FI63755C - Foerfarande foer framstaellning av foer skoetseln av levern avedda 1-(2',4',6'-trihydroksifenyl)-propandion-(1,2)-foere nigar - Google Patents

Description

i

r.7 /1iX KUULUTUSJULKAISU /7ΠΓΓ J®T1> lJ (11) uTLAGGN INQSSKKIFT

• jy^ C (45) Patentti 3 yö:-. nolty I'D D3 19G3 ^ ^ (51) Kv.lk?/lnt.CI.3 C 07 D 319/20 SUOMI—FINLAND (21) Patenttihakemus — PttuMamBknlng 751575 (22) Hakemlspiivi —Ane6knlngsdag 29.05.75 (23) Alkupllvl—Gilclghttadag 29.05-75 (41) Tulkit |ulkbekal — Bllvh offantMg 15.12.75 . . ' , ^ _ , (44) NihUvikalpanon )i kuuL|ulkai*un pvm. — , „

Patent· OCh registerstyrelsen ' · AneBkan utlagd odi utUkriftM pubUcarad 29.01+.83 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prlorhet ik. 06.

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 21+28680.1+

Toteennäytetty—Styrkt (71) Dr. Madaus & Co., Postfach 93 20 01, 5 Köln 91, Saksan Liittotasa-valta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Rolf Madaus, Köln-Bruck, Gunter Halbach, Köln, Wilfried Trost, Bensberg-Frankenforst, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) (7I+) Leitzinger Qy (5I+) Menetelmä maksan hoitoon tarkoitettujen 3-asemassa substituoitujen l-(2', 1+', 6'-trihydroksifenyyli)-propaanidioni-(l,2)-yhdisteiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av för skötseln av levern avsedda l-(2' ,1+' ^’-trihydroxifenylJ-propandion-il^J-för-eningar

Keksinnön kohteena on menetelmä maksan hoitoon tarkoitettujen 3-asemassa substituoitujen l-CZ'.ft'^'-trihydroksifenyyli)-propaanidioni-(1,2)-yhdisteiden valmistamiseksi, joiden yleiskaava I on

HO ^ OH

tx

CO-CO-CH^R

OH

jossa R on koniferyy1 ialkoholiryhmän sisältävä isomeeri, jonka koostumus on ja kaava * I ' · · 63755

—vI--'CH20H

II kA0^S^Y°CH3

OH

tai 0H D 1 .A'

III H--L H

HOH C ' i a,

OH

ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan keksinnön mukaan valmistaa seuraavilla menetelmävaihtoehdoilla: a) Polyhydroksifenyylikromanon-3-oleilla substituoituja koniferyy-lialkoholeja (silybiini = silymariini I), joiden kaava IV on h rrY'"0* ΗΟνγ°\ ΑΛ0χ x^s^ocH,

“TT IU

ΥΥΓ»Η käsitellään lievästi aikalisissä olosuhteissa pH-arvossa 7,3 -7,8, kuumennetaan lämpötilassa 158 - 162°C 4-6 tuntia, tehdään sen jälkeen happameksi, kuivataan sakka, suodos uutetaan liuottimena, joka tislataan pois alipaineessa ja sen jälkeen tuote erotetaan lähtöaineesta fraktiokiteyttämällä.

L . .... , 3 63755 b) Polybydroksifenyylikromanon-3-oleilla substituoituja koniferyy-lialkoholeja (silykristiini = silymariini III), joiden kaava V on H .,ΟΚ ' *j| «L* JL * 5.

ίγιγ*^0^ \ /

. I II H H-)-t-H

OH 0 / \ V

HOHiC .X

sx~.

OH

käsitellään lievästi aikalisissä olosuhteissa pH-arvossa 7,3 -7,8, kuumennetaan lämpötilassa 204 - 205°C 4-6 tuntia, tehdään sen jälkeen happameksi, kuivataan sakka, suodos uutetaan liuottimelle, joka tislataan pois alipaineessa ja sen jälkeen tuote erotetaan lähtöaineesta fraktiokiteyttämällä.

c) Kaavan IV tai V mukaisia polyhydroksifenyylikromanon-3-oleilla substituoituja koniferyylialkoholeja kuumennetaan yli sulamispisteittänsä, sulatteiden annetaan seistä useita tunteja, noin 2-4 tuntia, tässä lämpötilassa, jäähdytetään sen jälkeen huoneen lämpötilaan, aine jauhetaan ja sen jälkeen suoritetaan saadun yhdisteen fraktiokiteyttäminen reagoimattoman lähtöaineen poistamiseksi sitä.

Suodoksen uuttamiseen sopiva liuotin on esimerkiksi etyyliasetaatti, fraktiokiteyttämiseen sopivia liuottimia ovat esimerkiksi metanoli, etanoli ja isopropanoli.

Menetelmää selvennetään seuraavassa reaktiokaaviossa; 4 63755

HfT°tcH2°H HjDc°H

k|Ac 4oH "k^OH ^0^CH20H L j H

vU·

~ H

oh /V0n^ CH2oh ^®·5γ

OH 0 ksv^X^OH

vU

H0^^0H 0 /W° ψαΗ20Η

n V OH

5 63755 pH-olosuhteet säädetään tässä menetelmässä siten, että bentsiili-happotoisiintumisen kautta tapahtuvan α-hydroksihapon muodostuminen estyy. Valitut pH-arvot ja muut olosuhteet estävät saatujen yhdisteiden lohkeamisen fluoroglysiiniksi ja substituoiduksi bentsoehapoksi ja niiden lohkeamisen edelleen.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyt kaavan IV ja V mukaiset lähtöaineet (Si 1 ymariini I ja silymariini III) ovat tunnettuja saksalaisesta kuu 1utusju1kaisusta 1 923 082.

Keksinnön mukaan valmistetut substituoidut , yleiskaavan I mukaiset l-(2',4',6'-trihydroksifenyyli)-propaanidioli-(l,2)-yhdisteet muunnetaan tavalliseen tapaan fysiologisesti sopiviksi suoloikseen. Suolan muodostukseen sopivia, heikosti emäksisiä aineita ovat esimerkiksi heikosti emäksiset amiinit, kuten trietanoliamiini, trimetyyliemiini, trietyyliamiini, aminosokerit jne.

Nyttemmin on havaittu, että näillä kaavan I mukaisilla yhdisteillä on merkittävä vaikutus maksasairauksia vastaan. Alkalinen γ-pyroni-renkaan aukaiseminen yksinkertaisilla 3-hydroksifenyylikromanoneilla tapahtuu tunnetusti käsittelemällä vahvoilla alkaleilla NaOH, KOH (Kotake M ja Kubota T. ann. 343, 253 (1940)). Ne johtavat kuitenkin hy d roks i ka rboksy y 1 ihappo j ohdanna is iin (Wavi/zonek S./ Heterocyclic Compounds. Voi 2/s. 383-385, toim. R. Elderfield/J. Wiley, New York (1951)). Kun 3-hydroksifenyylikromanoniyhdistettä käsitellään NaOH-1iuoksellä, lähtöaineesta hapettuu ilman vaikutuksesta samanaikaisesti noin 50 %, ja syntyy näitä vastaavia dehydroyhdisteitä.

Yleiskaavan I mukaisille yhdisteille sekä niiden suoloille ovat tunnusomaisia niiden arvokkaat terapeuttiset ominaisuudet. Niillä on erityisen vahva suojaava ja stabiloiva vaikutus seilu1laarisiin ja intra se 11u1 aarisiin biomembraaneihin styometaboliapaikoi1la, erityisesti maksasoluihin. so. vahva maksaa suojaava vaikutus, ja niitä voidaan sen vuoksi käyttää esimerkiksi maksasairauksien hoidossa.

Akuutti toksisuus tutkittiin hiirillä. Koska keksinnön mukaiset yhdisteet ovat oraalisesti annettaessa melkein toksittomia, niiden akuutti sopivuus metyyliglukamiinisuoloina ilmoitettiin ♦ i.

6 63755 i.v. injektion jälkeen. Nämä valmistemuodot valittiin myös antipa 1loidiini-vaikutuksen farmakologiseen osoittamiseen.

Koe-eläimet olivat SPF-koiras- ja naarashiiriä, rotu NMRI, Fa. Voss, Tuttligen, paino noin 25 - 30 g. Samanlaisissa huoneoloissa saivat kaikki eläimet "Ssniff"-standardirehua ja juomavettä ab libitum. Annostelu tapahtui hiirille kerran päivässä injek-tionopeudella noin 1 ml/min. käyttämällä 20 ml 0,9-prosenttista NaCl + A % PVP/kg i.v. Tarkkailuaika oli IA päivää.

Seuraavassa käytetään seuraavia lyhennyksiä:

Yhdiste B = Kaavan II mukainen yhdiste.

Yhdiste C = Kaavan III mukainen yhdiste.

Yhdisteet ja liuokset 1. Yhdiste B N-metyyliglukamiinisuolana 2. Yhdiste C N-metyyliglukamiiisuolana 3. Polyvinyylipyrrolidoni (PVP), Fluka, molekyylipaino noin 10.000

Kantaliuos: 4 Ä PVP liuotettuna 0,9-prosenttiseen natrium-klor idiin.

Yhdisteen B tulokset a) koirashiiret

Annos mg/kg i.v. n Kuol- S kuol- Eloonjään- Kuolleita/päivä leita/n leita tiaika 1.2.3. 13.14.

425 5 0/5 0 - --- - - 600 10 0/5 0 - - - - - - 714,1 10 3/10 80 23' - 72h 1-2 - - 850 10 8/10 80 30' - 23h 8 - - - - 200 5 5/5 100 12' - 23h 5 - - - - 1700 3 3/3 100 4-5» 3 - - - - • *. 4.· 7 63755 DL^g-arvo koirashiirille: Θ20 + ^ mg/kg yhdistettä B N-metyy-liglukamiinisuolana i.v. = 583,63 mg/kg yhdistettä B.

b) naarashiiret

Annos mg/kg i.v. n Kuol- % kuol- Eloonjään- Kuolleita/päivä leita/n leita tiaika 1.2.3. 13.14.

570 10 0/10 0 - -- - - 680 10 1/10 10 noin 23h 1-- -- 800 10 3/10 30 22' - 23h 3 - - -- 960 10 7/10 70 18' - 23h 7 - - -- DLjg-arvo naarashiirille: 850 + ^ mg/kg yhdistettä B N-metyy-liglukamiinisuolana i.v. = 604,98 mg/kg yhdistettä B.

Yhdisteen C tulokset a) koirashiiret

Annos mg/kg i.v. n Kuol- % kuol- Eloonjään- Kuolleita/päivä leita/n leita tiaika 1.2.3.4. 13.14.

300 10 0/10 0 - ------ 424,3 10 4/10 40 40h - 72h -31--- 504,6 5 5/5 100 20’ - 20h 5--- - - 600 5 5/5 100 2'-29' 5--- - - DL50"arvo koirashiirille: 415 + ® mg/kg yhdistettä C N-me- tyyliglukamiinisuolana i.v. = 295,34 mg/kg yhdistettä C.

.. *.

8 63755 b) naarashiiret

Annos mg/kg i.v. n Kuol- % kuol- Eloonjään- Kuolleita/päivä leita/n leita tiaika 1.2.3.A. 13.14.

300 10 0/10 0 - ______ 424,3 10 8/10 80 20h - 92h - 1 5 2 - - 504,6 5 5/5 100 27' - 20h 5 - - - - - 600 5 5/5 100 2'-8' 5 - - - - - 16 9 DL^g-arvo naarashiirille: 385 + mg/yhdistetä C N-metyyli- glukamiinisuolana i.v. = 274,02 mg/kg yhdistettä C.

Tulokset .ja arvostelu: (Tulokset on annettu edeltävissä taulukoissa)

Akuutit myrkyllisyysoireet ovat yhdisteillä B ja C i.v. jokseenkin samanlaiset: nopeutunut hengitys, makaaminen kyljellään ja klonisch-tooniset kouristukset ennen kuolemaa.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden B ja C maksaa suojaava vaikutus tutkittiin esiliukoisina N-metyyliglukamiinisuoloina hiirillä siten, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä käsiteltiin falloi-diinilla aiheutettuja maksavaurioita.

Yhdisteet ja liuokset 1. Yhdiste B N-metyyliglukamiinsiuolana 140.5 mg yhdistettä B/25 ml 0,9-prosenttitä NaCl + 4 % PVP/kg i.v.

= 100 mg/kg yhdistettä B

2. N-metyyliglukamiinisuola (MG) 40.5 mg MG/25 ml 0,9-prosenttista NaCl + 4 % PVP/kg i.v.

140.5 mg yhdisteen B MG osuus on 40,5 mg t 4. · 63755 3. Polyvinyylipyrrolidoni (PVP), Fluka, molekyylipaino noin 10.000

Kantaliuos: 4 % PVP liuotettuna 0,9-prosenttiseen natriumkloii ridiin 4. Falloidiini, esiliutoettu 3 ml:aan metanolia ad 20 ml 0,9 % NaCl/kg i.p.

Menetelmä

Koe-eläimet olivat itse kasvatettuja koiras- ja naarashiiriä, kanta Garvens, joiden paino oli noin 20 - 25 g. Kaikki eläimet saivat samoissa huoneolosifiteissa "Ssniff"-standardirehua ja juomavettä ab libitum. Yhdistettä B injektoitiin N-metyyli- glukamiinisuolana annoksella 140,5 mg/kg i.v. 1 tunti ennen maksan vaurioittamista falloidiinilla (3 mg/kg i.p.). Vertailu- eläimille annettiin 40,5 mg/kg N-metyyliglukamiinisuolaa i.v.

Kuolleitten määrä ja eloonjääntiaikä falloidiini-myrkytyksen jälkeen rekisteröitiin. Tarkkailuaika oli 7 päivää.

*

Tulokset ja arvostelu (Tulokset on annettu taulukossa)

Anti-falloidiini-vaikutuksen tutkiminen koiras- ja naarashiirillä Käsittely; 140,5 mg/kg yhdistettä B N-metyyliglukamiinisuolana i.v. tai 40,5 mg/kg N-metyyliglukamiiisuolana i.v. 1 tunti ennen falloidiinimyrkytystä 3 mg/kg i.p.).

Koe-eläinryhmä n Kuolleita Eloonjääntiaika % min ♦

Vertailueläimet 20 BO 164,8 + 6,8

Koe-eläimet 20 0 •. i.

10 63755

Melkein absoluuttisesti tappava falloidiini-myrkytys (DLgg), joka mitattiin hiirten kuolleisuutena ja eloonjääntiaikana, voidaan estää käsittelemällä yhdisteellä B N-metyyliglukamii-nisuolana.

Farmakologisen tehon osoittamista varten määritettiin seuraavassa yhdisteen C anti-falloidiini-vaikutus N-metyyliglukamiinisuolana i. v.

Aineet ja liuokset 1. Yhdiste C N-metyyliglukamiinisuolana 140.5 mg/20 ml 0,9-prosenttista NaCl + 4 Ä PVP/kg i.v.

= 100 mg/kg yhdistettä C

2. N-metyyliglukamiinisuola (MG) 40.5 mg/20 ml 0,9-prosenttista NaCl + 4 Ä PVP/kg i.v.

3. Polyvinyylipyrrolidoni (PVP), Fluke, molekyylipaino noin 10.000

Kanta liuos: 4 % PVP liuotettuna 0,9-prosenttiseen natrium- kloridiin 4. Falloidiini 1.5 mg falloidiinia, esiliuotettu 3 mitään metanolia ad 20 ml 0,9 % NaCl/kg i.p.

5. GOn 0oehringer-Mannheim GmbH monotesti GPTJ

Menetelmä;

Koe-eläimet olivat SPF-naarashiiriä, rotu NMRI, Fa. Voes Tuttlingen, joiden paino oli noin 25 g. Kaikki eläimet saivat samoissa huoneolo-suhteissa "Ssniff"-standardirehua ja juomavettä ab libitum. Yhdiste C injektoitiin N-metyyliglukamiinisuolana annostuksella 140,5 mg/kg i.v. 1 tunti ennen falloidiini-myrkytystä (1,5 mg/kg i.p.). Vertailu-eläimille annettiin 40,5 mg/kg N-metyyliglukamiinisuolaa i.v. 24 tun- 63755 nin kuluttua maksan vaurioittamisesta otettiin hiiriltä retro-orbitaa-lisesta laskimopunoksesta verta seerumientsyymien GOT ja GPT määrittämiseksi .

Tulokset ja arvostelu (Tulokset on annettu taulukossa)

Anti-falloidiini-vaikutuksen tutkiminen naarashlirlllä Käsittely: 140,5 mg/kg yhdistettä C N-metyyliglukamiinisuolana i.v. tai 40,5 mg/kg MG (N-metyyliglukamiinisuola) i.v. 1 tunti falloidii-nilla suoritetun maksan vaurioittamisen jälkeen (1,5 mg/kg i.p.).

24 tunnin kuluttua falloidiini-myrkytyksestä: GOT ja GPT määritetään seerumista.

Koe-eläinryhmä n GOT GPT

mU/ml mU/ml

Vertailueläimet 10 1489,2 + 904,7 667,4 + 324,6

Koe-eläimet 10 38,7 + 2,9 13,4 + 0,9

Falloidiinilla aiheutettu massiivinen maksan vaurioituminen, joka mitattiin seerumientsyymin GOT (glutamaatti-oksaaliasetaatti-trans-aminaasi) ja GPT (glutamaatti-pyruvaatti-transaminaasi) määrän kasvuna, estetään täydellisesti käsittelemällä yhdisteellä C N-metyy-liglukamiinisuolana i.v. Arvot, jotka saatiin käsittelemällä eläimet yhdisteellä C N-metyyliglukamiiniusuolana i.v., on pidettävät normaaliarvoina.

Yleiskaavan I mukaista yhdistettä sekä sen suoloja voidaan käyttää oraalisesti, enteraalisesti tai myös parenteraalisesti. Annosmäärä riippuu sairauden vaikeudesta, potilaan painosta ja tilasta, hoidon kestoajasta ja intensiteetistä. Oraalisesti käytettäessä voidaan antaa esimerkiksi 50 - 300 mg/päivä. Yleiskaavan A mukaisten yhdisteiden vesiliukoisia suoloja voidaan injektoida potilaille päivittäin noin 30 - 200 mg/päivä injektiopreparaatteina sekä lisäämällä infuusioliuok-seen. Ne ovat käytännöllisesti katsoen yhtä vaarattomia kuin mainitut yleiskaavan A mukaiset yhdisteet. Kaavan A mukaisia yhdisteitä tai niiden suoloja voidaan yhdistää myös muiden maksansuoja-aineiden tai myös muunlaatuisten tehoaineiden, esimerkiksi kloreetikoiden, anti-f»logistikoiden, spasmolyyttien, digestiivisten aineiden ja entsyymien, «l\f% i'· • i.

12 63755 kitrooppien tai samantapaisten aineiden kanssa. Sopivia galeenisia antomuotoja ovat esimerkiksi tabletit, lääkerakeet, kapselit, puikot, liuokset tai jauheet; tällöin voidaan niiden valmistamiseen käyttää tavanomaisesti käytettyjä galeenisia apu-, kanto-, tehostusta! voiteluaineita tai aineita, joilla saadaan aikaan kestovaikutus. Tällaisten galeenisten antomuotojen valmistaminen tapahtuu tavalliseen tapaan tunnetuilla valmistusmenetelmillä.

Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä.

Esimerkki 1, kaavan II mukainen yhdiste 4.82 g yhdistettä silymariini I (silybiini) suspentoitiin tislattuun veteen. Sekoittamalla lisättiin 1,95 g N-metyyliglukamiinia ja seosta kuumennetaan lämpötilassa 100°C paluujäähdyttäen 6 tuntia. Sen jälkeen tehdään huoneen lämpötilaan jäähdytetty liuos suolahapolla happameksi (pH = 2), sakka erotetan suodattamalla tai sentrifugoimalla ja suodos uutetaan 100 ml:lla etyyliasetaattia. Etyyliasetaatti tislataan pois lämpötilassa 35°C alipaineessa ja jäännös yhdistetään edellä erotettuun sakkaan. Tuote voidaan erottaa reagoimattomasta silymariini I:stä fraktiokiteyttämällä metanolista. Tuotteen saanto on 3,52 g (73 % teoreettisesta), sulamispiste 158-162°C.

Esimerkki 2, kaavan III mukainen yhdiste 4.82 g yhdistettä silymariini III (silykristiini) suspentoitiin tislattuun veteen. Sekoittamalla lisättiin 1,95 g N-metyyliglukamiinia ja seosta kuumenentaan lämpötilassa 100°C 6 tuntia. Sen jälken tehdään huoneen lämpötilaan jäähdytetty liuos suolahapolla happameksi (pH = 2), sakka erotetaan suodatamalla tai sentrifugoimalla ja suodos uutetaan 100 ml: lila etyyliasetaattia. Etyyliasetaatti tislataan pois lämpötilassa 35°C alipaineessa ja jäännös yhdistetään edellä erotettuun sakkaan. Tuote voidaan erottaa reagoimattomasta silymariini III:sta fraktiokiteyttämällä metanolista. Tuotteen saanto on 3,41 g (70,72 % teoreettisesta), sulamispiste 204-205°C.

k k.

13 63755

Esimerkki 3, kaavan II mukainen yhdiste 9.65 g yhdistettä silymariini I (silybiini) suspentoidaan 200 ml:aan vettä, johon lopuksi sekoittaen lisätään 10 g natriumkarbonaattia. Suspensiota kuumennetaan paluujäähdyttäen lämpötilassa 100°C sekoittaen 6 tuntia, jolloin syntyy melkein kirkas liuos. Jäähdytetty reaktioseos jatkokäsitellään esimerkin 1 mukaisesti. Tuotteen saanto on 4 g (42 % teoreettisesta), sp. 158-162°C.

Esimerkki 4, kaavan III mukainen yhdiste 9.65 g yhdistettä silymariini III (silykristiini) suspentoidaan 200 ml:aan vetä, johon lopuksi sekoittaen lisätään 10 g natriumbikarbonaattia. Suspensiota kuumennetaan paluujäähdyttäen lämpötilassa 100°C sekoittaen 6 tuntia, jolloin syntyy melkein kirkas liuos. Jäähdytetty reaktioseos jatkokäsitellään esimerkin 1 mukaisesti. Tuotteen saanto on 3,71 g (39,0 % teoreettisesta), sp. 204-205°C.

Esimerkki 5, kaavan II mukainen yhdiste 4.82 g yhdistettä silymariini I (silybiini) kuumennetaan 185°C:een ja annetaan olla tässä lämpötilassa 3 tuntia. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan, aine jauhetaan ja fraktiokiteytetään metanolista, jolloin ensiksi kiteytyy α-diketoniksi aukeamaton silymariini I. Tuotteen saanto on 2,7 g (57 % teoreettisesta), sp. 158-162°C.

Esimerkki 6. kaavan III mukainen yhdiste 4.82 g yhdistettä silymariini III (silykristiini) kuumennetaan 185°C:een ja annetaan olla tässä lämpötilassa 3 tuntia. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan, aine jauhetaan ja fraktiokiteytetään metanolista, jolloin ensiksi kiteytyy α-diketoniksi aukeamaton silymariini I. Tuotteeen saanto silymariini IHssta (silykristiini) on 2,61 g (55,07 % teoreettisesta), sp. 204-205°C.

Oheenliitetyissä kuvissa kuvan 1 käyrä A esittää kaavan II mukaisen yhdisteen ja käyrä B kaavan II mukaisen yhdisteen IR-spektrejä.

Kuva 2 esittää kaavan II mukaisen yhdisteen ja kuva 3 esittää kaavan III mukaisen yhdisteen UV-spektrejä.

Claims (2)

14 63755 Patenttivaatimus Menetelmä maksan hoitoon tarkoitettujen 3-asemassa substituoitujen l-(2,f4',6'-trihydroksifenyyli)-propaanidioni-(lt2)-yhdisteiden valmistamiseksi, joiden yleiskaava I on HO OH tx T CO-CO-CH^R OH jossa R on koni feryylialkoholiryhmän sisältävä isomeeri, jonka koostumus on ja kaava ^

0 CH20H -ΛΛ OH t8i °M K I Ali N^5^j III H-j-H hoh2c ' ] Q-, OH ja niiden happoadditiosuoiojen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että a) polyhydroksifenyylikromanon-3-oleilla substituoituja konife-ryylialkoholeja, joiden kaava IV on ι 4 15 63755 H ^\^0vL*ch,oh ^ i v OH O H 0K käsitellään lievästi aikalisissä olosuhteissa pH-arvossa 7,3 - 7.8, kuumennetaan lämpötilassa 158 - 162°C 4-6 tuntia, tehdään sen jälkeen happameksi, kuivataan sakka, suodos uutetaan liuottimena, joka tislataan pois alipaineessa ja sen jälkeen tuote erotetaan lähtöaineesta fraktiokiteyttämällä, b) polyhydroksifenyylikromanon-3-oleilla substituoituja koni-feryylialkoholeja, joiden kaava V on H ITT *' ΊΓ P v I fl H 0K h4—-(-H OH O / \ HOHiC VL. OH käsitellään lievästi aikalisissä olosuhteissa pH-arvossa 7,3 - 7.8, kuumennetaan lämpötilassa 204 - 205°C 4-6 tuntia, tehdään sen jälkeen happameksi, kuivataan sakka, suodos uutetaan liuottimena, joka tislataan pois alipaineessa ja sen jälkeen tuote erotetaan lähtöaineesta fraktiokiteyttämällä, c) kaavan IV tai V mukaisia polyhydroksifenyylikromanon-3-oleilla substituoituja koniferyylialkoholeja kuumennetaan yli sulamis-pisteittensä, sulatteiden annetaan seistä useita tunteja, noin 2-4 tuntia, tässä lämpötilassa, jäähdytetään sen jälkeen huoneen lämpötilaan, aine jauhetaan ja sen jälkeen suoritetaan saadun yhdisteen fraktiokiteyttäminen reagoimattoman lähtöaineen poistamiseksi siitä. 63755 . » 16 Förfarande för framstä1Ining av för skötsel av lever avsedda i 3-ställning substituerade 1-(2',4',6'-trihydroxifenyl)-propan-dion-(1,2)-föreningar med den allmänna formeln HO ^ OH pc y CO>CO-CH2-R OH där R är en en koniferylakoholgrupp innehällande isomer, vars sammansättning är C26^16^5 och f°rmel är _^γο1-εΗ2°Η Π ^Λο-γγ0εΗ3 eller xv OH K ' ΔΜ 111 \ / M ” hoh2c y { Ql, OH och deras syraadditionssalter, kännnetecknat därav, att a) med polyhydroxifenylkromanon-3-oler substituerade koniferyl-alkoholer med formeln