CH618164A5 - Process for the preparation of novel 1-(2',4',6'-trihydroxphenyl)-1,2-propanedione compounds substituted in the 3-position - Google Patents

Process for the preparation of novel 1-(2',4',6'-trihydroxphenyl)-1,2-propanedione compounds substituted in the 3-position Download PDF

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CH618164A5
CH618164A5 CH771375A CH771375A CH618164A5 CH 618164 A5 CH618164 A5 CH 618164A5 CH 771375 A CH771375 A CH 771375A CH 771375 A CH771375 A CH 771375A CH 618164 A5 CH618164 A5 CH 618164A5
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Rolf Dr Med Madaus
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    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
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Description

Gegenstand der Erfindung sind Verfahren gemäss den Patentansprüchen 1 und 3.
Es wurde gefunden, dass sich diese Verbindungen durch eine Leberschutzwirkung auszeichnen und eine besondere Wirksamkeit gegen Lebererkrankungen besitzen.
Es ist bekannt, dass bei einfachen 3-Hydroxyphenylchro-manonen eine y-Pyronringöffnung durch Behandeln mit starken Alkalien, z. B. NaOH oder KOH, bewirkt werden kann, vgl. M. Kotake und T. Kubota, Ann. 543 (1940) 253. Dieses Vorgehen führt jedoch zu Hydroxycarbonsäurederivaten, vgl. S. Wawzonek in Heterocyclic Compounds Vol. 2, Seiten 383
bis 385, herausgegeben von R. Elderfield bei John Wiley, N.Y. 1951. Wird eine 3-Hydroxyphenylchromanon-Verbindung mit NaOH-Lösung behandelt, so findet gleichzeitig eine Luftoxydation statt, der etwa 50% des Ausgangsmaterial unterliegen. 5 Bei dieser Luftoxydation entstehen die entsprechenden Dehy-droverbindungen.
Im Gegensatz dazu erhält man mit Hilfe der in den Patentansprüchen 1 und 3 definierten Verfahren die gewünschten Verbindungen der Formel A.
io Das erfindungsgemässe Verfahren wird am Beispiel des Si-lybins anhand des folgenden Reaktionsschemas erläutert.
618 164
4
Durch Einhaltung des angegebenen pH-Bereiches bei Verfahrensvariante gemäss Patentanspruch 1 wird die anschliessende Bildung einer a-Hydroxysäure durch Benzilsäure-Umla-gerung verhindert. Das Erhitzen des beim Behandeln der Ausgangsverbindungen mit wässrigen basischen Verbindungen erhaltenen Gemisches wird vorteilhafterweise unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Durch Einhaltung des angegebenen pH-Bereiches sowie der anderen erwähnten Reaktionsbedingungen wird die nachträgliche Spaltung der erhaltenen Verbindungen zu Phloroglucin und einer substituierten Benzoesäure und deren weitere Spaltung verhindert.
Arbeitet man nach Verfahrensvariante gemäss Patentanspruch 3, so setzt man das Erhitzen auf Schmelztemperatur zweckmässigerweise während 2 bis 4 Stunden fort.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel A können in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt werden. Zur Salzbildung sind beispielsweise schwach basische Agentien, insbesondere schwach basische Amine, z. B. Triäthanolamin, Trimethylamin, Tri-äthylamin sowie Aminozucker, geeignet. _
Die Verbindungen der Formel A sowie deren physiologisch verträglichen Salze zeichnen sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften aus. Sie entfalten einen besonders starken protektiven und stabilisierenden Effekt auf die zellulären und intrazellulären Biomembranen als Orte des Zytometabolis-mus, insbesondere auf die Leberzellen, d. h. eine starke Leberschutzwirkung, und können daher beispielsweise bei der Behandlung von Lebererkrankungen Verwendung finden. 5 Die akute Toxizität wurde an Mäusen geprüft. Da die Verbindungen der Formel A nach oraler Zufuhr nahezu untoxisch sind, wurde die akute Verträglichkeit der beiden Verbindungen B und C als Methylglucaminsalze nach i.V. Injektion ermittelt. Auch für den pharmakologischen Nachweis der Anti-10 Phalloidin-Wirkung wurde diese Präparationsform gewählt. Versuchstiere waren männliche und weibliche SPF-Mäuse, Stamm NMRI, der Fa. Voss, Tuttlingen, mit einem Gewicht von etwa 25 bis 30 g. Unter gleichen Raumbedingungen erhielten alle Tiere «Ssniff»-Standardfutter und Trinkwasser ad 15 libitum. Die Dosierungen wurden den Mäusen einmalig in 20 ml 0,9prozentiger NaCl + 4% PVP/kg i.v. mit einer Injektionsgeschwindigkeit von ca. 1 ml/min zugeführt. Die Beobachtungszeit betrug 14 Tage.
20 Substanzen und Lösungen
1. Verbindung B als N-Methylglucaminsalz
2. Verbindung C als N-Methylglucaminsalz
3. Polyvinylpyrrolidon (PVP) vonFIuka, MG ~10 000 Stammlösung: 4% PVP gelöst in 0,9%iger NaCI
Ergebnisse für Verbindung B a) männliche Mäuse
Dosis n
Todesrate/n
% Todes
Überlebenszeit
Todesrate/Tag
mg/kg i.v.
rate
1.
2.
3.
13.
14.
425
5
0/5
0
_
_
600
10
0/10
0
—
—
-
-
—
—
714,1
10
3/10
30
23'—72 h
1
—
2
—
—
850
10
8/10
80
30—23 h
8
—
-
—
-
1200
5
5/5
100
12'—23 h
5
—
—
—
—
1700
3
3/3
100
4-5'
3
—
—
- —
DLS0 für männliche Mäuse: 820±34 mg/kg der Verbindung B als N-Methylglucaminsalz i.v. = 583,63 mg/kg der Verbindung B.
b) weibliche Mäuse
Dosis mg/kg i.v.
Todes- % Todes- Überlebenszeit Todesrate/Tag rate /n rate 1.-2.
3.
13.
14.
570
10
0/10
0
-
- -
-
-
-
680
10
1/10
10
ca. 23 h
1
" -
-
-
-
800
10
3/10
30
22'-23 h
3
-
-
-
-
960
10
7/10
70
18'—23 h
7
-
-
-
-
DLS0 für weibliche Mäuse: 850 mg/kg der Verbindung B als N-Methylglucaminsalz i.v. = 604,98 mg/kg der Verbindung B.
Ergebnisse für Verbindung C a) männliche Mäuse
Dosis n
Todes
% Todes
Überlebens
Todesrate/Tag
mg/kg i.v.
rate /n rate zeit
1.
2.
3.
4.
13.
14.
300
10
0/10
0
-
_
_
—
—
—
424,3
10
4/10
40
40 h—72 h
- „
3
ì
-
-
-
504,6
5
5/5
100
20'—20 h
5
—
-
-
600
5
5/5
100
2'—29'
5
—
— -
—
—
—
DLS0 für männliche Mäuse: 415 ± 14,8 mg/kg der Verbindung C als N-Methylglucaminsalz i.v. = 295,34 mg/kg der Verbin-
14,5
dung C.
5
b) weibliche Mäuse
618 164
Dosis n
Todes
% Todes
Überlebens
Todesrate/Tag
mg/kg i.v.
rate/n rate zeit
1.
2.
3.
4.
13.
14.
300
10
0/10
0
—
_
_
_
_
_ _
_
424,3
10
8/10
80
20 h-92 h
—
1
5
2
—
—
504,6
5
5/5
100
27'—20 h
5
—
—
. _
-
—
600
5
5/5
100
2'-8'
5
—
—
—
16 9
DL50 für weibliche Mäuse: 385 ± mg/kg der Verbindung Cals N-Methylglucaminsalz i.v. = 274,02 mg/kg der Verbindung C.
Ergebnisse und Beurteilung:
(Ergebnisse siehe vorhergehende Tabellen)
Die akuten Unverträglichkeitssymptome sind für die Verbindungen B und C i.v. ziemlich gleichartig: Beschleunigte Atmung, Seitenlage und klonisch-tonische Krämpfe vor Eintritt des Todes.
Die Leberschutzwirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen B und C in Form ihrer wasserlöslichen N-Me-thylglucaminsalze wurde an Mäusen geprüft, indem der mit Phalloidin gesetzte Leberschaden durch eine Behandlung mit den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen antagonisiert wurde.
Substanzen und Lösungen
1. Verbindung B als N-Methylglucaminsalz
140,5 mg der Verbindung B/25 ml 0,9 %ig. NaCl+ 4% PVP/kg i.v.
= 100 mg/kg der Verbindung B
2. N-Methylglucaminsalz (MG)
40,5 mg MG/25 ml 0,9%ig. NaCl + 4% PVP/ig i.v. 40,5 mg ist der MG-Anteil an 140,5 mg der Verbindung B
3. Polyvinylpyrrolidon (PVP) von Fluka, M.G.—10 000 Stammlösung: 4% PVP gelöst in 0,9%iger NaCl
4. Phalloidin, vorgelöst in 3 ml Methanol ad 20 ml 0,9%iger NaCl/ig i.p.
Methode
Versuchstiere waren männliche und weibliche Mäuse eigener Zucht, Stamm Garvens, mit einem Gewicht von etwa 20 bis 25 g. Unter gleichen Raumbedingungen erhielten alle Tiere «Ssniff»-Standardfutter und Trinkwasser ad libitum. Die Verbindung B als N-Methylglucaminsalz wurde in der Dosis von 140,5 mg/kg i.v. 1 Stunde vor der Phalloidin-Leberschädigung (3 mg/kg i.p.) injiziert. Die Kontrolltiere erhielten 40,5 mg/kg N-Methylglucaminsalz i.v. Die Todesrate und die Überlebenszeit nach der Phalloidin-Vergiftung wurden registriert. Die Beobachtungszeit betrug 7 Tage.
Ergebnisse und Beurteilung (Ergebnisse siehe Tabelle)
Prüfung auf Anti-Phalloidin-Wirksamkeit an männlichen und weiblichen Mäusen
Behandlung:
140,5 mg/kg der Verbindung B als N-Methylglucaminsalz i.v. bzw. 40,5 mg/kg N-Methylglucaminsalz i.v. 1 Stunde vor der Phalloidinvergiftung (3 mg/kg i.p.)
Versuchstiergruppe
Todesrate
Überlebenszeit Min.
Kontrolltiere Versuchstiere
20 20
80 0
164,8 ±6,8
Die nahezu absolut tödliche Phalloidin-Vergiftung (DL80), gemessen an der Todesrate und Überlebenszeit der Mäuse,
wird durch eine Behandlung mit der Verbindung B als N-Me-thylglucaminsalz vollständig antagonisiert.
15 Für den pharmakologischen Wirkungsnachweis wurde im folgenden die Anti-Phalloidin-Wirksamkeit der Verbindung C als N-Methylglucaminsalz i.v. bestimmt.
Substanzen und Lösungen 20 1. Verbindung C als N-Methylglucaminsalz
140,5 mg/20 ml 0,9%ige NaCl + 4% PVP/kg i.v. = 100 mg/kg der Verbindung C 2. N-Methylglucaminsalz (MG)
40,5 mg/20 ml 0,9%ige NaCl + 4% PVP/kg i.v. ' 25 3. Polyvinylpyrrolidon (PVP) von Fluka, MG~ 10 000 Stammlösung: 4% PVP gelöst in 0,9%iger NaCl 4. Phalloidin
1,5 mg Phalloidin, vorgelöst in 3 ml Methanol ad 20 ml 0,9%iger NaCl/kg i.p.
30 5. GOT I Monotest der Boehringer-Mannheim GmbH GPT j
Methode
Versuchstiere waren weibliche SPF-Mäuse, Stamm NMRI, 35 der Fa. Voss, Tuttlingen, mit einem Gewicht von ca. 25 g. Unter gleichen Raumbedingungen erhielten alle Tiere «Ssniff»-Standardfutter und Trinkwasser ad libitum. Die Verbindung C als N-Methylglucaminsalz wurde in der Dosierung von 140,5 mg/kg i.v. 1 Stunde vor der Phalloidin-Vergiftung (1,5 mg/kg 40 i.p.) injiziert. Die Kontrolltiere erhielten 40,5 mg/kg
N-Methylglucaminsalz i.v. 24 Stunden nach der Leberschädigung wurde den Mäusen aus dem retroorbitalen Venenplexus Blut für die Bestimmung der Serumenzyme GOT und GPT entnommen.
45
Ergebnisse und Beurteilung (Ergebnisse siehe Tabelle)
Prüfung auf Anti-Phalloidin-Wirksamkeit an weiblichen Mäusen so Behandlung:
140,5 mg/kg der Verbindung C als N-Methylglucaminsalz i.v. bzw. 40,5 mg/kg MG (N-Methylglucaminsalz) i.v. 1 Stunde vor der Phalloidin-Leberschädigung (1,5 mg/kg i.p.). 24 Stunden nach der Phalloidin-Vergiftung: Bestimmung von GOT 55 und GPT im Serum.
Versuchtstier-gruppe
GOT mU/ml
GPT mU/ml
60
Kontrolltiere Versuchstiere
10 10
1489,2 ±904,7 38,7 ± 2,9
667,4 ±324,6 13,4 ± 0,9
Die durch Phalloidin erzeugte, massive Leberschädigung, 65 gemessen am Anstieg der Serumenzyme GOT (Glutamat-Oxal-acetat-Transaminase) und GPT (Glutamat-Pyruvat-Trans-aminase) wird durch eine Behandlung mit der Verbindung C als N-Methylglucaminsalz i.v. vollständig verhindert. Die Werte
618 164
6
der mit der Verbindung C als N-Methylglucaminsalz i.v. behandelten Tiere sind als Normalwerte anzusehen.
Die Verbindung der Formel A sowie deren Salze können oral, enterai oder auch parenteral appliziert werden. Die Dosierung hängt von der Schwere der Erkrankung, Gewicht und Zustand des Patienten, Dauer und Intensität der Behandlung ab. Beispielsweise können für die orale Applikation 50 bis 300 mg/die gegeben werden. Die wasserlöslichen Salze von Verbindungen der Formel A können Patienten in Tagesdosen von 30 bis 200 mg/die in Form von Injektionspräparaten, sowie auch als Zusatz zu Infusionen, appliziert werden. Sie sind praktisch ebenso wie die genannten Verbindungen der Formel A gut verträglich. Die Verbindungen der Formel A bzw. ihre Salze können auch mit anderen Leberschutzmitteln, oder auch mit andersartigen Wirkstoffen, z. B. Choleretika, Antiphlogi-stika, Spasmolytika, Digestiva und Enzyme, oder Kipotrope zum Einsatz gelangen. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Dragées, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulver. Zu deren Herstellung können die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfsträger-, Sprengoder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung verwendet werden. Die Konfektionierung derartiger galenischer Darreichungsformen kann auf übliche Weise nach den bekannten Fertigungsmethoden erfolgen. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 für Verbindung B (bzw. Verbindung C) 4,82 g Silymarin I (Silybin) bzw. Silymarin III (Silychristin) werden mit 1,95 g N-Methylglucaminsalz in Wasser 6 Stunden lang erhitzt. Anschliessend wird die auf Raumtemperatur abgekühlte Lösung mit Salzsäure angesäuert, der Niederschlag wird abfiltriert oder abzentrifugiert und das Filtrat mit Essigester extrahiert. Nach Abdestillieren des Essigesters unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit dem vorher abgetrennten Niederschlag zusammengegeben. Das Produkt lässt sich durch fraktionierte Kristallisation aus Methanol von nichtumgesetztem Silymarin I (bzw. Silymarin III) befreien. Die Ausbeute für die Verbindung B aus Silymarin I (Silybin) beträgt 3,52 g (73% der Theorie), der Schmelzpunkt liegt bei 158 bis 162° C. Die Ausbeute für die Verbindung C aus Silymarin III (Silychristin) beträgt 3,41 g (70,72% der Theorie), der Schmelzpunkt liegt bei 204 bis 2050 C.
Die UV- und IR-Spektren der Verbindungen B und C sind aus den beiliegenden Zeichnungen ersichtlich. Fig. 1 zeigt das IR-Spektrum der Verbindung B, Fig. 2 das IR-Spektrum der Verbindung C, Fig. 3 das UV-Spektrum der Verbindung B und Fig. 4 das UV-Spektrum der Verbindung C.
Legenden zu den Figuren.
Fig. 1
Spektrum Nr. 439 Sample
Silymarin IV B Origin 720228/Fi Purity Phase fest
Thickness ca. 0,8 mm
1. 1,2 mg 5 + 300mgKBr
2.
3.
Date 20.06.74 Operator Fischer Remarks Prism NaCl
Resolution 960 Response 1200 Gain 4/5 Speed 3 Suppression 1 Scale 5 cm In Fig. 2
Spektrum Nr. 440 Sample
Silymarin IV C Origin 711222/IH Purity Phase fest
Thickness ca. 0,8 mm
1. 1,2 mg 5 + 300 mg KBr
2.
3.
Date 20.06.74 Operator Fischer Remarks Prism NaCl Resolution 960 Response 1200 Gain 4/5 Speed 3 Suppression 1 Scale 5 cm/u Fig. 3
Spektrum IV B 720228/Fi 208/ml P.A. Methanol 20 mV; 0—1 Ext.; Slit 1 120 mm/min Recorder 120 nm/min Wellenlänge Fig. 4
Spektrum IV C 711222/IH 208/ml P.A. Methanol 20 mV; 0—1 Ext.; Slit 1 120 mm/min Recorder 120 nm/min Wellenlänge
Beispiel 2 für Verbindung B (bzw. Verbindung C) 9,65 g Silymarin I (Silybin) bzw. Silymarin III (Silychristin) werden in einer Lösung von 10 g NaHC03 in 200 ml Wasser suspendiert und die Suspension 6 Stunden lang erhitzt, wobei allmählich eine klare Lösung entsteht. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird anschliessend mit Salzsäure angesäuert und gemäss Beispiel 1 aufgearbeitet. Die Ausbeute für die Verbindung B aus Silymarin I (Silybin) beträgt 4 g (42% der Theorie). Die Ausbeute für die Verbindung C aus Silymarin III (Silychristin) beträgt 3,71 g (39,0% der Theorie).
Beispiel 3 für Verbindung B (bzw. für Verbindung C) 4,82 g Silymarin I (Silybin) bzw. Silymarin III (Silychristin) werden auf 185° C erhitzt, und die Schmelze wird 3 Stunden lang bei dieser Temperatur belassen. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Material pulverisiert und aus Methanol fraktioniert kristallisiert, wobei zunächst das nicht zum a-Diketon geöffnete Silymarin I auskristallisert. Die Ausbeute für die Verbindung B aus Silymarin I (Silybin) beträgt 2,7 g (57 % der Theorie). Die Ausbeute für die Verbindung C aus Silymarin III (Silychristin) beträgt 2,61 g (55,07% der Theorie).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
S
2 Blatt Zeichnungen

Claims (3)

618 164
1. Verfahren zur Herstellung neuer, in 3-Stellung substitu- ierter, l-(2',4',6'-Trihydroxyphenyl)-propandion-(l,2)-Ver-
ierter, l-(2',4',6'-TrihydroxyphenyI)-propandion-(l,2)-Ver- bindungen der Formel A bindungen der Formel A
(A),
10
C0-C0-CH2-R
(A),
C0-C0-CH2-R
worin R eine Gruppe mit der Summenformel Ci6HlsOs, wel-worin R eine Gruppe mit der Summenformel Ci6HlsOs, wel- is che in einer der folgenden isomeren Formen che in einer der folgenden isomeren Formen
TJ
- xCH20H
^CH2OH
R =
OCH.
oder oder
20
25
30
CH^OH
R =
OCH.
oder
ÖCH-
R =
oder hoh2C
OCH.
40
45
50
R =
vorliegt, bedeutet, sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Sily-bin bzw. Silychristin unter milden Bedingungen bei pH-Werten von 7,3 bis 7,8 mit wässrigen basischen Verbindungen behandelt, während 4 bis 6 Stunden erhitzt, anschliessend ansäuert, den Niederschlag abfiltriert und trocknet, das Filtrat mit einem Lösungsmittel extrahiert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, den Rückstand mit dem Niederschlag vereinigt und anschliessend die erhaltene Verbindung der Formel A durch fraktionierte Kristallisation von der nichtum-gesetzten Ausgangsverbindung abtrennt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Erhitzen unter einer Stickstoffatmosphäre durchführt.
H0H2C
OCH.
55
vorliegt, bedeutet, sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Sily-bin bzw. Silychristin auf Temperaturen oberhalb des Schmelzpunktes erhitzt, die Schmelze mehrere Stunden lang bei dieser 6o Temperatur belässt, dann auf Raumtemperatur abkühlt, das erhaltene Produkt pulverisiert und anschliessend die erhaltene Verbindung der Formel A durch fraktionierte Kristallisation von der nichtumgesetzten Ausgangsverbindung abtrennt.
4. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekenn-65 zeichnet, dass man die Schmelze während 2 bis 4 Stunden auf einer Temperatur oberhalb des Schmelzpunktes belässt.
2
PATENTANSPRÜCHE 3. Verfahren zur Herstellung neuer, in 3-Stellung substitu-
3
618164
CH771375A 1974-06-14 1975-06-13 Process for the preparation of novel 1-(2',4',6'-trihydroxphenyl)-1,2-propanedione compounds substituted in the 3-position CH618164A5 (en)

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