CN104906069A - 一种治疗胃溃疡的药物盐酸雷尼替丁组合物胶囊 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗胃溃疡的药物盐酸雷尼替丁组合物胶囊，属于医药技术领域。该胶囊由盐酸雷尼替丁、无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、滑石粉组成。所述的盐酸雷尼替丁为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所述，是一种不同于现有技术报道的盐酸雷尼替丁，经试验发现，该盐酸雷尼替丁新晶型化合物制备的胶囊较现有技术的盐酸雷尼替丁胶囊相比，不仅解决了盐酸雷尼替丁极易潮解、吸湿、变色、稳定性差的问题，而且提高了胶囊制剂的稳定性、药效和生物利用度。

Description

一种治疗胃溃疡的药物盐酸雷尼替丁组合物胶囊

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗胃溃疡的药物盐酸雷尼替丁组合物胶囊。

背景技术

雷尼替丁与西咪替丁一样是目前应用最广泛的治疗溃疡病的药品。由英国葛兰素（glaxo）公司开发。1976年由英国普赖斯（price）等合成，1979年布拉德肖（bradshaw）阐明其药理，1980年贝斯塔（berstad）报告用于十二指肠溃疡有效，1981年上市，在世界近百个国家应用。我国于1985年由上海第六制药厂生产。

雷尼替丁为一选择性的H2受体拮抗剂，能有效地抑制组胺、五肽胃泌素及食物 刺激后引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶的活性，但对胃泌素及性激素的分泌无影响。 作用比西咪替丁强5～8倍，对胃及十二指肠溃疡的疗效高，具有速效和长效的特点， 副作用小而且安全。单次口服80mg后30～90分钟，平均Cmax为165ng/ml，作用持续12小时。

雷尼替丁吸收快，不受食物和抗酸剂的影响。口服生物利用度约为50%，t1/2约 为2～2.7小时，较西咪替丁稍长。口服后12小时内能使五肽胃泌素引起的胃酸分泌 减少30%。静注1mg/kg，瞬时血浓度为3000ng/ml，维持在100ng/ml以上可达4小时； 以每小时0.5ng/kg速度静滴后30～60分钟血浓度达峰值，峰浓度与剂量间呈正相关。 大部分以原形从肾排泄，肾清除率为每分7.2ml/kg。

盐酸雷尼替丁极易潮解，吸湿后导致不稳定，颜色变深，含量下降，药效下降。盐酸雷尼替丁胶囊的生产有的企业采用粉末直接填充，不仅装量差异较难控制，生产效率低，而且对操作环境的湿度要求较难达到；有的企业采用干压法制粒，颗粒颜色变成深棕黄色，抗湿性得不到改善，导致稳定性差，且流动性差，故不宜采用。

中国专利CN1488345A公开了一种盐酸雷尼替丁胶囊的生产工艺，原料药为盐酸雷尼替丁、辅料为淀粉、润滑剂为硬脂酸镁，原辅料经混合工序，制成颗粒，然后干燥，经混匀工序，加入润滑剂，最后经填充工序填装成胶囊成品，原辅料经过混合工序后加入50-90％的乙醇溶液作为湿润剂制成颗粒。该专利采用50-90％的乙醇溶液作为湿润剂制得的颗粒软而散，整粒后80％以上的颗粒变成了粉末，导致流动性差，不易填充，而且该专利采用湿法制粒，原料药盐酸雷尼替丁很容易吸湿潮解，导致变色，影响产品质量。

因此，有必要研制一种盐酸雷尼替丁新化合物，从根本上解决盐酸雷尼替丁遇湿、热、空气不稳定，产品易被氧化，易吸潮变色，稳定性差等问题，该盐酸雷尼替丁新晶型化合物应用于胶囊剂中，提高了胶囊制剂的稳定性、药效和生物利用度。

发明内容

本发明的发明目的在于提供一种治疗胃溃疡的药物盐酸雷尼替丁组合物胶囊。

本发明采用的技术方案为：

一种治疗胃溃疡的药物盐酸雷尼替丁组合物胶囊，其特征在于，所述的盐酸雷尼替丁组合物由盐酸雷尼替丁、无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、滑石粉组成；所述的盐酸雷尼替丁为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

优选地，以重量份计，所述盐酸雷尼替丁组合物由1.5重量份的盐酸雷尼替丁、1.5-3.5重量份的无水乳糖、1.0-1.4重量份的交联羧甲基纤维素钠、0.04-0.06重量份的二氧化硅、0.04-0.06重量份的滑石粉组成。

优选地：以重量份计，所述的盐酸雷尼替丁组合物由1.5重量份的盐酸雷尼替丁、2重量份的无水乳糖、1.2重量份的交联羧甲基纤维素钠、0.05重量份的二氧化硅、0.05重量份的滑石粉组成。

所述治疗胃溃疡的药物盐酸雷尼替丁组合物胶囊的制备方法包括以下步骤：

1）原辅料处理：用振动分筛机将盐酸雷尼替丁、无水乳糖过筛；

2）称量：根据处方进行称量原辅料；

3）混合：将称量好的原辅料加入到混合机中，设置电机运转频率，开启混合机混合50分钟；

4）全自动胶囊填充机灌装，装量差异需符合国家标准；

5）包装。

优选地，所述步骤1）中将盐酸雷尼替丁、无水乳糖过60目筛。

优选地，所述步骤3）中设置电机运转频率为200r/min。

本发明组合物中的盐酸雷尼替丁晶体的制备方法包括以下步骤：

（1）将甲醇、N,N—二甲基甲酰胺配制成混合溶剂，甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的体积比为2.5:1；

（2）取盐酸雷尼替丁原料药，溶于步骤（1）的体积为盐酸雷尼替丁重量的8倍的甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的混合溶剂中，搅拌至全部溶解，得盐酸雷尼替丁溶液；

（3）在温度8℃、搅拌速度240r/min的条件下，将步骤（2）的盐酸雷尼替丁溶液加入到体积为盐酸雷尼替丁重量10倍的80%乙醇中，混合，形成混悬液，以15℃/min的速度降温至-5℃；

（4）进行抽滤，并用95%乙醇洗涤滤饼，然后将滤饼于35℃下真空干燥，得到结晶性粉末，即为所述的盐酸雷尼替丁化合物。

下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：

本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的盐酸雷尼替丁新晶型，该盐酸雷尼替丁晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质，经试验发现，本发明所得的盐酸雷尼替丁新化合物，从根本上解决盐酸雷尼替丁遇湿、热、空气不稳定，产品易被氧化，易吸潮变色，稳定性差等问题，该盐酸雷尼替丁新晶型化合物应用于胶囊剂中，提高了胶囊制剂的稳定性、药效和生物利用度。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的盐酸雷尼替丁晶体的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。

实施例1：盐酸雷尼替丁晶体的制备

（1）将甲醇、N,N—二甲基甲酰胺配制成混合溶剂，甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的体积比为2.5:1；

（2）取盐酸雷尼替丁原料药，溶于步骤（1）的体积为盐酸雷尼替丁重量的8倍的甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的混合溶剂中，搅拌至全部溶解，得盐酸雷尼替丁溶液；

（3）在温度8℃、搅拌速度240r/min的条件下，将步骤（2）的盐酸雷尼替丁溶液加入到体积为盐酸雷尼替丁重量10倍的80%乙醇中，混合，形成混悬液，以15℃/min的速度降温至-5℃；

（4）进行抽滤，并用95%乙醇洗涤滤饼，然后将滤饼于35℃下真空干燥，得到结晶性粉末，即为所述的盐酸雷尼替丁化合物。

制备得到的盐酸雷尼替丁晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

实施例2：盐酸雷尼替丁胶囊的制备：

处方：以重量份计如表1

表1 盐酸雷尼替丁组合物处方

1）原辅料处理：用振动分筛机将盐酸雷尼替丁、无水乳糖过60目筛；

2）称量：根据处方进行称量原辅料；

3）混合：将称量好的原辅料加入到混合机中，设置电机运转频率为200r/min，开启混合机混合50分钟；

4）全自动胶囊填充机灌装，装量差异需符合国家标准；

5）包装。

实施例3：盐酸雷尼替丁胶囊的制备：

处方：以重量份计如表2

表2 盐酸雷尼替丁组合物处方

1）原辅料处理：用振动分筛机将盐酸雷尼替丁、无水乳糖过60目筛；

2）称量：根据处方进行称量原辅料；

3）混合：将称量好的原辅料加入到混合机中，设置电机运转频率为200r/min，开启混合机混合50分钟；

4）全自动胶囊填充机灌装，装量差异需符合国家标准；

5）包装。

实施例4：盐酸雷尼替丁胶囊的制备：

处方：以重量份计如表3

表3 盐酸雷尼替丁组合物处方

1）原辅料处理：用振动分筛机将盐酸雷尼替丁、无水乳糖过60目筛；

2）称量：根据处方进行称量原辅料；

3）混合：将称量好的原辅料加入到混合机中，设置电机运转频率为200r/min，开启混合机混合50分钟；

4）全自动胶囊填充机灌装，装量差异需符合国家标准；

5）包装。

实验例1：吸湿比较试验

1.仪器与试药

1.1仪器

PL203电子天平、LRH-250-S恒温恒湿培养箱、HH-400SD药品稳定性试验箱；

1.2试药

试验药：本发明实施例1制备的盐酸雷尼替丁化合物；

对比例1：:新加坡进口原料盐酸雷尼替丁（生产厂家：GlaxoWellcome Manufacturing Pte Ltd）；

对比例2：国产原料盐酸雷尼替丁（生产厂家：常州康普药业有限公司）

2方法

取底部盛有盐过饱和溶液的玻璃干燥器（为保证盐溶液饱和，干燥器底部应有过量的盐存在），干燥器内置称量瓶，在恒温箱内放置48h至恒湿。取样品约2g，置称量瓶中，精密称定，将瓶盖打开，放入干燥器上部，按不同温度要求置25℃恒温恒湿培养箱或20℃稳定性试验箱内保存，平行操作3份，在不同时间分别称重，计算不同时间的吸湿率。

计算公式：吸湿率=（吸湿后药粉重量-吸湿前药粉重量）/吸湿前药粉重量×100%。 结果如表4所示：

表4 本发明盐酸雷尼替丁化合物与对比例1、2的吸湿率实验结果

 根据上述实验可知，本发明制备的盐酸雷尼替丁化合物的吸湿性较现有技术有差异，低于现有技术，提示该化合物的稳定性高于现有技术。

试验例2：稳定性试验

取实施例2-4制得的盐酸雷尼替丁胶囊剂和上市制剂盐酸雷尼替丁胶囊( 北京秦武田制药有限公司生产)，在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6 个月，进行加速试验考察，结果如表5：

表5 加速试验考察结果

由以上结果可知，加速试验6个月后，本发明实施例2-4的样品溶出度、含量和有关物质没有发生明显变化，而上市制剂溶出度下降较大，有关物质升高明显，说明本发明制得的盐酸雷尼替丁胶囊的稳定性好。

试验例3：生物利用度试验

本实验例通过药代动力学研究考察了盐酸雷尼替丁胶囊的生物利用度。

试验方法：参照文献《盐酸雷尼替丁咀嚼片剂的人体药动学及相对生物利用度》（中国医院药学杂志2004 年第24 卷第8 期456-458页）方法测定。

取样：分别在服药前及服药后0. 5, 1, 1. 5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10,12 h各个时刻采集静脉血3mL，按照文献方法进行检测，结果如下表：

表6 市售盐酸雷尼替丁胶囊药代动力学实验数据

表7 本发明盐酸雷尼替丁胶囊代动力学实验数据

由表6、表7结果可见，本发明盐酸雷尼替丁胶囊的血药浓度显著高于盐酸雷尼替丁胶囊的血药浓度，表明本发明盐酸雷尼替丁胶囊在体内的生物利用度得到显著提高。

Claims (6)

1.一种治疗胃溃疡的药物盐酸雷尼替丁组合物胶囊，其特征在于，所述的盐酸雷尼替丁组合物由盐酸雷尼替丁、无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、滑石粉组成；所述的盐酸雷尼替丁为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

2.根据权利要求1所述的盐酸雷尼替丁组合物胶囊，其特征在于，所述盐酸雷尼替丁组合物由1.5重量份的盐酸雷尼替丁、1.5-3.5重量份的无水乳糖、1.0-1.4重量份的交联羧甲基纤维素钠、0.04-0.06重量份的二氧化硅、0.04-0.06重量份的滑石粉组成。

3.根据权利要求1或2所述的盐酸雷尼替丁组合物胶囊，其特征在于，所述盐酸雷尼替丁组合物由1.5重量份的盐酸雷尼替丁、2重量份的无水乳糖、1.2重量份的交联羧甲基纤维素钠、0.05重量份的二氧化硅、0.05重量份的滑石粉组成。

4.根据权利要求1所述的盐酸雷尼替丁组合物胶囊，其特征在于，所述的组合物胶囊的制备方法包括以下步骤：

1）原辅料处理：用振动分筛机将盐酸雷尼替丁、无水乳糖过筛；

2）称量：根据处方进行称量原辅料；

3）混合：将称量好的原辅料加入到混合机中，设置电机运转频率，开启混合机混合50分钟；

4）全自动胶囊填充机灌装，装量差异需符合国家标准；

5）包装。

5.根据权利要求4所述的盐酸雷尼替丁组合物胶囊，其特征在于，所述步骤1）中将盐酸雷尼替丁、无水乳糖过60目筛。

6.根据权利要求4所述的盐酸雷尼替丁组合物胶囊，其特征在于，所述步骤3）中设置电机运转频率为200r/min。