CS225848B2 - Způsob výroby 9-[3-(3,5-cis-dimethylpiperazino)propyl]l<arbazolu - Google Patents
Způsob výroby 9-[3-(3,5-cis-dimethylpiperazino)propyl]l<arbazolu Download PDFInfo
- Publication number
- CS225848B2 CS225848B2 CS825553A CS555382A CS225848B2 CS 225848 B2 CS225848 B2 CS 225848B2 CS 825553 A CS825553 A CS 825553A CS 555382 A CS555382 A CS 555382A CS 225848 B2 CS225848 B2 CS 225848B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- carbazole
- cis
- propyl
- pharmaceutically acceptable
- dimethylpiperazino
- Prior art date
Links
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 80
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 239000012971 dimethylpiperazine Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 41
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- IFNWESYYDINUHV-OLQVQODUSA-N (2s,6r)-2,6-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@H]1CNC[C@@H](C)N1 IFNWESYYDINUHV-OLQVQODUSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- -1 aliphatic hydrocarbon radical Chemical class 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- GUDVQJXODNJRIJ-CALCHBBNSA-N 9-[3-[(3S,5R)-3,5-dimethyl-1-piperazinyl]propyl]carbazole Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1CCCN1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 GUDVQJXODNJRIJ-CALCHBBNSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZWHRZGHGYMUSRM-VWDRLOGHSA-N 9-[3-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]propyl]carbazole;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1CCCN1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZWHRZGHGYMUSRM-VWDRLOGHSA-N 0.000 description 5
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N [6-(4-acetyloxy-5,9a-dimethyl-2,7-dioxo-4,5a,6,9-tetrahydro-3h-pyrano[3,4-b]oxepin-5-yl)-5-formyloxy-3-(furan-3-yl)-3a-methyl-7-methylidene-1a,2,3,4,5,6-hexahydroindeno[1,7a-b]oxiren-4-yl] 2-hydroxy-3-methylpentanoate Chemical compound CC12C(OC(=O)C(O)C(C)CC)C(OC=O)C(C3(C)C(CC(=O)OC4(C)COC(=O)CC43)OC(C)=O)C(=C)C32OC3CC1C=1C=COC=1 OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 3
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- BMFGBYYEKMJDAF-GYOUKFEBSA-N (z)-but-2-enedioic acid;9-[3-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]propyl]carbazole Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1CCCN1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 BMFGBYYEKMJDAF-GYOUKFEBSA-N 0.000 description 2
- WNFWEJQIMFWVCQ-OKZTUQRJSA-N 9-[3-[(3s,5r)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]propyl]carbazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1CCCN1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 WNFWEJQIMFWVCQ-OKZTUQRJSA-N 0.000 description 2
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 2
- VTXXWDIPNOTPQL-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(CCN1C2=CC=CC=C2C=2C=CC=CC12)OCC Chemical compound C(C)OC(CCN1C2=CC=CC=C2C=2C=CC=CC12)OCC VTXXWDIPNOTPQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001716 carbazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000003470 muricidal effect Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDZXMOIVBGRFLC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,1-diethoxypropane Chemical compound CCOC(C(C)Cl)OCC NDZXMOIVBGRFLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQRKOSUQYWVPKU-UHFFFAOYSA-N 3-carbazol-9-ylpropan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2N(CCCO)C3=CC=CC=C3C2=C1 HQRKOSUQYWVPKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NITNNNTUWCPBJY-UHFFFAOYSA-N 3-carbazol-9-ylpropanal Chemical compound C1=CC=C2N(CCC=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NITNNNTUWCPBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXHONHDWVLPPCS-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1,1-diethoxypropane Chemical compound CCOC(CCCl)OCC NXHONHDWVLPPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSCHXFIPSBDLLQ-UHFFFAOYSA-N 9-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]carbazole Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 LSCHXFIPSBDLLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APSDTEHUYIJMPZ-UHFFFAOYSA-N 9h-carbazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 APSDTEHUYIJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 206010061285 Mental disorder due to a general medical condition Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical group C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940064790 dilantin Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 206010013932 dyslexia Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001660 hyperkinetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical class C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Vynález popisuje způsob výroby látek majících cenné antiagresivní a antipsychotické vlastnosti. Tyto látky je možno používat ve formě farmaceutických prostředků v humánní a veterinární medicíně.
V australském patentním spisu S. 201630 a ve francouzském patentním spisu 2. jsou popsány karbazoly obecného vzorce I
1167510 Y1
(I) ve kterém
A znamená dvojvazný nasycený alifatický uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 2 až 6 atomů uhlíku,
R^ představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralifatickou skupinu,
Y a Y, nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo halogenu, nižší alkylovou, alkoxylovou, arylovou nebo aryloxylovou skupinu, přičemž kruh nesoucí zbytek Y nebo Y^ může obsahovat ještě další substituenty a jeden nebo několik uhlíkových atomů piprazinového kruhu může být substituováno methylovou skupinou.
těchto karbazolech je uváděno, že mají antiepileptické vlastnosti.
Nyní bylo zjištěno, že konkrétní slouěenina, jíž je 9-[3-(3,5-cis-dimethylpiperazino)225848 propyl] karbazol /někdy označovaný taxé jako cis-9-[3-( 3,5-dimethyl-1-piperezinyl)propyl] karbazol nebo jako 9-[3-(cis-3,5-dimethy 1-1-piperazinyl)propyl] karbazol/, odpovídající vzorci A
a dále pro zjednodušení nazývaná karbazol A, její farmaceuticky přijatelná soli a farmaceuticky přijatelná solváty těchto farmaceuticky přijatelných solí neočekávatelně vykazují cenné antiagresivní a antipsychotické vlastnosti, kterých je možno využít při léčeni agrese a psychóz v humánní medicíně. Tyto látky překvapivě nevykazuji toxické vedlejší účinky, například dyslexii nebo sedativní účinnost, které antipsychotika, jako chlorpromezin apod., mají.
Používaným výrazem léčení se rozumí jak profylaktické podávání karbazolu A pacientům (v humánní medicíně), u nichž se již dříve projevily agresivní nebo psychotické symptomy,, tak i terapeutická aplikace karbazolu A pacientům (v humánní medicíně), u kterých se projevují akutní agresivní nebo psychotické symptomy. Farmakologický test používaný k důkazu antiagresivních a antipsychotických vlastností karbazolu A popsal G. M. McKenzie v Brain Research, Ji, 323 (1971). Při tomto testu karbazol A antagonisoval apomorfinem vyvolané agresivní symptomy u krys. Dalším důkazem antipsychotických a antiagresivních vlastností této látky bylo zjištění, že potlačuje instinktivní muricidální chování krys (tj. zabíjení myší) (viz Leafa spol., Agressive Behaviour, ed. S. Garettini a Ε. B. Sigg, str. 120 až 131, John Wiley and Sons, lne., New York, 1969).
Bylo zjištěno, že míra antiagresivních a afttipsychotických vlastností karbazolu A závisí na konkrétní poloze jeho methylových substituentů. Bylo například zjištěno, že karbazol A je účinnější než odpovídající nemethylovaný derivát a než analogický 4-methyl- nebo 3,4,5-trimethylderivát,
Zvlášl cennou vlastností karbazolu A je, že jeho antipsychotické a antiagresivní účinky jsou v podstatě prosté nežádoucích vedlejších účinků, jako sedace, katalepsie a extrapyramidélní dysfunkce, které mají běžně používaná antipsychotika, jako fenothieziny. O tom, že karbazol A neinterferuje s extrapyramidální funkcí svědčí to, že neantagonizuje apomorfinem vyvolané stereotypní chování krys (viz N. E. Andien, J. Psychiat. Res., 11, 97, 1974). S účinností karbazolu A jsou rovněž spojeny výrazně nižší anticholinergní a antihistaminové účinky než se projevují u fenothiazinů.
Užitečné biologické vlastnosti karbazolu A zakládá bázická část molekuly. Tato báze může tvořit soli (tedy adiční soli s kyselinami), které vesměs spadají do rozsahu vynálezu. K terapeutickým účelům je kyselinový zbytek těchto solí s výhodou farmaceuticky přijatelný pro daného příjemce. Jako příklady shora uvedených farmaceuticky přijatelných solí je možno uvést
a) soli s anorganickými kyselinami, například s kyselinou sírovou a s halogenovodíkovými kyselinami, jako s kyselinou chlorovodíkovou, a
b) soli s organickými kyselinami, jako s kyselinou octovou, kyselinou citro^ovou, kyselinou fumarovou, kyselinou mléčnou (například s kyselinou DL-mléčnou), kyselinou jablečnou (například s kyselinou L-jablečnou), kyselinou maleinovou, kyselinou jantarovou a kyselinou vinnou (například s kyselinou L-vinnou), jakož i soli s alkansulfonovými kyselinami, jako s kyselinou methansulfonovou a s arylsulfonovými kyselinami, jako s kyselinou p-toluensulfonovou.
Karbazol A ve formě volné báze je možno převádět na soli a tyto soli je možno převádět na volnou bázi nebo na soli s jinými kyselinami o sobě známým způsobem. Tak soli, které samy nejsou farmaceuticky přijatelné, mohou být cenné pro přípravu farmaceuticky při jatelných solí. Kromě solí může bázický karbazol A tvořit dobře definované solváty, jako hydráty a solváty odvozené od alkoholů (například od methanolu nebo ethanolu), přičemž věechny tyto solváty rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
Karbazol A je možno vyrábět libovolnou z metod známých v daném oboru pro přípravu sloučenin analogické struktury.
Předmětem vynálezu je způsob výroby 9- [3-(3,5-cis-dimethylpiperazino)propyl] karbazolu vzorce A
jeho solí a solvátů těchto soli, vyznačující se tím, že se aldehyd vzorce II
O
N-CH2-CH2-CHO
O nechá reagovat s 3,5-cis-dimethylpiperazinem s následující selektivní redukcí, a výsledný produkt vzorce A se izoluje jako volná báze nebo jako farmaceuticky přijatelná sůl s kyselinou, výhodně s kyselinou chlorovodíkovou, nebo jako farmaceuticky přijatelný solvát této farmaceuticky přijatelné soli.
Reakci sloučeniny vzorce XI s eis-3,5-dimethylpiperazinem je možno provádět v inertním, výhodně polárním aprotickém rozpouštědle, jako v dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, následující selektivní redukci pak lze uskutečnit ve stejném prostředí v téže reakční nádobě, za použití hydridu, borohydridu nebo boranu, například netriumborohydridu nebo lithiumaluminiumhydridu, nebo funkčně ekvivalentního redukčního činidla.
Výchozí aldehyd vzorce II je možno připravit z odpovídajícího acetalu, například z přísluSného 3,3-diethoxypropylderivátu za použití například pyridin-p-toluensulfonátu ve vodném acetonu za varu pod zpětným chladičem. Výěe zmíněný acetal lze připravit obvyklým způsobem z karbazolu reakcí s diethylacetalem chlorpropionaldehydu, například za podmínek popsaných v popise vynálezu k čs. patentu č. 225 817.
Karbazol A, jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty těchto framaceuticky přijatelných solí jsou užitečné pro kontrolu psychotických a agresivních stavů člověka. Tyto látky je možno například používat k profylaxi nebo/a léčbě schizofrenie, mánii nebo senility, involucionálních nebo organických psychóz, jakož i depresivních psychóz.
Karbazol A lze rovněž používat k profylaxi a léčbě agresivního chování. Toto chování může být spojeno s jinými poruchami, jako s psychotickými poruchami, a poruchami osobnosti jako i u dětí, s autismem a hyperkinetikami.
Karbazol A, jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty potencují lokomotorickou aktivitu d-amfetůminu podobně jako většina tricyklických antidepresivních prostředků. Tato potenciace účinků d-amfetaminu nasvěduje tomu, že karbazol A může vykazovat u člověka antidepreslvní účinnost.
Karbazol A, jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty těchto Solí lze dále používat ke kontrole agresivních symptomů, které se mohou projevovat u mentálně opožděných pacientů nebo/a u pacientů s poruchami chování, nebo ke kontrole agresí spojených s epilepsií, akutními nebo chronickými organickými mozkovými syndromy, alkoholismem a návykem na narkotika, a dalších forem agrese al už známého nebo neznámého původu.
Karbazol A, jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty těchto farmaceuticky přijatelných solí se savcům, například člověku, podávají s výhodou orálně v dávce od 1 mg do 30 mg (počítáno na volnou bázi) na kilogram tělesné hmotnosti savce, u něhož se léčí agrese nebo psychóza, přičemž nejvýhodnější dávka při orálním podání činí 2 až 5 mg/kg.
K léčbě shora zmíněných stavů se karbazol A, jeho farmaceuticky přijatené soli a solváty s výhodou aplikují ve shora uvedených dávkách třikrát denně. K intramuskulárním injekcím se používá obecně poloviční množství dávky užívané při orálním podání. Tak například při léčbě schizofrenie se vhodná dávka aplikuje od 1 mg/kg do 15 mg/kg, s výhodou od 2 mg/kg do 5 mg/kg, přičemž toto množství se podává například ve formě jednotkové dávky obsahující 60 až 900 mg účinné látky. Tato jednotková dávka se účelně podává jednou nebo několikrát denně, například ve formě jedné nebo několika tablet, z nichž každá obsahuje 10 až 300, účelně 60 mg karbazolu A, jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, s výhodou třikrát denně.
X když karbazol A nebo jeho sůl je možno k terapeutické aplikaci používat jako takové, je nicméně výhodné aplikovat je ve formě farmaceutického prostředku, v němž jsou obsaženy spolu s vhodným nosičem. Tento nosič musí být pochopitelně přijatelný v tom smyslu, že bude kompatibilní s ostatními složkami prostředku a nebude škodlivý pro příjemce, jemuž se prostředek bude podávat. Nosičem může být pevná látka nebo kapalina, nebo směs pevných a kapalných látek, a s karbazolem A nebo s jeho solí se s výhodou zpracovává na jednotkové dávkovači formy, jako jsou například tablety, kapsle, nebo kaohety pro orální aplikaci nebo čípky pro aplikaci rektální.
Prostředky podle vynálezu, které mohou rovněž obsahovat 1 další farmaceuticky účinné látky, je možno vyrábět libovolnými známými farmaceutickými technikami založenými převážně na mísání jednotlivých komponent. Tak například tablety je možno vyrábět granulováním, drcením, mícháním, potahováním, mletím, stlačováním nebo lisováním.
Jednotková dávkovači formy pro rektální nebo parenterální aplikaci účelně obsahují' od 5 mg do 75 mg karbazolu A nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího solvátu, počítáno na volnou bázi.
Jemné práškové nebo granulované formy prostředků podle vynálezu určených k orálnímu podání mohou obsahovat ředidla, dlspergétory a povrchově aktivní činidla a lze je podávat jako nápoj ve vodě nebo jako sirup, v kapslích nebo kachetách v suchém stavu nebo ve vodné či nevodné suspenzi v níž může být přítomno rovněž suspendační činidlo, v tabletách, které se s výhodou připravují z granulátu účinné látky spolu s ředidlem, a to lisováním společně s pojidly a kluznými látkami, nebo v suspenzi ve vodě, sirupu, či oleji, nebo v emulzi vody a oleje, kterážto preparáty mohou rovněž obsahovat chulové přísady, ochranné látky, suspendační činidla, zahuělovadla a emulgátory. Granule nebo tablety mohou být potahované, přičemž tablety mohou být opatřeny ryskou k lámání.
K parenterální aplikaci (intramuskulární, intravenosní, intraperitoneélní nebo subkutánní injekční podání) může být karbazol A, s výhodou ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu, přítomen v zásobnících obsahujících jednorázovou nebo vícenásobnou dávku, a to ve vodných nebo nevodných injekčních roztocích, které mohou obsahovat antioxidanty, pufry, bakteriostatické přísady a rozpustné létky k isotonické přípravě preparátů, nebo ve vodných či nevodných suspenzích, které mohou rovněž obsahovat suspendační činidle a zahušťovedla. Příležitostně je možno injekční roztoky a suspenze připravovat ze sterilních prášků, granulí nebo tablet, které mohou obsahovat ředidla, dispergátory a povrchově aktivní činidla, pojidla a kluzné látky.
Karbazol A, jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelné solváty těchto solí mohou být rovněž obsaženy ve známých depotních preparátech, z nichž se, po jejich zavedení do těla příjemce, uvolňuje účinná látka (léčivo) postupně po delší dobu. Takovéto prostředky ve formě například dlouhodobě působících injekcí, jsou v humánní medicíně výhodné při léčbě například psychotických stavů, jako schizofrenie, kdy dochází k nepřijatelně částečnému opominutí pravidelného užívání léku pacientem v případě, že je lék předepsán, například ve formě tablet.
V oblasti veterinární medicíny mají karbazol A, jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelné solváty těchto solí zvláštní význam při léčbě agresivního chování savců, například psů, prasat, koní a hovězího dobytka. K danému účelu je možno tyto účinné látky podávat shora popsaným způsobem. Zvlášť výhodnými prostředky pro veterinární použití jsou depotní preparáty, jak byly popsány výše, které se používají v situacích, kdy je žádoucí nebo praktické aplikovat karbazol A, jeho sůl nebo solvát pouze v delších intervalech.
Karbazol A, jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelné solváty těch to soli ve shora uvedených dávkách rovněž vykazují antidepresivní účinnost.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Vakuové destilace se provádějí na parní lázni za tlaku 2,66 kPa.
Příklad 1
Příprava 9- [3-(3,5-cis-dimethyl-1 -piperazinyl)propylj karbazol-monohydrochloridu
A. 9-(3,3-diethoxypropyl)karbazol
K suspenzi 17,28 g (0,36 mol) 50% natriumhydridu ve 225 ml dimethylformamidu se pomalu přidá roztok 50,1 g (0,3 mol) karbezolu ve 300 ml dimethylformamidu, výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidají nejprve 2 g (0,04 mol) jodidu sodného a pak během 15 minut po kapkách 60 ml (0,36 mol) diethylacetalu 3-chlorpropanalu. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá na 70 °C, pak se nechá zchladnout a vylije se do 1,8 litru vody. Vodná směs se extrahuje čtyřikrát vždy 600 ml hexanu a pak se odloží. Extrakty se spojí a vysuší se síranem hořečnatým.
Po zahuštění roztoku odpařením rozpouštědla se vysráží 54,1 g (61 %) 9-(3,3-diethoxypropyl )karbazolu, který po odfiltrování e vysušení ve vakuu taje při 57 až 58 °C.
B. 3-(9-karbazolyl)propanal
Roztok 30 g (0,1 mol) 9-í3,3-diethoxypropyl)karbazolu a 5 g (0,02 mol) pyridiniumtosylátu v 500 ml acetonu se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se nechá zchladnout a těkavé podíly se odpaří při teplotě, pod 40 °C za tlaku 2 kPa. K zbytku se přidá 500 ml čerstvého acetonu, roztok se 18 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se znovu odpaří, k zbytku se opět přidá 500 ml čerstvého acetonu e směs se ještě 4 hodiny vaří .pod zpětným chladičem. Těkavé podíly se odpaří, k odparku se přidá 500 ml etheru, krystalický pyridinium-tolysát se odfiltruje a filtrát se odpaří na viskózní olejovitý zbytek, který po trituraci se 150 ml hexenu ztuhne. Špinavě bílý pevný materiál se odfiltruje a vysuší se za sníženého, tlaku. Získá se 17,4 g (77 %) 3-(9-karbezolyl)propanolu o teplotě tání 78,5 až 79,5 °C.
C. 9-[3-(3,5-cis-dimethyl-1-piperazinyl)propyl3 karbezol-monohydrochlorid
Hodnota pH roztoku 2,25 g (20 mmol) 2,6-cis-dimethylpiperazinu v 75 ml methanolu se methenolickým chlorovodíkem nastaví na 5,1 a k vzniklému roztoku soli aminu se za míchání v rychlém sledu přidá 4,0 g (18 mmol) pevného 3-(9-karbazolyl)propanolu a 1,15 g (18 mmol) natriumkyanborohydridu. Po 2 hodinách se vyloučená sraženina odfiltruje, promyje se 10 ml studeného methanolu a 25 ml etheru, a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se 2,5 g (39 %) 9-[3-(3,5-cis-dimethyl-1-piperezinyl)propyl]karbBZol-monohydrochloridu o teplotě tání 307 až 309 °C.
Pro C2)H28N3C1 vypočteno: 70,47 % C, 7,89 % H, 11,74 % N;
nalezeno: 70,21 % C, 7,92 % H, 11,70 % N.
Příklad 2
Příprava 9-[3-(3,5-cis-dimethylpiperazino)propyl] karbazolu
150 g hemihydrátu 9-[3-(3,5-cis-dimethylpiperazino)propyl] karbazol-dihydrochloridu, 680 ml bezvodého ethanolu obsahujícího asi 5 % methanolu, 275 ml vody a 76 ml 10N hydroxidu sodného se smísí, záhřevem se rozpustí, k horkému roztoku se pomalu přidá 500 ml vody a roztok se pak zvolna ochladí na teplotu místnosti. Směs se dále jednu hodinu chladí na 0 °C a pak se zfiltruje. Produkt se důkladně promyje vodou a vysuší, čímž se získá 110 g (92 % teorie) 9-[3-(3,5-cis-dimethylpiperazino )propyl] karbazolu o teplotě tání 107 až 109 °C.
Pro C21H2^N3 vypočteno: 78,46 % C, 8,47 % H, 13,07 % N;
nalezeno: 78,43 % C, 8,46 % H, 13,05 % N.
Příklad 3
9- [3-(3,5-cis-dimethylpiperazino)propyl] karbazol-monohydrochlorid g hemihydrátu 9-[3-(3,5-eis-dimethylpiperazino)propyl] karbazol-dihydrochloridu se rozpustí ve 250 ml vody a roztok se neutralizuje 5 N hydroxidem sodným na pH 7. Vzniklá sraženina se oddělí filtraci, promyje se vodou a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se 3,7 β 9-[3-(3,5-cis-dimethylpiperazinolpropyÍ] karbazol-monohydrochloridu o teplotě tání 309 až 311 °C (rozklad). Produkt má následující elementární analýzu.
Pro C21H28N3C1 vypočteno: 70,47 % C, 7,89 % Η, 11,74 % N, 9,91 % Cl;
nalezeno: 70,53 % C, 7,93 % H, 11,69 « N, 9,83 % Cl.
Příklad 4
9-[3-(3,5-cis-dimethylpiperazino)propyl]karbazol-maleát g 9-[3-(3,5-ois-dimethylpiperazino)propyl]karbazolu se rozpustí v 71 ml teplého acetonu a pomalu se přidává 3,7 g kyseliny maleinové za tvorby sraženiny. Vzniklá hustá;· suspenze se za míchání 10 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje. Sraženina se promyje acetonem a pak se překrystaluje z vody. Získá se 10,5 g 9-[3-(3,5-cis-dimethylpiperazino)propyl] karbazol-maleátu o teplotě tání 162 až 163 °C (rozklad), který má následující elementární analýzu.
Pro C25H3,N3O4 vypočteno: 68,63 % C, nalezeno: 68,91 % C,
Příklad 5
7,14 % H, 9,60 % N; 7,25 % H, 9,74 % N.
9-[3-(3,5-cis-dimethylpiperazino)propyl] karbazol-3/4-sukcinát g 9- [3-(3,5-cis-dimethylpiperazino)propyÍ] karbazolu se rozpustí v 50 ml horkého ethanolu obsahujícího asi 5 % methanolu a k roztoku se pomalu přidá 3,8 g kyseliny jantarové. Směs se 10 minut míchá za varu pod zpětným chladičem a pak se ochladí na 5 °C. Produkt se izoluje filtrací a krystaluje se ze směsi ethenolu s 5Ϊ methanolu a vody (95:5 objem/objem) za vzniku 9-[3-(3,5-cis-dimethylpiperazino)propyl] karbazol-3/4-sukcinátu (10,4 g) o teplotě tání 175,5 až 176,5 °C (stechiometrie potvrzena NMR), který má následující elementární analýzu.
Pr0 C24H31,5N3°3 vypočteno: 70,30 % C, 7,74 % H, 10,24 % N;
nalezeno: 70,21 % C, 7,71 % H, 10,20 % N.
Příklad 6 cis-9-[3-(3,5-dimethylpiperazino)propyl] karbazol-acetát-1/4-hydrát g 9-[3-(3,5-cis-dimethylpiperazino)propyl]karbazolu se rozpustí v 70 ml horkého toluenu a přidají se 2 ml kyseliny octové. Směs se za míchání ochladí na 2 °C, výsledný produkt se oddělí filtrací, promyje se 35 ml cyklohexanu, a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se 10,4 g cis-9-[3-(3,5-dimethylpiperazino)propyl|karbazolacetét-1/4-hydrátu o teplotě tání 144 až 146 °C, který má následující elementární analýzu.
Pro C23H31,5N3°2,25 vypočteno nalezeno:
71.56 % C,
71.57 % G,
8,22 % H, 8,08 % H,
10,88 % N; 10,84 % N.
Příklad
Monohydrát cis-9-[3-(3,5-dimethylpiperazino)propyl] karbazol-sulfátu
K 10 g cis-9-[3-(3,5-dimethylpiperazino)propyl] karbazolu, rozpuštěným ve 100 ml teplého acetonu, se pomalu přidá za míchání roztok 3,05 g kyseliny sírové v 5 ml vody, přičemž se okamžitě vyloučí sraženina. Suspenze se 10 minut míchá za varu pod zpětným chladičem a pak se ochladí na 20 °C. Produkt se oddělí filtrací, promyje se 20 ml acetonu, rozmíchá se v 70 ml vody, zfiltruje se, promyje se 40 ml acetonu a vysuší se za sníženého tlaku.
Získá se 12,9 g monohydrátu cis-9-[3-(3,5-dimethylpiperazino)propyí] karbazol-sulfátu o teplotě tání 243 až 246 °C (rozklad), který má následující elementární analýzu.
Pro C2,H31N3OgS vypočteno: 57,46 % C, 7,14 « H, 9,60 % N;
nalezeno: 57,75 % C, 7,10 % H, 9,47 « N.
Příklad 8
Analogickým postupem jako v předcházejících příkladech se reakcí 9-[3-(3,5-cis-dimethylpiperazino) propyl] karbazolu s ekvimolárním množstvím kyseliny DL-mléčné získá 9-[.3~ -(3,5-cis-dimethylpiperazino)propyl]karbezol-DL-laktát o teplotě tání 194,5 ež 197 °C.
V následujíoí části jsou uvedeny výsledky zkouěek farmakologické účinnosti látek podle vynálezu.
-Test 1
Byla zjiěíována inhibice muricidní aktivity a agrese vyvolané apomorfinem po intraperitoneálním podání hemihydrátu 9- [3-(3,5-cis-dimethylpiperazino)propyl]karbazol-dihydrochloridu.
Pro testovanou látku byly nalezeny hodnoty ve výSi 15 mg/kg (antimuricidní účinnost) a 12,5 mg/kg (antiagresivní účinnost).
Test 2
Myším samcům byl orálné a intravenozně podáván hemihydrát 9-[3-(3,5-cis-dimethylpiperazino)propyl] karbazol-dihydrochloridu k zjištění toxicity. Byly nalezeny následující hodnoty LD^^:
orální podání: 977 mg/kg intrevenózní podání: 31 mg/kg
V následující tabulce I jsou porovnávány účinnost a toxicita hemihydrátu 9-[3-(3,5-cis-dimethylpiperazino)propyl] karbazol-dihydrochloridu (látka A) a 9-[3-(4-methylpiperazino)propyl] karbazol-dihydrochloridu (látka B) známého z dosavadního stavu techniky. Z údajů uvedených v tabulce I jednoznačně vyplývá výrazná výhodnost sloučeniny A podle vynálezu v provnání se známou látkou B.
Tabulka 1
| Látka | LD5q (jBg/kg) krysa (per os) | . EDjq (mg/kg) antiagresivní účinnost krysa (per os) | Terapeutický index LD50/ED50 | X |
| A | 957 | 48 | 20 | |
| B | 830 | 75 | 11 |
Z následující tabulky II mj. vyplývají další podstatné výhody karbazolu A v porovnání s látkou B. Minimální dávka karbazolu A (pro myš), při které dochází ke ztrátě rovnovážného reflexu (ED min) je zhruba třikrát vyšší než v případě látky Bt Obdobně bylo pozorováno snížení svalového tonu u krys při podání látky B v mnohem nižší dávce než v případě karbazolu A.
tabulce II jsou rovněž porovnávány entikonvulsivní účinky shora uvedených dvou látek a komerčního antikonvulsivně účinného fenytoinu (Dilantin). Penytoin je téměř 2,5krát účinnější než látka B a pětkrát účinněji než látka A. Stupeň antikonvulsivní účinnosti sloučeniny B je na mezní hodnotě pro její zamýšlené použití zatímco antikonvulsivní účinnost látky A, které je méně než poloviční v porovnání s látkou B, nijak nebrání předpokládanému použití látky A.
Tabulka II
| Látka | Ztráta rovnovážného reflexu ED min (mg/kg) myš (intraperitoneálně) | Snížení svalového tonu ED min (mg/kg) krysa (inteaperitoneélně) | Antikonvulsivní účin-, nost (MES)a> EDt>0 (mg/kg) mys (intraperitoneálně) |
| A | 160 | 125 | 43 |
| B | 50 | 50 | 20 |
| fenytoin | > 100 | - | 8,5 |
Legenda:
a) Maximal Electroshock Test [Woodbury a Davenport, Arch. Int, Pharmacodyn. Ther., 92. 97 až 107 (1952)].
9-[3-(4-methylpiperazino)propyl] karbazol známý z dosavadního stavu techniky, uváděný v tabulkách I a II jako látka B, je popsán v příkladu 7 shora uvedeného australského a francouzského patentního spisu.
Claims (2)
1,. Způsob výroby 9-£3-(3,5-eis-dimethylpiperazino)propyl]karbazolu vzorce A jeho solí a solvétů těchto solí, vyznačující se tím, že se aldehyd vzorce II
-CH2~CH2- CHO (II) nechá reagovat s 3,5-cis-dimethylpiperazinem s následující selektivní redukci a výsledný produkt vzorce A se izoluje jako volné báze nebo jako farmaceuticky přijatelné sůl s kyselinou, výhodně s kyselinou chlorovodíkovou, nebo jako farmaceuticky přijatelný solvát této farmaceuticky přijatelné soli.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se selektivní redukce provádí ve stejném prostředí jako reakce sloučeniny vzorce II s 3,5-cis-dimethylpiperazinem.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS825553A CS225848B2 (cs) | 1979-10-31 | 1982-07-20 | Způsob výroby 9-[3-(3,5-cis-dimethylpiperazino)propyl]l<arbazolu |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS797407A CS225817B2 (en) | 1978-11-01 | 1979-10-31 | The production of the 9-/3-/3,5-cis/dimenhylpiperazine/propyl/carbazole |
| CS825553A CS225848B2 (cs) | 1979-10-31 | 1982-07-20 | Způsob výroby 9-[3-(3,5-cis-dimethylpiperazino)propyl]l<arbazolu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS225848B2 true CS225848B2 (cs) | 1984-02-13 |
Family
ID=5423138
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS825553A CS225848B2 (cs) | 1979-10-31 | 1982-07-20 | Způsob výroby 9-[3-(3,5-cis-dimethylpiperazino)propyl]l<arbazolu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS225848B2 (cs) |
-
1982
- 1982-07-20 CS CS825553A patent/CS225848B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ295618B6 (cs) | Pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek | |
| BG61367B2 (bg) | Циклоалкилтриазоли | |
| HUP0104773A2 (hu) | 5HT2c agonista 2,34,4a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]-kinoxalin-5(6H)-on-származékok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| CZ288944B6 (cs) | Derivát 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CN102822171A (zh) | 作为自分泌运动因子抑制剂的苯并萘啶胺类 | |
| JPS58500966A (ja) | 新規ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン、その製法及びこれを含有する医薬品 | |
| JPS6056982A (ja) | ３，６−ジ置換トリアゾロ〔３，４−ａ〕フタラジン誘導体、その製法および製薬学的組成物 | |
| KR860001252B1 (ko) | 9-[3-(3, 5-시스-디메틸피페라지노)프로필] 카르바졸의 제조방법 | |
| DE60004671T2 (de) | Neue piperazinylalkylthiopyrimidine derivate, diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen und verfahren zu deren herstellung | |
| US3983239A (en) | Hexahydro-γ-carboline derivatives and their salts | |
| DE69703242T2 (de) | Indolin-derivate verwendbar als 5-ht-2c rezeptor-antagonisten | |
| CZ282249B6 (cs) | Nový derivát 5H-benzodiazepinu, způsob jeho pří pravy a farmaceutický prostředek, který ho obsa huje | |
| US5096900A (en) | (4-piperidyl)methyl-2,3-dihydro-1h-isoindole and -2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| DE69717449T2 (de) | Indolin-derivate verwendbar als 5-ht-2c rezeptor-antagonisten | |
| JPH05117273A (ja) | 医薬化合物 | |
| CZ290678B6 (cs) | 3-Substituované 3,4,5,7-tetrahydropyrrolo[3´,4´: 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití | |
| JPS6348872B2 (cs) | ||
| JPH0368574A (ja) | 薬学的に活性なアミノイミダゾピリジン | |
| DE69413112T2 (de) | 5-HT3 Pyrrolopyrazinderivate | |
| CZ321095A3 (en) | Heterocyclic compounds | |
| IE903616A1 (en) | Neuroprotectant Agents | |
| CS225848B2 (cs) | Způsob výroby 9-[3-(3,5-cis-dimethylpiperazino)propyl]l<arbazolu | |
| DE69024058T2 (de) | Tetrazyklische imidazochinazolinderivate, deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen. | |
| KR20010031297A (ko) | 2-치환된 1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 세로토닌 길항제(5-ｈｔ1ａ, 5-ｈｔ1ｂ 및 5-ｈｔ1ｄ)로서의 그의 용도 | |
| US5081128A (en) | 2,3-dihydro-1h-isoindole derivatives and their application in therapy |