CN105232519A - 一种治疗消化性疾病的药物盐酸雷尼替丁组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗消化性疾病的药物盐酸雷尼替丁组合物，属于医药技术领域。该组合物由盐酸雷尼替丁和精氨酸组成，所述的盐酸雷尼替丁为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。本发明所提供的盐酸雷尼替丁的新晶型不同于现有技术的晶型结构，通过试验验证，发现该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，杂质含量低，不易吸湿，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。

Description

一种治疗消化性疾病的药物盐酸雷尼替丁组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗消化性疾病的药物盐酸雷尼替丁组合物。

背景技术

雷尼替丁与西咪替丁一样是目前应用最广泛的治疗溃疡病的药品。由英国葛兰素（glaxo）公司开发。1976年由英国普赖斯（price）等合成，1979年布拉德肖（bradshaw）阐明其药理，1980年贝斯塔（berstad）报告用于十二指肠溃疡有效，1981年上市，在世界近百个国家应用。我国于1985年由上海第六制药厂生产。

雷尼替丁为一选择性的H2受体拮抗剂，能有效地抑制组胺、五肽胃泌素及食物刺激后引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶的活性，但对胃泌素及性激素的分泌无影响。作用比西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡的疗效高，具有速效和长效的特点，副作用小而且安全。单次口服80mg后30-90分钟，平均Cmax为165ng/ml，作用持续12小时。

雷尼替丁吸收快，不受食物和抗酸剂的影响。口服生物利用度约为50%，t1/2约为2-2.7小时，较西咪替丁稍长。口服后12小时内能使五肽胃泌素引起的胃酸分泌减少30%。静注1mg/kg，瞬时血浓度为3000ng/ml，维持在100ng/ml以上可达4小时；以每小时0.5ng/kg速度静滴后30-60分钟血浓度达峰值，峰浓度与剂量间呈正相关。大部分以原形从肾排泄，肾清除率为每分7.2ml/kg。

盐酸雷尼替丁极易潮解，吸湿后导致不稳定，颜色变深，含量下降，药效下降。已上市的盐酸雷尼替丁的药物制剂有胶囊、普通片剂、注射剂、泡腾颗粒、咀嚼片、泡腾片、口服液、糖浆剂等等，其中盐酸雷尼替丁固体制剂辅料种类及数量较多，一般要用到填充剂、润滑剂、崩解剂、黏合剂等等，而且至少要用4种辅料。越来越多的研究表明辅料本身的毒副作用、辅料与主药的配伍禁忌、辅料中的杂质等等都会对药品的安全性产生影响，

因此，选择合适的辅料和工艺，减少盐酸雷尼替丁制剂的辅料种类和用量，提高盐酸雷尼替丁制剂的生物利用度和稳定性，对于保证临床用药的安全性有积极意义。

本发明研制出一种盐酸雷尼替丁新晶型化合物，该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，杂质含量低，不易吸湿，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的粉针剂组分简单，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。

发明内容

本发明的发明目的在于提供一种治疗消化性疾病的药物盐酸雷尼替丁组合物。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

一种治疗消化性疾病的药物盐酸雷尼替丁组合物，所述的组合物的组成为：盐酸雷尼替丁1重量份，精氨酸0.01-0.03重量份；所述的盐酸雷尼替丁为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

优选地，所述的组合物的组成为：盐酸雷尼替丁1重量份，精氨酸0.02重量份。

优选地，所述的组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括以下步骤：

（1）按比例称取盐酸雷尼替丁晶体和精氨酸，充分混合；

（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。

所述组合物中的盐酸雷尼替丁晶体的制备方法包括以下步骤：

1）将N-甲基吡咯烷酮与水以1:5的体积比配制成混合溶液A；

2）取盐酸雷尼替丁原料药，加入步骤1）所配制的混合溶液A，其中所述混合溶液A的体积与盐酸雷尼替丁的质量的比为15ml:1g，加热至35℃，搅拌使全部溶解后向所得溶液中加入0.1%g/ml活性炭脱色、过滤，得到澄清溶液；

3）将丙酮和乙二醇以4:1.5的体积比配制成混合溶液B；

4）室温下，在功率为0.6KW的超声场下向步骤2）所得的澄清溶液中加入混合溶液B，其中混合溶液B的加入量为混合溶液A的体积的6倍，加毕关闭超声场，降温至-10℃，静置2小时，析出晶体，经干燥得到所述的盐酸雷尼替丁化合物。

固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，这种现象是指一种固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型状态也称为“同质异晶”现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性质可能是不同的。对于理化性质不同的“同质异晶药物”，在临床上也可以表现出不同防治疾病的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。

本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的盐酸雷尼替丁新晶型，该盐酸雷尼替丁晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质，经试验发现，该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，杂质含量低，不易吸湿，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的盐酸雷尼替丁晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。

实施例1：盐酸雷尼替丁晶体的制备

1）将N-甲基吡咯烷酮与水以1:5的体积比配制成混合溶液A；

2）取盐酸雷尼替丁原料药，加入步骤1）所配制的混合溶液A，其中所述混合溶液A的体积与盐酸雷尼替丁的质量的比为15ml:1g，加热至35℃，搅拌使全部溶解后向所得溶液中加入0.1%g/ml活性炭脱色、过滤，得到澄清溶液；

3）将丙酮和乙二醇以4:1.5的体积比配制成混合溶液B；

4）室温下，在功率为0.6KW的超声场下向步骤2）所得的澄清溶液中加入混合溶液B，其中混合溶液B的加入量为混合溶液A的体积的6倍，加毕关闭超声场，降温至-10℃，静置2小时，析出晶体，经干燥得到所述的盐酸雷尼替丁化合物。

制备得到的盐酸雷尼替丁晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

实施例2：盐酸雷尼替丁组合物的制备

组成为：本发明制备的盐酸雷尼替丁晶体1重量份，精氨酸0.01重量份。

制备方法为：

（1）按比例称取盐酸雷尼替丁晶体和精氨酸，充分混合；

（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。

实施例3：盐酸雷尼替丁组合物的制备

组成为：本发明制备的盐酸雷尼替丁晶体1重量份，精氨酸0.02重量份。

制备方法为：

（1）按比例称取盐酸雷尼替丁晶体和精氨酸，充分混合；

（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。

实施例4：盐酸雷尼替丁组合物的制备

组成为：本发明制备的盐酸雷尼替丁晶体1重量份，精氨酸0.03重量份。

制备方法为：

（1）按比例称取盐酸雷尼替丁晶体和精氨酸，充分混合；

（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。

实验例1：吸湿比较试验

1.仪器与试药

1.1仪器

PL203电子天平、LRH-250-S恒温恒湿培养箱、HH-400SD药品稳定性试验箱；

1.2试药

对比例1：:新加坡进口原料盐酸雷尼替丁（生产厂家：GlaxoWellcomeManufacturingPteLtd）；

对比例2：国产原料盐酸雷尼替丁（生产厂家：常州康普药业有限公司）

2方法

取底部盛有盐过饱和溶液的玻璃干燥器（为保证盐溶液饱和，干燥器底部应有过量的盐存在），干燥器内置称量瓶，在恒温箱内放置48h至恒湿。取样品约2g，置称量瓶中，精密称定，将瓶盖打开，放入干燥器上部，按不同温度要求置25℃恒温恒湿培养箱或20℃稳定性试验箱内保存，平行操作3份，在不同时间分别称重，计算不同时间的吸湿率。

计算公式：吸湿率=（吸湿后药粉重量-吸湿前药粉重量）/吸湿前药粉重量×100%。结果如下表所示：

表1盐酸雷尼替丁的吸湿性试验结果

根据上述实验可知，本发明制备的盐酸雷尼替丁化合物的吸湿性较现有技术有差异，低于现有技术，提示该化合物的稳定性高于现有技术。

试验例2：稳定性试验

取实施例2-4制得的盐酸雷尼替丁粉针剂，在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果如下表：

表2加速试验考察结果

由以上结果可知，加速试验6个月后，本发明实施例2-4的样品各项指标及有关物质没有发生明显变化且杂质含量低，说明本发明制得的盐酸雷尼替丁粉针剂的稳定性好。对其他实施例进行了相同试验，得到了相似试验结果。

Claims (4)

1.一种治疗消化性疾病的药物盐酸雷尼替丁组合物，其特征在于，所述的组合物的组成为：盐酸雷尼替丁1重量份，精氨酸0.01-0.03重量份；所述的盐酸雷尼替丁为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

2.根据权利要求1所述的治疗消化性疾病的药物盐酸雷尼替丁组合物，其特征在于，所述的组合物的组成为：盐酸雷尼替丁1重量份，精氨酸0.02重量份。

3.根据权利要求2所述的治疗消化性疾病的药物盐酸雷尼替丁组合物，其特征在于，所述的组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括以下步骤：

（1）按比例称取盐酸雷尼替丁晶体和精氨酸，充分混合；

（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。

4.根据权利要求1所述的治疗消化性疾病的药物盐酸雷尼替丁组合物，其特征在于，所述盐酸雷尼替丁的晶体制备方法为：

1）将N-甲基吡咯烷酮与水以1:5的体积比配制成混合溶液A；

2）取盐酸雷尼替丁原料药，加入步骤1）所配制的混合溶液A，其中所述混合溶液A的体积与盐酸雷尼替丁的质量的比为15ml:1g，加热至35℃，搅拌使全部溶解后向所得溶液中加入0.1%g/ml活性炭脱色、过滤，得到澄清溶液；

3）将丙酮和乙二醇以4:1.5的体积比配制成混合溶液B；

4）室温下，在功率为0.6KW的超声场下向步骤2）所得的澄清溶液中加入混合溶液B，其中混合溶液B的加入量为混合溶液A的体积的6倍，加毕关闭超声场，降温至-10℃，静置2小时，析出晶体，经干燥得到所述的盐酸雷尼替丁化合物。