JP2021059521A - 製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】油性基剤を用いた場合にも、皮膚に適用したときの使用感を改善することができる、製剤を提供する。【解決手段】有効成分を含有するコア部２と、界面活性剤を含有するシェル部３とを有する、コアシェル構造体１と、第１の油性基剤を含有する、基剤と、を含む、製剤であって、温度３２℃の環境下で３時間放置した後の蒸発量が、２０重量％以上である、製剤。【選択図】図１

Description

本発明は、有効成分を含有するコアシェル構造体を含む、製剤に関する。

外用薬や化粧品等の分野においては、薬物等の有効成分を経皮吸収させるための技術が開発されている。有効成分の経皮吸収過程では、皮膚バリア機能や代謝等の影響を受けることがあり、これらの影響は有効成分の種類によって異なることが知られている。そこで、有効成分の種類によらず、経皮吸収性を高め得る技術の検討がなされている。

下記の特許文献１には、油相に溶解または分散している薬剤含有複合体を含む、Ｓ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ）型外用剤が開示されている。上記薬剤含有複合体は、親水性薬剤が界面活性剤により被覆されている固体状のものである。特許文献１では、このようなＳ／Ｏ型外用剤を用いることにより、親水性薬剤の経皮吸収性が高められるとされている。

下記の特許文献２には、複数の水溶性薬物を薬物ごとに薬物−界面活性剤複合体とし、油相に分散してＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ（Ｓ／Ｏ）の形態として脂溶性溶媒に分散した製剤が開示されている。また、特許文献２では、別の態様として、Ｓ／Ｏをさらに水相に分散してＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｏ／Ｗ）の形態として親水性溶媒に分散した製剤が開示されている。

特許第４８４３４９４号 特開２０１４−８８４５３号公報

しかしながら、特許文献１や特許文献２のＳ／Ｏ型製剤を、液状タイプの製剤に用いる場合には、皮膚や頭皮に塗布したときに、べたつきやヌルヌルした感触が残りやすく、使用感が問題となる場合がある。また、使用感を改善するために、水系基剤を用いた場合は、薬物の周囲に界面活性剤を被覆した構造が崩壊してしまい、製剤として用いられないことがある。従って、水系基剤を用いる場合は、さらに水相に分散してＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｏ／Ｗ）型の形態にする必要がある。しかしながら、Ｓ／Ｏ／Ｗ型の形態は、複雑であることから、油性基剤を用いたＳ／Ｏ型の形態において、使用感を改善する手法が求められている。

本発明の目的は、油性基剤を用いた場合にも、皮膚に適用したときの使用感を改善することができる、製剤を提供することにある。

本発明に係る製剤は、有効成分を含有するコア部と、界面活性剤を含有するシェル部とを有する、コアシェル構造体と、第１の油性基剤を含有する、基剤と、を含む、製剤であって、前記製剤を温度３２℃の環境下で３時間放置した後の蒸発量が、２０重量％以上である。

本発明に係る製剤のある特定の局面では、前記第１の油性基剤を温度３２℃の環境下で３時間放置した後の蒸発量が、２０重量％を超える。

本発明に係る製剤の他の特定の局面では、前記第１の油性基剤が、シリコンオイルを含む。

本発明に係る製剤のさらに他の特定の局面では、前記第１の油性基剤が、ジメチコン、ジシロキサン、トリシロキサン、シクロペンタシロキサン、シクロヘキサシロキサン、カプリリルメチコン、及びシクロメチコンからなる群から選択される少なくとも１種を含む。

本発明に係る製剤のさらに他の特定の局面では、前記製剤中における前記第１の油性基剤の含有量が、３０重量％以上、１００重量％未満である。

本発明に係る製剤のさらに他の特定の局面では、前記基剤が、前記第１の油性基剤とは異なる第２の油性基剤をさらに含み、前記第２の油性基剤を温度３２℃の環境下で３時間放置した後の蒸発量が、２０重量％以下である。

本発明に係る製剤のさらに他の特定の局面では、前記第２の油性基剤が、モノアルコールカルボン酸エステル類、又は多価アルコール脂肪酸エステル類を含む。

本発明に係る製剤のさらに他の特定の局面では、前記第２の油性基剤が、２−エチルヘキサン酸セチル、セバシン酸ジイソプロピル、リノール酸イソプロピル、及びトリ２−エチルヘキサン酸グリセリルからなる群から選択される少なくとも１種を含む。

本発明に係る製剤のさらに他の特定の局面では、前記製剤中における前記第２の油性基剤の含有量が、１０重量％以上、６０重量％以下である。

本発明に係る製剤のさらに他の特定の局面では、前記基剤が、アルコールをさらに含む。

本発明に係る製剤のさらに他の特定の局面では、前記製剤中における前記アルコールの含有量が、１重量％以上、３０重量％以下である。

本発明に係る製剤のさらに他の特定の局面では、前記製剤中における前記コアシェル構造体の含有量が、１重量％以上、４０重量％以下である。

本発明に係る製剤のさらに他の特定の局面では、前記コアシェル構造体における前記有効成分と前記界面活性剤との質量比（有効成分：界面活性剤）が、１：０．１〜１：１００である。

本発明に係る製剤のさらに他の特定の局面では、前記製剤中における水分含有量が、５重量％以下である。

本発明に係る製剤のさらに他の特定の局面では、外用薬である。

本発明に係る製剤のさらに他の特定の局面では、化粧品である。

本発明によれば、油性基剤を用いた場合にも、皮膚に適用したときの使用感を改善することができる、製剤を提供することができる。

図１は、本発明の一実施形態に係るコアシェル構造体を示す模式的断面図である。

以下、本発明の詳細を説明する。

本発明の製剤は、コアシェル構造体と、基剤とを含む。上記コアシェル構造体は、有効成分を含有するコア部と、界面活性剤を含有するシェル部とを有する。上記基剤は、第１の油性基剤を含有する。

また、本発明の製剤は、温度３２℃の環境下で３時間放置した後の蒸発量が、２０重量％以上である。なお、本発明において、試料の蒸発量は以下のようにして求めることができる。

まず、測定対象となる試料を温度３２℃のインキュベータ内で３時間放置する。次に、放置後の試料の重量と放置前の試料の重量との差を求め、その差を放置前の試料の重量で除することによって、試料の蒸発量を求めることができる。具体的には、以下の式（１）に従って蒸発量（Ｗ_Ｌ）を求めることができる。

Ｗ_Ｌ＝（（Ｗｓ−Ｗ）／Ｗｓ）×１００ …式（１）
（式（１）中、Ｗ_Ｌは蒸発量（重量％）であり、Ｗｓは試験前の試料の質量（ｇ）であり、Ｗは試験後の試料の質量（ｇ）である。）

なお、インキュベータ内の湿度は、特に限定されないが、例えば、５％ＲＨ〜５０％ＲＨの範囲で一定となるように設定すればよい。

本発明においては、基剤が第１の油性基剤を含有し、しかも製剤を温度３２℃の環境下で３時間放置した後の蒸発量が、２０重量％以上であるため、油性基剤を用いた場合にも、皮膚や頭皮に適用したときのベタツキ感やヌルヌル感のような使用感を改善することができる。

例えば、第１の油性基剤として、温度３２℃の環境下で３時間放置した後の蒸発量が、２０重量％を超える、油性基剤を用いればよい。それによって、製剤の使用時における基剤の揮発量を多くすることができ、ベタツキ感やヌルヌル感のような使用感を改善することができる。

また、その場合、基剤には、温度３２℃の環境下で３時間放置した後の蒸発量が、２０重量％以下の第２の油性基剤を併用してもよい。それによって、基剤中におけるコアシェル構造体の形状保持性をより一層高めることができ、コアシェル構造体の安定性をより一層高めることができる。そのため、有効成分の経皮吸収性をより一層高めることができる。

なお、本発明においては、基剤が、第１の油性基剤及び第２の油性基剤とは異なる他の基剤を含んでいてもよい。

また、本発明において、製剤を温度３２℃の環境下で３時間放置した後の蒸発量は、好ましくは２０重量％以上、より好ましくは３０重量％以上である。製剤の蒸発量が上記下限値以上である場合、ベタツキ感やヌルヌル感のような使用感をより一層改善することができる。また、製剤を温度３２℃の環境下で３時間放置した後の蒸発量の上限値は、例えば、９５重量％とすることができる。

以下、本発明の製剤を構成する各成分についてより詳細に説明する。

（コアシェル構造体）
本発明の製剤は、有効成分を含有するコア部と、界面活性剤を含有するシェル部とを有する、コアシェル構造体を含む。そのため、例えば、皮膚に適用した場合、コア部に含有される有効成分の経皮吸収性を高めることができる。

本発明においては、コア部とシェル部とが、分子間力などによって結び付きあって集合体を形成していてもよい。もっとも、有効成分の経皮吸収性をより一層高める観点から、コア部の表面の少なくとも一部がシェル部によって被覆されていることが好ましい。

より具体的には、コア部の表面の３０％以上が、シェル部によって被覆されていることが好ましい。コア部の表面のより好ましくは５０％以上、さらに好ましくは７０％以上、さらに好ましくは８５％以上、特に好ましくは９５％以上、最も好ましくは９９％以上である。もっとも、コア部の表面がシェル部によって完全に被覆されていてもよい。この場合、有効成分の経皮吸収性をより一層高めることができる。

コア部は、固体であることが望ましい。コア部が固体である場合、後述する基剤中での安定性をより一層向上させることができる。また、この場合、コアシェル構造体を油相である基剤中に分散させることで、Ｓ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ）型の構造を有する製剤を形成することができる。

なお、後述する製造方法の欄で説明するように、コアシェル構造体は、Ｗ／Ｏエマルションを乾燥させ、溶媒（水性溶媒及び油性溶媒）を除去することにより得られるため、コア部が固体（上記Ｓ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ）型のＳ）である。なお、Ｗ／Ｏエマルションを乾燥させる工程により、水分を実質的に完全に除去することが好ましい。具体的には、例えば、カールフィッシャー法による測定で、含水率が、好ましくは５重量％以下、より好ましくは２重量％以下、さらに好ましくは１重量％以下、特に好ましくは０．５重量％以下である。従って、コアシェル構造体は、Ｗ／Ｏエマルションとは異なるものである。

以下、コアシェル構造体の一例について図面を参照して説明する。

図１は、本発明の一実施形態に係るコアシェル構造体を示す模式的断面図である。

図１に示すように、コアシェル構造体１は、コア部２及びシェル部３を備える。コア部２の表面は、シェル部３により被覆されている。コアシェル構造体１は、このような構造を有する球状の粒子である。

もっとも、本発明において、コアシェル構造体の形状は、このような球状の粒子に限定されない。コアシェル構造体は、例えば、ロッド状、キュービック状、レンズ状、ミセル状、ラメラ状、ヘキサゴナル状、バイセル状、スポンジ状又はウニ状の形状を有する粒子であってもよく、不定形状であってもよい。このように、コアシェル構造体の形状は、特に限定されない。もっとも、上述したように、コア部の表面の少なくとも一部がシェル部によって被覆されていることが好ましい。

また、コアシェル構造体のサイズは、特に限定されない。有効成分の経皮吸収性をより一層高める観点から、コアシェル構造体の平均サイズは、好ましくは、１ｎｍ〜１００μｍとすることができる。

なお、本発明において、コアシェル構造体の平均サイズとは、溶媒（例えば、スクワラン等）分散時の動的光散乱法により、数平均径を算出したものとする。

本発明の製剤１００重量％中におけるコアシェル構造体の含有量は、特に制限されず、好ましくは１重量％以上、より好ましくは１０重量％以上、さらに好ましくは２０重量％以上、好ましくは６０重量％以下、より好ましくは５０重量％以下、さらに好ましくは４０重量％以下とすることができる。コアシェル構造体の含有量が上記範囲内にある場合、皮膚に適用したときのベタツキ感やヌルヌル感のような使用感をより一層改善することができる。

また、本発明において、コアシェル構造体におけるコア部とシェル部との質量比（コア部：シェル部）は、特に限定されず、好ましくは１：０．５〜１：１００、より好ましくは１：０．６〜１：５０、さらに好ましくは１：０．８〜１：１０である。この場合、有効成分の経皮吸収性をより一層高めることができる。

コア部；
コア部は、有効成分を含有する。有効成分の具体例としては、特に限定されないが、例えば、認知症治療薬、抗てんかん薬、抗鬱薬、抗パーキンソン病薬、抗アレルギー薬、抗癌剤、糖尿病治療薬、降圧剤、呼吸器疾患薬、ＥＤ治療薬、発毛薬、皮膚疾患薬、又は局所麻酔薬等が挙げられる。なお、有効成分は、単独で用いてもよく、複数種を併用してもよい。

より具体的には、メマンチン、ドネペジル、ジフェンヒドラミン、バルデナフィル、オクトレオチド、リバスチグミン、ガランタミン、ニトログリセリン、リドカイン、フェンタニル、ミノキシジル、フィナステリド、デュタステリド、カルプロニウム塩化物、男性ホルモン類、女性ホルモン類、ニコチン、クロミプラミン、ナルフラフィン、メトプロロール、フェソテロジン、タンドスピロン、ベラプロストナトリウム、タルチレリン、ルラシドン、ネファゾドン、リファキシミン、ベニジピン、ドキサゾシン、ニカルジピン、フォルモテロール、ロメリジン、アムロジピン、テリパラチド、ブクラデシン、クロモグリク酸、リキセナチド、エキセナチド、リラグルチド、ランレオタイド、グルカゴン、オキシトシン、カルシトニン、エルカトニン、グラチラマー、リセドロン酸、ジクロフェナク、又はアスコルビン酸等や、これらの薬学上許容される塩等が挙げられる。

薬学上許容される塩としては、特に限定されるものではなく、酸性塩及び塩基性塩のいずれも採用することができる。酸性塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はパラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、塩基性塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、又はカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。具体的な有効成分の塩としては、例えば、メマンチン塩酸塩、塩酸ドネペジル、酒石酸リバスチグミン、臭化水素酸ガランタミン、硫酸ミノキシジル、クロミプラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ナルフラフィン塩酸塩、メトプロロール酒石酸塩、フェソテロジンフマル酸塩、バルデナフィル塩酸塩水和物、ナルフラフィン塩酸塩、タンドスピロンクエン酸塩、ベラプロストナトリウム、ルラシドン塩酸塩、ネファゾドン塩酸塩、ベニジピン塩酸塩、ドキサゾシンメシル酸塩、ニカルジピン塩酸塩、フォルモテロールフマル酸塩、ロメリジン塩酸塩、又はアムロジピンベシル酸塩等が挙げられる。

化粧品に配合される有効成分としては、皮膚透過が求められるものであれば特に限定されず、例えば、ビタミンＣ、ビタミンＥ等のビタミン成分、ヒアルロン酸、セラミド、コラーゲン等の保湿成分、トラネキサム酸、アルブチン、ニコチン酸アミド、ハイドロキノン等の美白成分、ＦＧＦ（線維芽細胞増殖因子）、ＥＧＦ（表皮細胞増殖因子）等の美容成分、又はそれらの塩や誘導体等が挙げられる。

有効成分は、親水性であることが好ましい。有効成分が親水性薬物である場合、通常、全身作用又は局所作用が求められるものが用いられる。

有効成分は、経皮吸収されやすい薬物であれば好ましい。有効成分は、特に限定されないが、オクタノール水分配係数が−３〜６を示す化合物であることが好ましい。この場合、有効成分の皮膚透過性がより一層向上される。有効成分の皮膚透過性をさらに一層向上させる観点から、オクタノール水分配係数が、−２以上であれば好ましく、−１以上であればより好ましい。また、有効成分のオクタノール水分配係数は、５以下であることが好ましく、３以下であることがより好ましい。有効成分のオクタノール水分配係数が、上記上限値以下である場合、有効成分の皮膚透過性がより一層向上する。

なお、本発明において、オクタノール水分配係数は、オクタノールとｐＨ７の水系緩衝液を入れたフラスコ中に有効成分を添加後、振とうし、それぞれの相の有効成分濃度から求められる。具体的には、式：オクタノール水分配係数＝Ｌｏｇ_１０（オクタノール相中濃度／水相中濃度）により算出して求めることができる。

本発明において、有効成分の分子量は、特に限定されない。有効成分の分子量は、好ましくは１００ｇ／ｍｏｌ以上、より好ましくは２００ｇ／ｍｏｌ以上、好ましくは７５００ｇ／ｍｏｌ以下、より好ましくは６５００ｇ／ｍｏｌ以下、さらに好ましくは１５００ｇ／ｍｏｌ以下である。

本発明において、コアシェル構造体に含まれる有効成分の量は、有効成分の種類にもよるが、例えば、原料重量として、好ましくは０．５重量％〜７０重量％、より好ましくは５重量％〜７０重量％である。原料重量は、コアシェル構造体に含まれる全原料の総重量を基準とした値である。

なお、コアシェル構造体は、有効成分として、必要に応じて、２種以上の有効成分を含有していてもよい。

シェル部；
シェル部は、界面活性剤を含有する。界面活性剤は、医薬品や化粧品として使用可能なもののなかから幅広く選択することができる。また、界面活性剤は、１種を単独で用いてもよく、複数種を併用してもよい。

本発明において、界面活性剤のＨＬＢ値は、４〜１４であることが好ましい。

本発明におけるＨＬＢ（Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ Ｌｙｐｏｐｈｉｌｅ Ｂａｌａｎｃｅの略）値は、乳化剤が親水性か親油性かを知る指標となるもので、０〜２０の値をとる。ＨＬＢ値が小さい程、親油性が強いことを示す。

本発明において、ＨＬＢ値は、下記Ｇｒｉｆｆｉｎ式より算出される。

ＨＬＢ値＝２０×｛（親水部分の分子量）／（全分子量）｝

ＨＬＢ値の加重平均値は、例えば以下の算出式を用いて算出することができる。

ＨＬＢ値Ａ、Ｂ、Ｃの界面活性剤があり、それぞれの界面活性剤の重量がｘ、ｙ、ｚであったときの加重平均値の算出式は、（ｘＡ＋ｙＢ＋ｚＣ）÷（ｘ＋ｙ＋ｚ）である。

本発明においては、界面活性剤のＨＬＢ値、又は複数の界面活性剤を含む場合はＨＬＢ値の加重平均値が、好ましくは４以上、より好ましくは５以上、好ましくは１４以下、より好ましくは１２以下である。この場合、有効成分の経皮吸収性をより一層高めることができる。

本発明において、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、又は両性界面活性剤のいずれであってもよい。有効成分の経皮吸収性をより一層高める観点からは、非イオン性界面活性剤であることが好ましい。

より具体的に、界面活性剤としては、例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、又は脂肪酸アルカノールアミド等が挙げられる。これらは、１種を単独で用いてもよく、複数種を併用してもよい。

これらの界面活性剤を構成する脂肪酸としては、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、ウンデシレン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、リシノール酸、エルカ酸、牛脂、豚脂、ヤシ油、パーム油、パーム核油、オリーブ油、菜種油、米ぬか油、大豆油、ヒマシ油等が挙げられる。

具体的に、ショ糖脂肪酸エステルとしては、ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖エルカ酸エステル等が挙げられる。

ソルビタン脂肪酸エステルとしては、モノステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ヤシ油脂肪酸ソルビタン、ソルビタンラウレート、モノパルミチン酸ソルビタン、イソステアリン酸ソルビタン等が挙げられる。

グリセリン脂肪酸エステルとしては、モノステアリン酸ジグリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノオリーブ油脂肪酸グリセリル、モノオレイン酸ジグリセリル、モノカプリル酸グリセリル、カプリン酸グリセリル、カプリル酸／カプリン酸グリセリル、カプリル酸／カプリン酸ジグリセリル、カプリン酸モノ・ジグリセリド、カプリン酸ジグリセリド、モノラウリン酸グリセリル、モノウンデシレン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、イソステアリン酸グリセリル等が挙げられる。

プロピレングリコール脂肪酸エステルとしては、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール、ジイソステアリン酸プロピレングリコール、ジステアリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸プロピレングリコール、ジオレイン酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、ジラウリン酸プロピレングリコール等が挙げられる。

脂肪酸アルカノールアミドは、Ｎを中心として、Ｒ−ＣＯと、２つの−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨとが結合した構造を有し、Ｒ−ＣＯＮ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）_２の化学式で表されるものをいう。

具体的に脂肪酸アルカノールアミドとしては、オレイン酸ジエタノールアミド、ラウリン酸ジエタノールアミド、ラウリン酸モノイソプロパノールアミド、ステアリン酸ジエタノールアミド、ステアリン酸モノエタノールアミド、ステアリン酸モノイソプロパノールアミド、ラウリン酸ミリスチン酸ジエタノールアミド、パルミチン酸モノエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸モノイソプロパノールアミド、ヤシ油脂肪酸Ｎ−メチルエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミド、パーム核油脂肪酸ジエタノールアミド、等が挙げられる。経皮吸収性をより一層高める観点から、脂肪酸アルカノールアミドは、オレイン酸ジエタノールアミド、ラウリン酸ジエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミドなどのジエタノールアミドであることが好ましい。

界面活性剤は、アルキル基等の飽和炭化水素基と、アルケニル基やアルキニル基等の不飽和炭化水素基との少なくとも一方を有するものであることが好ましい。

界面活性剤の飽和炭化水素基における炭素数は、好ましくは７以上、１５以下であり、より好ましくは７以上、１１以下である。不飽和炭化水素基における炭素数は、好ましくは７以上、１７以下であり、より好ましくは７以上、１３以下であり、さらに好ましくは７以上、１１以下である。この場合、界面活性剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及び脂肪酸アルカノールアミドからなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましい。このような界面活性剤を用いることにより、有効成分の皮膚貯留性をより一層高めることができる。

また、別の態様では、界面活性剤の飽和炭化水素基における炭素数は、好ましくは１６以上、４０以下であり、より好ましくは１６以上、３０以下であり、さらに好ましくは１６以上、２２以下である。界面活性剤の不飽和炭化水素基における炭素数は、好ましくは１８以上、４０以下であり、より好ましくは１８以上、３０以下であり、さらに好ましくは１８以上、２２以下である。この場合、界面活性剤としては、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及び脂肪酸アルカノールアミドからなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましい。このような界面活性剤を用いることにより、有効成分の皮膚貯留性をより一層高めることができる。

界面活性剤が複数の炭化水素基を含有する場合、該界面活性剤が含有する割合が最も多い炭化水素基を、界面活性剤の炭化水素基とする。

特に、界面活性剤が炭素数の異なる複数の炭化水素基を含有する場合、該界面活性剤が含有する割合が最も多い炭化水素基の炭素数を、界面活性剤の炭化水素基の炭素数とする。

例えば、界面活性剤がヤシ油脂肪酸エステルである場合、該界面活性剤において炭素数１１の飽和炭化水素基を最も多く含むことから、ヤシ油脂肪酸エステルの炭化水素基は飽和炭化水素基であり、炭化水素基における炭素数は１１である。

また、複数の界面活性剤を含有する場合においては、複数の界面活性剤が含有する割合が最も多い炭化水素基の炭素数を、界面活性剤における炭化水素基の炭素数とする。

陰イオン性界面活性剤としては、アルキル硫酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸エステル塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、脂肪酸塩、又はリン酸エステル塩等が挙げられる。

陽イオン性界面活性剤としては、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、又はアミン塩類等が挙げられる。

両性界面活性剤としては、アルキルアミノ脂肪酸塩、アルキルベタイン、又はアルキルアミンオキシド等が挙げられる。

本発明において、コアシェル構造体に含まれる界面活性剤の含有量は、本発明の効果が奏される範囲内において適宜設定することができるが、原料重量として、好ましくは０．５重量％〜４０重量％、より好ましくは１重量％〜３０重量％である。原料重量は、コアシェル構造体に含まれる全原料の総重量を基準とした値である。

界面活性剤の含有量は、本発明の効果が奏される範囲内において適宜設定することができるが、有効成分との質量比（有効成分：界面活性剤）を、１：０．１〜１：１００とすることが好ましく、１：０．５〜１：１００とすることがより好ましく、１：０．６〜１：５０とすることがさらに好ましく、１：０．８〜１：１０とすることが特に好ましい。この場合、有効成分の皮膚貯留性をより一層高めることができる。

その他の添加成分；
コアシェル構造体は、有効成分及び界面活性剤に加えて、さらに少なくとも１種の他の成分を含有していてもよい。他の成分は、コア部及びシェル部のそれぞれに含有されていてもよい。他の成分としては、特に限定されないが、例えば、安定化剤、経皮吸収促進剤、皮膚刺激低減剤、血行促進剤、防腐剤、又は鎮痛剤等が挙げられる。

安定化剤は、粒子構造を安定化させる作用を有する。安定化剤としては、特に限定されないが、例えば、多糖類、タンパク質、又は親水性高分子材料等が挙げられる。安定化剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。安定化剤の含有量は、その種類にもより、適宜設定できる。例えば、有効成分と安定化剤の重量比（有効成分：安定化剤）が、１：０．１〜１：１０となるように配合することができる。

経皮吸収促進剤としては、特に限定されないが、例えば、高級アルコール、Ｎ−アシルサルコシン若しくはその塩、高級モノカルボン酸、高級モノカルボン酸エステル、芳香族モノテルペン脂肪酸エステル、炭素数２〜１０の２価カルボン酸若しくはその塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル若しくはその塩、乳酸、乳酸エステル、又はクエン酸等が挙げられる。経皮吸収促進剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。経皮吸収促進剤の含有量は、その種類にもより、適宜設定できる。例えば、有効成分と経皮吸収促進剤の重量比（有効成分：経皮吸収促進剤）が、１：０．０１〜１：５０となるように配合することができる。

皮膚刺激低減剤としては、特に限定されないが、例えば、ハイドロキノン配糖体、パンテチン、トラネキサム酸、レシチン、酸化チタン、水酸化アルミニウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸水素ナトリウム、大豆レシチン、メチオニン、グリチルレチン酸、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ビタミンＥ若しくはその誘導体、ビタミンＣ若しくはその誘導体、ベンゾトリアゾール、没食子酸プロピル、エデト酸ナトリウム水和物、又は２−メルカプトベンズイミダゾール等が挙げられる。皮膚刺激低減剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。皮膚刺激低減剤の含有割合は、その種類にもより、適宜設定できる。皮膚刺激低減剤は、例えば、コアシェル構造体全体に対して０．１重量％〜５０重量％となるように配合することができる。

血行促進剤としては、例えば、アセチルコリン、イクタモール、カフェイン、カプサイシン、カンタリスチンキ、ガンマーオリザノール、ショオウキョウチンキ、ジンゲロン、セファランチン、センブリエキス、タンニン酸、トウガラシチンキ、トラゾリン、ニコチン酸トコフェロール、ニコチン酸ベンジルエステル、塩化カルプロニウム、酢酸ニコチネート、酢酸トコフェロール、ノニル酸バニリルアミド、ジアゾキサイド、セファランチン、ヨウ化ニンニクエキス、スエルチアマリン、イチョウ抽出エキス、シャクヤクエキス、センブリエキス等が挙げられる。

防腐剤としては、特に限定されないが、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、フェノキシエタノール、又はチモール等が挙げられる。防腐剤のコア部における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できる。防腐剤は、例えば、コアシェル構造体全体に対して０．０１重量％〜１０重量％となるように配合することもできる。防腐剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。

鎮痛剤としては、特に限定されないが、例えば、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、ジブカイン若しくはプリロカイン等の局所麻酔薬又はその塩等が挙げられる。鎮痛剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。鎮痛剤のコアシェル構造体における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できる。鎮痛剤は、例えば、コアシェル構造体全体に対して０．１重量％〜３０重量％となるように配合することができる。

製造方法；
コアシェル構造体の製造方法は、特に限定されないが、例えば水相に有効成分を含有するＷ／Ｏエマルションを乾燥する工程を備える方法によって、製造することができる。

Ｗ／Ｏエマルションは、いわゆる油中水滴エマルション、具体的には水性溶媒の液滴が油性溶媒中に分散した状態のエマルションである限り、特に制限されない。なお、水性溶媒は、水と混ざる溶媒、すなわちメタノールやエタノールなどの極性溶媒であってもよい。以下、これらも含めて水性溶媒と称するものとする。

水相に有効成分を含有するＷ／Ｏエマルションは、例えば、有効成分を含有する水や緩衝水溶液等の水性溶媒と、界面活性剤を含有するシクロヘキサン、ヘキサン、トルエン、又は後述する油性基剤と同じ溶媒等の油性溶媒とを混合することによって得ることができる。有効成分を含有する水性溶媒は、有効成分の他に、必要に応じて安定化剤、吸収促進剤又は刺激低減剤等の添加成分を含有していてもよい。また、界面活性剤を含有する油性溶媒は、界面活性剤の他に、必要に応じて、刺激低減剤、鎮痛剤、吸収促進剤又は安定化剤等の添加成分を含有していてもよい。混合の方法としては、Ｗ／Ｏエマルションを形成できる方法である限り特に限定されず、例えばホモジナイザー等による撹拌が挙げられる。

ホモジナイザー撹拌時の条件は、例えば、５０００ｒｐｍ〜５００００ｒｐｍ程度、好ましくは、１００００ｒｐｍ〜３００００ｒｐｍ程度である。

Ｗ／Ｏエマルションにおける有効成分と界面活性剤との質量比（有効成分：界面活性剤）は、好ましくは１：０．１〜１：１００、より好ましくは１：０．５〜１：１００、さらに好ましくは１：０．５〜１：３０、さらに好ましくは１：１〜１：２０、特に好ましくは１：２〜１：２０である。

水相に有効成分を含有するＷ／Ｏエマルションの乾燥の方法としては、該エマルション中の溶媒（水性溶媒及び油性溶媒）を除去できる方法である限り特に限定されない。Ｗ／Ｏエマルションの乾燥の方法としては、例えば凍結乾燥又は減圧乾燥等が挙げられ、好ましくは減圧乾燥が挙げられる。

また、得られるコアシェル構造体の個数平均粒子径をより一層小さくする観点から、Ｗ／Ｏエマルション又は該Ｗ／Ｏエマルションの乾燥物を加熱処理する工程をさらに備えることが好ましい。加熱処理温度は、例えば３０℃〜６０℃、好ましくは３５℃〜５０℃、より好ましくは３５℃〜４５℃である。

加熱処理時間は、加熱処理温度に応じて適宜調整されるものであるが、例えば１日間〜３０日間、好ましくは２日間〜１５日間、より好ましくは３〜７日間である。

また、得られるコアシェル構造体の個数平均粒子径をより一層小さくする別の方法としては、Ｗ／Ｏエマルション又は該Ｗ／Ｏエマルションの乾燥物を必要に応じて溶媒等に分散後、フィルタ等で濾過する方法や、遠心処理分離を行う方法が挙げられる。フィルタ濾過の場合のフィルタ孔径は、例えば１μｍ以下、好ましくは０．２μｍ以下、より好ましくは０．１μｍ以下である。

（基剤）
本発明の製剤は、基剤（基剤相）を含む。基剤相が、コアシェル構造体を含有するものであってもよい。このとき、コアシェル構造体は、基剤相中に分散又は溶解されていることが好ましい。

上述したように、コアシェル構造体は、コア部が固体である。そのため、基剤相が油相である場合、コアシェル構造体を油相である基剤相中に分散させることで、Ｓ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ）型の製剤を形成することができる。Ｓ／Ｏ型の製剤は、例えば、上述の製造方法により得られたコアシェル構造体を、油相中に分散させることにより得ることができる。

基剤は、第１の油性基剤を含有する。第１の油性基剤としては、温度３２℃の環境下で３時間放置した後の蒸発量が、２０重量％を超える油性基剤であることが好ましい。それによって、製剤の使用時における基剤の蒸発量をより一層多くすることができ、ベタツキ感やヌルヌル感のような使用感をより一層改善することができる。

第１の油性基剤の蒸発量は、好ましくは２０重量％以上、より好ましくは３０重量％以上である。第１の油性基剤の蒸発量が上記下限値を超える又は以上である場合、ベタツキ感やヌルヌル感のような使用感をより一層改善することができる。また、第１の油性基剤の蒸発量の上限値は、特に限定されないが、例えば、９９重量％とすることができる。

このような第１の油性基剤としては、例えば、シリコンオイルを用いることができる。シリコンオイルは、温度３２℃の環境下で３時間放置した後の蒸発量が、２０重量％を超えることが好ましく、３０重量％以上であることがより好ましく、４０重量％を超えることがさらに好ましい。

このようなシリコンオイルとしては、例えば、ジメチコン、ジシロキサン、トリシロキサン、シクロペンタシロキサン、シクロヘキサシロキサン、カプリリルメチコン、又はシクロメチコン等を含むものを用いることができる。なかでも、ベタツキ感やヌルヌル感のような使用感をより一層改善する観点から、シリコンオイルは、好ましくはトリシロキサン又はシクロペンタシロキサンを含み、より好ましくはトリシロキサンを含む。

従って、第１の油性基剤は、ジメチコン、ジシロキサン、トリシロキサン、シクロペンタシロキサン、シクロヘキサシロキサン、カプリリルメチコン、又はシクロメチコンを含むことが好ましく、トリシロキサン又はシクロペンタシロキサンを含むことがより好ましく、トリシロキサンを含むことがさらに好ましい。

第１の油性基剤は、１種を単独で用いてもよく、複数種を併用してもよい。

製剤１００重量％中における第１の油性基剤の含有量は、好ましくは３０重量％以上、より好ましくは３５重量％以上、さらに好ましくは４０重量％以上、好ましくは１００重量％未満、より好ましくは９０重量％以下、さらに好ましくは８０重量％以下である。第１の油性基剤の含有量が上記下限値以上である場合、ベタツキ感やヌルヌル感のような使用感をより一層改善することができる。また、第１の油性基剤の含有量が上記上限値未満又は以下である場合、コアシェル構造体の形状保持性をより一層高めることができ、コアシェル構造体の安定性をより一層高めることができる。そのため、有効成分の経皮吸収性をより一層高めることができる。

また、基剤には、温度３２℃の環境下で３時間放置した後の蒸発量が、２０重量％以下の第２の油性基剤を併用してもよい。これにより、コアシェル構造体の形状保持性をより一層高めることができ、コアシェル構造体の安定性をより一層高めることができる。そのため、有効成分の経皮吸収性をより一層高めることができる。

第２の油性基剤の温度３２℃の環境下で３時間放置した後の蒸発量は、好ましくは０．５重量％以上、より好ましくは５重量％以上である。第２の油性基剤の蒸発量が上記下限値以上である場合、ベタツキ感やヌルヌル感のような使用感をより一層改善することができる。

第２の油性基剤としては、蒸発量が上記範囲内にある限りにおいて、特に限定されず、例えば、植物油、動物油、中性脂質、合成油脂、ステロール誘導体、ワックス類、炭化水素類、モノアルコールカルボン酸エステル類、オキシ酸エステル類、多価アルコール脂肪酸エステル類、高級アルコール類、高級脂肪酸類又はフッ素系油剤類等が挙げられる。

植物油としては、特に限定されないが、例えば、大豆油、ゴマ油、オリーブ油、やし油、パーム油、こめ油、綿実油、ひまわり油、コメヌカ油、カカオ脂、コーン油、べに花油、ヒマシ油、又はなたね油等が挙げられる。

動物油としては、特に限定されないが、例えば、ミンク油、タートル油、魚油、牛油、馬油、豚油、又は鮫スクワラン等が挙げられる。

中性脂質としては、特に限定されないが、例えば、トリオレイン、トリリノレイン、トリミリスチン、トリステアリン、又はトリアラキドニン等が挙げられる。

合成油脂としては、特に限定されないが、例えば、リン脂質又はアゾン等が挙げられる。

ステロール誘導体としては、特に限定されないが、例えば、ジヒドロコレステロール、ラノステロール、ジヒドロラノステロール、フィトステロール、コール酸又はコレステリルリノレート等が挙げられる。

ワックス類としては、キャンデリラワックス、カルナウバワックス、ライスワックス、木ろう、みつろう、モンタンワックス、オゾケライト、セレシン、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス、ペトロラタム、フィッシャートロプシュワックス、ポリエチレンワックス、又はエチレン・プロピレンコポリマー等が挙げられる。

炭化水素類としては、流動パラフィン（ミネラルオイル）、重質流動イソパラフィン、軽質流動イソパラフィン、α−オレフィンオリゴマー、ポリイソブテン、水添ポリイソブテン、ポリブテン、スクワラン、オリーブ由来スクワラン、スクワレン、ワセリン、又は固形パラフィン等が挙げられる。

モノアルコールカルボン酸エステル類としては、２−エチルヘキサン酸セチル、リノール酸イソプロピル、オクタン酸セチル、オクタン酸ヘキシルデシル、イソノナン酸イソトリデシル、イソノナン酸イソノニル、イソノナン酸オクチル、イソノナン酸イソトリデシル、ネオペンタン酸イソデシル、ネオペンタン酸イソトリデシル、ネオペンタン酸イソステアリル、ネオデカン酸オクチルドデシル、オレイン酸エチル、オレイン酸オレイル、オレイン酸オクチルドデシル、オレイン酸デシル、リシノレイン酸オクチルドデシル、ラノリン脂肪酸オクチルドデシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、エルカ酸オクチルドデシル、イソステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸オクチルドデシル、イソステアリン酸硬化ヒマシ油、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ヘキシルデシル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチル、ラノリン脂肪酸イソプロピル、アボカド油脂肪酸エチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、パルミチン酸セチル、パルミチン酸オクチルドデシル、セバシン酸ジオクチル、セバシン酸ジブチルオクチル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、コハク酸ジオクチル、又はクエン酸トリエチル等が挙げられる。

オキシ酸エステル類としては、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、又はモノイソステアリン酸水添ヒマシ油等が挙げられる。

多価アルコール脂肪酸エステル類としては、トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル、トリオクタン酸グリセリル、トリオレイン酸グリセリル、トリイソステアリン酸グリセリル、ジイソステアリン酸グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸／ミリスチン酸／ステアリン酸）グリセリル、水添ロジントリグリセリド（水素添加エステルガム）、ロジントリグリセリド（エステルガム）、ベヘン酸エイコサン二酸グリセリル、トリオクタン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、ジオクタン酸ネオペンチルグリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジオクタン酸２−ブチル−２−エチル−１，３−プロパンジオール、ジオレイン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコール、テトラオクタン酸ペンタエリスリチル、水素添加ロジンペンタエリスリチル、トリエチルヘキサン酸ジトリメチロールプロパン、（イソステアリン酸／セバシン酸）ジトリメチロールプロパン、トリエチルヘキサン酸ペンタエリスリチル、（ヒドロキシステアリン酸／ステアリン酸／ロジン酸）ジペンタエリスリチル、ジイソステアリン酸ジグリセリル、テトライソステアリン酸ポリグリセリル、ノナイソステアリン酸ポリグリセリル−１０、デカ（エルカ酸／イソステアリン酸／リシノレイン酸）ポリグリセリル−８、（ヘキシルデカン酸／セバシン酸）ジグリセリルオリゴエステル、ジステアリン酸グリコール（ジステアリン酸エチレングリコール）、ジネオペンタン酸３−メチル−１，５−ペンタンジオール、又はジネオペンタン酸２，４−ジエチル−１，５−ペンタンジオール等が挙げられる。

高級アルコール類としては、セタノール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アラキルアルコール、ベヘニルアルコール、ホホバアルコール、キミルアルコール、セラキルアルコール、バチルアルコール、ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、又はダイマージオール等が挙げられる。

高級脂肪酸類としては、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、リシノール酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、イソヘキサデカン酸、アンテイソヘンイコサン酸、長鎖分岐脂肪酸、ダイマー酸、又は水素添加ダイマー酸等が挙げられる。

フッ素系油剤類としては、パーフルオロデカン、パーフルオロオクタン、又はパーフルオロポリエーテル等が挙げられる。

これらの中でも、第１の油性基剤と併用した場合に良好な使用感と粒子の安定性とをより一層両立しやすい観点から、第２の油性基剤は、モノアルコールカルボン酸エステル類、又は多価アルコール脂肪酸エステル類を含むことが好ましい。特に、第２の油性基剤は、２−エチルヘキサン酸セチル、セバシン酸ジイソプロピル、リノール酸イソプロピル、及びトリ２−エチルヘキサン酸グリセリルからなる群から選択される少なくとも１種を含むことがより好ましい。

製剤１００重量％中における第２の油性基剤の含有量は、好ましくは１０重量％以上、より好ましくは２０重量％以上、好ましくは６０重量％以下、より好ましくは５０重量％以下である。第２の油性基剤の含有量が上記下限値以上である場合、コアシェル構造体の形状保持性をより一層高めることができ、コアシェル構造体の安定性をより一層高めることができる。そのため、有効成分の経皮吸収性をより一層高めることができる。また、第２の油性基剤の含有量が上記上限値以下である場合、ベタツキ感やヌルヌル感のような使用感をより一層改善することができる。

第２の油性基剤は、１種を単独で用いてもよく、複数種を併用してもよい。

なお、本発明においては、基剤が、第１の油性基剤及び第２の油性基剤とは異なる他の基剤を含んでいてもよい。他の基剤は、アルコールであってもよい。

アルコールとしては、エタノール、イソプロパノール、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、又はポリエチレングリコール等が挙げられる。

製剤１００重量％中におけるアルコールの含有量は、例えば、１重量％以上、３０重量％以下とすることができる。

（製剤）
本発明の製剤は、有効成分の種類に応じて、例えば、皮膚外用薬、点眼薬、点鼻薬、座薬又は口腔薬などの外用薬や、化粧品または注射剤など、経皮吸収や経粘膜吸収を意図した幅広い用途に用いることができる。

本発明の製剤は、特に限定されないが、通常、１日〜１週間持続性であり、好ましい態様では１日〜１週間あたり１回適用されるように用いられる。

本発明の製剤が外用剤である場合、対象疾患は、有効成分の種類によって異なる。

本発明の製剤は、特に限定されず、軟膏剤、リニメント剤若しくはローション剤等の外用液剤、クリーム剤、ゲル剤、点眼剤、眼軟膏剤、点鼻剤等として使用できる。

本発明の製剤は、好ましくは、水分含有率が５重量％以下であり、より好ましくは実質的に水を含有しない。これにより、コアシェル構造体を用いた場合の形状保持性をより一層高めることができる。また、コアシェル構造体が本来有する形状保持性と相まって、コアシェル構造体からの有効成分の漏出、ひいては有効成分の結晶化をより一層抑制することができ、結果としてより一層高い経皮吸収性を発揮することが可能である。この観点から、本発明の製剤は、水分含有率が５重量％以下に調整される剤として使用されることが好ましい。より好ましくは実質的に水を含有しない剤として使用されることがより好ましい。本発明の製剤は、例えば、ローション剤等の外用液剤、軟膏剤又はゲル剤等として使用されることが好ましい。

また、本発明の製剤は、コアシェル構造体及び基剤に加えて、他の添加剤をさらに含んでもよい。他の添加剤としては、例えば、清涼化剤、感触改良剤、香料等が挙げられる。

清涼化剤としては、例えば、メントール、イシリン、カンフル、アズレンスルホン酸ナトリウム、結晶セルロース・軽質無水ケイ酸、ゲラニオール、サリチル酸メチル、ハッカ水、ボルネオール、リュウノウ、メントキシプロパンジオール、モノメンチルグリセリルエーテル、乳酸メンチル、リナロール、アネトール、オイゲノール、シネオール、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−カルボキシアミド、ＰＣＡ−メンチル、薄荷白油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ユーカリ油等が挙げられる。これらは、１種を単独で用いてもよく、複数種を併用してもよい。本発明の製剤が清涼化剤を含む場合、使用感をさらに一層改善することができる。

感触改良剤としては、例えば、酸化チタン、シリカ、シリコーンパウダー、炭酸カルシウム、パルミチン酸デキストリン等が挙げられる。これらは、１種類を単独で用いてもよく、複数種を併用してもよい。本発明の製剤が感触改良剤を含む場合、使用感をさらに一層改善することができる。

香料としては、例えば、ローズ油、オレンジ油、ハッカ油、ベルガモット油、ミント油、クールミント油、スペアミント油、ペパーミント油、レモン油、ユズ種子油等が挙げられる。これらは、１種類を単独で用いてもよく、複数種を併用してもよい。本発明の製剤が香料を含む場合、使用感をさらに一層改善することができる。

次に、本発明の具体的な実施例及び比較例を挙げることにより本発明を明らかにする。なお、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

（実施例１）
コアシェル構造体の調製；
有効成分としてのミノキシジル（富士フィルム和光純薬社製、分子量：２０９．３ｇ／ｍｏｌ、オクタノール水分配係数：１．２４）６０ｍｇを４０ｇの純水に溶解し、これに、界面活性剤としてのモノラウリン酸ソルビタン（日油社製、製品名「ＬＰ−２０Ｒ」、ＨＬＢ値：８．６、飽和炭化水素基の炭素数：１２）３００ｍｇをシクロヘキサン８０ｇに溶解した溶液を加え、ホモジナイザーにて撹拌（２５０００ｒｐｍ、２分間）した。この後に２日間凍結乾燥し、コアシェル構造体を得た。

製剤の調製；
得られたコアシェル構造体３０重量部に第１の油性基剤としてのトリシロキサン（シリコンオイル、東レ・ダウコーニング社製、商品名「ＰＭＸ−１１８４」、温度３２℃及び３時間後の蒸発量：６０．２重量％）３５重量部及び第２の油性基剤としてのトリ（カプリル酸・カプリン酸）グリセリル（ミツバ貿易社製、商品名「ミグリオール８１２」、温度３２℃及び３時間後の蒸発量：０．５重量％）３５重量部を配合し、混合、分散して製剤を作製した。

（実施例２〜５）
第１の油性基剤及び第２の油性基剤の配合量比を下記の表１に示すように変更したこと以外は、実施例１と同様にして製剤を作製した。

（実施例６）
第１の油性基剤として、トリシロキサン（シリコンオイル、東レ・ダウコーニング社製、商品名「ＰＭＸ−１１８４」、温度３２℃及び３時間後の蒸発量：６０．２重量％）の代わりに、トリシロキサン（シリコンオイル、信越化学社製、商品名「ＫＦ−９６Ａ−１ｃｓ」、温度３２℃及び３時間後の蒸発量：９８．９重量％）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして製剤を作製した。

（実施例７〜１０）
第１の油性基剤及び第２の油性基剤の配合量比を下記の表１に示すように変更したこと以外は、実施例６と同様にして製剤を作製した。

（実施例１１〜１５）
コアシェル構造体、第１の油性基剤、及び第２の油性基剤の配合量比を下記の表１に示すように変更したこと以外は、実施例６と同様にして製剤を作製した。

（実施例１６）
第２の油性基剤として、トリ（カプリル酸・カプリン酸）グリセリル（ミツバ貿易社製、商品名「ミグリオール８１２」、温度３２℃及び３時間後の蒸発量：０．５重量％）の代わりに、トリ（カプリル酸・カプリン酸）グリセリル（ミツバ貿易社製、商品名「ミグリオール８１２」、温度３２℃及び３時間後の蒸発量：０．５重量％）２１重量部及びエタノール７重量部を用いたこと以外は、実施例７と同様にして製剤を作製した。

（実施例１７）
第２の油性基剤として、トリ（カプリル酸・カプリン酸）グリセリル（ミツバ貿易社製、商品名「ミグリオール８１２」、温度３２℃及び３時間後の蒸発量：０．５重量％）の代わりに、トリ（カプリル酸・カプリン酸）グリセリル（ミツバ貿易社製、商品名「ミグリオール８１２」、温度３２℃及び３時間後の蒸発量：０．５重量％）２７重量部及びエタノール９重量部を用いたこと以外は、実施例１３と同様にして製剤を作製した。

（実施例１８，１９）
第２の油性基剤として、トリ（カプリル酸・カプリン酸）グリセリル（ミツバ貿易社製、商品名「ミグリオール８１２」、温度３２℃及び３時間後の蒸発量：０．５重量％）の代わりに、２−エチルヘキサン酸セチル（花王社製、商品名「エキセパールＨＯ」、温度３２℃及び３時間後の蒸発量：０．２重量％）を用いたこと以外は、実施例１８は実施例６と同様にして製剤を作製し、実施例１９は実施例７と同様にして製剤を作製した。

（実施例２０）
第２の油性基剤として、トリ（カプリル酸・カプリン酸）グリセリル（ミツバ貿易社製、商品名「ミグリオール８１２」、温度３２℃及び３時間後の蒸発量：０．５重量％）の代わりに、２−エチルヘキサン酸セチル（花王社製、商品名「エキセパールＨＯ」、温度３２℃及び３時間後の蒸発量：０．２重量％）２１重量部を用い、エタノールの代わりに、イソプロパノール７重量部を用いたこと以外は、実施例１６と同様にして製剤を作製した。

（実施例２１〜２３）
有効成分として、ミノキシジル（富士フィルム和光純薬社製、分子量：２０９．３ｇ／ｍｏｌ、オクタノール水分配係数：１．２４）の代わりに、ニコチン酸アミド（東京化成工業社製、オクタノール水分配係数：−０．４、分子量：１２２ｇ／ｍｏｌ）を用いたこと以外は、実施例２１は実施例６と同様にし、実施例２２は実施例７と同様にし、実施例２３は実施例１６と同様にして製剤を作製した。

（実施例２４）
第２の油性基剤として、２−エチルヘキサン酸セチル（花王社製、商品名「エキセパールＨＯ」、温度３２℃及び３時間後の蒸発量：０．２重量％）の代わりに、セバシン酸ジイソプロピル（日光ケミカルズ社製、商品名「ＮＩＫＫＯＬ ＤＩＳ」、温度３２℃及び３時間後の蒸発量：０．０４重量％）を用いたこと以外は、実施例１９と同様にして製剤を作製した。

（実施例２５）
第２の油性基剤として、２−エチルヘキサン酸セチル（花王社製、商品名「エキセパールＨＯ」、温度３２℃及び３時間後の蒸発量：０．２重量％）の代わりに、リノール酸イソプロピル（日光ケミカルズ社製、商品名「ＮＩＫＫＯＬ ＶＦ−ＩＰ」、温度３２℃及び３時間後の蒸発量：０．１重量％）を用いたこと以外は、実施例１９と同様にして製剤を作製した。

（実施例２６）
第２の油性基剤として、２−エチルヘキサン酸セチル（花王社製、商品名「エキセパールＨＯ」、温度３２℃及び３時間後の蒸発量：０．２重量％）の代わりに、トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル（日光ケミカルズ社製、商品名「ＮＩＫＫＯＬ ＴＲＩＦＡＴ Ｓ−３０８」、温度３２℃及び３時間後の蒸発量：０．０９重量％）を用いたこと以外は、実施例１９と同様にして製剤を作製した。

（実施例２７）
実施例１と同様にして得られたコアシェル構造体３０重量部に第１の油性基剤としてのトリシロキサン（シリコンオイル、信越化学社製、商品名「ＫＦ−９６Ａ−１ｃｓ」、温度３２℃及び３時間後の蒸発量：９８．９重量％）５４．５重量部、第２の油性基剤としての２−エチルヘキサン酸セチル（花王社製、商品名「エキセパールＨＯ」、温度３２℃及び３時間後の蒸発量：０．２重量％）１５重量部、及び添加剤としてｌ−メントール（和光純薬社製）０．５重量部を配合し、混合、分散して製剤を作製した。

（実施例２８）
実施例１と同様にして得られたコアシェル構造体３０重量部に第１の油性基剤としてのトリシロキサン（シリコンオイル、信越化学社製、商品名「ＫＦ−９６Ａ−１ｃｓ」、温度３２℃及び３時間後の蒸発量：９８．９重量％）５９．５重量部、第２の油性基剤としてのセバシン酸ジイソプロピル（日光ケミカルズ社製、商品名「ＮＩＫＫＯＬ ＤＩＳ」、温度３２℃及び３時間後の蒸発量：０．０４重量％）１０重量部、及び添加剤としてｌ−メントール（和光純薬社製）０．５重量部を配合し、混合、分散して製剤を作製した。

（比較例１）
実施例１と同様にして得られたコアシェル構造体３０重量部に基剤としてのトリ（カプリル酸・カプリン酸）グリセリル（ミツバ貿易社製、商品名「ミグリオール８１２」、温度３２℃及び３時間後の蒸発量：０．５重量％）７０重量部を配合し、混合、分散して製剤を作製した。

（比較例２）
基剤として、トリ（カプリル酸・カプリン酸）グリセリルの代わりに２−エチルヘキサン酸セチル（花王社製、商品名「エキセパールＨＯ」、温度３２℃及び３時間後の蒸発量：０．２重量％）を用いたこと以外は、比較例１と同様にして製剤を作製した。

（比較例３）
基剤として、トリ（カプリル酸・カプリン酸）グリセリルの代わりにイソノナン酸イソトリデシル（高級アルコール工業社製、商品名「ＫＡＫ１３９」、温度３２℃及び３時間後の蒸発量：０．３重量％）を用いたこと以外は、比較例１と同様にして製剤を作製した。

（比較例４）
基剤として、トリ（カプリル酸・カプリン酸）グリセリルの代わりに低密度流動パラフィン（富士フィルム和光純薬社製、温度３２℃及び３時間後の蒸発量：０．３重量％）を用いたこと以外は、比較例１と同様にして製剤を作製した。

（比較例５）
実施例１と同様にして得られたコアシェル構造体３０重量部にトリシロキサン（シリコンオイル、東レ・ダウコーニング社製、商品名「ＰＭＸ−１１８４」、温度３２℃及び３時間後の蒸発量：６０．２重量％）２８重量部及び基剤としてのトリ（カプリル酸・カプリン酸）グリセリル（ミツバ貿易社製、商品名「ミグリオール８１２」、温度３２℃及び３時間後の蒸発量：０．５重量％）４２重量部を配合し、混合、分散して製剤を作製した。

（比較例６）
トリシロキサン（シリコンオイル、東レ・ダウコーニング社製、商品名「ＰＭＸ−１１８４」、温度３２℃及び３時間後の蒸発量：６０．２重量％）の代わりに、トリシロキサン（シリコンオイル、信越化学社製、商品名「ＫＦ−９６Ａ−１ｃｓ」、温度３２℃及び３時間後の蒸発量：９８．９重量％）を用いたこと以外は、比較例５と同様にして製剤を作製した。

（比較例７）
トリシロキサン（シリコンオイル、東レ・ダウコーニング社製、商品名「ＰＭＸ−１１８４」、温度３２℃及び３時間後の蒸発量：６０．２重量％）の代わりに、フェニルトリメチルシロキサン（シリコンオイル、東レ・ダウコーニング社製、商品名「ＳＨ５５６」、温度３２℃及び３時間後の蒸発量：０．９重量％）を用いたこと以外は、比較例５と同様にして製剤を作製した。

（比較例８〜１２）
フェニルトリメチルシロキサン及びトリ（カプリル酸・カプリン酸）グリセリルの配合量比を下記の表２に示すように変更したこと以外は、比較例７と同様にして製剤を作製した。

（比較例１３）
トリシロキサン（シリコンオイル、東レ・ダウコーニング社製、商品名「ＰＭＸ−１１８４」、温度３２℃及び３時間後の蒸発量：６０．２重量％）の代わりに、ジメチコン（シリコンオイル、信越化学社製、商品名「ＫＦ−９６Ｌ−２ｃｓ」、温度３２℃及び３時間後の蒸発量：７．３重量％）を用いたこと以外は、比較例５と同様にして製剤を作製した。

（比較例１４〜１８）
ジメチコン及びトリ（カプリル酸・カプリン酸）グリセリルの配合量比を下記の表２に示すように変更したこと以外は、比較例１３と同様にして製剤を作製した。

（参考例１）
実施例１と同様にして得られたコアシェル構造体３０重量部に基剤としての水７０重量部を配合し、混合、分散して製剤を作製した。

［評価］
（温度３２℃及び３時間後の蒸発量）
実施例１〜２８、比較例１〜１８及び、参考例１で得られた製剤の蒸発量を測定した。具体的には、まず、測定対象となる製剤を温度３２℃及び湿度１５ＲＨ％のインキュベータ（東京理化器械社製、品番「ＬＴＩ−１２００Ｅ」）内で３時間放置した。放置後、以下の式（１）に従って蒸発量（Ｗ_Ｌ）を求めた。

Ｗ_Ｌ＝（（Ｗｓ−Ｗ）／Ｗｓ）×１００ …式（１）
（式（１）中、Ｗ_Ｌは製剤の蒸発量（重量％）であり、Ｗｓは試験前の製剤の質量（ｇ）であり、Ｗは試験後の製剤の質量（ｇ）である。）

（使用感）
実施例１〜２８、比較例１〜１８、及び参考例１で得られた製剤を塗布時や塗布後に、不快なべたつきを感じるかについて、以下の評価基準で評価した。

＜評価基準＞
Ａ…全くべたつき感がない
Ｂ…ほとんどべたつき感がない
Ｃ…わずかにべたつき感がある
Ｄ…べたつき感がある

（粒子の安定性）
実施例１〜２８、比較例１〜１８、及び参考例１で得られた製剤を２５℃で保管した後、製剤中における粒子の形状を光学顕微鏡で観察した。観察した粒子の形状が初期から変化した時の日数から、粒子の安定性について、以下の評価基準で評価した。

＜評価基準＞
ＡＡ…１か月以上粒子形状に変化なし
Ａ…１週間以上粒子形状に変化なし
Ｂ…３日後に粒子形状の変化を確認
Ｃ…１日後に粒子形状の変化を確認

結果を下記の表１及び表２に示す。

以上の結果より、温度３２℃及び３時間後の製剤の蒸発量が２０重量％以上である実施例１〜２８では、皮膚に適用したときのベタツキ感やヌルヌル感のような使用感を改善できていることが確認できた。また、実施例１〜２８では、主に油性基剤を用いているため、粒子の安定性も良好であることが確認できた。

１…コアシェル構造体
２…コア部
３…シェル部

Claims (16)

1. 有効成分を含有するコア部と、界面活性剤を含有するシェル部とを有する、コアシェル構造体と、
   第１の油性基剤を含有する、基剤と、
   を含む、製剤であって、
   前記製剤を温度３２℃の環境下で３時間放置した後の蒸発量が、２０重量％以上である、製剤。
2. 前記第１の油性基剤を温度３２℃の環境下で３時間放置した後の蒸発量が、２０重量％を超える、請求項１に記載の製剤。
3. 前記第１の油性基剤が、シリコンオイルを含む、請求項１又は２に記載の製剤。
4. 前記第１の油性基剤が、ジメチコン、ジシロキサン、トリシロキサン、シクロペンタシロキサン、シクロヘキサシロキサン、カプリリルメチコン、及びシクロメチコンからなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製剤。
5. 前記製剤中における前記第１の油性基剤の含有量が、３０重量％以上、１００重量％未満である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製剤。
6. 前記基剤が、前記第１の油性基剤とは異なる第２の油性基剤をさらに含み、
   前記第２の油性基剤を温度３２℃の環境下で３時間放置した後の蒸発量が、２０重量％以下である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製剤。
7. 前記第２の油性基剤が、モノアルコールカルボン酸エステル類、又は多価アルコール脂肪酸エステル類を含む、請求項６に記載の製剤。
8. 前記第２の油性基剤が、２−エチルヘキサン酸セチル、セバシン酸ジイソプロピル、リノール酸イソプロピル、及びトリ２−エチルヘキサン酸グリセリルからなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項６又は７に記載の製剤。
9. 前記製剤中における前記第２の油性基剤の含有量が、１０重量％以上、６０重量％以下である、請求項６〜８のいずれか１項に記載の製剤。
10. 前記基剤が、アルコールをさらに含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の製剤。
11. 前記製剤中における前記アルコールの含有量が、１重量％以上、３０重量％以下である、請求項１０に記載の製剤。
12. 前記製剤中における前記コアシェル構造体の含有量が、１重量％以上、４０重量％以下である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の製剤。
13. 前記コアシェル構造体における前記有効成分と前記界面活性剤との質量比（有効成分：界面活性剤）が、１：０．１〜１：１００である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の製剤。
14. 前記製剤中における水分含有量が、５重量％以下である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の製剤。
15. 外用薬である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の製剤。
16. 化粧品である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の製剤。

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