EA014555B1 - Ингибитор bcrp/abcg2 - Google Patents

Ингибитор bcrp/abcg2 Download PDF

Info

Publication number
EA014555B1
EA014555B1 EA200702110A EA200702110A EA014555B1 EA 014555 B1 EA014555 B1 EA 014555B1 EA 200702110 A EA200702110 A EA 200702110A EA 200702110 A EA200702110 A EA 200702110A EA 014555 B1 EA014555 B1 EA 014555B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
dimethoxyphenyl
acrylonitrile
compound
branched
Prior art date
Application number
EA200702110A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200702110A1 (ru
Inventor
Йукико Нисияма
Риута Ямазаки
Томио Фурута
Такеси Мацузаки
Хироси Хатано
Ох Йосида
Масато Нагаока
Рицуо Аийама
Сусуке Хасимото
Йосиказу Сугимото
Original Assignee
Кабусики Кайся Якулт Хонса
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Кабусики Кайся Якулт Хонса filed Critical Кабусики Кайся Якулт Хонса
Publication of EA200702110A1 publication Critical patent/EA200702110A1/ru
Publication of EA014555B1 publication Critical patent/EA014555B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/66—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/70—Nitro radicals
    • C07D307/71—Nitro radicals attached in position 5
    • C07D307/72—Nitro radicals attached in position 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen-containing radicals, attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/42—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms with nitro or nitroso radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms with nitro or nitroso radicals directly attached to ring carbon atoms attached in position 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Описан ингибитор белка, определяющего резистентность при раке молочной железы (BCRP/ABCG2). Ингибитор BCRP включает в качестве активного ингредиента производное акрилонитрила, представленное общей формулой (1), или его соль: (1) (Е или Z), где один из Rи Rозначает цианогруппу, и другой означает атом водорода; Arозначает группу, выбранную из групп, представленных формулами (2)-(4), приведенными ниже; и Arозначает ароматическую углеводородную группу, которая содержит конденсированное кольцо, необязательно замещенное атомом галогена или группой, выбранной из групп, представленных формулами (5)-(15), приведенными ниже.

Description

Изобретение относится к ингибитору белка, определяющего резистентность при раке молочной железы (ВСКР/АВСО2).
Серьезные проблемы, ассоциированные с противораковой химиотерапией, включают присущую ей резистентность к противораковому агенту, которая в значительной мере снижает эффект противоракового агента с момента начала противораковой терапии и приводит к развитию приобретенной резистентности к противораковому агенту (то есть к снижению эффекта лекарственного препарата, которое вызывается его длительным непрерывным введением). В ходе изучения исследовались возможности преодоления такой резистентности к противораковым агентам, с целью повышения эффекта проводимой противораковой химиотерапии, и были предприняты попытки понять различные механизмы резистентности. В частности, экспрессия транспортера лекарственного препарата, который активно переносит противораковый агент за пределы раковых клеток, снижая, таким образом, уровень внутриклеточной аккумуляции лекарственного препарата, играет, как считается, важную роль в развитии такого рода механизма резистентности.
В частности, П-гликопротеин, который представляет собой транспортер лекарственного средства, открытый в 1970-х годах, и который кодируется геном ΜΌΚ1, рассматривается как мощная молекуламишень для агента, на основе которого можно преодолеть резистентность к множественным лекарственным препаратам, поскольку данный белок вызывает перекрестную резистентность к множеству противораковых агентов, имеющих различные химические структуры и механизмы действия. Однако постепенно выяснилось, что механизм резистентности к противораковому агенту не может быть объяснен на основе анализа одного только П-гликопротеина, таким образом, возникла потребность в разработке агента, способного преодолеть резистентность, мишенью которого будет другой транспортер лекарственного средства.
При такой постановке вопроса в 1998 году был открыт белок, определяющий резистентность при раке молочной железы (ВСКР, также называемый АВСО2, ΜΧΚ или АВСР), который представляет собой транспортер лекарственного средства, принадлежащий к группе, называемой суперсемейство транспортера кассеты связывания с АТФ (АВС), к которой также принадлежит П-гликопротеин (см. не патентный документ 1). ВСКР имеет структуру, включающую всего одну кассету связывания с АФТ, что отличает ее от структуры в случае П-гликопротеина или другого АВС транспортера, содержащих две кассеты связывания с АТФ. ВСКР вовлекается в механизм резистентности к ингибитору топоизомеразы I (например, к гидрохлориду иринотекана (СРТ-11) или топотекана), к ингибитору топоизомеразы II (например, к митоксантрону) или к терапевтическому средству, действующему на определенную молекулу (например, к гефитинибу и иматинибу). В то же время, было показано, что ВСКР демонстрирует субстратную специфичность, отличную от субстратной специфичности П-гликопротеина, поскольку ВСКР не действует, например, на паклитаксел или винкристин, которые экскретируются П-гликопротеином, и ВСКР вовлекается в экскрецию производного камптотецина (например, СРТ-11 или 7-этил-10-гидроксикамптотецин (§N-38: активный метаболит СРТ-11), который редко экскретируется во внутриклеточное пространство П-гликопротеином (см. не патентный документ 2). Кроме того, было сделано предположение, что ВСКР вовлекается в процесс ограничения биодоступности перорально вводимого противоракового агента (см. не патентный документ 3). В связи с вышесказанным, возникла потребность в разработке ингибитора ВСКР, способного демонстрировать эффект в направлении преодоления резистентности к противораковому агенту, которую не удается преодолеть традиционными агентами, направленными на устранение резистентности, и для повышения биодоступности противоракового агента.
В этой связи, в настоящей работе, с целью преодоления резистентности к противораковым агентам, было разработано множество ингибиторов П-гликопротеина. Тогда как, напротив, имеется только несколько отчетов по результатам исследования ингибиторов ВСКР, и выявленное ингибирующее действие не было удовлетворительным. В этой связи, предпринимались непрерывные попытки разработать более эффективные ингибиторы ВСКР. Примеры известных по литературным сообщениям соединений, демонстрирующих ингибирующее действие в отношении ВСКР, включают: производное РТС (фумитреморгин С) (см. не патентный документ 4), эстроген и антиэстроген (см. не патентный документ 5) и новобиоцин (см. не патентный документ 6). Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что флавоноид (см. патентный документ 1) и производное дифенилакрилонитрила (см. патентный документ 2) обладают мощной активностью по ингибированию ВСКР.
При этом что касается производных акрилонитрилов, содержащих гетероциклическое кольцо, имеются сообщения о противораковом агенте, активируемом СУР1В1 (см. патентный документ 3) и ингибитором 12-липоксигеназы (патентный документ 4). Однако не найдено сообщений о производном акрилонитрила, содержащем гетероциклическое кольцо, которое может служить ингибитором ВСКР, выполняя функцию агента для преодоления резистентности к противораковому агенту и агента для потенцирования эффекта противоракового агента.
Патентный документ 1: \ХО 2004/069233.
Патентный документ 2: \ХО 2004/069243.
Патентный документ 3: \ХО 99/40056.
Патентный документ 4: 1Р-А-7-48336.
- 1 014555
Не патентный документ 1: Ргос. Ν;·ι11. Асаб. 8εί. И8А, 1998, 95: 15665-15670.
Не патентный документ 2: Сапсег Кек., 1999, 59: 5938-5946.
Не патентный документ 3: 1. Сйп. Опсо1., 2002, 20: 2943-2950.
Не патентный документ 4: Мо1. Сапсег Тйег., 2002, 1: 417-425.
Не патентный документ 5: Мо1. Сапсег Тйег., 2003, 2: 105-112.
Не патентный документ 6: Ιηΐ. 1. Сапсег, 2004, 108: 146-151.
Задачей настоящего изобретения является разработка лекарственного средства для ингибирования белка, который определяет резистентность при раке молочной железы (ВСКР).
В попытке разрешить указанные выше проблемы авторы настоящего изобретения провели скрининг соединений с использованием раковых клеток, которые обладают приобретенной резистентностью, опосредованной экспрессией ВСКР, и обнаружили, что производные акрилонитрила, представленные приведенной ниже формулой (1), демонстрируют мощное ВСКР-ингибирующее действие. Также было обнаружено, что указанные производные акрилонитрила, демонстрирующие ВСКР-ингибирующее действие, включают новые соединения. Настоящее изобретение основано на указанных открытиях.
Соответственно, настоящее изобретение относится к ингибитору ВСКР, включающему в качестве активного ингредиента производное акрилонитрила, представленное формулой (1):
АН й, X
П) <Е или Ζ) [где один из К; и К2 означает цианогруппу, и другой означает атом водорода;
Аг1 означает группу, выбранную из групп, представленных формулами (2)-(4):
(где К7 и К8, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый означает атом водорода, атом галогена или низшую алкоксигруппу;
А означает атом кислорода, атом серы или ИК9; и К9 означает атом водорода или низшую алкильную группу; Аг2 означает ароматическую углеводородную группу, содержащую конденсированное кольцо, которое может быть замещено атомом галогена, или группу, выбранную из групп, представленных формулами (5)-(15):
(И) (12) (13) (14) (15) (где К3 означает атом водорода, атом кислорода (в виде Ν-оксида), низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, атом галогена, нитрогруппу, метилсульфанильную группу, низшую гидроксиалкильную группу, ароматическую углеводородную группу, которая может иметь заместитель, или МК,(К.);
К5 и К6, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый означает атом водорода, низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, низшую гидроксиалкильную группу или ароматическую углеводородную группу, которая может иметь заместитель, или гетероциклическую группу; К5 и К6 могут образовывать, вместе с соседним атомом азота, гетероциклическое кольцо, которое может содержать заместитель; и где гидроксильная группа в низшей гидроксиалкильной группе или гетероциклическое кольцо, замещенное гидроксильной группой или низшей гидроксиалкильной группой, могут образовывать сложноэфирную связь с группой фосфорной кислоты или ее солью, или с ацильной группой, которая может содержать заместитель;
К4 означает атом водорода, низшую алкильную группу, фенильную группу, которая может содержать заместитель, или бензильную группу;
X означает атом углерода, СН или атом азота, при условии, что когда А означает атом кислорода, то X не может быть атомом азота); и
А, К7, К8 и К9 имеют значения, определенные выше)] или его соль.
Настоящее изобретение также относится к агенту для преодоления резистентности к противораковому агенту (называемому далее агент для преодоления резистентности к противораковому агенту), или к агенту для потенцирования эффекта противоракового агента (далее называемый агент для потенцирования эффекта противоракового агента), где указанный агент включает в качестве активного ингредиента указанное выше производное акрилонитрила или его соль.
- 2 014555
Настоящее изобретение также относится к композиции противоракового агента, содержащей указанное выше производное акрилонитрила или его соль и противораковый агент, который служит в качестве субстрата ВСКР.
Настоящее изобретение также относится к применению указанного выше производного акрилонитрила или его соли для получения ингибитора ВСКР, в качестве агента для преодоления резистентности к противораковому агенту или агента для потенцирования эффекта противоракового агента.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения рака, который характеризуется наличием приобретенной резистентности к лекарственному средству по механизму, опосредованному ВСКР, включающему введение указанного выше производного акрилонитрила или его соли.
Среди соединений, представленных формулой (1), соединения, представленные приведенной ниже формулой (1а), являются новыми соединениями. Таким образом, настоящее изобретение относится к производным акрилонитрила, представленным формулой (1а):
(1а) (Еилиг) [где один из К1 и К2 означает цианогруппу, и другой означает атом водорода; Аг1 означает группу, выбранную из групп, представленных формулами (2)-(4):
(где К7 и К8, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый означает атом водорода, атом галогена или низшую алкоксигруппу;
А означает атом кислорода, атом серы или ИК9; и
К9 означает атом водорода или низшую алкильную группу);
Аг2 означает ароматическую углеводородную группу, содержащую конденсированное кольцо, которое может быть замещено атомом галогена, или группу, выбранную из групп, представленных формулами (5)-(15)
(11) (12) (13) (14) (15) (где К3а означает атом водорода (Аг1 означает группу, представленную формулой (3) или (4)), низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, атом галогена, нитрогруппу, метилсульфанильную группу, низшую гидроксиалкильную группу или ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещена нитрогруппой или аминогруппой, или ЫК5(К6);
К3ь означает атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, атом галогена, нитрогруппу, метилсульфанильную группу, низшую гидроксиалкильную группу, ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещена аминогруппой, или ΝΡ5(Ρ6); К3с означает атом водорода (Аг1 означает группу, представленную формулой (3) или (4)), атом кислорода (в виде Ν-оксида), низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, атом галогена, нитрогруппу, метилсульфанильную группу, низшую гидроксиалкильную группу, ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещена нитрогруппой или аминогруппой, или НК5(Кб);
каждый из К3<1, К3е и К3£ означает атом водорода, атом кислорода (в виде Ν-оксида), низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, атом галогена, нитрогруппу, метилсульфанильную группу, низшую гидроксиалкильную группу, ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещена аминогруппой, или НК5(Кб);
К5 и К6, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый означает атом водорода, низ шую алкильную группу, которая может содержать заместитель, низшую гидроксиалкильную группу или ароматическую углеводородную группу, которая может содержать заместитель, или гетероциклическую группу; К5 и К6 могут образовывать, вместе с соседним атомом азота, гетероциклическое кольцо, которое может содержать заместитель; и гидроксильная группа низшей гидроксиалкильной группы или гетероциклическое кольцо, замещенное гидроксильной группой или низшей гидроксиалкильной группой, могут образовывать сложноэфирную связь с группой фосфорной кислоты или ее солью, или с ацильной группой, которая может содержать заместитель;
К4 означает атом водорода, низшую алкильную группу, фенильную группу, которая может содер- 3 014555 жать заместитель, или бензильную группу;
X означает атом углерода, СН или атом азота, при условии, что когда А означает атом кислорода, то X не может быть атомом азота); и
А, К-, К8 и К9 имеют значения, определенные выше)] или к их соли.
Настоящее изобретение также относится к лекарственному средству, содержащему в качестве активного ингредиента соединение, представленное формулой (1а), или его соль.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное формулой (1а), или его соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения, представленного формулой (1а), или его соли для получения лекарственного препарата.
Согласно настоящему изобретению ВСКР-ингибирующий эффект производного акрилонитрила или его соли может устранить ВСКР-ассоциированную резистентность к противораковому агенту. В дополнение, может быть потенцирован эффект противоракового агента в отношении раковых клеток, в которых экспрессируется ВСКР. Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением повышается биодоступность рассматриваемого противоракового агента, что ведет к повышению качества противораковой химиотерапии.
[Фиг. 1] На графике показано воздействие некоторых соединений настоящего изобретения на резистентность клеток Р388/ВСКР к §N-38.
[Фиг. 2] На графике показано действие некоторых соединений настоящего изобретения по усилению аккумуляции §N-38 в клетках К562/ВСКР.
Примеры ароматической углеводородной группы, содержащей конденсированное кольцо, которое может быть замещено атомом галогена, представленной Аг2 в формуле (1), включает С10-С14 арильные группы. Конкретные примеры включают нафтил, антраценил и фенантрил. Примеры атома галогена, которым ароматическая углеводородная группа Аг2 может быть замещена, включают атом фтора, атом хлора и атом йода.
Примеры низших алкильных групп, представленных К3, К3а-В3£, К4 или К9 в формуле (1), включают линейные или разветвленные С1-С6 алкильные группы. Конкретные примеры включают метил, этил, нпропил, изопропил и н-бутил. Из указанных групп особенно предпочтительным является метил.
Примеры низших алкоксигрупп, представленных К3, К3а-В3£, К- или К8, включают линейные или разветвленные С1-С6 алкоксигруппы и С3-С6 циклоалкоксигруппы. Конкретные примеры включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и н-бутокси. Из указанных групп особенно предпочтительным является метокси.
Примеры атомов галогена включают атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.
Примеры низших гидроксиалкильных групп, представленных или К3а-В3£, включают линейные или разветвленные С1-С6 гидроксиалкильные группы. Конкретные примеры включают гидроксиметил, гидроксиэтил и 1-гидроксипропил. Из указанных групп особенно предпочтительной является гидроксиметильная группа.
Примеры ароматических углеводородных групп, представленных К3 или К3а-В3£, включают линейные или разветвленные С6-С14 арильные группы. Конкретные примеры включают фенил и нафтил. Примеры группы, которой ароматическая углеводородная группа К3 может быть замещена, включают аминогруппу и нитрогруппу. Конкретные примеры включают нитрофенильную группу и аминофенильную группу.
Примеры группы, которой фенильная группа К4 может быть замещена, включают атомы галогена и низшие алкоксигруппы. Атом галогена и низшая алкоксигруппа имеют значения, определенные выше применительно к К3.
Примеры низших алкильных групп, которые могут содержать заместители и которые представлены К5 и К6, включают линейные или разветвленные С1-С6 алкильные группы. Примеры группы, которой низшая алкильная группа может быть замещена, включают С1-С6 алкиламиногруппы и ди(С1-С6 алкил)аминогруппы. Конкретные примеры включают метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, циклопропиламино, диметиламино и диэтиламино.
Низшая гидроксиалкильная группа, представленная К5 или К6, и ароматическая углеводородная группа, которая может содержать заместитель, имеют значения, определенные применительно к К3.
Примеры гетероциклической группы, представленной К5 или К6, включают алициклические или ароматические гетероциклические соединения, каждое из которых содержит по меньшей мере один гетероатом в кольце. Конкретные примеры включают пиперазинил, пиперидино, морфолино, имидазол и пирролидинил.
Примеры гетероциклического кольца, которое может содержать заместитель и которое может быть образовано из К5 или К6, вместе с соседним атомом азота, включают пирролидин, имидазол, пиридин, пиперидин, пиримидин, пиперазин, морфолин, индол, бензимидазол, бензопиразол и хинолин. Примеры группы, которой указанные гетероциклические кольца могут быть замещены, включают гидроксильную группу, низшие алкильные группы и низшие гидроксиалкильные группы. Указанные группы имеют значения, определенные выше.
- 4 014555
Примеры заместителя ΝΚ.5(Κ.6) включают аминогруппу, диметиламиногруппу, Νметилэтаноламиногруппу (-^СН3)СН2СН2ОН), сложный фосфатный эфир Ν-метилэтаноламиногруппы (-^СН3)СН2СН2ОН) и их соль, моносукцинат Ν-метилэтаноламиногруппы (-Ν(ΟΗ3)ΟΗ2ΟΗ2ΟΗ). пирролидиногруппу, пиперидиногруппу, морфолиногруппу, 4-гидроксипиперидиногруппу, сложный фосфатный эфир 4-гидроксипиперидиногруппы и его соль, моносукцинат 4-гидроксипиперидиногруппы, 4метилпиперазиногруппу, 4-этанолпиперазиногруппу, сложный фосфатный эфир 4-этанолпиперазиногруппы и его соль, моносукцинат 4-этанолпиперазиногруппы и Ν,Ν,Ν'-триметилэтилендиаминогруппу (^СНз)СН2СН2ЖСНзД).
Гидроксигруппа в низшей гидроксиалкильной группе, представленная К5 или К6, и гидроксигруппа в гидроксильной группе или низшей гидроксиалкильной группе, которой гетероциклическая группа может быть замещена, гетероциклическая группа, образуемая К5 или К6, вместе с соседним атомом азота, могут образовывать сложноэфирную связь с фосфатной группой или ее солью, или с ацильной группой, которая может содержать заместитель.
Примеры ацильной группы включают С1-С8 низшие алканоильные группы. Конкретные примеры включают формил, ацетил, пропионил, малонил и сукцинил. Примеры группы, которой может быть замещена ацильная группа, включают низшие диалкиламиногруппы; фенилкарбамоильные группы, которые могут содержать заместитель, Ν-низшие алкилкарбамоильные группы, которые могут содержать заместитель, Ν-Ν-динизшие алкилкарбамоильные группы и Ν-гетероциклические карбамоильные группы, которые могут быть замещены алифатическим гетероциклическим кольцом. Низшая алкильная группа имеет значения, определенные выше.
Примеры группы, которой фенилкарбамоильная группа, Ν-низшая алкилкарбамоильная группа или Ν,Ν-ди-низшая алкилкарбомоильная группа могут быть замещены, включают низшие алкиламиногруппы, такие как метиламиногруппа и этиламиногруппа; и низшие диалкиламиногруппы, такие как диэтиламиногруппа и дипропиламиногруппа.
Примеры Ν-гетероциклической карбамоильной группы, которая может быть замещена алифатическим гетероциклическим кольцом, включают Ν-пиперидинокарбонильные группы, каждая из которых замещена пирролидином, пиперидином, пиперазином или аналогичным гетероциклическим кольцом.
Примеры ацильной группы, которая может содержать заместитель, включают диметиламиноацетильную группу, диэтиламиноэтиламинокарбонилпропионильную группу, диэтиламинопропиламинокарбонилпропионильную группу, диэтиламинофениламинокарбонилпропионильную группу, 4-пиперидинопиперидин-1-илкарбонильную группу и 4-пиперидинопиперидин-1-илкарбонилпропионильную группу.
Производные акрилонитрила настоящего изобретения могут образовывать фармацевтически приемлемые соли указанных производных и такие соли включены в объем настоящего изобретения. Примеры солей включают неорганические соли, такие как гидрохлориды, сульфаты, нитраты и фосфаты; соли щелочного металла, такие как соли натрия и соли калия; соли щелочноземельного металла, такие как соли кальция и соли магния; соли органических кислот, такие как п-толуолсульфонаты, метансульфонаты, фумараты, сукцинаты и лактаты. Соединения по настоящему изобретению могут быть представлены в форме сольватов (гидратов). Гидраты также включены в объем настоящего изобретения. Производные акрилонитрила настоящего изобретения могут включать их изомеры и каждый из таких изомеров и смеси таких изомеров также включены в объем настоящего изобретения.
Из указанных соединений наиболее предпочтительными являются следующие соединения и соли: (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(5-нитротиофен-2-ил)акрилонитрил (соединение 1), (2)-3-(5-бромтиофен-2-ил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрил (соединение 2), (2)-3-(5-аминотиофен-2-ил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрил (соединение 3), (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(5-пиперидин-1-илтиофен-2-ил)акрилонитрил (соединение 4) или его соль хлористо-водородной кислоты (соединение 11), (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(5-морфолин-4-илтиофен-2-ил)акрилонитрил (соединение 5), (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)тиофен-2-ил]акрилонитрил (соединение 6) или его соль хлористо-водородной кислоты (соединение 12), (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-{5-[(2-гидроксиэтил)метиламино]тиофен-2-ил}акрилонитрил (соединение 7), (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)тиофен-2-ил]акрилонитрил (соединение 8) или его соль хлористо-водородной кислоты (соединение 13), (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-{5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]тиофен-2-ил}акрилонитрил (соединение 9) или его соль хлористо-водородной кислоты (соединение 14), его соль метансульфоновой кислоты (соединение 59), его кислая соль серной кислоты (соединение 100), его соль серной кислоты (соединение 101) или его соль азотной кислоты (соединение 102), (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-{5-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]тиофен-2-ил}акрилонитрил (соединение 10) или его соль хлористо-водородной кислоты (соединение 15), моно(1-{5-[(2)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]тиофен-2-ил}пиперидин-4-ил)фосфат (соединение 16) или его натриевая соль (соединение 17),
- 5 014555 моно(1-{5-[(2)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]тиофен-2-ил}пиперидин-4-ил)сукцинат (соединение 18) или его натриевая соль (соединение 57), (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(5-нитрофуран-2-ил)акрилонитрил (соединение 19), (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(5-гидроксиметилфуран-2-ил)акрилонитрил (соединение 20), (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[5-(3-нитрофенил)фуран-2-ил]акрилонитрил (соединение 21), (2)-3-[5-(3-аминофенил)фуран-2-ил]-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрил (соединение 22) или его соль хлористо-водородной кислоты (соединение 23), (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(5-пиперидинил-2-илфуран-2-ил)акрилонитрил (соединение 24), (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(5-морфолин-4-илфуран-2-ил)акрилонитрил (соединение 25), (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)фуран-2-ил]акрилонитрил (соединение 26), (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)фуран-2-ил]акрилонитрил (соединение
27) или его соль хлористо-водородной кислоты (соединение 29), (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-{5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]фуран-2-ил}акрилонитрил (соединение 28) или его соль хлористо-водородной кислоты (соединение 50), (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-пиридин-4-илакрилонитрил (соединение 30), его соль хлористоводородной кислоты (соединение 31) или его соль метансульфоновой кислоты (соединение 32),
Ν-оксид (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-пиридин-4-илакрилонитрила (соединение 33), (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-пиридин-3-илакрилонитрил (соединение 34) или его соль хлористоводородной кислоты (соединение 36), (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)акрилонитрил (соединение 35) или его соль хлористоводородной кислоты (соединение 37), (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-пиридин-2-илакрило нитрил (соединение 38), ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(1Н-пиррол-2-ил)акрилонитрил (соединение 39) или его соль хлористоводородной кислоты (соединение 40),
^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(3Н-имидазол-4-ил)акрилонитрил (соединение 41), ^)-3-(3-бензил-2-метилсульфанил-3Н-имидазол-4-ил)-2-(3,4-диметоксифенил) акрилонитрил (соединение 42),
^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-метил-2-фенилтиазол-5-ил)акрилонитрил (соединение 43), ^)-3-(3,4-диметоксифенил)-2-пиридин-3-илакрилонитрил (соединение 44) или его соль хлористоводородной кислоты (соединение 46),
^)-3-(3,4-диметоксифенил)-2-пиридин-2-илакрилонитрил (соединение 45) или его соль хлористоводородной кислоты (соединение 47),
^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-{5-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]фуран-2-ил}акрилонитрил (соединение 48) или его соль хлористо-водородной кислоты (соединение 49), моно(1-{5-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]фуран-2-ил}пиперидин-4-ил)сукцинат (соединение 51) или его натриевая соль (соединение 58), моно(1-{5-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил] фуран-2-ил}пиперидин-4-ил) фосфат (соединение 52) или его натриевая соль (соединение 53),
^)-3-(5-бромфуран-2-ил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрил (соединение 54), (Е)-3-(3,4-диметоксифенил)-2-тиофен-2-илакрилонитрил (соединение 55), ^)-3-(3,4-диметоксифенил)-2-тиофен-3-илакрилонитрил (соединение 56), соль хлористо-водородной кислоты 1-[5-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]тиофен-2ил]пиперидин-4-ил-№(2-диэтиламиноэтил)сукцинамата (соединение 60), соль хлористо-водородной кислоты 1-[5-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]тиофен-2ил]пиперидин-4-ил-№(3-диэтиламинопропил)сукцинамата (соединение 61), соль п-толуолсульфоновой кислоты 1-[5-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]тиофен-2ил]пиперидин-4-илдиметиламиноацетата (соединение 62) или его соль хлористо-водородной кислоты (соединение 104), соль хлористо-водородной кислоты 1-[5-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]тиофен-2ил]пиперидин-4-ил-[1,4']бипиперидинил-1'-карбоксилата (соединение 63), соль хлористо-водородной кислоты 1-[5-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]тиофен-2ил]пиперидин-4-ил-4-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-4-оксобутилата (соединение 64),
^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-хинолин-4-илакрилонитрил (соединение 65), (Ζ)-3 -бензо [Ь]тиофен-3 -ил-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрил (соединение 66), (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(1 -метил-1Н-бензимидазол-2-ил)акрилонитрил (соединение 67), (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(1 -метил-1Н-индол-3 -ил)акрилонитрил (соединение 68), (Ζ)-3 -бензофуран-2-ил-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрил (соединение 69), ^)-3-(2-хлорхинолин-3-ил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрил (соединение 70), (Е)-2-бензотриазол-1 -ил-3 -(3,4-диметоксифенил)акрилонитрил (соединение 71), ^)-2-бензофуран-3 -ил-3 -(3,4-диметоксифенил)акрилонитрил (соединение 72), ^)-3-(2-хлор-6-метоксихинолин-3-ил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрил (соединение 73),
- 6 014555 (Е)-2-бензотиазол-2-ил-3-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрил (соединение 74), (2)-3-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрил (соединение 75), (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[5-(4-фторфенил)изоксазол-3-ил]акрилонитрил (соединение 76), (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[5-(4-метоксифенил)изоксазол-3-ил]акрилонитрил (соединение 77), (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-хинолинил-2-илакрилонитрил (соединение 78), (2)-3-(2-хлор-6-метоксихинолин-3-ил)-2-пиридин-2-илакрилонитрил (соединение 79), (2)-3-(2-хлор-6-метоксихинолин-3-ил)-2-пиридин-2-илакрилонитрил (соединение 80), (Е)-3-(2-хлор-6-метоксихинолин-3-ил)-2-тиофен-2-илакрилонитрил (соединение 81), (2)-3-(2-хлор-6-метоксихинолин-3 -ил)-2-пиридин-2-илакрилонитрил (соединение 82), (Е)-2-бензотриазол-1 -ил-3 -(2-хлор-6-метоксихинолин-3 -ил)акрилонитрил (соединение 83), (Е)-2-бензотиазол-2-ил-3-(2-хлор-6-метоксихинолин-3-ил)акрилонитрил (соединение 84), (2)-2-пиридин-2-ил-3-хинолин-4-илакрилонитрил (соединение 85), (2)-2-пиридин-3-ил-3-хинолин-4-илакрилонитрил (соединение 86), (Е)-3-хинолин-4-ил-2-тиофен-2-илакрилонитрил (соединение 87), (2)-3-хинолин-4-ил-2-тиофен-3-илакрилонитрил (соединение 88), (Е)-3-бензо [Ь]тиофен-3 -ил-2-тиофен-2-илакрилонитрил (соединение 89), (Е)-3-бензо [Ь]тиофен-3 -ил-2-бензотиазол-2-илакрилонитрил (соединение 90), (2)-3-бензофуран-2-ил-2-бензофуран-3-илакрилонитрил (соединение 91), (Е)-2-бензотиазол-2-ил-3-( 1 -метил-1Н-индол-3 -ил)акрилонитрил (соединение 92), (2)-3-(10-хлорантрацен-9-ил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрил (соединение 93), (2)-3-(3,4-диметоксифенил)-3-нафталин-2-илакрилонитрил (соединение 94), (Ζ)-3-(3,4-диметоксифенил)-3-фенантрен-9-илакрилонитрил (соединение 95), 1-[5-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]тиофен-2-ил]пиперидин-4-илдиэтиламиноацетат (соединение 103), его соль п-толуолсульфоновой кислоты (соединение 96) или его соль хлористо-водородной кислоты (соединение 105),
1-[5-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]тиофен-2-ил]пиперидин-4-илдиэтилкарбамат (соединение 97), соль хлористо-водородной кислоты 1-[5-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]тиофен-2ил]пиперидин-4-ил-Ы-(2-диэтиламиноэтил)-Ы-метилсукцинамата (соединение 98) и
1-[5-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]тиофен-2-ил]пиперидин-4-ил-Ы-(4диэтиламинофенил)сукцинамата (соединение 99).
Производные акрилонитрила настоящего изобретения и их соли могут быть получены с использованием, например, приведенных ниже реакционных схем (А) или (В):
Схема (А)
А^СНО +
(16) (17) (1-1)
Схема (В) + Аг’СНО -----► 'Чдл (18) (19) (1-2) (где Аг1 и Аг2 имеют значения, определенные выше).
В частности, в ходе реакции конденсации между ароматическим альдегидом (16) или (19) и ароматическим ацетонитрилом (17) или (18) может быть получено производное акрилонитрила (1-1) или (1-2). Более конкретно, реакция конденсации между ароматическим альдегидом (16) и 3,4-диметоксибензилцианидом (17) приводит к образованию производного акрилонитрила (1-1), и реакция конденсации между ароматическим ацетонитрилом (18) и 3,4-диметоксибензальдегидом (19) приводит к образованию производного акрилонитрила (1-2).
Альтернативно, в ходе реакции конденсации между полициклическим ароматическим альдегидом (16) и 3,4-диметоксибензилцианидом (17) может быть получено производное акрилонитрила (1-1). В ходе реакции конденсации между гетероциклическим ацетонитрилом (18) и хинолинкарбоксальдегидом (19) может быть получено производное акрилонитрила (1-2). А также, в ходе реакции конденсации между бензотиофенкарбоксальдегидом, бензофуранкарбоксальдегидом или индолкарбоксальдегидом (19) и гетероциклическим ацетонитрилом (18) может быть получено производное акрилонитрила (1-2).
Реакцию конденсации предпочтительно проводят в присутствии основания, такого как алкоксид натрия, гидроксид натрия или гидроксид калия. В том случае, когда используют алкоксид натрия, реакцию конденсации проводят в спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол, при температуре, соот
- 7 014555 ветствующей примерно температуре охлаждения льдом и температуре кипения с обратным холодильником, тогда как в случае использования гидроксида натрия реакцию конденсации проводят в смеси растворителей, включающей воду и инертный растворитель, такой как метиленхлорид или хлороформ, в присутствии соли четвертичного аммония или аналогичного соединения, добавляемых в смесь.
Каждое из производных акрилонитрила, содержащее гетероциклическое кольцо настоящего изобретения, или их соли могут быть введены как таковые. Альтернативно, указанные производные или их соли могут быть смешаны с фармацевтически приемлемым носителем, таким как диспергирующее вспомогательное вещество или эксципиент, и могут быть использованы в форме препаратов для инъекций или препаратов для перорального введения, такого как порошок, раствор, капсула, суспензия, эмульсия, сироп, эликсир, гранулы, пилюли, таблетки, леденцы или лимонад. Указанные продукты могут быть получены с помощью общепринятого способа.
Примеры такого носителя включают водорастворимые моносахариды, олигосахариды и полисахариды, такие как маннит, лактоза и декстран; гелеобразующие или водорастворимые целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и метилцеллюлоза; водопоглощающие и плохо растворимые в воде целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза, такие как α-целлюлоза, сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза и ее производные; водопоглощающие и плохо растворимые в воде полисахариды, такие как гидроксипропилкрахмал, карбоксиметилкрахмал, сшитый крахмал, амилоза, амилопектин, пектин и их производные; водопоглощающие и плохо растворимые в воде камеди, такие как аравийская камедь, трагакант, глюкоманнан и их производные; сшитые винильные полимеры, такие как поливинилпирролидон, сшитая полиакриловая кислота и ее соли, сшитый поливиниловый спирт, полигидроксиэтилметакрилат и его производные; и липиды, образующие молекулярные агрегаты (например, липосомы), такие как фосфолипид и холестерин.
В том случае, когда соединение настоящего изобретения имеет низкую растворимость, указанное соединение может быть солюбилизировано. Примеры метода солюбилизации включают такие, которые в основном применимы к лекарственным препаратам, таким как метод, в котором к данному соединению добавляют поверхностно-активное вещество (например, эфир полиоксиэтиленового спирта, сложный эфир полиоксиэтиленацила, сложный эфир сорбитанацила или сложный эфир полиоксиэтиленсорбитанацила), и метод, использующий водорастворимый полимер (например, полиэтиленгликоль). При желании, может использоваться, например, метод получения растворимой соли соединения или метод, использующий получение клатратного соединения на основе циклодекстрина или аналогичного материала. Подходящий метод солюбилизации может быть выбран в соответствии с природой нужного производного акрилонитрила или его соли.
За счет мощного ВСКР-ингибирующего эффекта, соединение настоящего изобретения может применяться в качестве агента для преодоления резистентности к противораковому агенту и в качестве агента для потенцирования эффекта противоракового агента.
Ингибитор ВСКР может использоваться в качестве агента для преодоления резистентности к противораковому агенту, в случае рака, при котором имеет место приобретенная ВСКР-опосредованная резистентность к вводимому противораковому препарату. При этом ингибитор ВСКР может использоваться в качестве агента для потенцирования эффекта противоракового агента, в случае рака, при котором экспрессируется ВСКР и отмечается низкая чувствительность к противораковому препарату. Нет никаких ограничений в отношении противоракового средства, которое является мишенью для действия агента для преодоления резистентности к противораковому агенту или агента для потенцирования эффекта противоракового агента, содержащего в качестве активного ингредиента ингибитор ВСКР настоящего изобретения, главное, чтобы противораковый препарат мог служить в качестве субстрата для ВСКР или его аналога. Примеры такого противоракового средства включают ингибиторы топоизомеразы I, такие как гидрохлорид иринотекана/СРТ-11 (активный метаболит: §N-38) и топотекан; ингибиторы топоизомеразы II, такие как митоксантрон, доксорубицин, даунорубицин, бисантрен и этопозид; антифоляты, такие как метотрексат; и терапевтические препараты, действующие на целевые молекулы, такие как гефитиниб и иматиниб. Следует отметить, что нет каких-либо конкретных ограничений в отношении аналога ВСКР, главное, чтобы он характеризовался такой же резистентностью к противораковому препарату, что и ВСКР.
Доза ингибитора ВСКР настоящего изобретения может быть соответствующим образом определена с учетом, например, способа введения или имеющегося у пациента симптома. Дневная доза для взрослого человека составляет предпочтительно от 1 мг до 10 г, более предпочтительно от 100 мг до 10 г, и наиболее предпочтительно от 500 мг до 10 г. Нет каких-либо конкретных ограничений в отношении соотношения между противораковым препаратом и ингибитором ВСКР, и предпочтительный коэффициент их соотношения может варьировать, в зависимости, например, от типа противоракового препарата или используемого ингибитора. В том случае, когда используют, например, гидрохлорид иринотекана в качестве противоракового препарата, массовое соотношение противоракового препарата к ингибитору ВСКР составляет предпочтительно 1:1-1:500, особенно предпочтительно 1:1-1:100 и более предпочтительно от 1:1 до 1:10.
- 8 014555
Примеры
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно с помощью примеров, которые никоем образом не следует рассматривать как ограничивающие настоящее изобретение.
Пример 1. Получение производного акрилонитрила, содержащего гетероциклическое кольцо (стадия получения 1). Введение амина в галогенсодержащий гетероциклический альдегид.
В реактор, в котором находится галогенсодержащий гетероциклический альдегид, добавляют воду и амин (3 экв.). При кипячения с обратным холодильником смесь перемешивают в течение времени от десяти минут до одного дня. После охлаждения смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают досуха. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, получая представляющее интерес соединение.
(Стадия получения 2. Способ А). Стадия реакции конденсации между ароматическим или полициклическим ароматическим альдегидом и 3,4-диметоксибензилцианидом.
Равные количества (в эквивалентах) производного ароматического или полициклического ароматического альдегида и 3,4-диметоксибензилцианида вводят в реактор и добавляют этанол. Далее, к реактору подсоединяют трубку с хлоридом кальция и смесь в реакторе перемешивают до растворения. Отдельно взвешивают 1-2 эквивалента этоксида натрия и растворяют в этаноле, затем раствор добавляют по каплям к указанному выше раствору. Смесь перемешивают при температуре примерно от температуры охлаждения льдом до примерно температуры кипения с обратным холодильником. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют воду и выпаривают досуха этанол. Смесь экстрагируют хлороформом и органический слой промывают насыщенным раствором соли, затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем и перекристаллизовывают из этанола, получая представляющее интерес соединение.
(Стадия получения 2: способ В). Стадия реакции конденсации между ароматическим ацетонитрилом и 3,4-диметоксибензальдегидом.
Равные количества (в эквивалентах) производного ароматического ацетонитрила и 3,4-диметоксибензальдегида вводят в реактор и добавляют этанол. Далее, к реактору подсоединяют трубку с хлоридом кальция и смесь в реакторе перемешивают до растворения. Отдельно взвешивают 1-2 эквивалента этоксида натрия и растворяют в этаноле, затем раствор добавляют по каплям к полученному выше раствору. Смесь перемешивают при комнатной температуре. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют воду и выпаривают досуха этанол. Смесь экстрагируют хлороформом и органический слой промывают насыщенным раствором соли, затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем и перекристаллизовывают из этанола, получая представляющее интерес соединение.
(Стадия получения 3: Способ В). Стадия реакции конденсации между гетероциклическим ацетонитрилом и хинолинкарбоксальдегидом, бензотиофенкарбоксальдегидом, бензофуранкарбоксальдегидом или индолкарбоксальдегидом.
Эквимолярные количества производного гетероциклического ацетонитрила и производного альдегида вносят в реактор. С использованием методики, описанной в разделе Стадия получения 2: Способ В, получают представляющее интерес соединение.
Ниже описаны конкретные варианты способов получения указанных производных и результаты их анализа.
Получение (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(5-нитротиофен-2-ил)акрилонитрила (соединение 1).
5-Нитротиофен-2-карбоксальдегид (3,14 г) подвергают реакции конденсации с 3,4-диметоксибензилцианидом (3,54 г) по способу А (стадия получения 2), получая целевой продукт (выход: 540 мг, 8,5%).
Оранжевые кристаллы. МС (АРС1, т/ζ): 316 (М)-.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 7,93 (1Н, д, >4,4), 7,56 (1Н, д, >4,4), 7,43 (1Н, с), 7,30 (1Н, дд, >2,0, 8,3), 7,12 (1Н, д, >2,0), 6,94 (1Н, д, 1=8,3), 3,97 (3Н, с), 3,95 (3Н, с).
Получение (2)-3-(5-бромтиофен-2-ил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила (соединение 2).
5-Бромтиофен-2-карбоксальдегид (381 мг) подвергают реакции конденсации с 3,4диметоксибензилцианидом (355 мг) по способу А (стадия получения 2), получая целевой продукт (выход: 359 мг, 51%).
Светло-желтые кристаллы. МС (АРС1, т/ζ): 349 (М)+.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 7,41 (1Н, с), 7,31 (1Н, д, >4,2), 7,21 (1Н, дд, >2,2, 8,5), 7,10 (1Н, д, >4,2), 7,08 (1Н, д, >2,2), 6,90 (1Н, д, 1=8,5), 3,96 (3Н, с), 3,93 (3Н, с).
Получение (2)-3-(5-аминотиофен-2-ил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила (соединение 3).
Соединение 1 (316 мг) растворяют в этаноле (25 мл) и к раствору добавляют дигидрат хлорида кальция (132 мг) и порошок цинка (2,55 г) с последующим перемешиванием в течение 2-х часов при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь фильтруют, используя рыхлый слой целита, что приводит к удалению цинкового порошка, и растворитель выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат), получая целевой продукт (выход: 35 мг,
- 9 014555
12%).
Желтовато-коричневые кристаллы. МС (Ε8Ι, т/ζ): 287 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 7,37 (1Н, с), 7,14 (1Н, д, 1=3,9), 7,13 (1Н, дд, 1=2,4, 8,3), 7,04 (1Н, д, 1=2,4), 6,88 (1Н, д, 1=8,3), 6,13 (1Н, д, 1=3,9), 4,34 (2Н, уш.с), 3,94 (3Н, с), 3,91 (3Н, с).
Получение (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(5-пиперидин-1-илтиофен-2-ил)акрилонитрила (соединение 4).
По методике, используемой на стадии получения 1, аминопроизводное, полученное из пиперидина (1,02 г), вводят в 5-бромтиофен-2-карбоксальдегид (764 мг) с получением 5-пиперидин-1-илтиофен-2карбальдегида (выход: 500 мг, 64%). Полученный 5-пиперидин-1-илтиофен-2-карбальдегид (293 мг) подвергают реакции конденсации с 3,4-диметоксибензилцианидом (266 мг) по способу А (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 279 мг, 53%).
Желтые кристаллы. МС (Ε8Ι, т/ζ): 355 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 7,36 (1Н, с), 7,22 (1Н, д, 1=4,2), 7,12 (1Н, дд, 1=2,2, 8,5), 7,04 (1Н, д, 1=2,2), 6,87 (1Н, д, 1=8,5), 6,06 (1Н, д, 1=4,2), 3,94 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 3,29-3,43 (4Н, м), 1,60-1,76 (6Н, м).
Получение ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(5-морфолин-4-илтиофен-2-ил)акрилонитрила (соединение 5).
По методике, используемой на стадии получения 1, аминопроизводное, полученное из морфолина (523 мг), вводят в 5-бромтиофен-2-карбоксальдегид (382 мг) с получением 5-морфолин-4-илтиофен-2карбальдегида (выход: 176 мг, 45%). Полученный 5-морфолин-4-илтиофен-2-карбальдегид (172 мг) подвергают реакции конденсации с 3,4-диметоксибензилцианидом (154 мг) по способу А (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 46 мг, 15%).
Желтые кристаллы. МС (Ε8Ι, т/ζ.): 357 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 7,38 (1Н, с), 7,24 (1Н, д, 1=4,4), 7,14 (1Н, дд, 1=2,2, 8,3), 7,05 (1Н, д, 1=2,2), 6,88 (1Н, д, 1=8,3), 6,08 (1Н, д, 1=4,4), 3,95 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 3,83-3,88 (4Н, м), 3,28-3,33 (4Н, м).
Получение ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)тиофен-2-ил]акрилонитрила (соединение 6).
По методике, используемой на стадии получения 1, аминопроизводное, полученное из 4гидроксипиперидина (3,03 г), вводят в 5-бромтиофен-2-карбоксальдегид (1,91 г) с получением 5-(4гидроксипиперидин-1-ил)тиофен-2-карбальдегида (выход: 1,36 г, 64%). Полученный 5-(4гидроксипиперидин-1-ил)тиофен-2-карбальдегид (1,27 г) подвергают реакции конденсации с 3,4диметоксибензилцианидом (1,06 г) по способу А (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 1,09 г, 50%).
Желтые кристаллы. МС (Ε8Ι, т/ζ): 371 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 7,36 (1Н, с), 7,22 (1Н, д, 1=4,4), 7,13 (1Н, дд, 1=2,2, 8,3), 7,04 (1Н, д, 1=2,2), 6,87 (1Н, д, 1=8,3), 6,04 (1Н, д, 1=4,4), 3,88-3,98 (1Н, м), 3,94 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 3,60-3,67 (2Н, м), 3,14-3,22 (2Н, м), 1,98-2,06 (2Н, м), 1,68-1,78 (2Н, м).
Получение ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-{5-[(2-гидроксиэтил)метиламино]тиофен-2-ил}акрилонитрила (соединение 7).
По методике, используемой на стадии получения 1, аминопроизводное, полученное из Ν-метилэтаноламина (2,25 г), вводят в 5-бромтиофен-2-карбоксальдегид (1,91 г) с получением 5-[(2-гидроксиэтил)метиламино]тиофен-2-карбальдегида (выход: 991 мг, 53%). Полученный 5-[(2-гидроксиэтил) метиламино]тиофен-2-карбальдегид (682 мг) подвергают реакции конденсации с 3,4-диметоксибензилцианидом (654 мг) по способу А (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 300 мг, 24%).
Оранжевые кристаллы. МС (Ε8Ι, т/ζ): 345 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 7,35 (1Н, с), 7,21 (1Н, д, 1=4,2), 7,12 (1Н, дд, 1=2,2, 8,3), 7,03 (1Н, д, 1=2,2), 6,87 (1Н, д, 1=8,3), 5,91 (1Н, д, 1=4,2), 3,94 (3Н, с), 3,92 (2Н, кв, 1=5,6), 3,90 (3Н, с), 3,56 (2Н, т, 1=5,6), 3,15 (3Н, с), 1,63 (1Н, т, 1=5,6).
Получение ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)тиофен-2-ил]акрилонитрила (соединение 8).
По методике, используемой на стадии получения 1, аминопроизводное, полученное из 1метилпиперазина (6,01 г), вводят в 5-бромтиофен-2-карбоксальдегид (3,82 г) с получением 5-(4метилпиперазин-1-ил)тиофен-2-карбальдегида (выход: 3,71 г, 88%). Полученный 5-(4-метилпиперазин-1ил)тиофен-2-карбальдегид (2,10 г) подвергают реакции конденсации с 3,4-диметоксибензилцианидом (1,77 г) по способу А (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 2,47 г, 67%).
Желтовато-оранжевые кристаллы. МС (Ε8Ι, т/ζ): 370 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 7,37 (1Н, с), 7,22 (1Н, д, 1=4,4), 7,13 (1Н, дд, 1=2,2, 8,5), 7,04 (1Н, д, 1=2,2), 6,87 (1Н, д, 1=8,5), 6,04 (1Н, д, 1=4,4), 3,94 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 3,33-3,37 (4Н, м), 2,53-2,58 (4Н, м), 2,36 (3Н, с).
Получение (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-{5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -ил]тиофен-2-ил}акрилонитрила (соединение 9).
По методике, используемой на стадии получения 1, аминопроизводное, полученное из 1
- 10 014555 пиперазинэтанола (7,81 г), вводят в 5-бромтиофен-2-карбоксальдегид (3,82 г) с получением 5-[4-(2гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]тиофен-2-карбальдегида (выход: 3,22 г, 67%). Полученный 5-[4-(2гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]тиофен-2-карбальдегид (1,85 г) подвергают реакции конденсации с 3,4диметоксибензилцианидом (1,37 г) по способу А (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 1,51 г, 49%).
Желтовато-оранжевые кристаллы. МС (Ε8Ι, т/ζ): 400 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (СПС13) δ: 7,37 (1Н, с), 7,23 (1Н, д, 1=4,4), 7,13 (1Н, дд, 1=2,2, 8,3), 7,05 (1Н, д, 1=2,2), 6,88 (1Н, д, 1=8,3), 6,05 (1Н, д, 1=4,4), 3,95 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 3,67 (2Н, м), 3,33-3,38 (4Н, м), 2,65-2,70 (4Н, м), 2,60-2,65 (2Н, м), 2,57 (1Н, м).
Получение Щ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[5-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]тиофен-2-ил}акрилонитрила (соединение 10).
По методике, используемой на стадии получения 1, аминопроизводное, полученное из Ν,Ν,Ν'триметилэтилендиамина (6,13 г), вводят в 5-бромтиофен-2-карбоксальдегид (3,82 г) с получением 5-[(2диметиламиноэтил)метиламино]тиофен-2-карбальдегида (выход: 3,26 г, 77%). Полученный 5-[(2диметиламиноэтил)метиламино]тиофен-2-карбальдегид (2,12 г) подвергают реакции конденсации с 3,4диметоксибензилцианидом (1,77 г) по способу А (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 1,20 г, 32%).
Желтовато-коричневое масло.
МС (Ε8Ι, т/ζ): 372 (М+Н)+.
!Н-ЯМР (СОС13) δ: 7,34 (1Н, с), 7,22 (1Н, д, 1=4,2), 7,11 (1Н, дд, 1=2,2, 8,3), 7,03 (1Н, д, 1=2,2), 6,87 (1Н, д, 1=8,3), 5,86 (1Н, д, 1=4,2), 3,94 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 3,48 (2Н, т, 1=7,1), 3,10 (3Н, с), 2,56 (2Н, т, 1=7,1), 2,30 (6Н, с).
Получение гидрохлорида (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(5-пиперидин-1-илтиофен-2-ил)акрилонитрила (соединение 11).
0,1н. Хлористо-водородную кислоту (7,0 мл) добавляют к соединению 4 (226 мг) и к полученной смеси добавляют очищенную воду (30 мл), ацетонитрил (30 мл) и хлороформ (3 мл) для растворения смеси. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и растворитель выпаривают досуха. Остаток суспендируют в смеси гексан-этилацетат и растворитель выпаривают досуха с последующей тщательной сушкой, получая целевой продукт (выход: 235 мг, 94%).
Желтые кристаллы. МС (Ε8Ι, т/ζ): 355 (М-НС1+Н)+.
!Н-ЯМР (СПС13) δ: 7,37 (1Н, с), 7,23 (1Н, уш.с), 7,13 (1Н, дд, 1=2,0, 8,5), 7,04 (1Н, д, 1=2,0), 6,87 (1Н, д, 1=8,5), 6,15 (1Н, уш.с), 3,94 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 3,30-3,37 (4Н, м), 1,72-1,80 (4Н, м), 1,60-1,68 (2Н, м).
Получение гидрохлорида Щ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)тиофен-2ил]акрилонитрила (соединение 12).
0,1н. хлористо-водородную кислоту (3,0 мл) добавляют к соединению 6 (100 мг) и к полученной смеси добавляют очищенную воду (5 мл), ацетонитрил (30 мл) и хлороформ (5 мл) для растворения смеси. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и растворитель выпаривают досуха, с последующей тщательной сушкой, получая целевой продукт (выход: 95 мг, 87%).
Желтовато-оранжевый порошок. МС (Ε8Ι, т/ζ): 371 (М-НС1+Н)+.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 8,32 (1Н, с), 7,89 (1Н, с), 7,40 (1Н, д, 1=4,4), 7,16 (1Н, д, 1=2,0), 7,08 (1Н, дд, 1=2,0, 8,5), 7,00 (1Н, д, 1=8,5), 6,25 (1Н, д, 1=4,4), 4,82 (1Н, д, 1=3,9), 3,83 (3Н, с), 3,77 (3Н, с), 3,68-3,78 (1Н, м), 3,50-3,60 (2Н, м), 3,08-3,18 (2Н, м), 1,80-1,90 (2Н, м), 1,45-1,57 (2Н, м).
Получение гидрохлорида (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)тиофен-2ил] акрилонитрила (соединение 13).
0,1н. Хлористо-водородную кислоту (14,9 мл) добавляют к соединению 8 (500 мг) для растворения и к полученному раствору добавляют очищенную воду (10 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь лиофилизируют с получением целевого продукта (выход: 546 мг, 99%).
Желтовато-оранжевый порошок. МС (Ε8Ι, т/ζ): 370 (М-НС1+Н)+.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 7,38 (1Н, с), 7,21 (1Н, д, 1=4,1), 7,16 (1Н, дд, 1=2,2, 8,3), 7,05 (1Н, д, 1=2,2), 6,89 (1Н, д, 1=8,3), 6,16 (1Н, д, 1=4,1), 3,95 (3Н, с), 3,92 (3Н, с), 3,86-4,00 (2Н, м), 3,65-3,78 (2Н, м), 3,48-3,60 (2Н, м), 2,98-3,11 (2Н, м), 2,86 (3Н, с).
Получение гидрохлорида Щ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1ил)тиофен-2-ил}акрилонитрила (соединение 14).
0,1н. Хлористо-водородную кислоту (13,8 мл) добавляют к соединению 9 (500 мг) для растворения и к полученному раствору добавляют очищенную воду (10 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь лиофилизируют с получением целевого продукта (выход: 540 мг, 99%).
Желтовато-оранжевый порошок. МС (Ε8Ι, т/ζ): 400 (М-НС1+Н)+.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 7,39 (1Н, с), 7,22 (1Н, д, 1=4,1), 7,16 (1Н, дд, 1=2,2, 8,3), 7,05 (1Н, д, 1=2,2), 6,89 (1Н, д, 1=8,3), 6,16 (1Н, д, 1=4,2), 4,05-4,15 (2Н, м), 3,95 (3Н, с), 3,92 (3Н, с), 3,90-4,05 (2Н, м), 3,65-3,83
- 11 014555 (4Н, м), 3,05-3,25 (4Н, м).
Получение гидрохлорида (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-{5-[(2-диметиламиноэтил)метиламино] тиофен-2-ил}акрилонитрила (соединение 15).
0,1н. Хлористо-водородную кислоту (3,8 мл) добавляют к соединению 10 (100 мг) и к данной смеси добавляют очищенную воду (5 мл) и ацетонитрил (5 мл) для растворения смеси. Указанный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и растворитель выпаривают досуха, с последующей тщательной сушкой, получая целевой продукт (выход: 100 мг, 91%).
Оранжевый порошок. МС (Ε8Ι, т/ζ): 372 (М-НС1+Н)+.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 7,38 (1Н, с), 7,21 (1Н, д, 1=4,1), 7,13 (1Н, дд, 1=2,2, 8,3), 7,03 (1Н, д, 1=2,2), 6,88 (1Н, д, 1=8,3), 6,09 (1Н, д, 1=4,1), 4,00-4,06 (2Н, м), 3,95 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 3,24-3,30 (2Н, м), 3,18 (3Н, с), 2,90 (3Н, с), 2,88 (3Н, с).
Получение моно(1-{5-[(2)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]тиофен-2-ил}пиперидин-4-ил) фосфата (соединение 16).
Соединение 6 (400 мг) и бис(2,2,2-трихлорэтил)фосфорохлоридат (1,64 г) растворяют в пиридине (4 мл) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют метанол, с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Растворитель выпаривают досуха и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=7:13) с получением 1-{5-[(2)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]тиофен-2-ил}пиперидин-4-ил-бис-(2,2,2-трихлорэтил)фосфата (выход: 694 мг, 90%).
Полученный 1-{5-[(2)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]тиофен-2-ил} пиперидин-4-ил-бис(2,2,2-трихлорэтил)фосфат (385 мг) растворяют в смеси растворителей (5 мл), содержащей пиридин и уксусную кислоту (4:1). К раствору добавляют порошок цинка (353 мг) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Нерастворимый порошок цинка удаляют фильтрованием и к фильтрату добавляют смолу 1КС748 (ИН4 +) (11 г), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. Смолообразное вещество удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают досуха. Остаток промывают этанолом с получением целевого продукта (выход: 195 мг, 80%).
Желтовато-коричневый порошок. МС (Ε8Ι, т/ζ): 449 (М-Н)-.
Ή-ЯМР (ДМСО) δ: 1,71-1,77 (2Н, м), 1,96-1,99 (2Н, м), 3,23-3,28 (2Н, м), 3,50-3,56 (2Н, м), 3,77 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 4,27-4,30 (1Н, м), 6,28 (1Н, д, 1=3,9), 7,01 (1Н, д, 1=8,8), 7,08 (1Н, дд, 1=2,0, 8,3), 7,16 (1Н, д, 1=2,0), 7,91 (1Н, с), 8,58 (1Н, д, 1=3,9).
Получение натриевой соли моно(1-{5-[(2)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]тиофен-2-ил}пиперидин-4-ил)фосфата (соединение 17).
К соединению 16 (100 мг) добавляют очищенную воду (10 мл) с образованием суспензии. К суспензии добавляют смолу 1КС748 (Иа) (2 г), с последующим перемешиванием при комнатной температуре. После растворения исходных веществ смолообразное вещество удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением целевого продукта (выход: 104 мг, 95%).
Желтовато-коричневый порошок. МС (Ε8Ι, т/ζ): 449 (М-2Иа+Н)+.
Ή-ЯМР (ϋ2Ο) δ: 7,13 (1Н, с), 6,90 (1Н, д, 1=2,2), 6,60-6,75 (3Н, м), 5,96 (1Н, д, 1=4,1), 4,05-4,08 (1Н, м), 3,64 (3Н, с), 3,63 (3Н, с), 3,42-3,45 (2Н, м), 2,69-3,01 (2Н, м), 1,91-1,92 (2Н, м), 1,57-1,59 (2Н, м).
Получение моно(1-{5-[(2)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]тиофен-2-ил}пиперидин-4-ил) сукцината (соединение 18).
Соединение 6 (200 мг) растворяют в пиридине (2 мл) и к раствору добавляют янтарный ангидрид (270 мг), с последующим перемешиванием при кипячении с обратным холодильником в течение 2-х часов. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют метанол с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Растворитель выпаривают досуха и остаток экстрагируют хлороформом и очищенной водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривают досуха. Остаток промывают гексаном с получением целевого продукта (выход: 212 мг, 95%).
Желтый порошок. МС (Ε8Ι, т/ζ): 469 (М-Н)-.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 7,36 (1Н, с), 7,22 (1Н, д, 1=4,1), 7,13 (1Н, дд, 1=2,2, 8,5), 7,04 (1Н, д, 1=2,2), 6,87 (1Н, д, 1=8,5), 6,05 (1Н, д, 1=4,1), 5,02-5,04 (1Н, м), 3,94 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 3,50-3,55 (2Н, м), 3,25-3,32 (2Н, м), 2,69-2,72 (2Н, м), 2,64-2,67 (2Н, м), 2,00-2,05 (2Н, м), 1,83-1,89 (2Н, м).
Получение (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(5-нитрофуран-2-ил)акрилонитрила (соединение 19).
5-Нитро-2-фуральдегид (1,41 г) повергают реакции конденсации с 3,4-диметоксибензилцианидом (1,77 г) по способу А (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 88 мг, 2,9%).
Оранжевые кристаллы. МС (ЛРС’Р т/ζ): 300 (М)-.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 7,53 (1Н, д, 1=3,9), 7,46 (1Н, д, 1=3,9), 7,36 (1Н, с), 7,32 (1Н, дд, 1=2,4, 8,3), 7,13 (1Н, д, 1=2,4), 6,95 (1Н, д, 1=8,3), 3,97 (3Н, с), 3,95 (3Н, с).
Получение (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(5-гидроксиметилфуран-2-ил)акрилонитрила (соединение
20).
5-Ацетоксиметил-2-фуральдегид (505 мг) повергают реакции конденсации с 3,4диметоксибензилцианидом (532 мг) по способу А (стадия получения 2) с получением целевого продукта
- 12 014555 (выход: 726 мг, 85%).
Оранжевые кристаллы. МС (Е§1, т/ζ): 284 (М-Н)-.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 7,26 (1Н, с), 7,22 (1Н, дд, 1=2,4, 8,5), 7,12 (1Н, д, 1=3,7), 7,09 (1Н, д, 1=2,4), 6,91 (1Н, д, 1=8,5), 6,48 (1Н, д, 1=3,7), 4,49 (2Н, д, 1=6,3), 3,85 (3Н, с), 3,80 (3Н, с).
Получение (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[5-(3-нитрофенил)фуран-2-ил]акрилонитрила (соединение
21).
5-(3-нитрофенил)фурфурал (1,09 г) повергают реакции конденсации с 3,4-диметоксибензилцианидом (889 мг) по способу А (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 1,85 г, 98%).
Желтовато-оранжевые кристаллы. МС (АРС1, т/ζ): 376 (М)-.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 8,61 (1Н, т, 1=2,0), 8,17 (1Н, дд, 1=2,0, 8,1), 8,16 (1Н, дд, 1=2,0, 8,1), 7,64 (1Н, т, 1=8,1), 7,31 (1Н, с), 7,30 (1Н, дд, 1=2,2, 8,5), 7,16 (1Н, д, 1=3,7), 7,15 (1Н, д, 1=2,2), 7,00 (1Н, д, 1=3,7), 6,94 (1Н, д, 1=8,5), 3,99 (3Н, с), 3,94 (3Н, с).
Получение (Ζ)-3-[5-(3 -аминофенил)фуран-2-ил]-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила (соединение
22).
К соединению 21 (1,00 г) добавляют уксусную кислоту (300 мл) с образованием суспензии. К суспензии добавляют порошок цинка (3,47 г), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4-х часов. Реакционную смесь фильтруют через рыхлый слой целита и рыхлый слой целита промывают хлороформом. Фильтрат (раствор уксусная кислота-хлороформ) выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ-метанол) с получением целевого продукта (выход: 184 мг, 24%).
Желтые кристаллы. МС (Е§1, т/ζ): 347 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 7,24-7,28 (2Н, м), 7,18-7,23 (3Н, м), 7,14 (1Н, д, 1=2,4), 7,08 (1Н, д, 1=3,9), 6,92 (1Н, д, 1=8,8), 6,79 (1Н, д, 1=3,9), 6,65-6,68 (1Н, м), 3,97 (3Н, с), 3,93 (3Н, с).
Получение гидрохлорида ^)-3-[5-(3-аминофенил)фуран-2-ил]-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила (соединение 23).
0,1н. Хлористо-водородную кислоту (3,7 мл) добавляют к соединению 22 (117 мг) и к полученной смеси добавляют очищенную воду (30 мл), ацетонитрил (30 мл) и хлороформ (5 мл) для растворения смеси. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и растворитель выпаривают досуха. Остаток суспендируют в смеси гексан-этилацетат и растворитель выпаривают досуха, с последующей тщательной сушкой, получая целевой продукт (выход: 124 мг, 96%).
Желтовато-коричневый порошок. МС (Е§1, т/ζ): 347 (М-НС1+Н)+.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 7,88 (1Н, с), 7,75 (1Н, уш.д, 1=7,9), 7,63 (1Н, уш.с), 7,53 (1Н, т, 1=7,9), 7,35 (1Н, д, 1=2,2), 7,22-7,28 (3Н, м), 7,17 (1Н, д, 1=3,7), 7,09 (1Н, д, 1=8,8), 3,87 (3Н, с), 3,82 (3Н, с).
Получение (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(5-пиперидин-1-илфуран-2-ил)акрилонитрила (соединение 24).
По методике, используемой на стадии получения 1, аминопроизводное, полученное из пиперидина (1,28 г), вводят в 5-бром-2-фуральдегид (875 мг) с получением 5-пиперидин-1-илфуран-2-карбальдегида (выход: 650 мг, 73%). Полученный 5-пиперидин-1-илфуран-2-карбальдегид (179 мг) подвергают реакции конденсации с 3,4-диметоксибензилцианидом (177 мг) по способу А (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 100 мг, 30%).
Оранжевые кристаллы. МС (Е§1, т/ζ): 339 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 7,13 (1Н, дд, 1=2,2, 8,5), 7,05 (1Н, д, 1=2,2), 6,94 (1Н, с), 6,87 (1Н, д, 1=8,5), 6,84 (1Н, д, 1=3,4), 5,24 (1Н, д, 1=3,4), 3,94 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 3,37-3,42 (4Н, м), 1,61-1,72 (6Н, м).
Получение ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(5-морфолин-4-илфуран-2-ил)акрилонитрила (соединение 25).
По методике, используемой на стадии получения 1, аминопроизводное, полученное из морфолина (523 мг), вводят в 5-бром-2-фуральдегид (350 мг) с получением 5-морфолин-4-илфуран-2-карбальдегида (выход: 138 мг, 38%). Полученный 5-морфолин-4-илфуран-2-карбальдегид (137 мг) подвергают реакции конденсации с 3,4-диметоксибензилцианидом (135 мг) по способу А (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 102 мг, 40%).
Желтые кристаллы. МС (Е§1, т/ζ): 341 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 7,14 (1Н, дд, 1=2,2, 8,5), 7,05 (1Н, д, 1=2,2), 6,96 (1Н, с), 6,88 (1Н, д, 1=8,5), 6,82 (1Н, д, 1=3,7), 5,29 (1Н, д, 1=3,7), 3,94 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 3,82-3,86 (4Н, М), 3,37-3,42 (4Н, М).
Получение ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[5-(4-гидроксипиперидин-1 -ил)фуран-2-ил)акрилонитрила (соединение 26).
По методике, используемой на стадии получения 1, аминопроизводное, полученное из 4-гидроксипиперидина (1,52 г), вводят в 5-бром-2-фуральдегид (875 мг) с получением 5-(4-гидроксипиперидин-1ил)фуран-2-карбальдегида (выход: 660 мг, 68%). Полученный 5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)фуран-2карбальдегид (390 мг) подвергают реакции конденсации с 3,4-диметоксибензилцианидом (354 мг) по способу А (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 458 мг, 65%).
Оранжевые кристаллы. МС (Е§1, т/ζ): 355 (М+Н)+.
- 13 014555
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 7,13 (1Н, дд, 1=2,2, 8,3), 7,05 (1Н, Д, 1=2,2), 6,94 (1Н, с), 6,87 (1Н, д, 1=8,3), 6,83 (1Н, д, 1=3,7), 5,28 (1Н, д, 1=3,7), 3,88-3,96 (1Н, м), 3,93 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 3,77-3,82 (2Н, м), 3,15-3,23 (2Н, м), 1,97-2,05 (2Н, м), 1,63-1,73 (2Н, м).
Получение (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[5-(4-метилпиперизин-1-ил)фуран-2-ил)акрилонитрила (соединение 27).
По методике, используемой на стадии получения 1, аминопроизводное, полученное из 1-метилпиперазина (1,03 г), вводят в 5-бром-2-фуральдегид (602 мг) с получением 5-(4-метилпиперазин-1ил)фуран-2-карбальдегида (выход: 447 мг, 67%). Полученный 5-(4-метилпиперазин-1-ил)фуран-2карбальдегид (388 мг) подвергают реакции конденсации с 3,4-диметоксибензилцианидом (355 мг) по способу А (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 215 мг, 30%).
Желтые кристаллы. МС (Е§1, т/ζ): 354 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 7,14 (1Н, дд, 1=2,2, 8,5), 7,05 (1Н, д, 1=2,2), 6,95 (1Н, с), 6,87 (1Н, д, 1=8,5), 6,83 (1Н, д, 1=3,7), 5,28 (1Н, д, 1=3,7), 3,94 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 3,41-3,48 (4Н, м), 2,50-2,56 (4Н, м), 2,35 (3Н, с).
Получение (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]фуран-2-ил}акрилонитрила (соединение 28).
По методике, используемой на стадии получения 1, аминопроизводное, полученное из 1-пиперазинэтанола (3,91 г), вводят в 5-бром-2-фуральдегид (1,75 г) с получением 5-[(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)фуран-2-карбальдегида (выход: 1,37, 61%). Полученный 5-[(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1ил)фуран-2-карбальдегид (1,12 г) подвергают реакции конденсации с 3,4-диметоксибензилцианидом (888 мг) по способу А (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 1,32 г, 69%).
Желтовато-коричневое масло. МС (Е§1, т/ζ): 384 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 7,14 (1Н, дд, 1=2,2, 8,5), 7,05 (1Н, д, 1=2,2), 6,96 (1Н, с), 6,87 (1Н, д, 1=8,5), 6,82 (1Н, д, 1=3,7), 5,28 (1Н, д, 1=3,7), 3,94 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 3,63-3,69 (2Н, м), 3,42-3,48 (4Н, м), 2,58-2,68 (6Н, м).
Получение гидрохлорида (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)фуран-2-ил] акрилонитрила (соединение 29).
0,1н. Хлористо-водородную кислоту (3,1 мл) добавляют к соединению 27 (100 мг) для растворения и к полученному раствору добавляют очищенную воду (5 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь лиофилизируют с получением целевого продукта (выход: 109 мг, 99%).
Желтовато-коричневый порошок. МС (Е§1, т/ζ): 354 (М-НС1+Н)+.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 7,16 (1Н, дд, 1=2,2, 8,5), 7,05 (1Н, д, 1=2,2), 6,98 (1Н, с), 6,89 (1Н, д, 1=8,5), 6,77 (1Н, д, 1=3,7), 5,41 (1Н, д, 1=3,7), 3,94 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 3,85-3,95 (4Н, м), 3,50-3,58 (2Н, м), 2,97-3,08 (2Н, м), 2,86 (3Н, с).
Получение (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-пиридил-4-илакрилонитрила (соединение 30).
4-Пиридинкарбоксальдегид (2,14 г) подвергают реакции конденсации с 3,4-диметоксибензилианидом (3,54 г) по способу А (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 3,36 г, 63%).
Светло-желтые кристаллы. МС (Е§1, т/ζ): 267 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 8,73 (2Н, д, 1=6,3), 7,69 (2Н, д, 1=6,3), 7,36 (1Н, с), 7,31 (1Н, дд, 1=2,4, 8,8), 7,17 (1Н, д, 1=2,4), 6,95 (1Н, д, 1=8,8), 3,97 (3Н, с), 3,95 (3Н, с).
Получение гидрохлорида (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-пиридин-4-илакрилонитрила (соединение 31).
0,1н. Хлористо-водородную кислоту (12,4 мл) добавляют к соединению 30 (300 мг) и к полученной смеси добавляют очищенную воду (25 мл) и ацетонитрил (20 мл) для растворения смеси. Полученный раствор перемешивают в темноте при комнатной температуре в течение 4 ч и растворитель выпаривают досуха. Остаток суспендируют в смеси гексан-этилацетат и растворитель выпаривают досуха, с последующей тщательной сушкой, получая целевой продукт (выход: 333 мг, 98%).
Желтовато-оранжевый порошок. МС (Е§1, т/ζ): 267 (М-НС1+Н)+.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 8,94 (2Н, д, 1=5,4), 8,20 (3Н, уш.с), 7,46 (1Н, д, 1=2,2), 7,39 (1Н, дд, 1=2,2, 8,5), 7,15 (1Н, д, 1=8,5), 3,88 (3Н, с), 3,85 (3Н, с).
Получение метансульфоната (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-пиридин-4-илакрилонитрила (соединение 32).
Водный раствор метансульфоновой кислоты, 0,1 моль/л (10,0 мл), добавляют к соединению 30 (266 мг) и к полученному раствору добавляют очищенную воду (10 мл) и ацетонитрил (5 мл) для растворения смеси. Полученный раствор перемешивают в темноте при комнатной температуре в течение 3 ч и растворитель выпаривают досуха. Остаток суспендируют в метаноле и растворитель выпаривают досуха, с последующей тщательной сушкой, получая целевой продукт (выход: 350 мг, 97%).
Желтовато-оранжевые кристаллы. МС (Е§1, т/ζ): 267 (М-СН3§О3Н+Н)+.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 9,01 (2Н, д, 1=6,8), 8,35 (2Н, д, 1=6,8), 8,22 (1Н, с), 7,45 (1Н, д, 1=2,0), 7,39 (1Н, дд, 1=2,0, 8,3), 7,14 (1Н, д, 1=8,3), 3,87 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 2,40 (3Н, с).
- 14 014555
Получение Ν-оксида (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-пиридин-4-илакрилонитрила (соединение 33).
Соединение 30 (266 мг) растворяют в безводном дихлорметане (50 мл). К полученному раствору добавляют по каплям м-хлорпероксибензойную кислоту (266 мг) при перемешивании на ледяной бане. Смесь перемешивают в течение 15 мин в атмосфере аргона, который вводят из баллона, заполненного аргоном. Далее смесь снова доводят до комнатной температуры и затем перемешивают в течение примерно 3 ч. Реакционную смесь экстрагируют очищенной водой и хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и промытый органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ-метанол) с получением целевого продукта (выход: 265 мг, 94%).
Желтые кристаллы. МС (Е§1, т/ζ): 283 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 8,23 (2Н, д, 1=7,3), 7,79 (2Н, д, 1=7,3), 7,29 (1Н, дд, 1=2,4, 8,3), 7,26 (1Н, с), 7,13 (1Н, д, 1=2,4), 6,94 (1Н, д, 1=8,3), 3,97 (3Н, с), 3,95 (3Н, с).
Получение (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-пиридин-3-илакрилонитрила (соединение 34).
3-Пиридинкарбоксальдегид (2,14 г) подвергают реакции конденсации с 3,4-диметоксибензилцианидом (3,54 г) по способу А (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 4,79 г, 90%).
Светло-желтые кристаллы. МС (Е§1, т/ζ): 267 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 8,83 (1Н, д, 1=2,4), 8,64 (1Н, дд, 1=1,5, 4,9), 8,44-8,48 (1Н, м), 7,40-7,45 (2Н, м), 7,30 (1Н, дд, 1=2,0, 8,3), 7,16 (1Н, д, 1=2,0), 6,94 (1Н, д, 1=8,3), 3,98 (3Н, с), 3,95 (3Н, с).
Получение (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)акрилонитрила (соединение 35).
6-Метокси-3-пиридинкарбоксальдегид (411 мг) подвергают реакции конденсации с 3,4диметоксибензилцианидом (532 мг) по способу А (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 850 мг, 96%).
Светло-желтые кристаллы. МС (Е§1, т/ζ): 267 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 8,40-8,45 (1Н, м), 8,42 (1Н, с), 7,34 (1Н, с), 7,25 (1Н, дд, 1=2,2, 8,5), 7,13 (1Н, д, 1=2,2), 6,92 (1Н, д, 1=8,5), 6,85 (1Н, м), 4,00 (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 3,93 (3Н, с).
Получение гидрохлорида (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-пиридин-3-илакрилонитрила (соединение 36).
0,1н. Хлористо-водородную кислоту (21,0 мл) добавляют к соединению 34 (500 мг) и к смеси добавляют очищенную воду (40 мл), ацетонитрил (50 мл) и хлороформ (1 мл) для растворения смеси. Полученный раствор перемешивают в темноте при комнатной температуре в течение 3 ч и растворитель выпаривают досуха. Осажденные кристаллы тщательно сушат с получением целевого продукта (выход: 550 мг, 97%).
Желтые кристаллы. МС (Е§1, т/ζ): 267 (М-НС1+Н)+.
Ή-ЯМР (ДМСО-б) δ: 9,12 (1Н, уш.с), 8,80 (1Н, уш.д, 1=4,8), 8,65 (1Н, уш.д, 1=8,3), 8,14 (1Н, с), 7,88 (1Н, м), 7,40 (1Н, д, 1=2,4), 7,32 (1Н, дд, 1=2,4, 8,5), 7,13 (1Н, д, 1=8,8), 3,88 (3Н, с), 3,83 (3Н, с).
Получение гидрохлорида (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)акрилонитрила (соединение 37).
0,1н. Хлористо-водородную кислоту (2,0 мл) добавляют к соединению 35 (50 мг) и к полученной смеси добавляют очищенную воду (8 мл) и ацетонитрил (8 мл) для растворения смеси. Полученный раствор перемешивают в темноте при комнатной температуре в течение 4 ч и растворитель выпаривают досуха.
Осажденные кристаллы тщательно сушат с получением целевого продукта (выход: 55 мг, 98%).
Желтые кристаллы. МС (Е§1, т/ζ): 297 (М-НС1+Н)+.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 8,63 (1Н, д, 1=2,4), 8,35 (1Н, дд, 1=2,4, 8,8), 7,33 (1Н, д, 1=2,2), 7,25 (1Н, дд, 1=2,2, 8,5), 7,08 (1Н, д, 1=8,5), 7,02 (1Н, д, 1=8,8), 3,93 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 3,81 (3Н, с).
Получение (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-пиридин-2-илакрилонитрила (соединение 38).
2-Пиридинкарбоксальдегид (2,14 г) подвергают реакции конденсации с 3,4-диметоксибензилцианидом (3,54 г) по способу А (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 3,77 г, 71%).
Светло-желтые кристаллы. МС (Е§1, т/ζ): 267 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 8,73-8,77 (1Н, м), 8,01 (1Н, д, 1=8,3), 7,81 (1Н, м), 7,57 (1Н, с), 7,36 (1Н, дд, 1=2,2, 8,5), 7,31 (1Н, дд, 1=4,9, 7,8), 7,23 (1Н, д, 1=2,4), 6,94 (1Н, д, 1=8,3), 3,96 (3Н, с), 3,94 (3Н, с).
Получение (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(1Н-пиррол-2-ил)акрилонитрила (соединение 39).
Пиррол-2-карбоксальдегид (951 мг) растворяют в дихлорметане (50 мл) и к раствору добавляют дитрет-бутилдикарбонат (2,40 г), 4-диметоксиаминопиридин (61 мг) и триэтиламин (1,01 г), затем полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель выпаривают досуха и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ) с получением третбутил-2-формилпиррол-1-карбоксилата (выход: 1,95 г, примерно 100%). Полученный трет-бутил-2формилпиррол-1-карбоксилат (976 мг) подвергают реакции конденсации с 3,4-диметоксибензилцианидом (886 мг) по способу А (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 300 мг,
- 15 014555
24%).
Желтый порошок. МС (Ε8Ι, т/ζ): 253 (М-Н)-.
!Н-ЯМР (СПС13) δ: 9,74 (1Н, уш.с), 7,28 (1Н, с), 7,15 (1Н, дд, 1=2,2, 8,3), 7,05 (2Н, м), 6,90 (1Н, д, 1=8,3), 6,63-6,68 (1Н, м), 6,32-6,36 (1Н, м), 3,95 (3Н, с), 3,92 (3Н, с).
Получение гидрохлорида (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(1Н-пиррол-2-ил)акрилонитрила (соединение 40).
0,1н. Хлористо-водородную кислоту (4,3 мл) добавляют к соединению 39 (100 мг) и к смеси добавляют ацетонитрил (20 мл) для растворения смеси. Полученный раствор перемешивают в темноте при комнатной температуре в течение 2,5 ч и растворитель выпаривают досуха. Осажденные кристаллы тщательно сушат с получением целевого продукта (выход: 100 мг, 88%).
Желтый порошок. МС (Ε8Ι, т/ζ): 253 (М-НС1+Н)+.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 11,38 (1Н, уш.с), 7,63 (1Н, с), 7,02-7,17 (5Н, м), 6,28-6,32 (1Н, м), 3,83 (3Н, с), 3,79 (3Н, с).
Получение (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(3Н-имидазол-4-ил)акрилонитрила (соединение 41).
4(5)-имидазолкарбоксальдегид (285 мг) подвергают реакции конденсации с 3,4-диметоксибензилцианидом (532 мг) по способу А (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 75 г, 10%).
Светло-желтый порошок. МС (Ε8Ι, т/ζ): 256 (М+Н)+.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 12,5 (1Н, уш.с), 7,86 (1Н, с), 7,75 (1Н, д, 1=3,9), 7,25 (1Н, д, 1=2,2), 7,18 (1Н, дд, 1=2,2, 8,5), 7,04 (1Н, д, 1=8,5), 3,84 (3Н, с), 3,79 (3Н, с).
Получение (2)-3-(3-бензил-2-метилсульфанил-3Н-имидазол-4-ил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила (соединение 42).
1- Бензил-2-(метилсульфанил)-1Н-имидазол-5-карбальдегид (465 мг) подвергают реакции конденсации с 3,4-диметоксибензилцианидом (354 мг) по способу А (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 723 мг, 92%).
Желтый порошок. МС (Ε8Ι, т/ζ): 392 (М+Н)+.
!Н-ЯМР (СВС13) δ: 8,24 (1Н, с), 7,40-7,30 (3Н, м), 7,14-7,10 (2Н, м), 6,99 (1Н, дд, 1=2,2, 8,5), 6,94 (1Н, д, 1=1,0), 6,83 (1Н, д, 1=8,5), 6,78 (1Н, д, 1=2,2), 5,23 (2Н, с), 3,89 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 2,72 (3Н, с).
Получение (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-метил-2-фенилтиазол-5-ил)акрилонитрила (соединение 43).
4-Метил-2-фенил-1,3-тиазол-5-карбальдегид (407 мг) подвергают реакции конденсации с 3,4диметоксибензилцианидом (354 мг) по способу А (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 667 мг, 92%).
Желтый порошок. МС (Ε8Ι, т/ζ): 363 (М+Н)+.
!Н-ЯМР (СВС13) δ: 8,06-8,00 (2Н, м), 7,56 (1Н, с), 7,49-7,44 (3Н, м), 7,25 (1Н, дд, 1=2,2, 8,5), 7,13 (1Н, д, 1=2,2), 6,93 (1Н, д, 1=8,5), 3,97 (3Н, с), 3,94 (3Н, с), 2,65 (3Н, с).
Получение (2)-3-(3,4-диметоксифенил)-2-пиридин-3-илакрилонитрила (соединение 44).
3-Пиридинацетонитрил (1,18 г) подвергают реакции конденсации с 3,4-диметоксибензальдегидом (1,66 г) по способу В (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 1,96 г, 74%).
Светло-желтые кристаллы. МС (Ε8Ι, т/ζ): 267 (М+Н)+.
!Н-ЯМР (СВС13) δ: 8,91 (1Н, д, 1=2,7), 8,61 (1Н, дд, 1=1,5, 4,9), 7,92-7,97 (1Н, м), 7,74 (1Н, д, 1=2,2), 7,49 (1Н, с), 7,36-7,41 (2Н, м), 6,95 (1Н, д, 1=8,5), 3,98 (3Н, с), 3,96 (3Н, с).
Получение (2)-3-(3,4-диметоксифенил)-2-пиридин-2-илакрилонитрила (соединение 45).
2- Пиридинацетонитрил (1,18 г) подвергают реакции конденсации с 3,4-диметоксибензальдегидом (1,66 г) по способу В (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 2,06 мг, 77%).
Светло-желтые кристаллы. МС (Ε8Ι, т/ζ): 267 (М+Н)+.
!Н-ЯМР (СПС13) δ: 8,61-8,65 (1Н, м), 8,41 (1Н, с), 7,73-7,81 (3Н, м), 7,52 (1Н, дд, 1=2,1, 8,3), 7,28 (1Н, м), 6,96 (1Н, д, 1=8,3), 3,98 (3Н, с), 3,96 (3Н, с).
Получение гидрохлорида (2)-3-(3,4-диметоксифенил)-2-пиридин-3-илакрилонитрила (соединение
46) .
0,1н. хлористо-водородную кислоту (8,3 мл) добавляют к соединению 44 (200 мг) для растворения и к смеси добавляют очищенную воду (5 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционную смесь лиофилизируют с получением целевого продукта (выход: 224 мг, 99%).
Желтый порошок. МС (Ε8Ι, т/ζ): 267 (М-НС1+Н)+.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 9,04 (1Н, д, 1=1,7), 8,71 (1Н, дд, 1=1,5, 5,1), 8,33-8,38 (1Н, м), 8,16 (1Н, с), 7,76 (1Н, дд, 1=5,1, 8,1), 7,70 (1Н, д, 1=2,2), 7,60 (1Н, дд, 1=2,2, 8,5), 7,17 (1Н, д, 1=8,5), 3,85 (3Н, с), 3,82 (3Н, с).
Получение гидрохлорида (2)-3-(3,4-диметоксифенил)-2-пиридин-2-илакрилонитрила (соединение
47) .
0,1н. Хлористо-водородную кислоту (4,1 мл) добавляют к соединению 45 (100 мг) и к смеси добавляют ацетонитрил (20 мл) для растворения смеси. Раствор перемешивают в темноте при комнатной тем
- 16 014555 пературе в течение 1 ч и растворитель выпаривают досуха. Осажденные кристаллы тщательно сушат, получая целевой продукт (выход: 112 мг, 99%).
Желтые кристаллы. МС (Ε8Ι, т/ζ): 267 (М-НС1+Н)+.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 8,63-8,67 (1Н, м), 8,41 (1Н, с), 7,92-7,98 (1Н, м), 7,82 (1Н, д, 1=8,3), 7,76 (1Н, д, 1=2,0), 7,66 (1Н, дд, 1=2,0, 8,3), 7,43 (1Н, дд, 1=4,8, 7,4), 7,16 (1Н, д, 1=8,3), 3,86 (3Н, с), 3,83 (3Н, с).
Получение ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-{5-[(2-диметиламино-этил)метиламино]фуран-2-ил}акрилонитрила (соединение 48).
По методике, используемой на стадии получения 1, аминопроизводное, полученное из Ν,Ν,Ν'триметилэтилендиамина (3,06 г), вводят в 5-бром-2-фуральдегид (1,75 г) с получением 5-(4метилпиперазин-1-ил)фуран-2-карбальдегида (выход: 1,18 г, 60%). Полученный 5-(4-метилпиперазин-1ил)фуран-2-карбальдегид (1,18 г) подвергают реакции конденсации с 3,4-диметоксибензилцианидом (1,06 г) по способу А (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 2,06 г, 96%).
Желтовато-коричневое масло. МС (Ε8Ι, т/ζ): 356 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (С0С1з) δ: 7,12 (1Н, дд, 1=2,2, 8,5), 7,05 (1Н, д, 1=2,2), 6,92 (1Н, с), 6,86 (1Н, д, 1=8,5), 6,83 (1Н, д, 1=3,7), 5,16 (1Н, д, 1=3,7), 3,94 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 3,53 (2Н, т, 1=7,0), 3,07 (3Н, с), 2,56 (2Н, т, 1=3,7), 2,31 (6Н, с).
Получение гидрохлорида (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-{5-[(2-диметиламиноэтил)метиламино] фуран-2-ил} акрилонитрила (соединение 49).
0,1н. Хлористо-водородную кислоту (12,5 мл) добавляют к соединению 48 (404 мг) для растворения и к полученному раствору добавляют очищенную воду (20 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь лиофилизируют с получением целевого продукта (выход: 400 мг, 90%).
Желто-коричневый порошок. МС (Ε8Ι, т/ζ): 356 (М-НС1+Н)+.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 7,11 (1Н, дд, 1=2,2, 8,5), 7,02 (1Н, д, 1=2,2), 6,91 (1Н, с), 6,88 (1Н, д, 1=8,5), 6,70 (1Н, д, 1=3,7), 5,24 (1Н, д, 1=3,7), 4,03 (2Н, т, 1=7,3), 3,94 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 3,44 (2Н, т, 1=7,3), 3,11 (3Н, с), 2,89 (6Н, с).
Получение гидрохлорида (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-{5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил] фуран-2-ил} акрилонитрила (соединение 50).
0,1н. Хлористо-водородную кислоту (11,8 мл) добавляют к соединению 28 (410 мг) для растворения и к раствору добавляют очищенную воду (20 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь лиофилизируют с получением целевого продукта (выход: 404 мг, 90%).
Желтовато-коричневый порошок. МС (Ε8Ι, т/ζ): 384 (М-НС1+Н)+.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 7,16 (1Н, дд, 1=2,2, 8,5), 7,05 (1Н, д, 1=2,2), 6,98 (1Н, с), 6,89 (1Н, д, 1=8,5), 6,77 (1Н, д, 1=3,7), 5,41 (1Н, д, 1=3,7), 4,05-4,12 (2Н, м), 3,94 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 3,90-3,94 (6Н, м), 3,49 (2Н, с), 3,18-3,22 (2Н, м).
Получение моно(1-{5-[^)-2-циано-2(3,4-диметоксифенил)винил]фуран-2-ил}пиперидин-4-ил)сукцината (соединение 51).
Соединение 26 (800 мг) растворяют в пиридине (4 мл) и к раствору добавляют янтарный ангидрид (1,13 г), с последующим перемешиванием при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют метанол, с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Растворитель выпаривают досуха и остаток экстрагируют хлороформом и очищенной водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривают досуха. Остаток промывают гексаном с получением целевого продукта (выход: 954 мг, 93%).
Желтый порошок. МС (Ε8Ι, т/ζ): 453 (М-Н)-.
Ή-ЯМР (ДМСО) δ: 1,64-1,66 (2Н, м), 1,87-1,89 (2Н, м), 2,08-2,13 (2Н, м), 2,34-2,39 (2Н, м), 3,21-3,28 (2Н, м), 3,59-3,62 (2Н, м), 3,77 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 4,86-4,88 (1Н, м), 5,60 (1Н, д, 1=3,7), 6,96 (1Н, д, 1=3,4), 7,00 (1Н, д, 1=8,5), 7,09 (1Н, дд, 1=2,0, 8,5), 7,16 (1Н, д, 1=2,0), 7,46 (1Н, с).
Получение моно(1-{5-[^)-2-циано-2(3,4-диметоксифенил)винил]фуран-2-ил}пиперидин-4-ил)фосфата (соединение 52).
Соединение 26 (383 мг) и бис(2,2,2-трихлорэтил)фосфорохлоридат (1,64 г) растворяют в пиридине (4 мл) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют метанол, с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Растворитель выпаривают досуха и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=7:13) с получением 1-{5-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]фуран-2-ил} пиперидин-4-ил-бис(2,2,2-трихлорэтил)фосфата (выход: 663 мг, 88%).
Полученный 1-{5-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]фуран-2-ил}пиперидин-4-ил-бис (2,2,2-трихлорэтил)фосфат (376 мг) растворяют в смеси растворителей (5 мл), содержащей пиридин и уксусную кислоту (4:1). К раствору добавляют порошок цинка (353 мг) и все перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Нерастворимый порошок цинка удаляют фильтрованием и к фильтрату добавляют смолу ГК.С748 (ΝΉ4 +) (11 г), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в
- 17 014555 течение 30 мин. Смолообразное вещество удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают досуха. Остаток промывают этанолом с получением целевого продукта (выход: 192 мг, 82%).
Желтовато-коричневый порошок. МС (ЕМ т/ζ): 433 (М-Н)-.
Ή-ЯМР (ДМСО) δ: 1,68-1,72 (2Н, м), 1,93-1,99 (2Н, м), 3,24-3,30 (2Н, м), 3,60-3,63 (2Н, м), 3,77 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 4,27-4,30 (1Н, м), 5,58 (1Н, д, Д=3,7), 6,96 (1Н, д, Д=3,4), 6,99 (1Н, д, 1=8,5), 7,08 (1Н, дд, 1=2,0, 8,5), 7,15 (1Н, д, 1=2,0), 7,44 (1Н, с).
Получение натриевой соли моно(1-{5-[(2)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]фуран-2-ил}пиперидин-4-ил)фосфата (соединение 53).
К соединению 52 (96 мг) добавляют очищенную воду (10 мл) с образованием суспензии. К полученной суспензии добавляют смолу 1К.С748 (Να) (2 г), с последующими перемешиванием при комнатной температуре. После растворения исходных веществ смолообразное вещество удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают досуха, получая целевой продукт (выход: 93 мг, 96%).
Желтовато-коричневый порошок.
МС (Е81, т/ζ): 433 (М-2Ыа+Н)+.
Ή-ЯМР (Ό2Θ) δ: 1,50-1,53 (2Н, м), 1,87-1,91 (2Н, м), 2,96-2,99 (2Н, м), 3,53-3,66 (2Н, м), 3,64 (3Н, с), 3,66 (3Н, с), 4,04-4,06 (1Н, м), 5,31 (1Н, д, 1=3,7), 6,64 (1Н, д, 1=3,9), 6,69-6,72 (2Н, м), 6,78-6,81 (1Н, м), 6,84 (1Н, с).
Получение (2)-3-(5-бромфуран-2-ил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила (соединение 54).
5-бром-2-фуральдегид (350 мг) подвергают реакции конденсации с 3,4-диметоксибензилцианидом (354 мг) по способу А (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 558 мг, 84%).
Светло-желтые кристаллы. МС (АРС1, т/ζ): 334 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СОС1з) δ: 7,23 (1Н, с), 7,22 (1Н, д, 1=3,7), 7,22 (1Н, дд, 1=2,2, 8,5), 7,08 (1Н, д, 1=2,2), 6,91 (1Н, д, 1=8,5), 6,51 (1Н, д, 1=3,7), 3,95 (3Н, с), 3,93 (3Н, с).
Получение (Е)-3-(3,4-диметоксифенил)-2-тиофен-2-илакрилонитрила (соединение 55).
2- Тиофенацетонитрил (246 мг) подвергают реакции конденсации с 3,4-диметоксибензальдегидом (332 мг) по способу В (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 262 мг, 48%).
Желтые кристаллы. МС (АРС1, т/ζ): 272 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 7,64 (1Н, д, 1=2,0), 7,31-7,36 (2Н, м), 7,31 (1Н, с), 7,28 (1Н, дд, 1=1,2, 5,1), 7,07 (1Н, дд, 1=3,7, 5,1), 6,92 (1Н, д, 1=8,5), 3,97 (3Н, с), 3,95 (3Н, с).
Получение (2)-3-(3,4-диметоксифенил)-2-тиофен-3-илакрилонитрила (соединение 56).
3- тиофенацетонитрил (246 мг) подвергают реакции конденсации с 3,4-диметоксибензальдегидом (332 мг) по способу В (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 354 мг, 65%).
Светло-желтые кристаллы. МС (АРС1, т/ζ): 272 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 7,66 (1Н, д, 1=2,0), 7,55 (1Н, дд, 1=1,4, 2,9), 7,40 (1Н, дд, 1=2,9, 5,1), 7,38 (1Н, с), 7,35 (1Н, дд, 1=1,4, 5,1), 7,33 (1Н, дд, 1=2,0, 8,0), 6,92 (1Н, д, 1=8,0), 3,97 (3Н, с), 3,95 (3Н, с).
Получение натриевой соли моно(1-{5-[(2)-2-циано-2(3,4-диметоксифенил)винил]тиофен-2-ил}пиперидин-4-ил) сукцината (соединение 57).
К соединению 18 (104 мг) добавляют очищенную воду (10 мл) с образованием суспензии. К суспензии добавляют смолу 1К.С748 (Να) (2 г), с последующим перемешиванием при комнатной температуре. После растворения исходных веществ смолообразное вещество удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают досуха с получением целевого продукта (выход: 102 мг, 94%).
Желтый порошок. МС (Е81, т/ζ): 469 (Μ-Να)-.
Ή-ЯМР (Ό2Θ) δ: 1,42-1,48 (2Н, м), 1,64-1,70 (2Н, м), 2,28-2,32 (2Н, м), 2,39-2,43 (2Н, м), 2,72-2,78 (2Н, м), 3,05-3,10 (2Н, м), 3,52 (3Н, с), 3,62 (3Н, с), 4,65-4,73 (1Н, м), 5,67 (1Н, д, 1=3,4), 6,45 (1Н, д, 1=8,1), 6,59-6,61 (2Н, м), 6,83 (1Н, д, 1=3,9), 7,03 (1Н, с).
Получение натриевой соли моно(1-{5-[(2)-2-циано-2(3,4-диметоксифенил)винил]фуран-2-ил}пиперидин-4-ил)сукцината (соединение 58).
К соединению 51 (101 мг) добавляют очищенную воду (10 мл) с образованием суспензии. К суспензии добавляют смолу 1К.С748 (Να) (2 г), с последующим перемешиванием при комнатной температуре. После растворения исходных веществ смолообразное вещество удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают досуха с получением целевого продукта (выход: 96 мг, 91%).
Желтый порошок. МС (ЕМ т/ζ): 453 (Μ-Να)-.
Ή-ЯМР (Ό2Θ) δ: 1,44-1,52 (2Н, м), 1,68-1,72 (2Н, м), 2,31-2,34 (2Н, м), 2,40-2,45 (2Н, м), 2,91-2,98 (2Н, м), 3,25-3,33 (2Н, м), 3,56 (3Н, с), 3,59 (3Н, с), 4,68-4,76 (1Н, м), 5,10-5,12 (1Н, м), 6,44-6,49 (2Н, м), 6,56-6,57 (3Н, м).
Получение метансульфоната (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-{5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил] тиофен-2-ил}акрилонитрила (соединение 59).
К соединению 9 (500 мг) добавляют метансульфоновую кислоту (81,6 мкл) и этанол (10 мл) и смесь нагревают для растворения (наружная температура 70°С). Раствор снова доводят до комнатной температуры, с последующим перемешиванием в течение ночи. Осажденные кристаллы восстанавливают фильтрованием и восстановленные кристаллы промывают последовательно небольшим количеством этанола и
- 18 014555 гексана. Кристаллы тщательно сушат, получая целевой продукт (выход: 530 мг, 85%).
Желтые кристаллы. МС (Ε8Ι, т/ζ): 400 (М-СН38О3Н+Н)+.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 7,98 (1Н, с), 7,45 (1Н, д, 1=4,4), 7,19 (1Н, д, 1=2,2), 7,11 (1Н, дд, 1=2,2, 8,5), 7,02 (1Н, д, 1=8,5), 6,42 (1Н, д, 1=4,4), 3,83 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), 3,75-3,83 (4Н, м), 3,57-3,64 (2Н, м), 3,253,40 (6Н, м), 2,30 (3Н, с).
Получение гидрохлорида 1-[5-[(2)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]тиофен-2-ил]пиперидин-
4-ил-Ы-(2-диэтиламиноэтил)сукцинамата (соединение 60).
Соединение 18 (235 мг) растворяют в метиленхлориде (10 мл) и к раствору добавляют 2-хлор-4,6диметокси-1,3,5-триазин (105 мг) и Ν-метилморфолин (66 мкл), с последующим перемешиванием в течение 30 минут при охлаждении льдом. Затем к смеси добавляют Ν,Ν-диэтилэтилендиамин (85 мкл) и Νметилморфолин (110 мкл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 17 часов. Растворитель выпаривают досуха и осадок очищают хроматографией на колонке с силикагелем (СНС13-МеОН) с получением целевого продукта (выход: 287 мг, 95%).
Желтый порошок. МС (Ε8Ι, т/ζ): 569 (М-НС1+Н)+.
Ή-ЯМР ^С13) δ: 7,60 (1Н, м), 7,37 (1Н, с), 7,22 (1Н, д, 1=4,1), 7,13 (1Н, дд, 1=2,2, 8,3), 7,04 (1Н, д, 1=2,2), 6,87 (1Н, д, 1=4,1), 6,05 (1Н, д, .) 8,5 Гц), 4,96-5,00 (1Н, м), 3,94 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 3,50-3,56 (2Н, м), 3,39-3,43 (2Н, м), 3,25-3,31 (2Н, м), 3,05-3,17 (6Н, м), 2,65-2,69 (2Н, м), 2,56-2,59 (2Н, м), 2,02-2,12 (2Н, м), 1,97-2,01 (2Н, м), 1,83-1,90 (2Н, м), 1,39 (6Н, т, 1=7,3).
Получение гидрохлорида 1-[5-[(2)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]тиофен-2-ил]пиперидин-
4-ил-Ы-(3-диэтиламинопропил)сукцинамата (соединение 61).
Соединение 18 (235 мг) растворяют в метиленхлориде (10 мл) и к раствору добавляют 2-хлор-4,6диметокси-1,3,5-триазин (105 мг) и Ν-метилморфолин (66 мкл), с последующим перемешиванием в течение 30 мин при охлаждении льдом. Затем к смеси добавляют ^№диэтил-1,3-диаминопропан (94 мкл) и Ν-метилморфолин (110 мкл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 17 ч. Растворитель выпаривают досуха и осадок очищают хроматографией на колонке с силикагелем (СНС13-МеОН) с получением целевого продукта (выход: 279 мг, 90%).
Желтый порошок. МС (Ε8Ι, т/ζ): 583 (М-НС1+Н)+.
Ή-ЯМР ^С13) δ: 7,60 (1Н, м), 7,37 (1Н, с), 7,22 (1Н, д, 1=4,1), 7,13 (1Н, дд, 1=2,2, 8,3), 7,04 (1Н, д, 1=2,2), 6,87 (1Н, д, 1=4,1), 6,05 (1Н, д, 1=8,5), 4,96-5,00 (1Н, м), 3,94 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 3,50-3,56 (2Н, м), 3,39-3,43 (2Н, м), 3,25-3,31 (2Н, м), 3,05-3,17 (6Н, м), 2,65-2,69 (2Н, м), 2,56-2,59 (2Н, м), 2,02-2,12 (2Н, м), 1,97-2,01 (2Н, м), 1,83-1,90 (2Н, м), 1,39 (6Н, т, 1=7,3).
(1) Получение 1-[5-[(2)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]тиофен-2-ил]пиперидин-4-илдиметиламиноацетата.
Соединение 6 (3,70 г) растворяют в пиридине (100 мл) и к раствору добавляют Ν,Ν-диметилглицин (5,15 г), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Далее к смеси добавляют п-толуолсульфонилхлорид (9,43 г), с последующим перемешиванием при кипячении с обратным холодильником в течение 12 ч. После завершения реакции растворитель выпаривают досуха. К остатку добавляют хлороформ (800 мл) и смесь промывают три раза водой. рН водного слоя проверяют по лакмусовой бумажке и доводят до 4-5 с использованием 1н. водной хлористо-водородной кислоты.
Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (СНС13-гексан) с получением целевого продукта (выход: 3,48 г, 76%).
Желтый порошок.
МС (Ε8Ι, т/ζ): 456 (М +Н)+.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 7,36 (1Н, с), 7,22 (1Н, д, 1=4,1), 7,13 (1Н, дд, 1=2,2, 8,3), 7,04 (1Н, д, 1=2,2), 6,87 (1Н, д, 1=8,5), 6,05 (1Н, д, 1=4,1), 5,03-5,09 (1Н, м), 3,94 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 3,54-3,60 (2Н, м), 3,24-3,30 (2Н, м), 3,19 (2Н, с), 2,37 (6Н, с), 2,02-2,07 (2Н, м), 1,83-1,91 (2Н, м).
(2) Получение п-толуолсульфоната 1-[5-[(2)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]тиофен-2-ил] пиперидин-4-илдиметиламиноацетата (соединение 62).
Соединение 6 (370 мг) растворяют в толуоле (80 мл) и к раствору добавляют гидрохлорид Ν,Νдиметилглицина (140 мг) и моногидрат толуолсульфоновой кислоты (380 мг), с последующим перемешиванием при кипячении с обратным холодильником в течение 5 часов. Растворитель выпаривают досуха и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (СНС13-МеОН) с получением целевого продукта (выход: 38 мг, 7,7%).
Желтый порошок. МС (Ε8Ι, т/ζ): 456 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (ДМСО) δ: 7,94 (1Н, с), 7,49 (4Н, д, 1=7,8), 7,43 (1Н, д, 1=4,1), 7,17 (1Н, д, 1=2,2), 7,12 (4Н, д, 1=7,8), 7,09 (1Н, дд, 1=2,2, 8,5), 7,00 (1Н, д, 1=8,5), 6,32 (1Н, д, 1=4,1), 5,09-5,12 (1Н, м), 4,26 (2Н, с), 3,83 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), 3,51-3,55 (2Н, м), 3,31-3,37 (2Н, м), 2,89 (6Н, с), 2,29 (6Н, с), 2,02-2,06 (2Н, м), 1,781,82 (2Н, м).
Получение гидрохлорида 1-[5-[(2)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]тиофен-2-ил]пиперидин4-ил-[1,4']бипиперидинил-1'-карбоксилата (соединение 63).
- 19 014555
Соединение 6 (2,00 г) растворяют в пиридине (50 мл) и к раствору добавляют 1-хлоркарбонил-4пиперидинопиперидин (2,50 г), с последующим перемешиванием при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют метанол, с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток экстрагируют хлороформом и очищенной водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата с получением целевого продукта (выход: 974 мг, 30%)
Желтый порошок. МС (Ε8Ι, т/ζ): 565 (М-НС1+Н)+.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 7,37 (1Н, с), 7,22 (1Н, д, 1=4,4), 7,13 (1Н, дд, 1=2,0, 8,3), 7,04 (1Н, д, 1=2,0), 6,87 (1Н, д, 1=8,3), 6,05 (1Н, д, 1=4,4), 4,90-4,94 (1Н, м), 3,94 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 3,48-3,54 (2Н, м), 3,25-3,34 (2Н, м), 2,74 (2Н, м), 2,42-2,53 (7Н, м), 2,01-2,06 (2Н, м), 1,83-1,85 (4Н, м), 1,60-1,61 (4Н, м), 1,45 (4Н, м).
Получение гидрохлорида 1-[5-[(2)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]тиофен-2-ил]пиперидин4-ил-4-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-4-оксобутилата (соединение 64).
Соединение 18 (1,00 г) растворяют в метиленхлориде (20 мл) и к раствору добавляют 2-хлор-4,6диметокси-1,3,5-триазин (448 мг) и Ν-метилморфолин (258 мкл), с последующим перемешиванием в течение 30 мин при охлаждении льдом. Затем к смеси добавляют 4-пиперидинопиперидин (429 мг) и Νметилморфолин (430 мкл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 17 часов. Растворитель выпаривают досуха и осадок перекристаллизовывают из этилацетата с получением целевого продукта (выход: 1,37 г, 98%).
Желтый порошок. МС (Ε8Ι, т/ζ): 621 (М-НС1+Н)+.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 7,38 (1Н, с), 7,22 (1Н, д, 1=4,4), 7,13 (1Н, дд, 1=2,4, 8,3), 7,04 (1Н, д, 1=2,4), 6,87 (1Н, д, 1=8,3), 6,05 (1Н, д, 1=4,4), 5,00-5,04 (1Н, м), 3,94 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 3,50-3,56 (2Н, м), 3,26-3,32 (2Н, м), 3,00-3,06 (2Н, м), 2,50-2,72 (11Н, м), 1,95-2,04 (2Н, м), 1,87-1,90 (4Н, м), 1,65-1,70 (4Н, м), 1,421,55 (4Н, м).
Получение (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-хинолин-4-илакрилонитрила (соединение 65).
4-Хинолинкарбоксальдегид (500 мг) подвергают реакции конденсации с 3,4-диметоксибензилцианидом (564 мг) по способу А (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 522 мг, 52%).
Светло-желтые кристаллы. МС (Ε8Ι, т/ζ): 317 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 9,04 (1Н, д, 1=4,5), 8,20 (1Н, д, 1=8,5), 8,07 (1Н, с), 7,99 (1Н, д, 1=8,5), 7,87 (1Н, д, 1=4,5), 7,77-7,81 (1Н, м), 7,61-7,65 (1Н, м), 7,39 (1Н, дд, 1=8,5, 2,3), 7,25 (1Н, д, 1=2,3), 6,98 (1Н, д, 1=8,5), 4,00 (3Н, с), 3,97 (3Н, с).
Получение (2)-3-бензо[Ь]тиофен-3-ил-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила (соединение 66).
Бензо[Ь]тиофен-3-карбоксальдегид (200 мг) подвергают реакции конденсации с 3,4-диметоксибензилцианидом (218 мг) по способу А (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 365 мг, 92%).
Светло-желтые кристаллы. МС (АРО, т/ζ): 322 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 8,56 (1Н, с), 7,93 (1Н, д, 1=7,3), 7,89 (1Н, д, 1=7,3), 7,72 (1Н, с), 7,43-7,51 (2Н, м), 7,32 (1Н, дд, 1=2,3, 8,5), 7,20 (1Н, д, 1=2,3), 6,96 (1Н, д, 1=8,5), 3,99 (3Н, с), 3,95 (3Н, с).
Получение (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)акрилонитрила (соединение 67).
1-Метил-2-формилбензимидазол (200 мг) подвергают реакции конденсации с 3,4-диметоксибензилцианидом (221 мг) по способу А (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 369 мг, 93%).
Светло-желтые кристаллы. МС (Ε8Ι, т/ζ): 320 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 7,88-7,92 (1Н, м), 7,37 (1Н, с), 7,32-7,39 (4Н, м), 7,24 (1Н, д, 1=2,3), 6,94 (1Н, д, 1=8,5), 3,98 (3Н, с), 3,95 (3Н, с), 3,89 (3Н, с).
Получение (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(1-метил-1Н-индол-3ил) акрилонитрила (соединение 68).
1- Метилиндол-3-карбоксальдегид (200 мг) подвергают реакции конденсации с 3,4диметоксибензилцианидом (223 мг) по способу А (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 292 мг, 73%).
Светло-желтые кристаллы. МС (Ε8Ι, т/ζ): 319 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 8,29 (1Н, с), 7,78 (1Н, д, 1=8,0), 7,74 (1Н, с), 7,31-7,36 (1Н, м), 7,37-7,42 (1Н, м), 7,22-7,28 (3Н, м), 7,16 (1Н, д, 1=2,3), 6,93 (1Н, д, 1=8,5), 3,98 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 3,91 (3Н, с).
Получение (2)-3-бензофуран-2-ил-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила (соединение 69).
2- Бензофуранкарбоксальдегид (166 мг) подвергают реакции конденсации с 3,4-диметоксибензилцианидом (201 мг) по способу А (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 265 мг, 77%).
Желтые кристаллы. МС (АРО, т/ζ): 306 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 7,65 (1Н, уш.д, 1=7,8), 7,55 (1Н, уш.д, 1=8,3), 7,48 (1Н, уш.с), 7,36-7,42 (2Н, м), 7,31 (1Н, дд, 1=2,4, 8,5), 7,29 (1Н, уш.д, 1=7,8), 7,17 (1Н, д, 1=2,4), 6,94 (1Н, д, 1=8,5), 3,98 (3Н, с), 3,94 (3Н,
- 20 014555
с).
Получение Щ)-2-(2-хлорхинолин-3 -ил)-2-(3,4-диметоксифенил)-3 -хинолин-4-илакрилонитрила (соединение 70).
2-Хлор-3-хинолинкарбоксальдегид (200 мг) подвергают реакции конденсации с 3,4диметоксибензилцианидом (185) по способу А (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 311 мг, 85%).
Светло-желтые кристаллы. МС (Ε8Ι, т/ζ): 351 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 8,87 (1Н, с), 8,05 (1Н, уш.д, 1=8,0), 7,96 (1Н, уш.д, 1=8,0), 7,83 (1Н, с), 7,84-7,89 (1Н, м), 7,61-7,66 (1Н, м), 7,37 (1Н, д, 1=2,2, 8,5), 7,22 (1Н, д, 1=2,2), 6,98 (1Н, д, 1=8,5), 3,99 (3Н, с), 3,96 (3Н, с).
Получение (Е)-2-бензотриазол-1-ил-3-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила (соединение 71).
3.4- Диметоксибензальдегид (210 мг) подвергают реакции конденсации с 1Н-бензотриазол-1ацетонитрилом (200 мг) по способу В (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 133 мг, 34%).
Белые кристаллы (бесцветные). МС (Ε8Ι, т/ζ): 307 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 8,15 (1Н, уш.д, 1=8,5), 7,90 (1Н, уш.д, 1=8,5), 7,83 (1Н, с), 7,69 (1Н, д, 1=2,2), 7,62-7,66 (1Н, м), 7,47-7,51 (1Н, м), 7,44 (1Н, дд, 1=2,2, 8,5), 6,99 (1Н, д, 1=8,5), 4,00 (3Н, с), 3,99 (3Н, с).
Получение Щ)-2-бензофуран-3-ил-3-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила (соединение 72).
3.4- диметоксибензальдегид (106 мг) подвергают реакции конденсации с бензотриазол-3ацетонитрилом (100 мг) по способу В (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 110 мг, 57%).
Белые игольчатые кристаллы (бесцветные). МС (АРСЕ т/ζ): 306 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 7,97 (1Н, с), 7,90-7,94 (1Н, м), 7,69 (1Н, д, 1=2,0), 7,57 (1Н, с), 7,56-7,58 (1Н, м), 7,35-7,43 (3Н, м), 6,95 (1Н, д, 1=8,5), 3,99 (3Н, с), 3,96 (3Н, с).
Получение Щ)-3-(2-хлор-6-метоксихинолин-3-ил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила (соединение 73).
2-Хлор-6-метокси-3-хинолинкарбоксальдегид (500 мг) подвергают реакции конденсации с 3,4диметоксибензилцианидом (400 мг) по способу А (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 784 мг, 91%).
Светло-желтые кристаллы. МС (Ε8Ι, т/ζ): 381 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 8,78 (1Н, с), 7,93 (1Н, д, 1=9,3), 7,82 (1Н, с), 7,44 (1Н, дд, 1=2,9, 9,3), 7,36 (1Н, дд, 1=2,2, 8,5), 7,22 (1Н, д, 1=2,2), 7,19 (1Н, д, 1=2,9), 6,97 (1Н, д, 1=8,5), 4,00 (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 3,96 (3Н, с).
Получение (Е)-2-бензотиазол-2-ил-3-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила (соединение 74).
3.4- Диметоксибензальдегид (191 мг) подвергают реакции конденсации с 2-бензотиазолацетонитрилом (200 мг) по способу В (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 330 мг, 89%).
Желтый порошок. МС (Ε8Ι, т/ζ): 323 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 8,18 (1Н, с), 8,05-8,08 (1Н, м), 7,89-7,92 (1Н, м), 7,83 (1Н, д, 1=2,2), 7,50-7,55 (2Н, м), 7,40-7,44 (1Н, м), 6,97 (1Н, д, 1=8,5), 3,99 (3Н, с), 3,98 (3Н, с).
Получение Щ)-3-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила (соединение 75).
2,3-Дигидробензофуран-5-карбоксальдегид (150 мг) подвергают реакции конденсации с 3,4диметоксибензилцианидом (180 мг) по способу А (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 154 мг, 50%).
Желтый порошок. МС (АРМ т/ζ): 308 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 7,93 (1Н, уш.с), 7,55 (1Н, д, 1=1,6, 8,4), 7,34 (1Н, с), 7,22 (1Н, дд, 1=2,2, 8,4), 7,12 (1Н, д, 1=2,2), 6,91 (1Н, д, 1=8,5), 6,85 (1Н, д, 1=8,5), 4,66 (2Н, т, 1=8,7), 3,96 (3Н, с), 3,92 (3Н, с), 3,29 (2Н, т, 1=8,7).
Получение Щ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[5-(4-фторфенил)изоксазол-3-ил]акрилонитрила (соединение 76).
5-(4-Фторфенил)изоксазол-3-карбоксальдегид (200 мг) подвергают реакции конденсации с 3,4диметоксибензилцианидом (185 мг) по способу А (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 150 мг, 41%).
Желтый порошок. МС (Ε8Ι, т/ζ): 351 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 3,95 (3Н, с), 3,98 (3Н, с), 6,95 (1Н, д, 1=8,5), 7,18-7,24 (3Н, м), 7,35 (1Н, дд, 1=2,3, 8,5), 7,44 (1Н, с), 7,59 (1Н, с), 7,87 (2Н, дд, 1=2,5, 9,5).
Получение Щ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[5-(4-метоксифенил)изоксазол-3-ил]акрилонитрила (соединение 77).
5-(4-Метоксифенил)изоксазол-3-карбоксальдегид (200 мг) подвергают реакции конденсации с 3,4диметоксибензилцианидом (174 мг) по способу А (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 127 мг, 36%).
Желтый порошок. МС (Ε8Ι, т/ζ): 363 (М+Н)+.
- 21 014555
Ή-ЯМР (С0С13) δ: 7,81 (1Н, д, 1=9,4), 7,59 (1Н, с), 7,37 (1Н, с), 7,35 (1Н, дд, 1=2,2, 8,5), 7,19 (1Н, д, 1=2,2), 7,01 (2Н, д, 1=9,4), 6,95 (1Н, д, 1=8,5), 3,97 (3Н, с), 3,95 (3Н, с), 3,89 (3Н, с).
Получение ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-хинолин-2-илакрилонитрила (соединение 78).
2-Хинолинкарбоксальдегид (200 мг) подвергают реакции конденсации с 3,4-диметоксибензилцианидом (225 мг) по способу А (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 252 мг, 63%).
Желтый порошок. МС (Е§1, т/ζ): 316 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 8,27 (1Н, д, 1=8,5), 8,18 (1Н, д, 1=8,5), 8,15 (1Н, д, 1=8,5), 7,86 (1Н, уш.д, 1=8,5), 7,76 (1Н, с), 7,74-7,80 (1Н, м), 7,58-7,62 (1Н, м), 7,43 (1Н, дд, 1=2,2, 8,3), 7,29 (1Н, д, 1=2,2), 6,96 (1Н, д, 1=8,3), 3,99 (3Н, с), 3,96 (3Н, с).
Получение ^)-2-(2-хлор-6-метоксихинолин-3-ил)-2-пиридин-2-илакрилонитрила (соединение 79).
2-Хлор-6-метоксихинолинкарбоксальдегид (222 мг) подвергают реакции конденсации с 2пиридинацетонитрилом (118 мг) по способу В (стадия получения 3) с получением целевого продукта (выход: 311 мг, 97%).
Светло-желтые кристаллы. МС (Е§1, т/ζ): 322 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 8,883 (1Н, с), 8,875 (1Н, с), 8,71-8,74 (1Н, м), 7,94 (1Н, д, 1=9,1), 7,83-7,87 (2Н, м), 7,46 (1Н, д, 1=2,8, 9,1), 7,35-7,39 (1Н, м), 7,21 (1Н, д, 1=2,8), 3,97 (3Н, с).
Получение ^)-3-(2-хлор-6-метоксихинолин-3-ил)-2-пиридин-3-илакрилонитрила (соединение 80).
2-Хлор-6-метоксихинолинкарбоксальдегид (222 мг) подвергают реакции конденсации с 3пиридинацетонитрилом (118 мг) по способу В (стадия получения 3) с получением целевого продукта (выход: 251 мг, 78%).
Белые кристаллы. МС (Е§1, т/ζ): 322 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 9,03 (1Н, д, 1=2,4), 8,84 (1Н, с), 8,72 (1Н, дд, 1=1,5, 4,9), 8,03-8,07 (1Н, м), 8,02 (1Н, с), 7,95 (1Н, д, 1=9,0), 7,44-7,50 (2Н, м), 7,21 (1Н, д, 1=2,7), 3,97 (3Н, с).
Получение (Е)-3-(2-хлор-6-метоксихинолин-3-ил)-2-тиофен-2-илакрилонитрила (соединение 81).
2-Хлор-6-метоксихинолинкарбоксальдегид (222 мг) подвергают реакции конденсации с 2тиофенацетонитрилом (123 мг) по способу В (стадия получения 3) с получением целевого продукта (выход: 301 мг, 92%).
Светло-желтые кристаллы. МС (Е§1, т/ζ): 327 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 8,77 (1Н, с), 7,92 (1Н, д, 1=9,3), 7,79 (1Н, с), 7,50 (1Н, дд, 1=1,2, 3,7), 7,44 (1Н, дд, 1=2,7, 9,3), 7,42 (1Н, дд, 1=1,5, 6,6), 7,18 (1Н, д, 1=2,7), 7,14 (1Н, дд, 1=3,7, 5,1), 3,96 (3Н, с).
Получение ^)-2-(2-хлор-6-метоксихинолин-3-ил)-2-тиофен-3-илакрилонитрила (соединение 82).
2-Хлор-6-метоксихинолинкарбоксальдегид (222 мг) подвергают реакции конденсации с 3-тиофенацетонитрилом (123 мг) по способу В (стадия получения 3) с получением целевого продукта (выход: 273 мг, 83%).
Светло-желтые кристаллы. МС (Е§1, т/ζ): 327 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 8,78 (1Н, с), 7,92 (1Н, д, 1=9,1), 7,85 (1Н, с), 7,72-7,75 (1Н, м), 7,46-7,48 (2Н, м), 7,44 (1Н, дд, 1=2,8, 9,1), 7,18 (1Н, д, 1=2,8), 3,96 (3Н, с).
Получение (Е)-2-бензотриазол-1-ил-3-(2-хлор-6-метоксихинолин-3-ил)акрилонитрила (соединение
83) .
2-Хлор-6-метоксихинолинкарбоксальдегид (111 мг) подвергают реакции конденсации с 1Нбензотриазол-1-ацетонитрилом (79 мг) по способу В (стадия получения 3) с получением целевого продукта (выход: 129 мг, 71%).
Белый порошок. МС (Е§1, т/ζ): 362 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 8,85 (1Н, с), 8,21 (1Н, д, 1=8,3), 8,36 (1Н, с), 8,00 (1Н, т, 1=9,3), 7,98 (1Н, т, 1=9,3), 7,69-7,73 (1Н, м), 7,53-7,57 (1Н, м), 7,51 (1Н, дд, 1=2,8, 9,3), 7,24 (1Н, д, 1=2,8), 3,99 (3Н, с).
Получение (Е)-2-бензотриазол-2-ил-3-(2-хлор-6-метоксихинолин-3-ил)акрилонитрила (соединение
84) .
2-Хлор-6-метокси-3-хинолинкарбоксальдегид (111 мг) подвергают реакции конденсации с 2бензотиазолацетонитрилом (87 мг) по способу В (стадия получения 3) с получением целевого продукта (выход: 148 мг, 78%).
Желтые кристаллы. МС (Е§1, т/ζ): 378 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 8,99 (1Н, с), 8,65 (1Н, с), 8,17 (1Н, д, 1=8,1), 7,90-7,95 (2Н, м), 7,55-7,61 (1Н, м), 7,46-7,52 (2Н, м), 7,22 (1Н, д, 1=2,7), 3,98 (3Н, с).
Получение ^)-2-пиридин-2-ил-3-хинолин-4-илакрилонитрила (соединение 85).
4-Хинолинкарбоксальдегид (157 мг) подвергают реакции конденсации с 2-пиридинацетонитрилом (118 мг) по способу В (стадия получения 3) с получением целевого продукта (выход: 138 мг, 54%).
Светло-розовые кристаллы. МС (Е§1, т/ζ): 258 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 9,22 (1Н, с), 9,06 (1Н, д, 1=4,4), 8,72-8,74 (1Н, м), 8,21 (1Н, Д, 1=8,3), 8,10 (1Н, д, 1=8,3), 7,96 (1Н, д, 1=4,4), 7,80-7,83 (2Н, м), 7,75-7,82 (1Н, м), 7,62-7,67 (1Н, м), 7,38-7,41 (1Н, м).
Получение ^)-2-пиридин-3-ил-3-хинолин-4-илакрилонитрила (соединение 86).
- 22 014555
4-Хинолинкарбоксальдегид (157 мг) подвергают реакции конденсации с 3-пиридинацетонитрилом (118 мг) по способу В (стадия получения 3) с получением целевого продукта (выход: 76 мг, 29%).
Белый порошок. МС (Ε8Ι, т/ζ): 258 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 9,08 (1Н, д, 1=4,6), 9,07 (1Н, д, 1=2,4), 8,74 (1Н, д, 1=1,6, 4,8), 8,27 (1Н, с), 8,23 (1Н, д, 1=7,8), 8,09 (1Н, ддд, 1=1,7, 2,4, 8,1), 7,98 (1Н, д, 1=8,5), 7,91 (1Н, д, 1=4,8), 7,80-7,84 (1Н, м), 7,647,68 (1Н, м), 7,49 (1Н, дд, 1=4,8, 8,1).
Получение (Е)-3-хинолин-4-ил-2-тиофен-2-илакрилонитрила (соединение 87).
4-Хинолинкарбоксальдегид (157 мг) подвергают реакции конденсации с 2-тиофенацетонитрилом (123 мг) по способу В (стадия получения 3) с получением целевого продукта (выход: 175 мг, 67%).
Светло-желтые кристаллы. МС (Ε8Ι, т/ζ): 263 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 9,03 (1Н, д, 1=4,4), 8,20 (1Н, д, 1=8,5), 8,03 (1Н, с), 7,99 (1Н, д, 1=8,5), 7,89 (1Н, дд, 1=0,9, 4,4), 7,78-7,82 (1Н, м), 7,63-7,67 (1Н, м), 7,53 (1Н, дд, 1=1,2, 3,7), 7,45 (1Н, дд, 1=1,2, 5,1), 7,16 (1Н, дд, 1=3,7, 5,1).
Получение ^)-3-хинолин-4-ил-2-тиофен-3-илакрилонитрила (соединение 88).
4-Хинолинкарбоксальдегид (157 мг) подвергают реакции конденсации с 3-тиофенацетонитрилом (123 мг) по способу В (стадия получения 3) с получением целевого продукта (выход: 81 мг, 31%).
Желтый порошок. МС (Ε8Ι, т/ζ): 263 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 9,03 (1Н, д, 1=4,4), 8,20 (1Н, д, 1=8,4), 8,09 (1Н, с), 7,98 (1Н, д, 1=8,4), 7,87 (1Н, д, 1=4,4), 7,76-7,82 (2Н, м), 7,61-7,65 (1Н, м), 7,50 (1Н, с), 7,49 (1Н, с).
Получение (Е)-3-бензо[Ь]тиофен-3-ил-2-тиофен-2-илакрилонитрила (соединение 89).
Бензо [Ь]тиофен-3-карбоксальдегид (81 мг) подвергают реакции конденсации с 2-тиофенацетонитрилом (62 мг) по способу В (стадия получения 3) с получением целевого продукта (выход: 40 мг, 30%).
Желтый порошок. МС (Ε8Ι, т/ζ): 268 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 8,55 (1Н, с), 7,91-7,93 (1Н, м), 7,89 (1Н, дд, 1=1,2, 7,3), 7,67 (1Н, с), 7,49 (1Н, дд, 1=1,2, 7,9), 7,46 (1Н, дд, 1=1,2, 7,9), 7,42 (1Н, дд, 1=1,2, 3,7), 7,34 (1Н, дд, 1=1,2, 5,1), 7,11 (1Н, дд, 1=3,7, 5,1).
Получение (Е)-3-бензо[Ь]тиофен-3-ил-2-бензотиазол-2-илакрилонитрила (соединение 90).
Бензо [Ь]тиофен-3-карбоксальдегид (81 мг) подвергают реакции конденсации с 2-бензотиазолацетонитрилом (87 мг) по способу В (стадия получения 3) с получением целевого продукта (выход: 111 мг, 69%).
Желтый порошок. МС (Ε8Ι, т/ζ): 319 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 8,89 (1Н, с), 8,60 (1Н, с), 8,11 (1Н, уш.д, 1=8,2), 8,06 (1Н, уш.д, 1=7,8), 7,91-7,96 (2Н, м), 7,53-7,58 (2Н, м), 7,43-7,52 (2Н, м).
Получение ^)-3-бензофуран-2-ил-1-бензофуран-3-илакрилонитрила (соединение 91).
2-Бензофуранкарбоксальдегид (73 мг) подвергают реакции конденсации с бензофуран-3ацетонитрилом (79 мг) по способу В (стадия получения 3) с получением целевого продукта (выход: 110 мг, 77%).
Желтый порошок. МС (Ε8Ι, т/ζ): 319 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 8,06 (1Н, с), 7,92-7,96 (1Н, м), 7,66 (1Н, уш.д, 1=7,8), 7,58 (1Н, с), 7,56-7,60 (2Н, м), 7,47 (1Н, с), 7,38-7,45 (3Н, м), 7,28-7,32 (1Н, м).
Получение (Е)-2-бензотиазол-2-ил-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)акрилонитрила (соединение 92).
1- Метилиндол-3-карбоксальдегид (79 мг) подвергают реакции конденсации с 2бензотиазолацетонитрилом (87 мг) по способу В (стадия получения 3) с получением целевого продукта (выход: 157 мг, 99%).
Желтый порошок. МС (Ε8Ι, т/ζ): 316 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 8,56 (1Н, с), 8,50 (1Н, с), 8,03-8,07 (1Н, м), 7,90-7,94 (1Н, м), 7,86-7,90 (1Н, м), 7,48-7,53 (1Н, м), 7,33-7,45 (4Н, м), 3,95 (3Н, с).
Получение ^)-3-(10-хлорантрацен-9-ил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила (соединение 93).
10-Хлор-9-антральдегид (500 мг) подвергают реакции конденсации с 3,4-диметоксибензилцианидом (368 мг) по способу А (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 466 мг, 56%).
Желтый порошок. МС (АРМ т/ζ): 400 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 8,61 (2Н, д, 1=8,5), 8,27 (1Н, с), 8,09 (2Н, д, 1=8,5), 7,62-7,68 (2Н, м), 7,55-7,61 (2Н, м), 7,48 (1Н, дд, 1=2,2, 8,5), 7,35 (1Н, д, 1=2,2), 7,02 (1Н, д, 1=8,5), 4,01 (3Н, с), 3,99 (3Н, с).
Получение ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-нафталин-2-илакрилонитрила (соединение 94).
2- Нафтальдегид (500 мг) подвергают реакции конденсации с 3,4-диметоксибензилцианидом (567 мг) по способу А (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 872 мг, 86%).
Желтый порошок. МС (АРМ, т/ζ): 316 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 8,27 (1Н, с), 8,07 (1Н, дд, 1=1,7, 8,8), 7,84-7,93 (3Н, м), 7,59 (1Н, с), 7,51-7,58 (2Н, м), 7,32 (1Н, дд, 1=2,2, 8,5), 7,20 (1Н, д, 1=2,2), 6,94 (1Н, д, 1=8,5), 3,99 (3Н, с), 3,94 (3Н, с).
Получение ^)-3-(3,4-диметоксифенил)-3-фенантрен-9-илакрилонитрила (соединение 95).
Фенантрен-9-альдегид (250 мг) подвергают реакции конденсации с 3,4-диметоксибензилцианидом
- 23 014555 (214 мг) по способу А (стадия получения 2) с получением целевого продукта (выход: 278 мг, 63%).
Желтый порошок. МС (ΆΡ8Ι, т/ζ): 366 (М+Н)+.
!Н-ЯМР (СПС13) δ: 8,77 (1Н, д, 1=7,8), 8,70 (1Н, д, 1=7,8), 8,26 (1Н, с), 8,15 (1Н, д, 1=1,2), 7,99-8,02 (2Н, м), 7,70-7,76 (2Н, м), 7,63-7,68 (2Н, м), 7,40 (1Н, дд, 1=2,4, 8,3), 7,28 (1Н, д, 1=2,4), 6,99 (1Н, д, 1=8,3), 4,00 (3Н, с), 3,97 (3Н, с).
Получение п-толуолсульфоната 1-[5-[(2)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]тиофен-2-ил]пиперидин-4-илдиэтиламиноацетата (соединение 96).
Соединение 6 (480 мг) растворяют в толуоле (100 мл) и к раствору добавляют натриевую соль Ν,Ν'диэтилглицина (296 мг) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (490 мг), с последующим перемешиванием при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч. Растворитель выпаривают досуха и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (СНС13-МеОН) с получением целевого продукта (выход: 237 мг, 37,7%).
Желтый порошок. МС (Ε8Ι, т/ζ): 484 (М+Н)+.
!Н-ЯМР (ДМСО) δ: 7,94 (1Н, с), 7,49 (4Н, д, 1=7,8), 7,43 (1Н, д, 1=4,1), 7,17 (1Н, д, 1=2,2), 7,12 (4Н, д, 1=7,8), 7,09 (1Н, дд, 1=2,2, 8,5), 7,00 (1Н, д, 1=8,5), 6,32 (1Н, д, 1=4,1), 5,09-5,12 (1Н, м), 4,26 (2Н, с), 3,83 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), 3,51-3,55 (2Н, м), 3,31-3,37 (2Н, м), 3,22 (4Н, кв, 1=7,1), 2,29 (6Н, с), 2,02-2,06 (2Н, м), 1,78-1,82 (2Н, м), 1,21 (6Н, т, 1=7,1).
Получение 1-[5-[(2)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]тиофен-2-ил]пиперидин-4-илдиэтилкарбамата (соединение 97).
Соединение 6 (150 мг) растворяют в пиридине (1 мл) и к раствору добавляют диэтилкарбамоилхлорид (55 мг), с последующим перемешиванием при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют метанол и затем перемешивают еще в течение 30 мин. Растворитель выпаривают досуха и остаток экстрагируют хлороформом и очищенной водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата с получением целевого продукта (выход: 40,6 мг, 21,3%).
Желтый порошок. МС (Ε8Ι, т/ζ): 470 (М+Н)+.
!Н-ЯМР (СОС13) δ: 7,37 (1Н, с), 7,23 (1Н, д, 1=4,4), 7,13 (1Н, дд, 1=2,2, 8,5), 7,04 (1Н, д, 1=2,2), 6,87 (1Н, д, 1=8,5), 6,05 (1Н, д, 1=4,4), 4,93-4,97 (1Н, м), 3,74 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 3,48-3,54 (2Н, м), 3,30-3,36 (6Н, м), 2,01-2,08 (2Н, м), 1,83-1,91 (2Н, м), 1,14 (6Н, т, 1=7,1).
Получение гидрохлорида 1-[5-[(2)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]тиофен-2-ил]пиперидин4-ил-Ы-(2-диэтиламиноэтил)-Ы-метилсукцинамата (соединение 98).
Соединение 18 (500 мг) растворяют в метиленхлориде (10 мл) и к раствору добавляют 2-хлор-4,6диметокси-1,3,5-триазин (224 мг) и Ν-метилморфолин (129 мкл), с последующим перемешиванием при охлаждении льдом в течение 30 мин. Затем к смеси добавляют НН-диэтил-И-метилэтилендиамин (166 мкл) и Ν-метилморфолин (215 мкл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 17 ч. Растворитель выпаривают досуха и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (СНС13-МеОН) с получением целевого продукта (выход: 503 мг, 76%).
Желтый порошок. МС (Ε8Ι, т/ζ): 583 (М+Н)+.
!Н-ЯМР (СПС13) δ: 7,60 (1Н, м), 7,37 (1Н, с), 7,22 (1Н, д, 1=4,1), 7,13 (1Н, дд, 1=2,2, 8,3), 7,04 (1Н, д, 1=2,2), 6,87 (1Н, д, 1=4,1), 6,05 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 4,96-5,00 (1Н, м), 3,94 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 3,50-3,56 (2Н, м), 3,39-3,43 (2Н, м), 3,25-3,31 (2Н, м), 3,05-3,17 (6Н, м), 3,13 (3Н, с), 2,65-2,69 (2Н, м), 2,56-2,59 (2Н, м), 2,02-2,12 (2Н, м), 1,97-2,01 (2Н, м), 1,83-1,90 (2Н, м), 1,39 (6Н, т, 1=7,3).
Получение гидрохлорида 1-[5-[(2)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]тиофен-2-ил]пиперидин4-ил-Ы-(4- диэтиламинофенил)сукцинамата (соединение 99).
Соединение 18 (500 мг) растворяют в метиленхлориде (10 мл) и к раствору добавляют 2-хлор-4,6диметокси-1,3,5-триазин (224 мг) и Ν-метилморфолин (129 мкл), с последующим перемешиванием при охлаждении льдом в течение 30 мин. Затем к смеси добавляют ^№диэтил-1,4-фенилендиамин (209 мкл) и Ν-метилморфолин (215 мкл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 17 ч. Растворитель выпаривают досуха и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (СНС13-МеОН) с получением целевого продукта (выход: 322 мг, 40%).
Желтый порошок. МС (Ε8Ι, т/ζ): 617 (М+Н)+.
!Н-ЯМР (СПС13) δ: 7,91 (1Н, с), 7,40 (1Н, д, 1=4,4), 7,30 (2Н, д, 1=8,5), 7,17 (1Н, д, 1=2,2), 7,09 (1Н, дд, 1=2,2, 8,3), 7,00 (1Н, д, 1=8,8), 6,57 (2Н, д, 1=8,8), 6,27 (1Н, д, 1=4,1), 4,91-4,95 (1Н, м), 3,83 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), 3,44-3,49 (2Н, м), 3,25-3,30 (6Н, м), 2,57-2,60 (4Н, м), 1,91-1,97 (2Н, м), 1,71-1,74 (2Н, м), 1,03 (6Н, т, 1=6,8).
Получение кислого сульфата (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-{5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1ил]тиофен-2-ил}акрилонитрила (соединение 100).
0,1-моль/л серной кислоты (6,36 мл) и очищенную воду (18,65 мл) добавляют к соединению 9 (500 мг) и смесь нагревают для растворения (наружная температура: 90°С). Раствор снова доводят до комнатной температуры и оставляют выстаиваться в течение ночи. Осажденные кристаллы собирают фильтрованием и восстановленные кристаллы промывают последовательно небольшим количеством очищенной
- 24 014555 воды и гексана. Кристаллы тщательно сушат с получением целевого продукта (выход: 560 мг, примерно 100%).
Желтовато-оранжевые кристаллы. МС (Е§1, т/ζ): 400 (М-0,5Н2§О4+Н)+.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 7,95 (1Н, с), 7,43 (1Н, д, 1=4,4), 7,18 (1Н, д, 1=2,2), 7,10 (1Н, дд, 1=2,2, 8,5), 7,01 (1Н, д, 1=8,5), 6,35 (1Н, д, 1=4,4), 3,83 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), 3,62-3,68 (2Н, м), 3,38-3,50 (4Н, м), 2,853,05 (6Н, м).
Получение сульфата (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-{5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]тиофен2-ил}акрилонитрила (соединение 101).
К соединению 9 (500 мл) добавляют 0,1-моль/л серной кислоты (12,70 мг) и очищенную воду (12,30 мл) и смесь нагревают для растворения (наружная температура: 90°С). Раствор снова доводят до комнатной температуры и оставляют выстаиваться в течение ночи. Осажденные кристаллы собирают фильтрованием и восстановленные кристаллы промывают последовательно небольшим количеством очищенной воды и гексана. Кристаллы тщательно сушат с получением целевого продукта (выход: 564 мг, 91%).
Желтовато-оранжевые кристаллы. МС (Е§1, т/ζ): 400 (М-Н2§О4+Н)+.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 7,95 (1Н, с), 7,43 (1Н, д, 1=4,4), 7,18 (1Н, д, 1=2,2), 7,10 (1Н, дд, 1=2,2, 8,5), 7,01 (1Н, д, 1=8,5), 6,35 (1Н, д, 1=4,4), 3,83 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), 3,62-3,68 (2Н, м), 3,38-3,50 (4Н, м), 2,833,07 (6Н, м).
Получение нитрата (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-{5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]тиофен-2ил}акрилонитрила (соединение 102).
К соединению 9 (500 мл) добавляют 0,1-моль/л серной кислоты (12,70 мг) и очищенную воду (12,30 мл) и смесь нагревают для растворения (наружная температура: 90°С). Раствор снова доводят до комнатной температуры и оставляют выстаиваться в течение ночи. Осажденные кристаллы собирают фильтрованием и восстановленные кристаллы промывают последовательно небольшим количеством очищенной воды и гексана. Кристаллы тщательно сушат с получением целевого продукта (выход: 530 мг, 91%).
Желтые кристаллы. МС (Е§1, т/ζ): 400 (М-НNОз+Н)+.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 9,67 (1Н, уш.с), 7,98 (1Н, с), 7,45 (1Н, д, 1=4,4), 7,20 (1Н, д, 1=2,2), 7,12 (1Н, дд, 1=2,2, 8,5), 7,02 (1Н, д, 1=8,5), 6,42 (1Н, д, 1=4,4), 5,42 (1Н, уш.с), 3,84 (3Н, с), 3,79 (3Н, с), 3,75-3,83 (4Н, м), 3,57-3,64 (2Н, м), 3,25-3,40 (6Н, м).
Получение 1-[5-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]тиофен-2-ил]пиперидин-4-илдиэтиламиноацетата (соединение 103).
Соединение 6 (3,70 г) растворяют в пиридине (100 мл) и к раствору добавляют натриевую соль Ν,Ν'-диэтилглицина (7,66 г), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к смеси добавляют п-толуолсульфонилхлорид (9,43 г), с последующим перемешиванием при кипячении с обратным холодильником в течение 12 ч. После завершения реакции растворитель выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют хлороформ (1000 мл) и смесь промывают водой три раза. Проверяют рН водного слоя с помощью лакмусовой бумаги и доводят рН до 4-5 с использованием 1 н. водного раствора хлористо-водородной кислоты. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (СНС1з-гексан) с получением целевого продукта (выход: 3,62 г, 75%).
Желтый порошок. МС (Е§1, т/ζ): 484 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 7,36 (1Н, с), 7,22 (1Н, д, 1=4,6), 7,13 (1Н, дд, 1=2,2, 8,5), 7,04 (1Н, д, 1=2,2), 6,87 (1Н, д, 1=8,5), 6,05 (1Н, д, 1=4,4), 5,03-5,07 (1Н, м), 3,94 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 3,52-3,58 (2Н, м), 3,34 (2Н, с), 3,25-3,31 (2Н, м), 2,67 (4Н, кв, 1=7,1), 2,02-2,07 (2Н, м), 1,82-1,90 (2Н, м), 1,07 (6Н, т, 1=7,1).
Получение гидрохлорида 1-[5-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]тиофен-2-ил]пиперидин4-илдиметиламиноацетата (соединение 104).
К соединению 62 (150 мг) добавляют этанол (5 мл) и 12н. хлористо-водородную кислоту (28 мкл) и смесь нагревают для растворения (наружная температура: 40°С). Раствор снова доводят до комнатной температуры и оставляют выстаиваться в течение ночи. Осажденные кристаллы отделяют фильтрованием и восстановленные кристаллы перекристаллизовывают из изопропанола с получением целевого продукта (выход: 78,7 мг, 48,6%).
Желтый порошок. МС (Е§1, т/ζ): 456 (М-НС1+Н)+.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 7,37 (1Н, с), 7,22 (1Н, д, 1=4,1), 7,13 (1Н, дд, 1=2,2, 8,3), 7,04 (1Н, д, 1=2,2), 6,88 (1Н, д, 1=8,5), 6,07 (1Н, д, 1=4,1), 5,13-5,17 (1Н, м), 3,94 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 3,89 (2Н, с), 3,55-3,61 (2Н, м), 3,25-3,31 (2Н, м), 3,02 (6Н, с), 2,02-2,12 (2Н, м), 1,88-1,96 (2Н, м).
Получение гидрохлорида 1-[5-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]тиофен-2-ил]пиперидин4-илдиэтиламиноацетата (соединение 105).
К соединению 103 (338 мг) добавляют изопропанол (10 мл) и 12н. хлористо-водородную кислоту (59 мкл) и смесь нагревают для растворения (наружная температура: 80°С). Раствор снова доводят до комнатной температуры и оставляют выстаиваться в течение ночи. Осажденные кристаллы собирают фильтрованием и восстановленные кристаллы перекристаллизовывают из изопропанола с получением целевого продукта (выход: 254,5 мг, 70,0%).
- 25 014555
Желтый порошок. МС (Ε8Ι, т/ζ): 484 (М-НС1+Н)+.
Ή-ЯМР (СОС1з) δ: 7,38 (1Н, с), 7,22 (1Н, д, 1=4,6), 7,14 (1Н, дд, 1=2,2, 8,5), 7,05 (1Н, д, 1=2,2), 6,88 (1Н, д, 1=8,5), 6,07 (1Н, д, 1=4,5), 5,10-5,15 (1Н, м), 3,95 (3Н, с), 3,91 (2Н, с), 3,91 (3Н, с), 3,54-3,60 (2Н, м), 3,39 (4Н, кв, 1=7,3), 3,26-3,32 (2Н, м), 2,07-2,12 (2Н, м), 1,88-1,96 (2Н, м), 1,48 (6Н, т, 1=7,3).
Пример 2. Эффект устранения резистентности клеток Α549/8Ν-38-4 к противораковому агенту.
Эффект соединения настоящего изобретения на ВСКР-опосредованную резистентность к противораковому агенту исследуют с использованием клеток рака легкого человека Α549/8Ν-38-4 (см. международную публикацию XVО 2004/069233), которые имеют приобретенную резистентность к противораковому агенту за счет экспрессии ВСКР. Клетки рака легкого человека А549 или клетки Α549/8Ν-38-4 суспендируют в среде Хэмса Е-12, содержащей 10% ЕВЗ, 100 Ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина (10% ЕВЗ/среда Хэмса Е-12), и полученную суспензию инокулируют в лунки 96-луночного микропланшета (2х103 клеток/50 мкл/лунка) и затем культивируют в атмосфере 5% СО2 при температуре 37°С в течение ночи. Затем к каждой лунке добавляют раствор 10% ЕВЗ/среда Хэмса Е-12 (25 мкл), содержащий соединения 1-102 настоящего изобретения, и добавляют 8Ν-38, затем культивируют в атмосфере 5% СО2 при температуре 37°С в течение 48 ч. После завершения культивирования подсчитывают количество жизнеспособных клеток с использованием реагента для подсчета жизнеспособных клеток |Тс1гаСо1ог ΟΝΕ (торговая марка), продукт Закадаки СогрогаЕоп], в соответствии с инструкцией производителя. В таблицах 1-4 проиллюстрирован эффект каждого из производных акрилонитрила на устранение резистентности клеток 8Ν-38, который представлен как показатель ЕС50. Показатель ЕС50 соответствует концентрации производного акрилонитрила, необходимой для 50% снижения показателя относительной резистентности. Показатели относительно резистентности получают путем деления показателя ЕС50 (то есть концентрации противоракового агента, необходимой для 50% ингибирования клеточного роста) для клеток Α549/8Ν-38-4 на показатель ЕС50 для клеток А549 (исходные клетки). Чем выше показатель относительной резистентности, тем выше уровень приобретенной резистентности. Результаты проведенных тестов показали, что каждое из соединений настоящего изобретения демонстрирует мощный эффект по преодолению δΝ-38-резистентности клеток Α549/8Ν-38-4. В том случае, когда каждый из производных акрилонитрила используют отдельно, в отсутствие 8Ν-38, рост как А549, так и Α549/8Ν-38-4 не затрагивается. Это дает основание полагать, что производное акрилонитрила настоящего изобретения ингибирует ВСКР, и в этой связи, дает возможность преодолеть резистентность раковых клеток к противораковому агенту или потенцировать чувствительность раковых клеток к противораковому агенту.
Таблица 1
Соединение Эффект по преодолению резистентности ЕС50 (нт/мл)
1 6
2 130
3 32
4 12
5 13
6 10
7 39
8 45
9 46
10 120
11 49
12 58
13 33
14 87
15 200
19 14
20 490
21 20
22 13
23 58
24 34
25 13
26 75
27 200
28 120
29 420
- 26 014555
Таблица 2
Соединение Эффект по преодолению резистентности ЕС5о (нг/мл)
30 20
31 37
32 28
33 520
34 58
35 190
36 120
37 120
зе 60
39 37
40 75
41 280
42 220
43 160
44 56
45 50
46 100
47 30
50 110
51 510
54 36
56 37
59 61
61 44
Таблица 3
Соединение Эффект по преодолению резистентности ЕС50 (нт/мл)
62 62
64 53
65 11
66 37
67 100
68 11
69 43
70 11
71 13
72 11
73 11
74 21
75 17
76 2
77 110
78 77
79 6
80 19
82 78
83 190
85 230
86 120
87 46
88 70
- 27 014555
Таблица 4
Соединение Эффект по преодолению резистентности ЕС50 (нг/мл)
90 460
91 520
92 41
93 280
95 8
96 120
97 78
98 100
99 63
100 12
101 13
102 17
Пример 3. Эффект по преодолению резистентности к противораковому агенту клеток лейкоза мышей Р388, трансдуцированных человеческим геном ВСРР.
Клетки лейкоза мыши Р388 или клетки Р388, трансдуцированные геном ВСКР человека (клетки (Р388/ВСКР) (см. 1Р-А-2003-063989), суспендируют в 10% ΡΒ8/ΚΡΜΙ1640, где указанная среда содержит 2-меркаптоэтанол (50 мкМ), и полученную суспензию добавляют в лунки 96-луночного микропланшета (1х104 клеток/50 мкл/лунка). После этого к ячейкам добавляют раствор каждого из соединений 1, 14, 21, 31, 39 и 41 настоящего изобретения и 8Ν-38 в 10% ΡΒ8/ΚΡΜΙ1640 (25 мкл) и затем культивируют в атмосфере 5% СО2 при температуре 37°С в течение 48 ч. После завершения культивирования подсчитывают количество жизнеспособных клеток с использованием реагента для подсчета жизнеспособных клеток Тс1гаСо1ог ΟΝΕ, в соответствии с инструкцией производителя. Результаты показаны на фиг. 1. Каждое из исследованных соединений настоящего изобретения демонстрирует мощный эффект по устранению резистентности клеток Р388/ВСКР к 8Ν-38, но не влияет на чувствительность клеток Р388 к 8Ν-38. Использование только одного производного акрилонитрила не влияет на пролиферацию клеток Р388 и клеток Р388/ВСКР. Это указывает на то, что производное акрилонитрила настоящего изобретения обладает ВСКР-ингибирующим эффектом.
Пример 4. Эффект на множественную лекарственную резистентность клеток лейкоза человека К562, трансдуцированных ΜΌΚ1 геном человека.
Клетки лейкоза человека К562 или клетки К562, трансдуцированные геном ΜΌΚ1 человека (клетки Κ562/ΜΌΚ) (см., ΜιιΙαΙ. Кек., 1998, 401: 133-141), суспендируют в 10% ΡΒ8/ΚΡΜI1640 и полученную суспензию добавляют в лунки 96-луночного микропланшета (1х103 клеток/50 мкл/лунка). Затем в лунки добавляют раствор паклитаксела и каждого из соединений, перечисленных в табл. 5 и 6, в 10% ^8/^1^1640 (25 мкл), с последующим культивированием в атмосфере 5% СО2 при температуре 37°С в течение 72 ч. После завершения культивирования подсчитывают количество жизнеспособных клеток с использованием технологии Те(таСо1ог ΟΝΕ, в соответствии с инструкцией производителя. В табл. 5 и 6 проиллюстрирован эффект каждого из исследованных производных акрилонитрила на множественную лекарственную устойчивость, по результатам оценки ΕС50. Параметр ЕС50 соответствуют концентрации производного акрилонитрила, необходимой для 50% снижения показателя относительной резистентности. В результате было показано, что большая часть производных акрилонитрила настоящего изобретения не влияет на резистентность клеток Κ562/ΜΌΚ к паклитакселу. Кроме того, в том случае, когда концентрация производного акрилонитрила попадает в диапазон концентраций, используемых для данного теста, производное акрилонитрила рег ке не влияет на рост клеток К562 и клеток Κ562/ΜΌΚ. Эти данные указывают на то, что производное акрилонитрила настоящего изобретения не действует на Пгликопротеин и обладает высокой специфичностью к ВСРР.
- 28 014555
Таблица 5
Соединение Эффект по преодолению резистентности ЕС50 (нг/мл)
1 >5000
3 >5000
4 >5000
5 >5000
6 >5000
14 >5000
17 >5000
18 >5000
19 >5000
20 >5000
21 >5000
25 >5000
26 >5000
27 >5000
28 >5000
30 >5000
31 >5000
32 >5000
33 >5000
34 >5000
36 >5000
38 >5000
39 >5000
40 >5000
41 >5000
42 >5000
Таблица 6
Соединение Эффект по преодолению резистентности ЕС50 (нг/мл)
43 >5000
44 >5000
45 >5000
46 >5000
47 >5000
52 >5000
53 >5000
55 >5000
56 >5000
Пример 5. Эффект количества противоракового агента, накапливаемого в клетках, экспрессирующих ВСКР.
Клетки К562 или клетки К562, трансдуцированные геном ВСКР человека (клетки К562/ВСКР) (см. 1Р-А-2003-063989). суспендируют в 10% РВ8/КРМ11640 (1 мл) (5х 106 клеток/мл) и к полученной суспензии добавляют 8Ν-38 и каждое из соединений 1, 39 и 46 настоящего изобретения (конечная концентрация: 500 нг/мл), затем проводят инкубацию в течение 30 минут при температуре 37°С. После проведения центрифугирования (2°С, 1400хд, 1 мин) полученный супернатант удаляют. К полученному осадку клеток добавляют охлажденный льдом В8А, содержащий 1% ВСА, и клетки ресуспендируют, с последующим центрифугированием (2°С, 1400хд, 1 мин) для промывания клеток. Указанную процедуру промывки повторяют еще раз, с последующим добавлением В8А (250 мкл) и воздействием на клетки ультразвуком. К полученной смеси подвергнутых воздействию ультразвука клеток добавляют метанол (250 мкл) и 10% раствор сульфата цинка (10 мкл) и полученную смесь перемешивают, с последующим центрифугированием (2°С, 12, 500хд, 5 мин) и затем собирают супернатант. Полученный таким образом супернатант вносят в лунки белого 96-луночного планшета для измерения интенсивности флюоресценции (200 мкл/лунка) и затем измеряют количество 8Ν-38, содержащееся в супернатанте, с использованием флуориметра для микропланшетов [8РЕСТКА тах ΟΕΜΙΝΙ Х8 (торговая марка), продукт Мо1еси1аг Эсу1СС5| (8Ν-38: длина волны возбуждения 380 нм, длина волны эмиссии 560 нм) для вычисления количества внутриклеточного накопления 8Ν-38. Как видно из данных фиг. 2, производное акрилонитрила настоящего изобретения повышает количество 8Ν-38, накапливаемого в клетках К562/ВСКР. И наоборот, количество 8Ν-38, накапливаемого в клетках К562 (исходные клетки), в которых не экспрессируется ВСКР, фактически остается незатронутым. Этот результат дает возможность полагать, что производное
- 29 014555 акрилонитрила настоящего изобретения ингибирует ВСКР и повышает уровень внутриклеточного накопления противоракового агента.
Пример 6. Эффект по преодолению резистентности к противораковому агенту ίη νίνο.
Клетки рака ободочной кишки человека НСТ116 или клетки НСТ116, трансдуцированные геном ВСКР, (клетки НСТ116/ВСКР) (полученные от Όγ. УокЫкахн διίβίιηοίο. Тйс Сапсег С11сто111сгару СсгИсг о£ 1арапскс ΡοιιηάηΙίοη £ог Сапсег Кексагсй) трансплантируют подкожно (3х106 клеток/0,1 мл/мышь) в паховую область 6-недельных самцов мышей пнйс ВЛЬВ/с (5 мышей/группа). Как только размер опухоли устанавливается на уровне 1/2аЬ2 (а - более длинный диаметр опухоли. Ь - более короткий диаметр опухоли) и становится равным примерно 150-200 мм3. каждое из соединений настоящего изобретения. показанных в таблицах 7 и 8 (6.3. 12.5 или 25 мг/кг/день) и СРТ-11 (10 мг/кг/день). вводят внутривенно мышам один раз в день в течение семи дней. Для введения. каждое из соединений настоящего изобретения растворяют в физиологическом растворе или в смеси этанола. полиоксиэтилена (20)-сорбитанмоноолеата [Твин 80 (торговая марка). продукт Тοкуο Кака Κοβ\Ό ^.. ЬЙ.] и 5% глюкозы (зтанол/Твин 80/5% глюкозы=5:5:90). и СРТ-11 растворяют в физиологическом растворе. Животным в контрольной группе вводят только один растворитель. На 21 день от начала введения. опухоли от каждой мыши вырезают. взвешивают и рассчитывают показатель ингибирования роста опухоли 1К (%) с использованием следующего уравнения.
Показатель ингибирования роста опухоли 1К (%)=(1-средняя масса опухоли в каждой группе введения/средний объем опухоли в контрольной группе)х100. Полученные результаты представлены в табл. 7 и 8. Как видно из табл. 7 и 8. производные акрилонитрила настоящего изобретения ингибируют ВСКР также ίη νίνο. демонстрируя эффект по устранению резистентности к противораковому агенту.
Таблица 7
Трансплантир Соединение Доза Масса опухоли ΙΚ
ованные (мг/кг/день) (г) (%>
раковые Соединение СРТ среднее
клетки -11 значение
±ско
23 12, 5 10 1,21±0,17 12, 3
25 10 0,721±0,11** 48, 8
НСТ116/ВСРР 31 12, 5 10 0,74±0,06** 46, 6
25 10 0,67+0,18** 51, 1
Растворитель 0 10 1,20±0,15 13,2
0 0 1,38+0,35
НСТ116 Растворитель 0 10 0,37±0,08 72,0
0 1,31+0,20 **Р<0.01: значимое различие относительно варианта: растворитель+СРТ-11 (НСТ116/ВСКР) (тест Даннета).
Таблица 8
Трансплантиров Соединение Доза Масса ΙΚ
анные раковые (мг/кг/день> опухоли (г) (%)
клетки Соединени СРТ среднее
е -11 значение
±ско
13 12, 5 10 0,87+0,18 31, 7
25 10 0,83+0,08* 35,0
14 12, 5 10 0,79+0,14* 37,7
25 10 0,70±0,10** 45,1
НСТ116/ВСКР 32 6, 3 10 0,75±0,24 40, 8
12, 5 10 0,52+0,11 59,0
46 12,5 10 0,79±0,21 37, 7
25 10 0,67+0,07 47, 7
Растворитель 0 10 1,10+0,10 13,3
0 1,25+0,15 **Р<0.05. **Р<0.01: значимое различие относительно варианта: растворитель +СРТ-11 (НСТ116/ВСКР) (тест Даннета)
Пример 7. Следующие ингредиенты смешивают и прессуют в таблетки. Таблица 9
Соединение 1 100 мг
Лактоза 100 мг
Картофельный крахмал 3 9 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 30 мг
Синтетический силикат алюминия 30 мг
Стеарат кальция 1 мг
Всего 300 мг

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение производного акрилонитрила, представленное формулой (1) или его соли, где один из К1 и К2 означает цианогруппу и другой означает атом водорода; Аг1 означает группу, выбранную из групп, представленных формулами (2)-(4):
    где К- и К8, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый означает атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную С1-6алкоксигруппу или С3-6циклоалкилоксигруппу;
    А означает атом кислорода, атом серы или ΝΚ9; и
    К9 означает атом водорода или линейную или разветвленную С1-6алкильную группу;
    Аг2 означает С113-14арильную группу, содержащую конденсированное кольцо, которое может быть замещено атомом галогена или группой, выбранной из групп, представленных формулами (5)-(15):
    (11) (12) (13) ¢14) (15) где К3 означает атом водорода, атом кислорода (в виде Ν-оксида), линейную или разветвленную С1-6алкильную группу, линейную или разветвленную С1-6алкоксигруппу, С3-6циклоалкилоксигруппу, атом галогена, нитрогруппу, метилсульфанильную группу, линейную или разветвленную С1-6гидроксиалкильную группу, С6-14арильную группу, которая может содержать в качестве заместителя нитро или аминогруппу, или ΝΚ5(Κ6);
    К5 и К6, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый означает атом водорода, линейную или разветвленную С1-6алкильную группу, которая может содержать в качестве заместителя С1-6 алкиламиногруппу или ди(С1-6алкил)аминогруппу, линейную или разветвленную С1-6гидроксиалкильную группу, С6-14арильную группу, которая может содержать в качестве заместителя нитрогруппу или аминогруппу, или алициклическое или ароматическое гетероциклическое соединение, содержащее по меньшей мере один гетероатом в кольце; К5 и Кб могут образовывать, вместе с соседним атомом азота, гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из пирролидина, имидазола, пиридина, пиперидина, пиримидина, пиперазина, морфолина, индола, бензимидазола, бензпиразола и хинолина, которое может содержать в качестве заместителя гидроксигруппу, линейную или разветвленную С1-6алкильную группу или линейную или разветвленную С1-6гидроксиалкильную группу; и гидроксильная группа линейной или разветвленной С1-6гидроксиалкильной группы или гетероциклического кольца, замещенного гидроксильной группой или линейной или разветвленной С1-6гидроксиалкильной группой, могут образовывать сложноэфирную связь с группой фосфорной кислоты или ее солью, или с ацильной группой, которая может содержать в качестве заместителя ди(С1-6алкил)аминогруппу, фенилкарбамоильную группу, которая может содержать С1-6алкиламиногруппу или ди(С1-6алкил)аминогруппу в качестве заместителя; №С1-6 алкилкарбамоильную группу, которая может иметь С1-6алкиламиногруппу или ди(С1-6алкил)аминогруппу в качестве заместителя, ^№диС1-6алкилкарбамоильную группу, которая может иметь С1-6алкиламиногруппу или ди(С1-6алкил)аминогруппу в качестве заместителя, Ν-пиперидинокарбонильную группу, которая может содержать пирролидин, пиперидин или пиперазин в качестве заместителя, или 4пиперидинопиперидин-1-ильную группу;
    К4 означает атом водорода, линейную или разветвленную С1-6алкильную группу; фенильную группу, которая может содержать в качестве заместителя атом галогена, линейную или разветвленную С1-6 алкоксигруппу или С3-6циклоалкоксигруппу; или бензильную группу;
    X означает атом углерода, СН или атом азота, при условии, что когда А означает атом кислорода, X не может быть атомом азота; и
    А, К-, К8 и К9 имеют значения, определенные выше;
    в качестве ингибитора ВСКР.
    - 31 014555
  2. 2. Применение агента для устранения резистентности к противораковому агенту, опосредованной ВСКР, или агента для потенцирования противоракового эффекта агента при раке, который характеризуется наличием приобретенной лекарственной резистентности, опосредованной ВСКР, который включает в качестве активного ингредиента производное акрилонитрила по п.1 или его соль.
  3. 3. Противораковая композиция, где рак характеризуется наличием приобретенной лекарственной резистентности, опосредованной ВСКР, содержащая производное акрилонитрила по п.1 или его соль, и противораковый агент, который служит в качестве субстрата ВСКР.
  4. 4. Применение производного акрилонитрила по п.1 или его соли для получения ингибитора ВСКР в качестве агента для устранения резистентности к противораковому агенту, опосредованной ВСКР, или агента для потенцирования противоракового эффекта агента, где рак характеризуется наличием приобретенной лекарственной резистентности, опосредованной участием ВСКР.
  5. 5. Способ лечения рака, который характеризуется наличием приобретенной резистентности к лекарственному средству, опосредованной ВСКР, включающий введение производного акрилонитрила по п.1 или его соли.
  6. 6. Применение производного акрилонитрила, представленного формулой (1а)
    V
    X
    НДАг1 (1а) (Еили2) или его соли, где один из К1 и К2 означает цианогруппу и другой означает атом водорода; Аг1 означает группу, выбранную из групп, представленных формулами (2)-(4):
    где К7 и К8, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый означает атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную С1-6алкоксигруппу или С3-6циклоалкилоксигруппу;
    А означает атом кислорода, атом серы или ИКЭ; и
    К9 означает атом водорода или линейную или разветвленную С1-6алкильную группу;
    Аг2 означает С£0-14арильную группу, содержащую конденсированное кольцо, которое может быть замещено атомом галогена или группой, выбранной из групп, представленных формулами (5)-(15): 11 (11) (12) (13) (14) (15) где К3а означает атом водорода (Аг1 означает группу, представленную формулой (3) или (4)), линейную или разветвленную С1-6алкильную группу, линейную или разветвленную С1-6алкоксигруппу, С3-6 циклоалкилоксигруппу, атом галогена, нитрогруппу, метилсульфанильную группу, линейную или разветвленную С1-6гидроксиалкильную группу, С6-£4арильную группу, которая может быть замещена нитрогруппой или аминогруппой, или ИК5(К6);
    К3Ь означает атом водорода, линейную или разветвленную С1-6алкильную группу, линейную или разветвленную С1-6алкоксигруппу, С3-6циклоалкилоксигруппу, атом галогена, нитрогруппу, метилсульфанильную группу, линейную или разветвленную С1-6гидроксиалкильную группу, С6-14арильную группу, которая может быть замещена аминогруппой, или ИК5(К6);
    К3с означает атом водорода (Аг1 означает группу, представленную формулой (3) или (4)), атом кислорода (в виде Ν-оксида), линейную или разветвленную С£-6алкильную группу, линейную или разветвленную С1-6алкоксигруппу, С3-6циклоалкилоксигруппу, атом галогена, нитрогруппу, метилсульфанильную группу, линейную или разветвленную С1-6гидроксиалкильную группу, С6-£4арильную группу, которая может быть замещена нитрогруппой или аминогруппой, или ΝΡ5(Ρ6);
    каждый из К3б, К3е и К3£ означает атом водорода, атом кислорода (в виде Ν-оксида), линейную или разветвленную С1-6алкильную группу, линейную или разветвленную С1-6алкоксигруппу, С3-6циклоалкилоксигруппу, атом галогена, нитрогруппу, метилсульфанильную группу, линейную или разветвленную С1-6гидроксиалкильную группу или С6-14арильную группу, которая может быть замещена аминогруппой, или НК.5(К.6);
    К5 и К6, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый означает атом водорода, линейную или разветвленную С1-6алкильную группу, которая может содержать в качестве заместителя С£-6 алкиламиногруппу или ди(С1-6алкил)аминогруппу, линейную или разветвленную С£-6гидроксиалкильную
    - 32 014555 группу, С6-14арильную группу, которая может содержать нитрогруппу или аминогруппу в качестве заместителя, или алициклическое или ароматическое соединение, имеющее по меньшей мере один гетероатом в кольце; К5 и К6 могут образовывать вместе со смежным атомом азота гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из пирролидина, имидазола, пиридина, пиперидина, пиримидина, пиперазина, морфолина, индола, бензимидазола, бензпиразола и хинолина, которое может содержать в качестве заместителя гидроксильную группу, линейную или разветвленную С1-6алкильную группу или линейную или разветвленную С1-6гидроксиалкильную группу; и гидроксильная группа линейной или разветвленной С1-6гидроксиалкильной группы или гетероциклическое кольцо, замещенное гидроксильной группой или линейной или разветвленной С1-6гидроксиалкильной группой, могут образовывать сложноэфирную связь с группой фосфорной кислоты или ее солью, или с ацильной группой, которая может содержать в качестве заместителя ди(С1-6алкил)аминогруппу, фенилкарбамоильную группу, которая может содержать С1-6алкиламиногруппу или ди(С1-6алкил)аминогруппу в качестве заместителя; №С1-6алкилкарбамоильную группу, которая может иметь С1-6алкиламиногруппу или ди(С1-6алкил)аминогруппу в качестве заместителя, ^№ди-С1-6алкилкарбамоильную группу, которая может иметь С3-6алкиламиногруппу или ди(С1-6алкил) аминогруппу в качестве заместителя, Ν-пиперидинокарбонильную группу, которая может содержать пирролидин, пиперидин или пиперазин в качестве заместителя, или 4-пиперидинопиперидин-1-ильную группу;
    К4 означает атом водорода, линейную или разветвленную С1-6алкильную группу, фенильную группу, которая может содержать в качестве заместителя атом галогена или линейную или разветвленную С1-6алкоксигруппу или С3-6циклоалкилоксигруппу; или бензильную группу;
    X означает атом углерода, СН или атом азота, при условии, что когда А означает атом кислорода, то X не может быть атомом азота; и
    А, К7, К8 и К9 имеют значения, определенные выше, в качестве ингибитора ВСКР.
  7. 7. Применение производного акрилонитрила или его соли, выбранных из (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-пиридин-4-илакрилонитрила, (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-пиридин-3-илакрилонитрила, (Ζ)-3-(3,4-диметоксифенил)-2-пиридин-3 -илакрилонитрила, (Ζ)-3-(3,4-диметоксифенил)-2-пиридин-2-илакрилонитрила, ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-пиридин-2-илакрилонитрила, (Е)-3-(3,4-диметоксифенил)-2-тиофен-2-илакрилонитрила, ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-хинолин-4-илакрилонитрила, (Е)-2-бензотриазол-1 -ил-3 -(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила, ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-хинолин-2-илакрилонитрила, (У)-2-пиридин-3 -ил-3 -хинолин-4-илакрилонитрила, (Е)-3-бензо [Ь]тиофен-3 -ил-2-тиофен-2-илакрилонитрила, (Ζ)-3 -бензофуран-2-ил-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила, ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-нафталин-2-илакрилонитрила, ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-фенантрен-9-илакрилонитрила, в качестве ингибитора ВСКР.
  8. 8. Применение агента для устранения резистентности к противораковому средству, опосредованной ВСКР, или агента для потенцирования противоракового эффекта в отношении рака, имеющего приобретенную лекарственную резистентность, опосредованную ВСКР, который включает в качестве активного ингредиента производное акрилонитрила по п.6 или 7 или его соль.
  9. 9. Противораковая композиция, предназначенная для лечения рака, который характеризуется наличием приобретенной лекарственной резистентности, опосредованной ВСКР, содержащая производное акрилонитрила по п.6 или 7 или его соль и противораковый агент, который служит субстратом для ВСКР.
  10. 10. Применение производного акрилонитрила по п.6 или 7 или его соли для получения ингибитора ВСКР в качестве агента для устранения резистентности к противораковому агенту, опосредованной ВСКР, или агента для потенцирования противоракового эффекта агента в отношении рака, имеющего приобретенную лекарственную резистентность, опосредованную ВСКР.
  11. 11. Способ лечения рака, который характеризуется наличием приобретенной лекарственной резистентности, опосредованной ВСКР, включающий введение производного акрилонитрила по п.6 или 7 или его соли.
  12. 12. Производное акрилонитрила или его соль, выбранные из ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(5-нитротиофен-2-ил)акрилонитрила, ^)-3-(5-бромтиофен-2-ил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила, ^)-3-(5-аминотиофен-2-ил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила, ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(5-пиперидин-1-илтиофен-2-ил)акрилонитрила, ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(5-морфолин-4-илтиофен-2-ил)акрилонитрила, ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)тиофен-2-ил]акрилонитрила, ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-{5-[(2-гидроксиэтил)метиламино]тиофен-2-ил}акрилонитрила,
    - 33 014555
    ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)тиофен-2-ил]акрилонитрила, ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-{5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]тиофен-2-ил}акрилонитрила, ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-{5-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]тиофен-2-ил}акрилонитрила, моно-(1-{5-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]тиофен-2-ил}пиперидин-4-ил)фосфата, моно-(1-{5-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]тиофен-2-ил}пиперидин-4-ил)сукцината, ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(5-нитрофуран-2-ил)акрилонитрила, ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(5-гидроксиметилфуран-2-ил)акрилонитрила, ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[5-(3-нитрофенил)фуран-2-ил]акрилонитрила, (Ζ)-3-[5-(3 -аминофенил)фуран-2-ил]-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила, ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(5-пиперидин-1-илфуран-2-ил)акрилонитрила, ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(5-морфолин-4-илфуран-2-ил)акрилонитрила, ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)фуран-2-ил]акрилонитрила, ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)фуран-2-ил]акрилонитрила, ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-{5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]фуран-2-ил}акрилонитрила, Ν-оксида ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-пиридин-4-илакрилонитрила, ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)акрилонитрила, ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(1Н-пиррол-2-ил)акрилонитрила, ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(3Н-имидазол-4-ил)акрилонитрила, ^)-3-(3-бензил-2-метилсульфанил-3Н-имидазол-4-ил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила, ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-метил-2-фенилтиазол-5-ил)акрилонитрила, ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-{5-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]фуран-2-ил}акрилонитрила, моно-( 1-{5-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил] фуран-2-ил}пиперидин-4-ил)сукцината, моно-(1-{5-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил] фуран-2-ил}пиперидин-4-ил)фосфата, ^)-3-(5-бромфуран-2-ил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила, (Ζ)-3-(3,4-диметоксифенил)-2-тиофен-3 -илакрилонитрила, 1-[5-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]тиофен-2-ил]пиперидин-4-ил Ν-(2-диэтиламино этил)сукцинамата,
    1-[5-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]тиофен-2-ил]пиперидин-4-ил №(3-диэтиламинопропил)сукцинамата,
    1-[5-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]тиофен-2-ил]пиперидин-4-илдиметиламиноацетата, 1-[5-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]тиофен-2-ил]пиперидин-4-ил [1,4']бипиперидинил1'-карбоксилата,
    1-[5-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]тиофен-2-ил]пиперидин-4-ил 4-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-4-оксобутилата, (Ζ)-3 -бензо [Ь]тиофен-3 -ил-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила, (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(1 -метил-1Н-бензимидазол-2-ил)акрилонитрила, (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(1 -метил-1Н-индол-3 -ил)акрилонитрила, ^)-3-(2-хлорхинолин-3-ил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила, ^)-2-бензофуран-3 -ил-3 -(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила, ^)-3-(2-хлор-6-метоксихинолин-3-ил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила, (Е)-2-бензотиазол-2-ил-3-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила, ^)-3-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила, ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[5-(4-фторфенил)изоксазол-3-ил]акрилонитрила, ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[5-(4-метоксифенил)изоксазол-3-ил]акрилонитрила, ^)-3-(2-хлор-6-метоксихинолин-3-ил)-2-пиридин-2-илакрилонитрила, ^)-3-(2-хлор-6-метоксихинолин-3-ил)-2-пиридин-3-илакрилонитрила, (Е)-3-(2-хлор-6-метоксихинолин-3-ил)-2-тиофен-2-илакрилонитрила, ^)-3-(2-хлор-6-метоксихинолин-3-ил)-2-тиофен-3-илакрилонитрила, (Е)-2-бензотриазол-1 -ил-3 -(2-хлор-6-метоксихинолин-3 -ил)акрилонитрила, (Е)-2-бензотиазол-2-ил-3-(2-хлор-6-метоксихинолин-3-ил)акрилонитрила, (Ζ)-2 -пиридин-2 -ил-3 -хинолин-4-илакрилонитрила, (Е)-3-хинолин-4 -ил-2 -тиофен-2-илакрилонитрила, (Ζ)-3 -хинолин-4-ил-2-тиофен-3-илакрилонитрила, (Е)-3-бензо [Ь]тиофен-3 -ил-2-бензотиазол-2-илакрилонитрила, ^)-3-бензофуран-2-ил-2-бензофуран-3-илакрилонитрила, (Е)-2-бензотиазол-2-ил-3 -(1-метил-1Н-индол-3 -ил)акрилонитрила, ^)-3-(10-хлорантрацен-9-ил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила, 1-[5-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]тиофен-2-ил]пиперидин-4-ил диэтиламиноацетата, 1-[5-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]тиофен-2-ил]пиперидин-4-ил диэтилкарбамата, 1-[5-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]тиофен-2-ил]пиперидин-4-ил-Ы-(2диэтиламиноэтил)-Ы-метилсукцинамата и
    1-[5-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]тиофен-2-ил]пиперидин-4-ил №(4-диэтиламинофе
    - 34 014555 нил)сукцинамата.
  13. 13. Лекарственное средство, включающее в качестве активного ингредиента соединение по п.12 или его соль.
  14. 14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.12 или его соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  15. 15. Применение соединения по п.12 или его соли для получения лекарственного средства.
    Соединение 1
    5№-Э8(нг/мл)
    5М-38(нг/мг)
    Р38&0 нг/мл тестируемого соединения Р388:500 нг/мл тестируемого соединения
    Р38В/ВСЯР: 0 нг/мл тестируемого соединения Р38В/ВОЙР: 50 нг/мл тестируемого соединения Р388/ВОЯР; 500 нг/мл тестируемого соединения
EA200702110A 2005-03-30 2006-03-29 Ингибитор bcrp/abcg2 EA014555B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005097661 2005-03-30
PCT/JP2006/306560 WO2006106778A1 (ja) 2005-03-30 2006-03-29 Ｂｃｒｐ／ａｂｃｇ２阻害剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200702110A1 EA200702110A1 (ru) 2008-02-28
EA014555B1 true EA014555B1 (ru) 2010-12-30

Family

ID=37073336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200702110A EA014555B1 (ru) 2005-03-30 2006-03-29 Ингибитор bcrp/abcg2

Country Status (18)

Country Link
US (1) US8697742B2 (ru)
EP (2) EP2332905B1 (ru)
JP (1) JP5009151B2 (ru)
KR (1) KR101424997B1 (ru)
CN (1) CN101166719B (ru)
AU (1) AU2006232435B8 (ru)
BR (1) BRPI0609420A2 (ru)
CA (1) CA2602467C (ru)
EA (1) EA014555B1 (ru)
HK (1) HK1120258A1 (ru)
IL (1) IL185996A (ru)
MX (1) MX2007012177A (ru)
NO (1) NO343883B1 (ru)
NZ (1) NZ562143A (ru)
TW (1) TWI421071B (ru)
UA (1) UA105162C2 (ru)
WO (1) WO2006106778A1 (ru)
ZA (1) ZA200708786B (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT2799427T (lt) 2006-07-05 2018-11-26 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Terapiniai junginiai
US9114102B2 (en) 2007-11-07 2015-08-25 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Method of inhibiting ABCG2 and related treatments
TW200927107A (en) * 2007-12-03 2009-07-01 Yakult Honsha Kk ABCG2 inhibitor
US8470888B2 (en) 2008-01-03 2013-06-25 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Botryllamides and method of inhibiting PGP in a mammal afflicted with cancer
RU2011100158A (ru) * 2008-06-12 2012-07-20 Корея Инститьют Оф Сайенс Энд Текнолоджи (Kr) Производные стирилбензофурана в качестве ингибиторов образования фибрилл бета-амилоида и способ их получения
CN102574843B (zh) 2009-10-22 2015-06-17 法博太科制药有限公司 抗纤维化剂的稠环类似物
CN101696183B (zh) * 2009-10-27 2012-11-28 杭州新瑞佳生物医药技术开发有限公司 (z)-2-苯基-3-(吡咯-2-基)-丙烯腈衍生物及其盐、组合物以及制备方法和用途
ES2550667T3 (es) 2010-02-18 2015-11-11 Vtv Therapeutics Llc Derivados de fenilheteroarilo y métodos de uso de los mismos
EP2678050B1 (en) 2011-02-24 2020-10-14 Emory University Noggin blocking compositions for ossification and methods related thereto
US20140248372A1 (en) 2011-09-19 2014-09-04 Emory University Bone morphogenetic protein pathway activation, compositions for ossification, and methods related thereto
JP2016504366A (ja) 2012-12-28 2016-02-12 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ アーカンソー 炎症および癌の治療に用いられるインドール化合物
BR112015026048A2 (pt) 2013-04-19 2017-07-25 Univ Arkansas análogos de combretastatina
AU2015240880A1 (en) 2014-03-31 2016-09-15 Bioventures, Llc Disubstituted triazole analogs
GB201407695D0 (en) * 2014-05-01 2014-06-18 Univ Montfort Compounds
KR20190115451A (ko) 2017-02-03 2019-10-11 세르타 테라퓨틱스 피티와이 엘티디. 항-섬유성 화합물
KR102639296B1 (ko) * 2017-08-10 2024-02-21 삼성전자주식회사 화합물, 및 이를 포함하는 유기 광전 소자, 이미지 센서 및 전자 장치
FR3099156B1 (fr) * 2019-07-25 2022-01-28 Univ Grenoble Alpes Inhibiteurs selectifs du transporteur bcrp/abcg2 utilises comme agents pour abolir la resistance aux anticancereux
EP4140479A4 (en) 2020-04-22 2024-05-29 Neopharma Japan Co Ltd THERAPEUTIC AND/OR PREVENTIVE AGENT FOR CORONAVIRUS DISEASE 2019 (COVID-19)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05506857A (ja) * 1990-04-16 1993-10-07 ローヌ―プーラン　ローラー　インターナショナル　（ホウルディングス）インコーポレイテッド Ｅｇｆレセプタチロシンキナーゼを阻害するスチリル―置換単環式および二環式複素アリール化合物
JPH06316543A (ja) * 1993-03-10 1994-11-15 Morinaga Milk Ind Co Ltd スチルベン誘導体とスチルベン同族体誘導体及びそれ らの用途
JPH09500386A (ja) * 1993-08-02 1997-01-14 エスアールアイ インターナショナル 抗ウイルス剤としての新規なベンゾチオフェンアナログ
JPH11506754A (ja) * 1995-06-06 1999-06-15 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション 平滑筋細胞増殖阻害薬としてのジヘテロ環式アクリロニトリル
WO2004069243A1 (ja) * 2003-02-04 2004-08-19 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha 乳癌耐性蛋白（ｂｃｒｐ）阻害剤
WO2004069233A1 (ja) * 2003-02-04 2004-08-19 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha 乳癌耐性蛋白阻害剤

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU669279B2 (en) * 1993-03-10 1996-05-30 Morinaga Milk Industry Company Limited Stilbene derivative and stilbene analog derivative, and use thereof
JP3144662B2 (ja) 1993-08-05 2001-03-12 森永乳業株式会社 スチルベン誘導体とスチルベン同族体誘導体及びそれらの用途
ES2226332T3 (es) 1998-02-06 2005-03-16 De Montfort University Profarmacos activados mediante hidroxilacion.
US20030125265A1 (en) * 2001-05-09 2003-07-03 Mien-Chie Hung Anti-estrogen receptor agents for chemotherapy
JP4824223B2 (ja) 2001-08-23 2011-11-30 公益財団法人がん研究会 抗癌剤耐性克服剤

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05506857A (ja) * 1990-04-16 1993-10-07 ローヌ―プーラン　ローラー　インターナショナル　（ホウルディングス）インコーポレイテッド Ｅｇｆレセプタチロシンキナーゼを阻害するスチリル―置換単環式および二環式複素アリール化合物
JPH06316543A (ja) * 1993-03-10 1994-11-15 Morinaga Milk Ind Co Ltd スチルベン誘導体とスチルベン同族体誘導体及びそれ らの用途
JPH09500386A (ja) * 1993-08-02 1997-01-14 エスアールアイ インターナショナル 抗ウイルス剤としての新規なベンゾチオフェンアナログ
JPH11506754A (ja) * 1995-06-06 1999-06-15 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション 平滑筋細胞増殖阻害薬としてのジヘテロ環式アクリロニトリル
WO2004069243A1 (ja) * 2003-02-04 2004-08-19 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha 乳癌耐性蛋白（ｂｃｒｐ）阻害剤
WO2004069233A1 (ja) * 2003-02-04 2004-08-19 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha 乳癌耐性蛋白阻害剤

Non-Patent Citations (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Borsche, W. et al., Quinolyl-2-pyroracemic acid and quinolyl-2-acetic acid, Chemical Abstracts, 1937, Vol.31, columns 405 to 406; column 406, line 41 *
Bradamante, S. et al., Heterocycles as donor and acceptor units in push-pull conjugated molecules. Part.1, Journal of Physical Organic Chemistry, 1997, Vol.10, No.7, pages 517 to 524, Compounds 15, 16, 18 *
Brunton, V.G. et al., Synthesis and antiproliferative activity of tryphostins containing quinoline moieties, Anti-Cancer Drug Design, 1996, Vol.11, No.6, pages 463 to 483, Compounds 7 to 9 *
Buu-Hoi, N.P. et al., Synthesis of two fluorinated 1-naphtylacetic acids, Journal of Organic Chemistry, 1958, Vol.23, pages 189 to 190, full text *
Buu-Hoi, N.P. et al., Thiophen derivatives of potential biological interest. II. Thianaphtene analogs of stilbene and related compounds, Chemical Abstracts, 1951, Vol.45, columns 8509 to 8910, 8509, Par. No. [0002], lines e to h *
Buu-Hoi, N.P. et al., Thiophene derivatives of potential biological interest. I. Thiophene analogs of stilbene and related compounds. Chemical Abstracts, 1951, Vol.45, column 3374, Par. No. [0002], lines f to h *
Cagniant, P. et al., A few derivatives of 3-(cyanomethyl) thianaphtene and of 3-formylthianaphtene, Chemical Abstracts, 1951, Vol.45, column 8508, Par. No. [0002], lines a to d *
Carta, A. et al., Synthesis and antiproliferative activity of 3-aryl-2-(1H-benzotriazol-1-yl)acrylonitriles. Part.III, European Journal of Medicinal Chemistry, 2002, Vol.37, pages 891 to 900, Compounds 13, 66, Table 3 *
Dieng, C. et al., Indol series. VII. Synthesis of new pyridocarbazoles obtained by photocylization of 1-(β-indolyl)-2-(pyridyl) acrylonitriles, Journal of heterocyclic Chemistry, 1975, Vol.12, No.3, pages 455 to 460, Compounds 1, 3, 12, 16 *
Dore, J.C. et al., Antitumor chemotherapy and synthesis of natural antitumor agents. VI. Cytotoxic antitumor activity of trans-α-cyanostilbenes in vitro and antitumor activity in vivo against Kreb II ascites carcinoma, Journal de Pharmacie de Belgique, 1973, Vol.28, No.1, pages 3 to 23, 22, TABLEAU III *
Efremove, T.M. et al., Carbolines. VII. 1-Metyl-4-hetarylmethyl-β-carbolines, Chemical Abstracts, 1975, Vol.82, page 423, '43215j', full text *
Gazit, A. et al., Tyrphostins. 5. Potent Inhibitors of Platelet-Derived Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase: Structure-Activity Relationships in Quinoxalines, Quinolines, and Indole Tyrphostins, Journal of Medicinal Chemistry, 1996, Vol.39, No.11, pages 2170 to 2177, Compounds 4, 12 *
Lavagnino, E.R et al., Substituted acrylonitriles from heterocycric aldehydes and 3,4-dimethoxyphenylacetonitrile, Journal of Organic Chemistry, 1957, Vol.22, No.457-458, Table 1 *
Mcleod, H.L. et al., In vivo pharmacology and anti-tumor evaluation of the tyrphostin tyrosine kinase inhibitor RG13022, British Journal of Cancer, 1996, Vol.74, No.11, pages 1714 to 1718, full text *
Minot, C. et al., Photocyclization of stilbenes and of related indolic compounds: contribution of the use of reactivity indexes, Tetrahedron, 1980, Vol.36, No.9, pages 1209 to 1214, Compounds 7a, 8a, 9e *
Regaila, H.A.A. et al., Synthesis of some new benzimidazole and N-acetylpyrazoline derivatives, Chemical Abstracts, 1980, Vol.92 page 617, '92:215342y' *
Riche, C. et al., Rearrangements in the photochemical synthesisof indolic compounds, Tetrahedeon Letters, 1975, Vol.51, pages 4567 to 4570, Compounds 1, 6a *
Shafiee, A. et al., Photochemical synthesis of [1]benzothieno[3,2-h]isoquinoline, Journal of Heterocylclic Chemistry, 1976, Vol.13, No.1, pages 141 to 144, Compounds Ia, XIII, XVI *
Sonar, V.N. et al., (Z)-3-(1H-Indol-3-yl)-2-(3-thienyl)-acrylonitrile and (Z)-3-[1-(4-tert-butylbenzyl)-1H-indol-3-yl]-2-(3-thienyl) acrylonitrile, Acta Crystallographica, Section S:Crystal Structure Communications, February 2005, Vol.C61, No.2, pages o78 to o80, Compounds (I), (II) *
Sreenivasulu, V. et al., Search for physiologically active compounds. XXI. Synthesis of 3-(2-furyl) and 3-(2-furyl)-4-methyl coumarins. Proceedings - Indian Academy of Sciences, Section A, 1973, Vol.78, No.4, pages 159 to 168, Compound 5 *
Wilkens, J. et al., Hetero-Cope Rearrangements. VI. Short and stereoselective synthesis of 2-vinylindoles by a tandem-process, Tetrahedron, 1987, Vol.43, No.14, pages 3237 to 3246, Compounds 5b, 15 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP5009151B2 (ja) 2012-08-22
IL185996A0 (en) 2008-01-20
AU2006232435B8 (en) 2011-09-15
IL185996A (en) 2014-02-27
CA2602467C (en) 2014-09-02
AU2006232435A8 (en) 2011-09-15
TW200716089A (en) 2007-05-01
NO20074718L (no) 2007-12-18
CN101166719B (zh) 2012-11-07
TWI421071B (zh) 2014-01-01
EP1864972A4 (en) 2009-11-11
UA105162C2 (ru) 2014-04-25
NO343883B1 (no) 2019-07-01
EP2332905A1 (en) 2011-06-15
WO2006106778A1 (ja) 2006-10-12
AU2006232435B2 (en) 2011-08-25
US8697742B2 (en) 2014-04-15
ZA200708786B (en) 2009-01-28
AU2006232435A1 (en) 2006-10-12
KR20080006543A (ko) 2008-01-16
BRPI0609420A2 (pt) 2010-03-30
US20090253656A1 (en) 2009-10-08
MX2007012177A (es) 2007-11-21
CN101166719A (zh) 2008-04-23
NZ562143A (en) 2010-12-24
CA2602467A1 (en) 2006-10-12
HK1120258A1 (en) 2009-03-27
EP2332905B1 (en) 2017-03-01
KR101424997B1 (ko) 2014-07-31
EA200702110A1 (ru) 2008-02-28
EP1864972A1 (en) 2007-12-12
JPWO2006106778A1 (ja) 2008-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA014555B1 (ru) Ингибитор bcrp/abcg2
JP5063351B2 (ja) ピラゾールキナーゼモジュレーターおよび使用方法
KR100423899B1 (ko) 세포 증식 억제제로 유용한 1,1-디옥소이소티아졸리딘을갖는 인다졸
KR101782668B1 (ko) 인산화 효소 억제제와 이를 이용한 종양을 치료하는 방법.
CA2932435C (en) (6s,9as)-n-benzyl-8-((6-(3-(4-ethylpiperazin-1-yl)azetidin-1-yl)pyridin-2-yl)methyl)-6-((2-fluoro-4-hydroxyphenyl)methyl)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-yl)-octahydro-1h-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxamide and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2005009947A2 (fr) Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
JPWO2009022731A1 (ja) Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
KR20150106857A (ko) 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 신규 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
JP2017533226A (ja) Ｄｐｐ−４阻害剤としてのベンゼン縮合６員環誘導体およびその使用
CA2528093A1 (fr) Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
EP2107054A1 (en) Antiproliferative compounds and therapeutic uses thereof
EP2280940A1 (en) Novel n-(2-amino-phenyl)-acrylamides
KR20200112907A (ko) 티오펜 유도체 및 그의 용도
CN111164087B (zh) 有助于抑制人三叶因子3的化合物
CN108623536B (zh) 一种取代邻羟基苯酮化合物及其制备方法和应用
JPWO2002024641A1 (ja) セロトニン受容体親和性を有する三環性インドール化合物
WO2021038306A1 (en) Selenophenochromene phosphonic acids, preparation and use as antiproliferative agents
KR20030064078A (ko) 6-번 위치에 아미노메틸기가 치환된3-하이드록시크로멘-4-온 구조를 갖는 사이클린 의존키나아제 저해제
KR20010097480A (ko) 새로운 구조를 갖는 ｃｄｋ 저해제

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU