KR19980702553A - 난소암의 억제 방법 - Google Patents

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로빈 에스. 푹스-영
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피터 쥐. 스트링거
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Abstract

유효량의 하기 화학식 Ⅰ을 갖는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 난소암의 억제를 요하는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 난소암의 억제 방법을 개시한다.
화학식 Ⅰ
상기 식에서,
R1및 R3은 독립적으로 수소, -CH3, (a) 또는 (b)(여기에서, Ar은 임의로 치환된 페닐임)이고;
R2는 피롤리디노, 헥사메틸렌이미노 및 피페리디노로 이루어진 군 중에서 선택된다.
화학식 a
화학식 b

Description

난소암의 억제 방법
난소암은 모든 부인과 종양의 18%에 달하며, 50대의 여성에게서 가장 일반적으로 발생한다. 난소 종양은 일반적으로 증상을 나타내기에 충분할 정도로 확대되거나 확장될 때까지 발견되지 않으므로, 초기 진단이 어려우며; 70 내지 80%의 환자에서, 질병은 골반내 또는 그 이상 확장될 때까지 진단되지 않는다. 따라서, 일상적인 골반 검사에서 난소가 직경이 5㎝ 이상으로 확대되어 발견되면, 철저한 추적 조사가 필요하다. 젊은 여성들에서, 기능성 낭종(cyst)의 검출은 흔한 것이며; 6주 후의 재검사에서 자발적인 용해가 발생했는 지의 여부가 나타날 것이다. 종양 크기는 수술을 위한 기준만 될 수 있으며, 수술에 의해 제거되는 난소암 중 1/4가 악성이다. 이러한 비율은 환자의 연령에 따라 증가한다. 폐경기후 여성의 난소는 작으며, 일반적으로 촉진으로 진단되지 않는다. 따라서, 폐경기후 여성의 난소가 임의로 확대하면 악성 종양을 의미하므로, 즉각적인 수술적 절제가 필요하다. 장액성 낭포선암(cystadenocarcinoma)이 가장 흔한 유형이며(발병의 50%에서 발견됨), 30 내지 50%의 환자에서는 양측에 모두 발견된다.
약 80%의 악성 난소암이 난소 내피에서 발생되며, 조직학적으로 (1) 장액성 낭포선암, (2) 점액성 낭포선암, (3) 자궁내막암(내막의 선암(adenocarcinoma)과 유사), (4) 복강아세포종(celioblastoma)(브렌너(Brenner)암), (5) 명백한 세포암 및 (6) 비분류된 암으로 분류된다. 이러한 분류에 속하지 않는, 배(germ)세포와 간질에서 발생하는 종양은 과립막-난포막 세포종, 세르톨리-라이디히(Sertoli-Leydig) 세포종, 미분화배세포종 및 악성 기형종을 포함한다.
난소암은 직접적으로 확장하거나 림프계에 의해 골반내 국소의 림프절 및 동맥외 영역으로 확산하는 경향이 있다. 림프계 침습에서는, 상복부 및 골반 복막으로의 확산이 일반적으로 발생한다. 상복부 침습에서는, 혈액성 확산으로 간 및 폐의 봉입체(inclusion)가 발생할 수 있다.
난소는 임상적인 증상이 나타나기 전에 상당한 크기로 자랄 수 있다. 최초의 증상은 불확실한 하복부 불편과 약간의 소화 불량이다. 부적절한 자궁내막 출혈은 일반적이지 않으며, 아마도 종양에 의한 호르몬 분비에 의한 것일 것이다. 난소의 확대 또는 복수액의 축적에 의한 복부 팽창, 골반의 통증, 빈혈 및 카헥시(악액질: cachexia)가 질병 진행의 후기에 나타난다. 부가적인 신체적인 증후는 기능성 종양의 영향(예를 들면, 갑상선기능항진증, 여성화, 남성화), 또는 더 일반적으로, 맹장(cul-de-sac)내 절의 이식물과 연관된 소열된 고정된 고형 덩어리(mass)를 포함한다. 흉수액 또는 복막액의 질 울혈(pool)의 자궁 경부 표본은 악성 난소암의 진단이 되는 세포를 포함할 수 있다. X-선은 폐 및 뼈로의 원거리 전이를 보여줄 수 있다.
골반내 덩어리 및 복수가 일반적으로 악성 난소암을 나타내더라도, 드물게는 양성의 난소 섬유종이 복수 및 우편 흉수와 연관된다(메이그스(Meig's) 증후군).
표준 치료 방법은 종양의 다양한 조직학적 유형, 늦은 발견 및 광범위한 전이, 양측에서의 관련 및 자궁과 인접 구조로의 확장의 우세함에 의해 방해된다. 모든 병변부가 확장성이거나 근본적인 치료를 요하지는 않는다. 조직학적으로 낮은 등급의 단편 병변(점액성 종양과 같은)을 갖는 젊은 환자에서, 재생 가능성은 관여된 난소 및 난관만을 절제함으로써 보호될 수 있다. 진행된 질병에서, 복식전자궁적출술 및 양측 난관난소절제술을 대망절제술과 함께 절제가능한 종양에 대해 적용하지만, 각각의 경우는 상당한 범위에 관여한다. 횡격막, 벽측복막 및 후복막 림프절의 생검을 포함하여, 완전한 수술을 수행하여야 한다.
절의 절개와 축출을 위한 근본적인 수술은 무효하지만, 방사선요법 및 특히 화학요법의 사용이 증가하고 있으며, 계속 재평가되고 있다. 전체 절제를 실질적으로 기대할 수 없는 종양의 경우, 초기 개복술은 진단, 등급화 및 가능한 한 많은 종양을 제거하기 위한 것이며; 이어서, 화학요법 또는 상복부 방사선 요법을 수행한다.
광범위하게 확산된 질병 및 단계 Ⅳ의 종양은 적절한 외과적 절제후에 화학요법으로 치료한다. 대부분의 종양학자들은 진행된 단계 Ⅲ 및 Ⅳ 종양의 환자에서, 2종 이상의 세포독성 약제를 사용하는 조합 치료가 단일 약제 치료보다 바람직하다는 것에 동의한다.
일반적인 내피 종양의 환자에 대해, 재발의 증거없이 5년간의 전체 생존율은 15 내지 45%이다. 희귀한 배세포와 간질의 종양에 대한 예후는 진단에서의 단계에 의존하여 상당히 다양하다. 재발하는 질병에 대해, 생존율과 가장 강하게 연관되는 인자는 진단과 다중약제 치료의 시작 사이의 시간이다. 공격적인 종양-감소 수술 및 조합 화학요법으로, 모든 난소암 환자에 대한 장기간 생존율이 개선된다(한 계열에서 단계 Ⅲ 종양에 대해 67%). 그러나, 난소암에서의 치사율은 자궁경부암과 자궁체암에서의 합한 치사율을 능가하며, 여성에서 암에 의한 사망의 5위를 차지한다.
본 발명은 유효량의 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 난소암의 억제를 요하는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 난소암의 억제 방법을 제공한다:
상기 식에서,
R1및 R3은 독립적으로 수소, -CH3,또는(여기에서, Ar은 임의로 치환된 페닐임)이고;
R2는 피롤리디노, 헥사메틸렌이미노 및 피페리디노로 이루어진 군 중에서 선택된다.
본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물의 2-페닐-3-아로일벤조티오펜의 선택된 군(벤조티오펜)이 난소암을 억제하기에 유용하다는 발견에 관한 것이다.
본 발명에 의해 제공되는 사용 방법은 난소암을 억제하기에 유효한 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 투여량을 난소암의 억제를 요하는 사람에게 투여함으로써 실행된다.
용어 억제는 저해, 예방, 방해 및 지연을 포함하는 일반적으로 수용되는 의미에, 중단 또는 역전을 포함한다. 그와 같이, 본 발명의 방법은 적절하다면 의료적 투여 및(또는) 예방적 투여를 모두 포함한다.
랄옥시펜(R1및 R3은 수소이고, R2는 1-피페리디닐인 화학식 Ⅰ의 화합물의 염산염인 본 발명의 화합물)은 핵 조절 분자이다. 랄옥시펜은 에스트로겐 수용체에 결합하는 것으로 나타났으며, 처음에는 자궁 조직과 에스트로겐 의존성 유방암을 활성화시키는 에스트로겐의 능력을 차단하는 항에스트로겐의 작용 및 약리를 갖는 분자로 생각되었다. 실제로, 랄옥시펜은 일부 세포에서 에스트로겐의 작용을 차단하지만, 다른 유형의 세포에서, 랄옥시펜은 에스트로겐이 활성화시키는 동일한 유전자를 활성화시켜 동일한 약리(예를 들면, 골다공증, 고지혈증)를 나타낸다. 결과적으로, 랄옥시펜은 혼합된 효능제-길항제 특성을 갖는 항에스트로겐으로 지칭되고 있다. 현재, 에스트로겐의 프로파일과는 상이한, 랄옥시펜이 나타내는 독특한 프로파일은, 에스트로겐-에스트로겐 수용체 복합체에 의한 유전자의 활성화 및(또는) 억제에 반대되는 랄옥시펜-에스트로겐 수용체 복합체에 의한 다양한 유전자 기능의 독특한 활성화 및(또는) 억제에 의한 것으로 생각된다. 따라서, 랄옥시펜 및 에스트로겐이 동일한 수용체를 이용하며 경쟁하지만, 이들 둘의 유전자 조절로부터 나타나는 약리는 쉽게 예측되지 않으며, 각각 독특하다.
일반적으로, 화합물은 통상의 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 제형화되고, 정제로 압축되거나, 간편한 경구 투여용 엘릭서제 또는 용액제로 제형화되거나, 근육내 또는 정맥내 경로로 투여된다. 화합물은 경피적으로 투여될 수 있으며, 지속 방출 투여형 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용된 화합물은 모두 본원에서 참고로 인용한 미국 특허 제 4,133,814호, 제 4,418,068호 및 제 4,380,635호에 상세하게 설명된 바와 같은 확립된 절차에 따라 제조될 수 있다. 일반적으로, 방법은 6-히드록실기 및 2-(4-히드록시페닐)기를 포함하는 벤조[b]티오펜으로 출발한다. 출발 화합물을 보호하고, 아실화하고 탈보호시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 형성한다. 그러한 화합물의 제조예는 상기 논의된 미국 특허들에 제공되어 있다. 임의로 치환된 페닐은 페닐, 및 C1-C6알킬, C1-C4알콕시, 히드록시, 니트로, 클로로, 플루오로 또는 트리(클로로 또는 플루오로)메틸로 1회 또는 2회 치환된 페닐을 포함한다.
본 발명의 방법에서 사용된 화합물은 매우 다양한 유기산 및 무기산 및 염기와 함께 제약학적으로 허용가능한 산 및 염기 부가 염을 형성하며, 제약 화학에서 종종 사용되는 생리적으로 허용가능한 염을 포함한다. 그러한 염은 또한 본 발명의 일부를 구성한다. 그러한 염을 형성하기 위해 사용된 전형적인 무기산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 차인산 등을 포함한다. 지방족 모노 및 디카르복실산, 페닐 치환된 알칸산, 히드록시알칸산 및 히드록시알칸디온산, 방향족산, 지방족 및 방향족 술폰산과 같은 유기산으로부터 유도된 염이 또한 사용될 수 있다. 따라서, 그러한 제약학적으로 허용가능한 염은 아세테이트, 페닐아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 아크릴레이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, o-아세톡시벤조에이트, 나프탈렌-2-벤조에이트, 브로마이드, 이소부티레이트, 페닐부티레이트, β-히드록시부티레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,4-디오에이트, 카프레이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 신나메이트, 시트레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글리콜레이트, 헵타노에이트, 히푸레이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 히드록시말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 니코티네이트, 이소니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 프로피올레이트, 프로피오네이트, 페닐프로피오네이트, 살리실레이트, 세바케이트, 숙시네이트, 수베레이트, 술페이트, 비술페이트, 피로술페이트, 술파이트, 비술파이트, 술포네이트, 벤젠술포네이트, p-브로모페닐술포네이트, 클로로벤젠술포네이트, 에탄술포네이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 크실렌술포네이트, 타르타레이트 등을 포함한다. 바람직한 염은 염산염이다.
제약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 전형적으로 화학식 Ⅰ의 화합물을 등몰량 또는 과량의 산과 반응시킴으로써 형성된다. 반응물들은 일반적으로 디에틸 에테르 또는 벤젠과 같은 공통 용매 중에서 혼합된다. 염은 일반적으로 약 1시간 내지 10일 내에 용액으로부터 침전되며, 여과에 의해 분리되거나, 통상의 방법에 의해 용매를 스트리핑시킬 수 있다.
염의 형성을 위해 통상적으로 사용되는 염기는 수산화암모늄, 및 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염 뿐만 아니라, 지방족 및 1급, 2급 및 3급 아민, 지방족 디아민을 포함한다. 부가 염의 제조에 특히 유용한 염기는 수산화암모늄, 탄산칼륨, 메틸아민, 디에틸아민, 에틸렌 디아민 및 시클로헥실아민을 포함한다.
제약학적으로 허용가능한 염은 일반적으로 그들이 유도된 화합물에 비해 용해성이 강화되므로, 종종 액체 또는 유화액으로서 제형화하기 더 용이하다.
제약 제제는 당업계에 공지된 절차에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 화합물은 일반적인 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 제형화될 수 있고, 정제, 캡슐제, 현탁액제, 분말제 등으로 형성될 수 있다. 그러한 제제를 위해 적합한 부형제, 희석제 및 담체의 예는 전분, 당, 만니톨 및 규산 유도체와 같은 충전제 및 증량제; 카르복시메틸 셀룰로스 및 기타 셀룰로스 유도체, 알기네이트, 젤라틴 및 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제; 글리세롤과 같은 보습제; 탄산칼슘 및 중탄산나트륨과 같은 붕해제; 파라핀과 같은 용해 지연제; 4급 암모늄 화합물과 같은 재흡수 촉진제; 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 계면활성제; 카올린 및 벤토나이트와 같은 흡착 담체; 및 탈크, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트, 및 고체 폴리에틸 글리콜과 같은 윤활제를 포함한다.
화합물은 또한 간편한 경구 투여용 엘릭서제 또는 용액제로서, 또는 비경구 투여(예를 들면, 근육내, 피하 또는 정맥내 경로)에 적합한 용액제로서 제형화될 수 있다. 부가적으로, 화합물은 지속 방출 투여형 등으로 제형화하기에 매우 적합하다. 제제는 활성 성분만을 또는 바람직하게는 장관의 특정 부위에서, 가능하게는 장기간에 걸쳐 방출하도록 조성될 수 있다. 예를 들면, 중합체성 물질 또는 왁스로부터 코팅, 엔벨롭 및 보호 매트릭스를 제조할 수 있다.
본 발명에 따라 난소암을 억제하기 위해 필요한 화학식 Ⅰ의 화합물의 투여방법 및 구체적인 투여량은 질환의 심각도, 투여 경로 및 관련 요인에 의존할 것이며, 담당 의사에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 허용되고 유효한 일일 투여량은 약 0.1 내지 약 1000㎎/일, 더 전형적으로는 약 50 내지 약 200㎎/일일 것이다. 그러한 투여량은 매일 1회 또는 약 3회, 또는 환자의 난소암을 유효하게 억제시키기 위해 필요한 만큼 더 종종 난소암의 억제를 요하는 환자에게 투여될 것이다.
화학식 Ⅰ의 화합물을 산 부가 염의 형태로 투여하는 것이 일반적으로 바람직하며, 이는 피페리디노 고리와 같은 염기성기를 포함하는 약제의 투여에 관습적인 것이다. 또한 그러한 화합물을 경구 경로로 투여하는 것이 유리하다. 그러한 목적을 위해, 하기 경구 투여형이 이용가능하다.
제형예
하기의 제형에서, 활성 성분은 화학식 Ⅰ의 화합물을 의미한다.
제형예 1: 젤라틴 캡슐제
경질 젤라틴 캡슐제를 하기와 같이 제조하였다:
성분 양 (㎎/캡슐)
활성 성분 0.1 - 1000
전분, NF 0 - 650
전분 유동 분말 0 - 650
실리콘 유액 350 센티스톡스 0 - 15
성분들을 혼합하고, 제 45 메쉬 U.S. 시브를 통하여 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
제조된 랄옥시펜의 특정 캡슐 제형의 예는 하기에 나타낸 것을 포함한다:
제형예 2: 랄옥시펜 캡슐제
성분 양 (㎎/캡슐)
랄옥시펜 1
전분, NF 112
전분 유동 분말 225.3
실리콘 유액 350 센티스톡스 1.7
제형예 3: 랄옥시펜 캡슐제
성분 양 (㎎/캡슐)
랄옥시펜 5
전분, NF 108
전분 유동 분말 225.3
실리콘 유액 350 센티스톡스 1.7
제형예 4: 랄옥시펜 캡슐제
성분 양 (㎎/캡슐)
랄옥시펜 10
전분, NF 103
전분 유동 분말 225.3
실리콘 유액 350 센티스톡스 1.7
제형예 5: 랄옥시펜 캡슐제
성분 양 (㎎/캡슐)
랄옥시펜 50
전분, NF 150
전분 유동 분말 397
실리콘 유액 350 센티스톡스 3.0
상기 특정 제형은 제공된 합리적인 변수에 따라 변경될 수 있다.
하기 성분을 사용하여 정제를 제조하였다:
제형예 6: 정제
성분 양 (㎎/정제)
활성 성분 0.1 - 1000
셀룰로스, 마이크로결정성 0 - 650
이산화 규소, 훈증 0 - 650
스테아레이트 0 - 15
성분들을 혼합하고 압축하여 정제를 형성하였다.
별법으로, 각각 0.1 내지 1000㎎의 활성 성분을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조하였다:
제형예 7: 정제
성분 양 (㎎/정제)
활성 성분 0.1 - 1000
전분 45
셀룰로스, 마이크로결정성 35
폴리비닐피롤리돈 (물 중 10% 용액) 4
소듐 카르복시메틸 셀룰로스 4.5
마그네슘 스테아레이트 0.5
탈크 1
활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 제 45 메쉬 U.S. 시브를 통하여 통과시키고, 완전히 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합한 다음, 이를 제 14 메쉬 U.S. 시브를 통하여 통과시켰다. 이렇게 생성된 과립을 50 내지 60℃에서 건조시키고, 제 18 메쉬 U.S. 시브를 통하여 통과시켰다. 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 미리 제 60 메쉬 U.S. 시브를 통하여 통과시킨 다음, 과립에 첨가하고, 혼합시킨 후에 타정기 상에서 압축시켜 정제를 수득하였다.
각각 5㎖ 투여량 당 0.1 내지 1000㎎의 의약을 함유하는 현탁액제를 하기와 같이 제조하였다:
제형예 8: 현탁액제
성분 양 (㎎/5㎖)
활성 성분 0.1 - 1000㎎
소듐 카르복시메틸 셀룰로스 50㎎
시럽 1.25㎎
벤조산 용액 0.10㎖
향미료 충분량
착색제 충분량
정제수 총 5㎖가 되게 하는 양
의약을 제 45 메쉬 U.S. 시브를 통하여 통과시키고, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 및 시럽과 혼합하여 부드러운 페이스트를 형성하였다. 벤조산 용액, 향미료 및 착색제를 물의 일부로 희석하여, 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 충분량의 물을 첨가하여 요구되는 부피를 채웠다.
세포 배양 분석
난소 종양으로부터 유도된 연속 세포주를 배양액 중에 유지하였다. 랄옥시펜을 증식 또는 에스트로겐 조절된 유전자의 상승 또는 하강 조절을 포함하는 에스트로겐에 의해 유도된 작용을 억제하는 그의 능력에 대해 분석하였다. 에스트로겐의 작용은 적절한 사이토카인, 성장 인자 또는 펩티드 호르몬의 동시 첨가에 의해 증대되거나 변경될 수 있다. 에스트로겐에 의해 유도된 작용이 억제되는 것은 이들 세포내에서의 활성의 증거이다.
분석 1
난소암으로 진단된 3 내지 20명의 여성들을 분석에 참여시켰다. 암의 단계를 기록하고, 여성들에게 50 내지 600㎎/일의 랄옥시펜을 투여하였다. 투여기는 3개월이었다.
투여기 및 화합물의 투여 중단 후 3개월 동안 난소암에 대한 작용에 대해 여성들을 관찰하였다.
분석 2
투여기가 6개월인 것을 제외하고는 분석 1에서와 동일한 절차를 사용하였다.
분석 3
투여기가 1년인 것을 제외하고는 분석 1에서와 동일한 절차를 사용하였다.
상기 시험 중 적어도 하나에서의 활성은 본 발명의 화합물이 난소암의 치료에 잠재적으로 유용한 것을 나타낸다.

Claims (3)

  1. 유효량의 하기 화학식 Ⅰ을 갖는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 난소암의 억제를 요하는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 난소암의 억제 방법.
    화학식 Ⅰ
    상기 식에서,
    R1및 R3은 독립적으로 수소, -CH3,또는(여기에서, Ar은 임의로 치환된 페닐임)이고;
    R2는 피롤리디노, 헥사메틸렌이미노 및 피페리디노로 이루어진 군 중에서 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서, 화합물이 그의 염산염인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 그의 염산염인 방법.
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