CN105055396A - 一种治疗胃病的药物盐酸雷尼替丁组合物冻干粉针剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗胃病的药物盐酸雷尼替丁组合物冻干粉针剂，属于医药技术领域。所述的组合物冻干粉针剂包括盐酸雷尼替丁和赋形剂。所述的赋形剂为海藻糖，所述的盐酸雷尼替丁为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，是一种不同于现有技术报道的盐酸雷尼替丁，经试验发现，该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，杂质含量低，不易吸湿，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的冻干粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗胃病的药物盐酸雷尼替丁组合物冻干粉针剂。
背景技术
雷尼替丁与西咪替丁一样是目前应用最广泛的治疗溃疡病的药品。由英国葛兰素（glaxo）公司开发。1976年由英国普赖斯（price）等合成，1979年布拉德肖（bradshaw）阐明其药理，1980年贝斯塔（berstad）报告用于十二指肠溃疡有效，1981年上市，在世界近百个国家应用。我国于1985年由上海第六制药厂生产。
雷尼替丁为一选择性的H2受体拮抗剂，能有效地抑制组胺、五肽胃泌素及食物刺激后引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶的活性，但对胃泌素及性激素的分泌无影响。作用比西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡的疗效高，具有速效和长效的特点，副作用小而且安全。单次口服80mg后30-90分钟，平均Cmax为165ng/ml，作用持续12小时。
雷尼替丁吸收快，不受食物和抗酸剂的影响。口服生物利用度约为50%，t1/2约为2-2.7小时，较西咪替丁稍长。口服后12小时内能使五肽胃泌素引起的胃酸分泌减少30%。静注1mg/kg，瞬时血浓度为3000ng/ml，维持在100ng/ml以上可达4小时；以每小时0.5ng/kg速度静滴后30-60分钟血浓度达峰值，峰浓度与剂量间呈正相关。大部分以原形从肾排泄，肾清除率为每分7.2ml/kg。
盐酸雷尼替丁极易潮解，吸湿后导致不稳定，颜色变深，含量下降，药效下降。已上市的盐酸雷尼替丁的药物制剂有胶囊、普通片剂、注射剂、泡腾颗粒、咀嚼片、泡腾片、口服液、糖浆剂等等，其中盐酸雷尼替丁固体制剂辅料种类及数量较多，一般要用到填充剂、润滑剂、崩解剂、黏合剂等等，而且至少要用4种辅料。越来越多的研究表明辅料本身的毒副作用、辅料与主药的配伍禁忌、辅料中的杂质等等都会对药品的安全性产生影响，因此，选择合适的辅料和工艺，减少盐酸雷尼替丁制剂的辅料种类和用量，提高盐酸雷尼替丁制剂的生物利用度和稳定性，对于保证临床用药的安全性有积极意义。
本发明研制出一种盐酸雷尼替丁新晶型化合物，该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，杂质含量低，不易吸湿，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的冻干粉针剂组分简单，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
发明内容
本发明的发明目的在于提供一种治疗胃病的药物盐酸雷尼替丁组合物冻干粉针剂。
为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：
本发明涉及一种治疗胃病的药物盐酸雷尼替丁组合物冻干粉针剂，包括盐酸雷尼替丁和赋形剂，所述盐酸雷尼替丁为晶体，使用Cu-Kα射线测量得的X-射线粉末衍射图如图1所示。
作为优选，以重量份计，所述组合物冻干粉针剂由1重量份的盐酸雷尼替丁、10-12重量份的赋形剂制成。
作为优选，以重量份计，所述组合物冻干粉针剂由1重量份的盐酸雷尼替丁、11重量份的赋形剂制成。
作为优选，所述的组合物冻干粉针剂的制备方法包括以下步骤：
取处方量盐酸雷尼替丁化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的赋形剂，调节pH值，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为盐酸雷尼替丁重量的100倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-40℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。
作为优选，所述赋形剂为海藻糖。
作为优选，所述的冷冻干燥为：
预冻：将分装好的药液于-40℃保温冻干5小时；
升华：将预冻好的药液进行抽真空，-20℃保温冻干18小时；
干燥：将升华结束后的样品升温至30℃，保温干燥3小时。
作为优选，所述调节pH为6.0-8.0。
本发明组合物冻干粉针剂中的盐酸雷尼替丁晶体的制备方法包括以下步骤：
（1）将盐酸雷尼替丁溶解于水、二甲基亚砜的混合溶剂中，每克盐酸雷尼替丁的需要溶剂用量为90ml，水、二甲基亚砜的体积比为4:1.5；
（2）加热到30℃溶解后，冷却到室温后加入晶种；
（3）冷却至0℃以下，搅拌析晶，析晶的温度为-10℃，过滤，干燥，收集结晶物即得盐酸雷尼替丁晶体。
下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：
本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的盐酸雷尼替丁新晶型，该盐酸雷尼替丁晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质，经试验发现，该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，杂质含量低，不易吸湿，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的冻干粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的盐酸雷尼替丁晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1：盐酸雷尼替丁晶体的制备
（1）将盐酸雷尼替丁溶解于水、二甲基亚砜的混合溶剂中，每克盐酸雷尼替丁的需要溶剂用量为90ml，水、二甲基亚砜的体积比为4:1.5；
（2）加热到30℃溶解后，冷却到室温后加入晶种；
（3）冷却至0℃以下，搅拌析晶，析晶的温度为-10℃，过滤，干燥，收集结晶物即得盐酸雷尼替丁晶体。
制备得到的盐酸雷尼替丁晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
实施例2：盐酸雷尼替丁冻干粉针剂的制备
处方：以重量份计，实施例1制得的盐酸雷尼替丁晶型化合物1份，海藻糖10份。
制备方法：取处方量盐酸雷尼替丁化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的赋形剂，调节pH值为6.0-8.0，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为盐酸雷尼替丁重量的100倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-40℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。
作为优选，所述赋形剂为海藻糖。
作为优选，所述的冷冻干燥为：
预冻：将分装好的药液于-40℃保温冻干5小时；
升华：将预冻好的药液进行抽真空，-20℃保温冻干18小时；
干燥：将升华结束后的样品升温至30℃，保温干燥3小时。
实施例3：盐酸雷尼替丁冻干粉针剂的制备
处方：以重量份计，实施例1制得的盐酸雷尼替丁晶型化合物1份，海藻糖11份。
制备方法：取处方量盐酸雷尼替丁化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的赋形剂，调节pH值为6.0-8.0，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为盐酸雷尼替丁重量的100倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-40℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。
作为优选，所述赋形剂为海藻糖。
作为优选，所述的冷冻干燥为：
预冻：将分装好的药液于-40℃保温冻干5小时；
升华：将预冻好的药液进行抽真空，-20℃保温冻干18小时；
干燥：将升华结束后的样品升温至30℃，保温干燥3小时。
实施例4：盐酸雷尼替丁冻干粉针剂的制备
处方：以重量份计，实施例1制得的盐酸雷尼替丁晶型化合物1份，海藻糖12份。
制备方法：取处方量盐酸雷尼替丁化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的赋形剂，调节pH值为6.0-8.0，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为盐酸雷尼替丁重量的100倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-40℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。
作为优选，所述赋形剂为海藻糖。
作为优选，所述的冷冻干燥为：
预冻：将分装好的药液于-40℃保温冻干5小时；
升华：将预冻好的药液进行抽真空，-20℃保温冻干18小时；
干燥：将升华结束后的样品升温至30℃，保温干燥3小时。
实验例1：吸湿比较试验
1.仪器与试药
1.1仪器
PL203电子天平、LRH-250-S恒温恒湿培养箱、HH-400SD药品稳定性试验箱；
1.2试药
对比例1：新加坡进口原料盐酸雷尼替丁（生产厂家：GlaxoWellcomeManufacturingPteLtd）；
对比例2：国产原料盐酸雷尼替丁（生产厂家：常州康普药业有限公司）
2方法
取底部盛有盐过饱和溶液的玻璃干燥器（为保证盐溶液饱和，干燥器底部应有过量的盐存在），干燥器内置称量瓶，在恒温箱内放置48h至恒湿。取样品约2g，置称量瓶中，精密称定，将瓶盖打开，放入干燥器上部，按不同温度要求置25℃恒温恒湿培养箱或20℃稳定性试验箱内保存，平行操作3份，在不同时间分别称重，计算不同时间的吸湿率。
计算公式：吸湿率=（吸湿后药粉重量-吸湿前药粉重量）/吸湿前药粉重量×100%。结果如下表所示：
根据上述实验可知，本发明制备的盐酸雷尼替丁化合物的吸湿性较现有技术有差异，低于现有技术，提示该化合物的稳定性高于现有技术。
试验例2：稳定性试验
取实施例2-4制得的盐酸雷尼替丁冻干粉针剂，在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果如下表：
加速试验考察结果
由以上结果可知，加速试验6个月后，本发明实施例2-4的样品各项指标及有关物质没有发生明显变化且杂质含量低，说明本发明制得的盐酸雷尼替丁冻干粉针剂的稳定性好。
Claims (8)
1.一种治疗胃病的药物盐酸雷尼替丁组合物冻干粉针剂，包括盐酸雷尼替丁和赋形剂，其特征在于：所述的盐酸雷尼替丁为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
2.根据权利要求1所述的治疗胃病的药物盐酸雷尼替丁组合物冻干粉针剂，其特征在于：以重量份计，所述组合物冻干粉针剂由1重量份的盐酸雷尼替丁、10-12重量份的赋形剂制成。
3.根据权利要求2所述的治疗胃病的药物盐酸雷尼替丁组合物冻干粉针剂，其特征在于：以重量份计，所述组合物冻干粉针剂由1重量份的盐酸雷尼替丁、11重量份的赋形剂制成。
4.一种制备根据权利要求1-3任一所述的治疗胃病的药物盐酸雷尼替丁组合物冻干粉针剂的方法，其特征在于包括以下步骤：
取处方量盐酸雷尼替丁化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的赋形剂，调节pH值，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为盐酸雷尼替丁重量的100倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-40℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。
5.根据权利要求1-3任一所述的治疗胃病的药物盐酸雷尼替丁组合物冻干粉针剂，其特征在于：所述赋形剂为海藻糖。
6.根据权利要求4所述的治疗胃病的药物盐酸雷尼替丁组合物冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述的冷冻干燥为：
预冻：将分装好的药液于-40℃保温冻干5小时；
升华：将预冻好的药液进行抽真空，-20℃保温冻干18小时；
干燥：将升华结束后的样品升温至30℃，保温干燥3小时。
7.根据权利要求4所述的治疗胃病的药物盐酸雷尼替丁组合物冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：所述调节pH为6.0-8.0。
8.根据权利要求1所述的治疗胃病的药物盐酸雷尼替丁组合物冻干粉针剂，其特征在于，所述盐酸雷尼替丁的晶体的制备方法包括以下步骤：
（1）将盐酸雷尼替丁溶解于水、二甲基亚砜的混合溶剂中，每克盐酸雷尼替丁的需要溶剂用量为90ml，水、二甲基亚砜的体积比为4:1.5；
（2）加热到30℃溶解后，冷却到室温后加入晶种；
（3）冷却至0℃以下，搅拌析晶，析晶的温度为-10℃，过滤，干燥，收集结晶物即得盐酸雷尼替丁晶体。
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