NO343883B1

NO343883B1 - BCRP/ABCG2 inhibitor

Info

Publication number: NO343883B1
Application number: NO20074718A
Authority: NO
Inventors: Masato Nagaoka; Shusuke Hashimoto; Ryuta Yamazaki; Yukiko Nishiyama; Tomio Furuta; Takeshi Matsuzaki; Hiroshi Hatano; Oh Yoshida; Ritsuo Aiyama; Yoshikazu Sugimoto
Original assignee: Yakult Honsha Kk
Priority date: 2005-03-30
Filing date: 2007-09-17
Publication date: 2019-07-01
Also published as: JP5009151B2; IL185996A0; AU2006232435B8; IL185996A; CA2602467C; AU2006232435A8; TW200716089A; NO20074718L; CN101166719B; TWI421071B; EP1864972A4; UA105162C2; EP2332905A1; WO2006106778A1; AU2006232435B2; US8697742B2; ZA200708786B; AU2006232435A1; KR20080006543A; BRPI0609420A2

Description

Teknisk område

[0001]

Foreliggende oppfinnelse angår en brystkreft resistens protein (BCRP/ABCG2) inhibitor.

Kjent teknikk

[0002]

Alvorlige problemer assosiert med kreftkjemoterapi omfatter intrinsisk resistens mot et anticancermiddel, som invaliderer effekten av anticancermiddelet fra begynnelsen av kreftterapien og utvikling av ervervet resistens mot et anticancermiddel (dvs. reduksjon av effekten av medikamentet, som er forårsaket av langvarig kontinuerlig administrering derav). Det å komme over slik resistens mot anticancermidler er antatt å føre til forbedring i ytelsen av kreftkjemoterapi, og således er forsøk gjort for å utvikle forskjellige resistensmekanismer. Spesielt, ekspresjon av en medikamenttransporter, som aktivt transporterer et anticancermiddel ut av kreftceller, for derved å redusere mengden av den intracellulære akkumuleringen av medikament, er betraktet å spille en viktig rolle i en slik resistensmekanisme.

P-glykoprotein, spesielt, som er en medikamenttransporter oppdaget i 1970 årene og er kodet for av et MDR1 gen, er betraktet som et kraftig målmolekyl av et multimedikament-resistens-overkommende middel, siden dette proteinet forårsaker kryssresistens for en rekke anticancer midler som har forskjellige kjemiske strukturer og virkningsmekanismer. Imidlertid, er det gradvis oppdaget at anticancermiddelresistensmekanismen ikke kan bli analysert kun på grunnlag av P-glykoproteinet, og det har fremkommet et behov for utvikling av et resistens-overkommende middel som målsøker en annen medikamenttransporter.

[0003]

Under slike omstendigheter er det blitt oppdaget, i 1998, brystkreft resistensprotein (BCRP, også betegnet ABCG2, MXR, eller ABCP), som er en medikamenttransporter som hører til en gruppe som er betegnet “ATP-bindende kasett (ABC) transporter superfamilie” til som P-glykoproteinet også tilhører (se Ikke-Patent Dokument 1). BCRP har en struktur omfattende bare én ATP-bindende kasett, som avviker fra den til P-glykoproteinet eller en annen ABC transporter, som har to ATP-bindende kassetter. BCRP er involvert i resistensmekanismen til en topoisomerase I inhibitor (f.eks. irinotecanhydroklorid (CPT-11) eller topotecan), til en topoisomerase II inhibitor (f.eks. mitoksantron), eller til et molekyl-målrettende terapeutisk medikament (f.eks. gefitinib og imatinib). I mellomtiden er BCRP vist å ha substratspesifisitet forskjellig fra den til P-glykoprotein, siden BCRP ikke virker på , for eksempel, paclitaxel eller vincristin, som er utskilt av P-glykoprotein, og BCRP er involvert i utskillingen av et camptothecinderivat (f.eks. CPT-11 eller 7-etyl-10-hydroksycamptothecin (SN-38: aktiv metabolitt av CPT-11), som så vidt blir utskilt ekstracellulært av P-glykoproteinet (se Ikke-Patent Dokument 2). I tillegg, er BCRP foreslått å være involvert i begrensning av biotilgjengeligheten av et oralt administrert anticancermiddel (se Ikke-Patent dokument 3). I betraktning av det foregående har det oppstått et behov for utviklingen av en BCRP inhibitor, som er antatt å utvise effekt av å overkomme anticancermiddel resistens som ikke overvinnes av et konvensjonelt resistensoverkommende middel, og for å forbedre biotilgjengeligheten av et anticancermiddel.

[0004]

Hittil, i et forsøk på å overvinne resistensen til anticancermidler er en rekke P-glykoproteininhibitorer utviklet. I motsetning til dette er det gitt bare noen få rapporter for BCRP inhibitorer, og angitte hemmende virkning er ikke tilfredsstillende. Derfor, er kontinuerlig anstrengelser gjort for å utvikle mer effektive BCRP inhibitorer. Eksempler på forbindelsene som har BCRP hemmende virkning som tidligere er angitt å omfatte et FTC (Fumitremorgin C) derivat (se Ikke-Patent Dokument 4), østrogen og anti-østrogen (se Ikke-Patent Dokument 5), og novobiocin (se Ikke-Patent Dokument 6). Foreliggende oppfinnere har også funnet at et flavonoid (se Patent Dokument 1) og et difenylakrylonitrilderivat (se Patent Dokument 2) har kraftig BCRP hemmende virkning.

I mellomtiden, angående akrylonitrilderivater som har en heterocyklisk ring, er et anticancermiddel aktivert av CYP1B1 (se Patent Dokument 3), og 12-lipoksygenaseinhibitor (Patent Dokument 4) rapportert. Imidlertid, har det aldri vært beskrevet et akrylonitrilderivat som har en heterocyklisk ring som kan tjene som en BCRP inhibitor, et middel for å komme over resistens til anticancermiddel, og et middel for potensiering av anticancermiddeleffekten.

Patent Dokument 1: WO 2004/069233

Patent Dokument 2: WO 2004/069243

Patent Dokument 3: WO 99/40056

Patent Dokument 4: JP-A-7-48336

Ikke-Patent Dokument 1: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, 95: 15665-15670

Ikke-Patent Dokument 2: Kreft Res., 1999, 59: 5938-5946

Ikke-Patent Dokument 3: J. Clin. Oncol., 2002, 20: 2943-2950

Ikke-Patent Dokument 4: Mol. Cancer Ther., 2002, 1: 417-425

Ikke-Patent Dokument 5: Mol. Cancer Ther., 2003, 2: 105-112

Ikke-Patent Dokument 6: Int. J. Cancer, 2004, 108: 146-151

Beskrivelse ifølge oppfinnelsen

Problemer som blir løst i oppfinnelsen

[0005]

En hensikt ifølge foreliggende oppfinnelse er å gi medikament for å hemme et brystkreft resistens protein (BCRP).

Måter å løse problemene på

[0006]

I et forsøk på å løse ovennevnte problemer, har foreliggende oppfinnere utført screening av forbindelser ved anvendelse av kreftceller som har ervervet anticancer medikamentresistens gjennom BCRP ekspresjon, og har funnet at akrylonitrilderivater representert ved den følgende formel (1) viser kraftig BCRP hemmende virkning.

Oppfinnerene har også funnet at disse akrylonitrilderivater som har BCRP hemmende virkning omfatter nye forbindelser. Foreliggende oppfinnelse blir fullført på basis av disse funn.

[0007]

Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et akrylonitrilderivat representert ved formel (1) for bruk i en fremgangsmåte for behandling av cancer med et anticancermiddel som virker som et BCRP-substrat, der nevnte cancer har ervervet medikamentresistens ved mediering av BCRP:

hvor en av R1og R2representerer en cyanogruppe og den andre representerer et hydrogenatom;

Ar<1>representerer en gruppe valgt blant gruppene representert ved formlene (2) til (4):

hvor R7og R8, som er identisk med eller forskjellig fra hverandre, hver representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en lineær eller forgrenetkjede C1 til C6 alkoksygruppe eller en C3 til C6 cykloalkyloksygruppe; A representerer et oksygenatom, et svovelatom, eller NR9; og R9representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylgruppe;

Ar<2>representerer en gruppe valgt blant gruppene representert ved formlene (5) til (15):

hvor R3er et hydrogenatom, et oksygenatom (som N-oxid), en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylgruppe, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkoksygruppe, en C3 til C6 cykloalkyloksygruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en metylsulfanylgruppe, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 hydroksyalkylgruppe, et aromatisk hydrokarbongruppe som kan ha en nitrogruppe eller en aminogruppe som en substituent, eller NR5(R6);

R5og R6, som er identisk med eller forskjellig fra hverandre, hver er et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylgruppe som kan ha en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylaminogruppe eller en di-(C1 til C6 alkyl)aminogruppe som en substituent, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 hydroksyalkylgruppe, eller en aromatisk hydrokarbongruppe som kan ha en nitrogruppe eller en aminogruppe som en substituent eller heterocyklisk gruppe; R5og R6kan danne, med deres nitrogenatom i naboposisjon, en heterocyklisk ring som kan ha en hydroksylgruppe, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylgruppe, eller en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 hydroksyalkylgruppe som en substituent; og hydroksylgruppen med lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 hydroksyalkylgruppe eller den heterocykliske ringen substituert med en hydroksylgruppe eller en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 hydroksyalkylgruppe kan danne en esterbinding med en fosforsyregruppe eller et salt derav eller med en acylgruppe som kan ha, som en substituent, en di-(C1 til C6 alkyl)aminogruppe, en fenylkarbamoylgruppe som kan ha en lineær eller forgrenetkjede C1 til C6 alkylaminogruppe eller en di-(C1 til C6 alkyl)aminogruppe som en substituent, en N-lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylkarbamoylgruppe, en N,N-di-(lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkyl)karbamoylgruppe, eller en N-heterocyklisk karbamoylgruppe som kan ha en alicyklisk heterocyklisk ring som en substituent eller 4-piperidinopiperidin-1-yl-gruppe;

R4er et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylgruppe, en fenylgruppe som kan ha et halogenatom eller en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkoksygruppe som en substituent, eller en benzylgruppe;

X representerer et karbonatom, CH, eller et nitrogenatom, forutsatt at når A er et oksygenatom, er X ikke et nitrogenatom; og

A, R7, R8, og R9har samme betydninger som definert ovenfor; eller et salt derav. Det beskrives også en BCRP inhibitor omfattende, som en aktiv bestanddel, et akrylonitrilderivat representert ved formel (1):

(E or Z)

[0008]

[hvor én av R1og R2representerer en cyanogruppe og den andre representerer et hydrogenatom;

Ar<1>representerer en gruppe valgt fra blant gruppene representert ved formlene (2) til (4):

[0009]

[0010]

(hvor R7og R8, som er identiske med eller forskjellige fra hverandre, hver representerer et hydrogenatom, et halogenatom, eller en lavere alkoksygruppe;

A representerer et oksygenatom, et svovelatom, eller NR9; og

R9representerer et hydrogenatom eller en lavere alkyl gruppe);

Ar<2>representerer en aromatisk hydrokarbongruppe som har en kondensert ring som kan være substituert med et halogenatom, eller en gruppe valgt fra blant grupper representert ved formlene (5) til (15):

[0011]

[0012]

(hvor R3representerer et hydrogenatom, et oksygenatom (som N-oxid), en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en halogenatom, en nitrogruppe, en metylsulfanylgruppe, en lavere hydroksyalkylgruppe, en aromatisk hydrokarbongruppe som kan ha en substituent, eller NR5(R6);

R5og R6, som er identisk med eller forskjellig fra hver andre, hver representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe som kan ha en substituent, en lavere hydroksyalkylgruppe, eller en aromatisk hydrokarbongruppe som kan ha en substituent eller heterocyklisk gruppe; R5og R6kan danne, med deres i nabostilling nitrogenatom, en heterocyklisk ring som kan ha en substituent; og hydroksylgruppe med lavere hydroksyalkylgruppe eller heterocyklisk ring substituert med en hydroksylgruppe eller en lavere hydroksyalkylgruppe kan danne en esterbinding med en fosforsyregruppe eller et salt derav eller med en acylgruppe som kan ha en substituent;

R4representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en fenylgruppe som kan ha en substituent, eller en benzylgruppe;

X representerer et karbonatom, CH, eller et nitrogenatom, forutsatt at når A er et oksygenatom, er X ikke et nitrogenatom); og

A, R7, R8, og R9har samme betydninger som definert ovenfor)] eller et salt derav. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et akrylonitrilderivat representert ved formel (1) for bruk i å overkomme anticancermiddelresistens eller for bruk for å potensiere anticancermiddeleffekt i en fremgangsmåte for behandling av cancer som har ervervet medikamentresistens ved mediering av BCRP, hvor anticancermiddelet virker som et BCRP-substrat.

Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et anticancermiddelpreparat omfattende et akrylonitrilderivat eller salt derav og et anticancermiddel som virker som et BCRP-substrat, for bruk i en fremgangsmåte for behandling av cancer som har ervervet medikamentresistens ved mediering av BCRP;

hvor akrylonitrilderivatet er representert ved følgende formel (1a) eller et salt derav:

(E eller Z)

hvor R7og R8, som er identisk med eller forskjellig fra hverandre, hver representerer et hydrogenatom, et halogenatom, eller en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkoksygruppe;

A representerer et oksygenatom, et svovelatom, eller NR9; og R9representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylgruppe;

hvor R3arepresenterer et hydrogenatom (Ar<1>er en gruppe representert ved formel (3) eller (4)), en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylgruppe, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkoksygruppe, en C3 til C6 cykloalkyloksygruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en metylsulfanylgruppe, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 hydroksyalkylgruppe, en aromatisk hydrokarbongruppe som kan være substituert med en nitrogruppe eller en aminogruppe, eller NR5(R6);

R3brepresenterer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylgruppe, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkoksygruppe, en C3 til C6 cykloalkyloksygruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en metylsulfanylgruppe, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 hydroksyalkylgruppe, en aromatisk hydrokarbongruppe som kan være substituert med en aminogruppe, eller NR5(R6);

R3crepresenterer et hydrogenatom (Ar<1>er en gruppe representert ved formel (3) eller (4)), et oksygenatom (som N-oxid), en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylgruppe, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkoksygruppe, en C3 til C6 cykloalkyloksygruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en metylsulfanylgruppe, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 hydroksyalkylgruppe, en aromatisk hydrokarbongruppe som kan være substituert med en nitrogruppe eller en aminogruppe, eller NR5(R6); hver av R3d, R3e, og R3frepresenterer et hydrogenatom, et oksygenatom (som N-oxid), en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylgruppe, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkoksygruppe, en C3 til C6 cykloalkyloksygruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en metylsulfanylgruppe, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 hydroksyalkylgruppe, en aromatisk hydrokarbongruppe som kan være substituert med en aminogruppe, eller NR5(R6);

R5og R6, som er identisk med eller forskjellig fra hverandre, hver representerer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylgruppe som kan ha en substituent, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 hydroksyalkylgruppe, eller en aromatisk hydrokarbongruppe som kan ha en substituent eller heterocyklisk gruppe; R5og R6kan danne, med deres nitrogenatom i naboposisjon, en heterocyklisk ring som kan ha en substituent; og hydroksylgruppen med lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 hydroksyalkylgruppe eller heterocyklisk ring substituert med en hydroksylgruppe eller en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 hydroksyalkylgruppe kan danne en ester binding med en fosforsyregruppe eller et salt derav eller med en acylgruppe som kan ha en substituent;

R4representerer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylgruppe, en fenylgruppe som kan ha en substituent, eller en benzylgruppe;

A, R7, R8, og R9har samme betydninger som definert ovenfor.

Oppfinnelsen tilveiebringer også et medikament omfattende, som en aktiv ingrediens, et akrylonitrilderivat eller et salt derav ifølge krav 7.

Oppfinnelsen tilveiebringer også et farmasøytisk preparat omfattende et akrylonitrilderivat eller et salt derav ifølge krav 7 og en farmasøytisk akseptabel bærer.

Videre tilveiebringer oppfinnelsen et middel for å overkomme anticancermiddelresistens mediert av BCRP eller middel for å potensiere anticancermiddeleffekt på cancer som har ervervet medikamentresistans ved mediering av BCRP, der middelet omfatter, som en aktiv ingrediens, et akrylonitrilderivat eller et salt derav ifølge krav 7.

Oppfinnelsen tilveiebringer også et anticancermiddelpreparat for cancer som har utviklet medikamentresistans ved mediering av BCRP, omfattende et akrylonitrilderivat eller et salt derav ifølge krav 7 og et anticancermiddel som virker som et BCRP-substrat.

Oppfinnelsen tilveiebringer også et anticancermiddelpreparat omfattende et akrylonitrilderivat eller et salt derav og et anticancermiddel som virker som et BCRP-substrat, der akrylonitrilderivatet er representert ved følgende formel (1):

hvor R7og R8, som er identisk med eller forskjellig fra hverandre, hver representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en lineær eller forgrenetkjede C1 til C6 alkoksygruppe eller en C3 til C6 cykloalkyloksygruppe; A representerer et oksygenatom, et svovelatom, eller NR9; og

R9representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylgruppe;

Ar<2>representerer en gruppe valgt blant gruppene representert ved formlene (5), (6), (8) til (10) og (12) til (15):

R5og R6, som er identisk med eller forskjellig fra hverandre, hver er et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylgruppe som kan ha en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylaminogruppe eller en di-(C1 til C6 alkyl)aminogruppe som en substituent, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 hydroksyalkylgruppe, eller en aromatisk hydrokarbongruppe som kan ha en nitrogruppe eller en aminogruppe som en substituent eller heterocyklisk gruppe; R5og R6kan danne, med deres nitrogenatom i naboposisjon, en heterocyklisk ring som kan ha en hydroksylgruppe, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylgruppe, eller en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 hydroksyalkylgruppe som en substituent; og hydroksylgruppen med lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 hydroksyalkylgruppe eller den heterocykliske ringen substituert med en

hydroksylgruppe eller en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 hydroksyalkylgruppe kan danne en esterbinding med en fosforsyregruppe eller et salt derav eller med en acylgruppe som kan ha, som en substituent, en di-(C1 til C6 alkyl)aminogruppe, en fenylkarbamoylgruppe som kan ha en lineær eller forgrenetkjede C1 til C6 alkylaminogruppe eller en di-(C1 til C6 alkyl)aminogruppe som en substituent, en N-lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylkarbamoylgruppe, en N,N-di-(lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkyl)karbamoylgruppe, eller en N-heterocyklisk karbamoylgruppe som kan ha en alicyklisk heterocyklisk ring som en substituent eller 4-piperidinopiperidin-1-yl-gruppe;

R4er et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylgruppe, en fenylgruppe som kan ha et halogenatom eller en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkoksygruppe som en substituent, eller en benzylgruppe; og

A, R7, R8, og R9har samme betydninger som definert ovenfor; eller et salt derav. Videre utførelsesformer av oppfinnelsen fremgår av de uselvstendige krav.

Det beskrives også et middel for å komme over resistensen til et anticancermiddel (nedenfor referert til som "et middel for å komme over anticancermiddelresistens") eller et middel for potensiering av effekten av et anticancermiddel (nedenfor referert til som "et middel for potensiering av anticancermiddeleffekten"), idet midlet omfatter, som en aktiv bestanddel, ovennevnte akrylonitrilderivat eller et salt derav.

Videre beskrives det et anticancermiddelpreparat inneholdende ovennevnte akrylonitrilderivat eller et salt derav og et anticancermiddel som virker som et BCRP-substrat.

Det beskrives også også anvendelse av ovennevnte akrylonitrilderivat eller et salt derav for fremstilling av en BCRP inhibitor, et middel for å komme over anticancermiddelresistens, eller et middel for potensiering av anticancermiddeleffekten.

Det beskrives også en metode for behandling av kreft som har ervervet medikamentresistens ved medieringen av BCPR, karakterisert ved at metoden omfatter administrering av ovennevnte akrylonitrilderivat eller et salt derav.

[0013]

Blant forbindelsene representert ved formel (1), er forbindelsene representert ved den følgende formel (1a) nye forbindelser. Således, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et akrylonitrilderivat representert ved formel (1a):

[0014]

[0015]

[hvor én av R1og R2representerer en cyanogruppe og den andre representerer et

hydrogenatom;

Ar<1>representerer en gruppe valgt fra blant grupper representert ved formlene (2) til (4):

[0016]

[0017]

(hvor R7og R8, som er identiske med eller forskjellige fra hver andre, hver representerer et hydrogenatom, et halogenatom, eller en lavere alkoksygruppe;

A representerer et oksygenatom, et svovelatom, eller NR9; og

R9representerer et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe);

Ar<2>representerer en aromatisk hydrokarbongruppe som har en kondensert ring som kan være substituert med et halogenatom, eller en gruppe valgt fra blant grupper

representert ved formlene (5) til (15):

[0018]

[0019]

(R3arepresenterer et hydrogenatom (Ar<1>er en gruppe representert ved formel (3) eller (4)), en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en metylsulfanylgruppe, en lavere hydroksyalkylgruppe, en aromatisk hydrokarbongruppe som kan være substituert med en nitrogruppe eller en aminogruppe, eller NR5(R6);

R3brepresenterer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en metylsulfanylgruppe, en lavere hydroksyalkylgruppe, en aromatisk hydrokarbongruppe som kan være substituert med en aminogruppe, eller NR5(R6);

R3crepresenterer et hydrogenatom (Ar<1>er en gruppe representert ved formel (3) eller (4)), et oksygenatom (som N-oxid), en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en metylsulfanylgruppe, en lavere hydroksyalkylgruppe, en aromatisk hydrokarbongruppe som kan være substituert med en nitrogruppe eller en aminogruppe, eller NR5(R6);

hver av R3d, R3e, og R3frepresenterer et hydrogenatom, et oksygenatom (som N-oksid), en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en metylsulfanylgruppe, en lavere hydroksyalkylgruppe, en aromatisk hydrokarbongruppe som kan være substituert med en aminogruppe, eller NR5(R6);

R5og R6, som er identiske eller forskjellige fra hver andre, hver representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe som kan ha en substituent, en lavere hydroksyalkylgruppe, eller en aromatisk hydrokarbongruppe som kan ha en substituent eller heterocyklisk gruppe; R5og R6kan danne, med deres i nabostilling nitrogenatom, en heterocyklisk ring som kan ha en substituent; og hydroksylgruppe med den lavere hydroksyalkylgruppen eller heterocykliske ring substituert med en hydroksylgruppe eller en lavere hydroksyalkylgruppe kan danne en ester binding med en fosforsyregruppe eller et salt derav eller med en acylgruppe som kan ha en substituent;

A, R7, R8, og R9har samme betydninger som definert ovenfor)] eller et salt derav. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et medikament omfattende, som en aktiv bestanddel, en forbindelse representert ved formel (1a) eller et salt derav.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et farmasøytisk preparat inneholdende en forbindelse representert ved formel (1a) eller et salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også anvendelse av en forbindelse representert ved formel (1a) eller et salt derav, for å produsere et medikament.

Effekter ifølge oppfinnelsen

[0020]

I henhold til foreliggende oppfinnelse, kan den BCRP hemmende effekten av akrylonitrilderivatet eller et salt derav overvinne BCRP-beslektet resistens mot et anticancermiddel. I tillegg, kan effekten av et anticancermiddel med hensyn til kreftceller hvor BCRP blir intrinsisk uttrykt bli potensiert. Videre, i henhold til foreliggende oppfinnelse, er det antatt at biotilgjengeligheten av et anticancermiddel vil være forbedret, og føre til forbedring av ytelsen av kreftkjemoterapi.

Kort Beskrivelse av Tegninger

[0021]

[Fig. 1] Kurver som viser virkningen av noen forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse på SN-38 resistens av P388/BCRP celler.

[Fig. 2] En kurve som viser SN-38 akkumulerings fremmende virkningen av noen forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse i K562/BCRP celler.

Beste metoder for å utføre oppfinnelsen

[0022]

Eksempler på aromatisk hydrokarbongruppe som har en kondensert ring som kan være substituert med et halogenatom representert ved Ar<2>i formel (1) omfatter C10 til C14 arylgrupper. Spesifikke eksempler omfatter naftyl, antracenyl, og fenantryl. Eksempler på halogenatom hvorved aromatisk hydrokarbongruppe med Ar<2>kan være substituert omfatter et fluoratom, et kloratom, og et jodatom.

[0023]

Eksempler på lavere alkylgruppe representert ved R3, R3atil R3f, R4, eller R9i formel (1) omfatter lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylgrupper. Spesifikke eksempler omfatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, og n-butyl. Av disse, er metyl spesielt foretrukket.

Eksempler på lavere alkoksygruppe representert ved R3, R3atil R3f, R7, eller R8omfatter lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkoksygrupper og C3 til C6 cykloalkyloksygrupper. Spesifikke eksempler omfatter metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, og n-butoksy. Av disse, er metoksy spesielt foretrukket.

Eksempler på halogenatomet omfatter et fluoratom, et klorato, et bromatom og et jodatom.

Eksempler på lavere hydroksyalkylgruppe representert ved R3, eller R3atil R3fomfatter lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 hydroksyalkylgrupper. Spesifikke eksempler omfatter hydroksymetyl, hydroksyetyl, og 1-hydroksypropyl. Av disse, er hydroksymetyl spesielt foretrukket.

Eksempler på aromatisk hydrokarbongruppe representert ved R3eller R3atil R3fomfatter C6 til C14 arylgrupper. Spesifikke eksempler omfatter fenyl og naftyl. Eksempler på gruppe som den aromatiske hydrokarbongruppen R3kan være substituert med omfatter en aminogruppe og en nitrogruppe. Spesifikke eksempler omfatter en nitrofenylgruppe og en aminofenylgruppe.

[0024]

Eksempler på gruppe som fenylgruppen R4kan være substituert med omfatter halogenatomer og lavere alkoksygrupper. Halogenatomet og lavere alkoksygruppen har samme betydninger som definert i relasjon til R3.

[0025]

Eksempler på lavere alkylgruppe som kan ha en substituent og som er representert ved R5eller R6omfatter lineære eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylgrupper. Eksempler på gruppe som den lavere alkylgruppen kan være substituert med omfatter C1 til C6 alkylaminogrupper og di(C1 til C6 alkyl)aminogrupper. Spesifikke eksempler omfatter metylamino, etylamino, n-propylamino, isopropylamino, cyklopropylamino, dimetylamino, og dietylamino.

Den lavere hydroksyalkylgruppen representert ved R5eller R6og den aromatiske hydrokarbongruppen som kan ha en substituent har samme betydninger som definert i relasjon til R3.

Eksempler på heterocyklisk gruppe representert ved R5eller R6omfatter alycykliske eller aromatiske heterocykliske forbindelser hver som har minst én heteroatom i ringen. Spesifikke eksempler omfatter piperazinyl, piperidino, morfolino, imidazolyl, og pyrrolidinyl.

Eksempler på heterocyklisk ring som kan ha en substituent og som kan være dannet fra R5og R6med deres i nabostilling nitrogenatom omfatter pyrrolidin, imidazol, pyridin, piperidin, pyrimidin, piperazin, morfolin, indol, benzimidazol, benzpyrazol, og kinolin. Eksempler på gruppe som disse heterocykliske ringer kan være substituert med omfatter en hydroksylgruppe, lavere alkylgrupper, og lavere hydroksyalkylgrupper. Disse grupper har samme betydninger som definert ovenfor.

[0026]

Eksempler på substituenten NR5(R6) omfatter en aminogruppe, en dimetylaminogruppe, en N-metyl-etanolaminogruppe (-N(CH3)CH2CH2OH), en fosfatester av en N-metyl-etanolaminogruppe (-N(CH3)CH2CH2OH) og et salt derav, en monosuccinat av en N-metyl-etanolaminogruppe (-N(CH3)CH2CH2OH), en pyrrolidinogruppe, en piperidinogruppe, en morfolinogruppe, en 4-hydroksypiperidinogruppe, en fosfatester av en 4-hydroksypiperidinogruppe og et salt derav, en monosuccinat av en 4-hydroksypiperidinogruppe, en 4-metylpiperazinogruppe, en 4-etanolpiperazinogruppe, en fosfatester av en 4-etanolpiperazinogruppe og et salt derav, et monosuccinat av en 4-etanolpiperazinogruppe, og en N,N,N’-trimetyletylendiaminogruppe (-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2).

[0027]

Hydroksygruppen i lavere hydroksyalkylgruppe representert ved R5eller R6, og hydroksygruppe i hydroksylgruppen eller lavere hydroksyalkylgruppe som den heterocykliske gruppen kan være substituert med, heterocykliskgruppe dannet fra R5og R6med deres i nabostilling nitrogenatom, kan danne en esterbinding med en fosfatgruppe eller et salt derav eller med en acylgruppe som kan ha en substituent.

[0028]

Eksempler på acylgruppen omfatter C1 til C8 lavere alkanolygrupper. Spesifikke eksempler omfatter formyl, acetyl, propionyl, malonyl, og succinyl. Gruppen som acylgruppen kan være substituert med omfatter di-lavere alkylaminogrupper; fenylkarbamoylgrupper som kan ha en substituent; N-lavere alkylkarbamoylgrupper som kan ha en substituent, N,N-di-lavere alkylkarbamoylgrupper; og N-heterocyklisk karbamoylgrupper som kan være substituert med en alifatisk heterocyklisk ring. Den lavere alkylgruppen har samme betydning som definert ovenfor.

Eksempler på gruppe hvormed fenylkarbamoylgruppen, N-lavere alkylkarbamoylgruppe, eller N,N-di-lavere alkylkarbamoylgruppe kan være substituert omfatter en lavere alkylaminogruppe slik som en metylaminogruppe og en etylaminogruppe; og di-lavere alkylaminogrupper slik som en dietylaminogruppe og en dipropylaminogruppe.

Eksempler på N-heterocyklisk karbamoylgruppe som kan være substituert med en alifatisk heterocyklisk ring omfatter N-piperidinokarbonylgrupper hver substituert med pyrrolidin, piperidin, piperazin, eller en lignende heterocyklisk ring.

Eksempler på acylgruppe som kan ha en substituent omfatter en dimetylaminoacetylgruppe, en dietylaminoetylaminokarbonylpropionylgruppe, en dietylaminopropylaminokarbonylpropionylgruppe, en dietylaminofenylaminokarbonylpropionylgruppe, en 4-piperidinopiperidin-1-ylkarbonylgruppe, og en 4-piperidinopiperidin-1-yl-karbonylpropionylgruppe.

[0029]

Akrylonitrilderivater ifølge foreliggende oppfinnelse kan danne farmasøytisk akseptable salter derav, og disse salter faller også innenfor omfanget ifølge foreliggende oppfinnelse. Eksempler på salter omfatter uorganisk salter slik som hydroklorider, sulfater, nitrater, og fosfater; alkalimetall salter slik som natriumsalter og kaliumsalter; jordalkalimetallsalter slik som kalsiumsalter og magnesiumsalter; og organiske syresalter slik som p-toluensulfonater, metansulfonater, fumarater, succinater, og laktater.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan være tilstede i form av solvat (hydrat). Hydrater faller også innenfor omfanget ifølge foreliggende oppfinnelse.

Akrylonitrilderivater ifølge foreliggende oppfinnelse kan omfatte isomerer derav, og hver av disse isomerer og blandinger av isomerer faller også innenfor omfanget ifølge foreliggende oppfinnelse.

[0030]

Av disse, mer foretrukket er de følgende forbindelser og salter:

(Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-(5-nitro-tiofen-2-yl)-akrylonitril (Forbindelse 1),

(Z)-3-(5-brom-tiofen-2-yl)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-akrylonitril (Forbindelse 2),

(Z)-3-(5-amino-tiofen-2-yl)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-akrylonitril (Forbindelse 3),

(Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-(5-piperidin-1-yl-tiofen-2-yl)-akrylonitril (Forbindelse 4) eller et saltsyresalt derav (Forbindelse 11),

(Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-(5-morfolin-4-yl-tiofen-2-yl)-akrylonitril (Forbindelse 5), (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-[5-(4-hydroksy-piperidin-1-yl)-tiofen-2-yl]-akrylonitril (Forbindelse 6) eller et saltsyresalt derav (Forbindelse 12),

(Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-{5-[(2-hydroksy-etyl)-metyl-amino]-tiofen-2-yl}-akrylonitril (Forbindelse 7),

(Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-[5-(4-metyl-piperazin-1-yl)-tiofen-2-yl]-akrylonitril (Forbindelse 8) eller et saltsyresalt derav (Forbindelse 13),

(Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-{5-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-tiofen-2-yl}-akrylonitril (Forbindelse 9), et saltsyresalt derav (Forbindelse 14), et metansulfonsyresalt derav (Forbindelse 59), et 1/2 svovelsyresalt derav (Forbindelse 100), et svovelsyresalt derav (Forbindelse 101), eller en salpetersyresalt derav (Forbindelse 102),

(Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-{5-[(2-dimetylamino-etyl)-metyl-amino]-tiofen-2-yl}-akrylonitril (Forbindelse 10) eller et saltsyresalt derav (Forbindelse 15),

mono-(1-{5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-tiofen-2-yl}-piperidin-4-yl) fosfat (Forbindelse 16) eller et natriumsalt derav (Forbindelse 17),

mono-(1-{5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-tiofen-2-yl}-piperidin-4-yl) succinat (Forbindelse 18) eller et natriumsalt derav (Forbindelse 57),

(Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-(5-nitro-furan-2-yl)-akrylonitril (Forbindelse 19),

(Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-(5-hydroksy-metyl-furan-2-yl)-akrylonitril (Forbindelse 20), (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-[5-(3-nitro-fenyl)-furan-2-yl]-akrylonitril (Forbindelse 21), (Z)-3-[5-(3-amino-fenyl)-furan-2-yl]-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-akrylonitril (Forbindelse 22) eller et saltsyresalt derav (Forbindelse 23),

(Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-(5-piperidin-1-yl-furan-2-yl)-akrylonitril (Forbindelse 24), (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-(5-morfolin-4-yl-furan-2-yl)-akrylonitril (Forbindelse 25), (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-[5-(4-hydroksy-piperidin-1-yl)-furan-2-yl]-akrylonitril (Forbindelse 26),

(Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-[5-(4-metyl-piperazin-1-yl)-furan-2-yl]-akrylonitril (Forbindelse 27) eller et saltsyresalt derav (Forbindelse 29),

(Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-{5-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-furan-2-yl}-akrylonitril (Forbindelse 28) eller et saltsyresalt derav (Forbindelse 50),

(Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-pyridin-4-yl-akrylonitril (Forbindelse 30), et saltsyresalt derav (Forbindelse 31), eller en metansulfonsyresalt derav (Forbindelse 32),

(Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-pyridin-4-yl-akrylonitril N-oksid (Forbindelse 33), (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-pyridin-3-yl-akrylonitril (Forbindelse 34) eller et saltsyresalt derav (Forbindelse 36),

(Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-akrylonitril (Forbindelse 35) eller et saltsyresalt derav (Forbindelse 37),

(Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-pyridin-2-yl-akrylonitril (Forbindelse 38),

(Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-akrylonitril (Forbindelse 39) eller et saltsyresalt derav (Forbindelse 40),

(Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-(3H-imidazol-4-yl)-akrylonitril (Forbindelse 41),

(Z)-3-(3-benzyl-2-metylsulfanyl-3H-imidazol-4-yl)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-akrylonitril (Forbindelse 42),

(Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-(4-metyl-2-fenyl-tiazol-5-yl)-akrylonitril (Forbindelse 43), (Z)-3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-2-pyridin-3-yl-akrylonitril (Forbindelse 44) eller et saltsyresalt derav (Forbindelse 46),

(Z)-3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-2-pyridin-2-yl-akrylonitril (Forbindelse 45) eller et saltsyresalt derav (Forbindelse 47),

(Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-{5-[(2-dimetylamino-etyl)-metyl-amino]-furan-2-yl}-akrylonitril (Forbindelse 48) eller et saltsyresalt derav (Forbindelse 49),

mono-(1-{5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-furan-2-yl}-piperidin-4-yl) succinat (Forbindelse 51) eller et natriumsalt derav (Forbindelse 58),

mono-(1-{5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-furan-2-yl}-piperidin-4-yl) fosfat (Forbindelse 52) eller et natriumsalt derav (Forbindelse 53),

(Z)-3-(5-brom-furan-2-yl)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-akrylonitril (Forbindelse 54),

(E)-3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-2-tiofen-2-yl-akrylonitril (Forbindelse 55),

(Z)-3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-2-tiofen-3-yl-akrylonitril (Forbindelse 56),

1-[5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-tiofen-2-yl]-piperidin-4-yl N-(2-dietylamino-etyl)-succinamat saltsyresalt (Forbindelse 60),

1-[5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-tiofen-2-yl]-piperidin-4-yl N-(3-dietylamino-propyl)-succinamat saltsyresalt (Forbindelse 61),

1-[5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-tiofen-2-yl]-piperidin-4-yl dimetylamino-acetat p-toluensulfonsyre syresalt (Forbindelse 62) eller et saltsyresalt derav (Forbindelse 104),

1-[5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-tiofen-2-yl]-piperidin-4-yl [1,4’]bipiperidinyl-1’-karboksylat saltsyresalt (Forbindelse 63),

1-[5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-tiofen-2-yl]-piperidin-4-yl 4-[1,4’]bipiperidinyl-1’-yl-4-okso-butylat saltsyresalt (Forbindelse 64),

(Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-kinolin-4-yl-akrylonitril (Forbindelse 65),

(Z)-3-benzo[b]tiofen-3-yl-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-akrylonitril (Forbindelse 66),

(Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-(1-metyl-1H-benzimidazol-2-yl)-akrylonitril (Forbindelse 67),

(Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-(1-metyl-1H-indol-3-yl)-akrylonitril (Forbindelse 68), (Z)-3-benzofuran-2-yl-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-akrylonitril (Forbindelse 69),

(Z)-3-(2-klor-kinolin-3-yl)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-akrylonitril (Forbindelse 70),

(E)-2-benzotriazol-1-yl-3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-akrylonitril (Forbindelse 71),

(Z)-2-benzofuran-3-yl-3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-akrylonitril (Forbindelse 72),

(Z)-3-(2-klor-6-metoksy-kinolin-3-yl)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-akrylonitril (Forbindelse 73),

(E)-2-benzotiazol-2-yl-3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-akrylonitril (Forbindelse 74),

(Z)-3-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-akrylonitril (Forbindelse 75), (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-[5-(4-fluor-fenyl)-isoksazol-3-yl]-akrylonitril (Forbindelse 76),

(Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-[5-(4-metoksy-fenyl)-isoksazol-3-yl]-akrylonitril (Forbindelse 77),

(Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-kinolin-2-yl-akrylonitril (Forbindelse 78),

(Z)-3-(2-klor-6-metoksy-kinolin-3-yl)-2-pyridin-2-yl-akrylonitril (Forbindelse 79), (Z)-3-(2-klor-6-metoksy-kinolin-3-yl)-2-pyridin-3-yl-akrylonitril (Forbindelse 80), (E)-3-(2-klor-6-metoksy-kinolin-3-yl)-2-tiofen-2-yl-akrylonitril (Forbindelse 81),

(Z)-3-(2-klor-6-metoksy-kinolin-3-yl)-2-tiofen-3-yl-akrylonitril (Forbindelse 82),

(E)-2-benzotriazol-1-yl-3-(2-klor-6-metoksy-kinolin-3-yl)-akrylonitril (Forbindelse 83), (E)-2-benzotiazol-2-yl-3-(2-klor-6-metoksy-kinolin-3-yl)-akrylonitril (Forbindelse 84), (Z)-2-pyridin-2-yl-3-kinolin-4-yl-akrylonitril (Forbindelse 85),

(Z)-2-pyridin-3-yl-3-kinolin-4-yl-akrylonitril (Forbindelse 86),

(E)-3-kinolin-4-yl-2-tiofen-2-yl-akrylonitril (Forbindelse 87),

(Z)-3-kinolin-4-yl-2-tiofen-3-yl-akrylonitril (Forbindelse 88),

(E)-3-benzo[b]tiofen-3-yl-2-tiofen-2-yl-akrylonitril (Forbindelse 89),

(E)-3-benzo[b]tiofen-3-yl-2-benzotiazol-2-yl-akrylonitril (Forbindelse 90),

(Z)-3-benzofuran-2-yl-2-benzofuran-3-yl-akrylonitril (Forbindelse 91), (E)-2-benzotiazol-2-yl-3-(1-metyl-1H-indol-3-yl)-akrylonitril (Forbindelse 92),

(Z)-3-(10-klor-antracen-9-yl)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-akrylonitril (Forbindelse 93), (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-naftalen-2-yl-akrylonitril (Forbindelse 94),

(Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-fenantren-9-yl-akrylonitril (Forbindelse 95),

1-[5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-tiofen-2-yl]-piperidin-4-yl dietylaminoacetat (Forbindelse 103), en p-toluensulfonsyresalt derav (Forbindelse 96), eller et saltsyresalt derav (Forbindelse 105),

1-[5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-tiofen-2-yl]-piperidin-4-yl dietylkarbamat (Forbindelse 97),

1-[5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-tiofen-2-yl]-piperidin-4-yl N-(2-dietylamino-etyl)-N-metyl-succinamat saltsyresalt (Forbindelse 98), og

1-[5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-tiofen-2-yl]-piperidin-4-yl N-(4-dietylamino-fenyl)-succinamat (Forbindelse 99).

[0031]

akrylonitrilderivater ifølge foreliggende oppfinnelse og salter derav kan produseres gjennom, for eksempel det følgende reaksjonsskjema (A) eller (B):

[0032]

Skjema (A)

[0033]

Skjema (B)

[0034]

[0035]

(hvor Ar<1>og Ar<2>har samme betydninger som definert ovenfor).

Spesifikt, gjennom kondensering mellom et aromatisk aldehyd (16) eller (19) og en aromatisk acetonitril (17) eller (18), et akrylonitrilderivat (1-1) eller (1-2) kan produseres. Mer spesifikt, gir kondensering mellom et aromatisk aldehyd (16) og 3,4-dimetoksybenzylcyanid (17) et akrylonitrilderivat (1-1), mens kondensering mellom en aromatisk acetonitril (18) og 3,4-dimetoksybenzaldehyd (19) gir et akrylonitrilderivat (1-2).

Alternativt, gjennom kondensering mellom et polycyklisk aromatisk aldehyd (16) og 3,4-dimetoksybenzylcyanid (17), kan et akrylonitrilderivat (1-1) produseres. Gjennom kondensering mellom en heterocyklisk acetonitril (18) og en kinolinkarboksaldehyd (19), kan et akrylonitrilderivat (1-2) produseres. Også, gjennom kondensering mellom et benzotiofenekarboksaldehyd, et benzofurankarboksaldehyd, eller et indolkarboksaldehyd (19) og en heterocyklisk acetonitril (18), kan et akrylonitrilderivat (1-2) produseres.

[0036]

Kondenseringsreaksjonen blir fortrinnsvis utført i nærvær av en base slik som natriumalkoksid, natriumhydroksid, eller kaliumhydroksid. Når natriumalkoksid blir anvendt,blir kondenseringsreaksjonen utført i et alkoholisk løsningsmiddel, slik som metanol eller etanol, ved mellom isavkjølingstemperatur og tilbakeløpstemperatur, mens når natriumhydroksid blir anvendt, blir kondenseringsreaksjonen utført i en løsningsmiddelblanding av vann og et inert løsningsmiddel, slik som metylenklorid eller kloroform, med et kvaternært ammoniumsalt eller en lignende forbindelse blir tilsatt dertil.

[0037]

Akrylonitrilderivater som hver har en heterocyklisk ring ifølge foreliggende oppfinnelse eller salter derav kan administreres som de er. Alternativt, kan derivater eller salter derav bli blandet med en farmasøytisk akseptabel bærer slik som et dispergeringshjelpemiddel eller et tilsetningsmiddel, og kan bli anvendt i form av en injeksjon eller et peroralt preparat slik som pulver, løsning, kapsler, suspensjon, emulsjon, sirup, eliksir, granuler, piller, tabletter, troches eller lemonade. Disse produkter kan fremstilles gjennom en konvensjonell metode.

[0038]

Eksempler på en slik bærer omfatter vann-oppløselige monosakarider, oligosakarider og polysakarider, slik som mannitol, laktose, og dekstran; gel-dannende eller vann-oppløselige celluloser, slik som hydroksypropyl cellulose, hydroksypropylmetylcellulose og metylcellulose; vann-absorberende og dårlig vannoppløselige celluloser, slik som krystallinsk cellulose, α-cellulose, kryss-bundet karboksymetylcellulosenatrium, og derivater derav; vann-absorberende og dårlig vannoppløselige polysakarider, slik som hydroksypropylstivelse, karboksymetylstivelse, kryssbundet stivelse, amylose, amylopectin, pektin, ogderivater derav; vann-absorberende og dårlig vann-oppløselige gummier, slik som gummi arabicum, tragant gummi, glucomannan, og derivater derav; kryss-bundete vinylpolymerer, slik som polyvinylpyrrolidon, kryss-bundet polyakrylsyre og salter derav, kryss-bundet polyvinylalkohol, polyhydroksyetylmethakrylat og derivater derav; og molekylært aggregat (f.eks. liposom)-dannende lipider, slik som fosfolipid og kolesterol.

[0039]

Når forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse oppviser lav oppløselighet, kan forbindelsen bli utsatt for solubilisering. Eksempler på solubiliseringsteknikk omfatter teknikker som er generelt anvendbare for medikamenter, slik som en teknikk hvor et overflateaktivt middel (f.eks. en polyoksyetylen alkohol eter, en polyoksyetylenacylester, en sorbitanacylester, eller en polyoksyetylensorbitanacylester) blir tilsatt til forbindelsen, og en teknikk ved anvendelse av en vann-oppløselig polymer (f.eks. polyetylenglykol). Om ønsket, kan det anvendes, for eksempel, en teknikk for å danne et oppløselig salt av forbindelsen, eller en teknikk for å danne en clathratforbindelse ved anvendelse av cyklodextrin eller et lignende materiale. En solubiliseringsteknikk kan bli passende valgt i henhold til mål akrylonitrilderivatet eller et salt derav.

[0040]

I kraft av en kraftig hemmende BCRP effekt, kan forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes som et middel for å komme over anticancermiddel resistens, og et middel for potensiering av anticancermiddel effekten. BCRP inhibitor kan anvendes som et middel for å komme over anticancermiddel resistens for en kreftform som har ervervet BCRP-mediert resistens gjennom administrering av et anticancermedikament. Videre kan BCRP inhibitoren anvendes som et middel for potensiering av anticancermiddel effekten for en kreftform som intrinsisk uttrykker BCRP og oppviser lav sensitivitet for et anticancer medikament. Ingen spesiell begrensning er gitt for målanticancermedikamentet som midlet for å komme over anticancermiddel resistens eller midlet for potensiering av anticancermiddel effekten inneholdende, som en aktiv bestanddel, BCRP inhibitoren ifølge foreliggende oppfinnelse, virker på, dersom anticancermedikamentet kan tjene som et substrat for BCRP eller dens analog. Eksempler på et slikt anticancer medikament omfatter topoisomerase I inhibitorer slik som irinotecan hydroklorid/CPT-11 (aktiv metabolitt: SN-38) og topotecan; topoisomerase II inhibitorer slik som mitoksantron, doksorubicin, daunorubicin, bisantren, og etoposid; antifolater slik som methotrexat; og molekylmålrettende terapeutiske medikamenter slik som gefitinib og imatinib. Det er å bemerke at ingen spesiell begrensning er gitt på BCPR analogen, dersom det har samme anticancer resistens som det til BCRP.

[0041]

Dosen av BCRP inhibitoren ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli passende bestemt i henhold til, for eksempel, administreringsmetoden eller symptomet til en pasient. Den daglige dosen for en voksen er fortrinnsvis 1 mg til 10 g, mer fortrinnsvis 100 mg til 10 g, spesielt fortrinnsvis 500 mg til 10 g. Ingen spesielle begrensninger er gitt på forholdet mellom et anticancermedikament og BCRP inhibitoren, og det foretrukne forholdet varierer i henhold til, for eksempel, typen av anticancermedikamentet eller inhibitor som kan anvendes. Når, for eksempel, irinotecan hydrochlorid blir anvendt som et anticancermedikament, er vektforholdet mellom anticancermedikamentet og BCRP inhibitoren fortrinnsvis 1:1 til 1:500, spesielt fortrinnsvis 1:1 til 1:100, mer fortrinnsvis 1:1 til 1:10.

Eksempel

[0042]

Foreliggende oppfinnelse vil deretter bli beskrevet i mer detalj i eksemplene, som ikke skal bli konstruert som begrensende for oppfinnelsen.

[0043]

Eksempel 1: Fremstilling av et akrylonitrilderivat som har en heterocyklisk ring (Fremstillingstrinn 1) Innføring av amin inn i et halogenert heterocyklisk aldehyd Vann ble tilsatt til en reaktor hvor et halogenert heterocyklisk aldehyd, og et amin (3 ekv.) ble tilsatt til reaktoren. Under tilbakeløpsbetingelser, ble blandingen omrørt i mange ti-minutter til én dag. Etter avkjøling, ble blandingen ekstrahert med kloroform. Det organiske laget ble vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat anhydrat.

Løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet. Resten ble renset ved silikagel kolonnekromatografi, for derved å oppnå en forbindelse av interesse.

[0044]

(Fremstillingstrinn 2: Metode A) Trinnet av kondensering av aromatisk eller polycyklisk aromatisk aldehyd og 3,4-dimetoksybenzylcyanid

Likevektsmengder (equiamounts) (ekv.) av et aromatisk eller polycyklisk aromatisk aldehydderivat og 3,4-dimetoksybenzylcyanid ble plassert i en reaktor, og etanol ble tilsatt dertil. Et kalsiumkloridrør ble tilknyttet til reaktoren, og blandingen ble omrørt i reaktoren for oppløsning. Separat ble 1 til 2 ekv.av natriumetoksid veiet og oppløst i etanol, og løsningen ble tilsatt dråpevis porsjon for porsjon til den ovenfor-fremstilte løsningen. Blandingen ble omrørt ved omtrent isavkjølingstemperatur til en tilbakeløpstemperatur. Etter fullføring av reaksjonen ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen, og etanol ble inndampet til tørrhet. Blandingen ble ekstrahert med kloroform, og det organiske laget ble vasket med saltvann, fulgt av tørking over natriumsulfatanhydrat. Løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet. Residuet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi og omkrystallisert fra etanol, for derved å oppnå en forbindelse av interesse.

[0045]

(Fremstillingstrinn 2: Metode B) Trinnet av kondensering av aromatisk acetonitril og 3,4-dimetoksybenzaldehyd

Likevektsmengder (equiamounts) (ekv.) av et aromatisk acetonitrilderivat og 3,4-dimetoksybenzaldehyd ble plassert i en reaktor, og etanol ble tilsatt dertil. Et kalsiumkloridrør ble tilknyttet til reaktoren, og blandingen ble omrørt i reaktoren for oppløsning. Separat ble 1 til 2 ekv. av natriumetoksid veiet og oppløst i etanol, og løsningen ble tilsatt dråpevis porsjon for porsjon til ovenfor-fremstilte løsning. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Etter fullføring av reaksjon, ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen, og etanol ble inndampet til tørrhet. Blandingen ble ekstrahert med kloroform, og det organiske laget ble vasket med saltvann, fulgt av tørking over natriumsulfatanhydrat. Løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet. Residuet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi og omkrystallisert fra etanol, for derved å oppnå en forbindelse av interesse.

[0046]

(Fremstillingstrinn 3: Metode B) Trinnet av kondensering av heterocyklisk acetonitril og kinolinkarboksaldehyd, benzotiofenekarboksaldehyd, benzofurankarboksaldehyd, eller indolkarboksaldehyd

Likevektsmengder (ekv.) av et heterocyklisk acetonitrilderivat og et aldehydderivat ble plassert i en reaktor. Ved samme prosedyre som anvendt i "Fremstillingstrinn 2: metode B," ble en forbindelse av interesse gitt.

Spesifikk fremstilling av forskjellige slike derivater og analytiske resultater vil deretter bli beskrevet.

[0047]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-(5-nitro-tiofen-2-yl)-akrylonitril (Forbindelse 1)

5-nitrotiophen-2-karboksaldehyd (3,14 g) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzylcyanid (3,54 g) gjennom Metode A (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 540 mg, 8,5%).

Orange krystaller

MS(APCI,m/z):316(M)<-1>H-NMR(CDCl3)δ:7,93(1H,d,J=4,4),7,56(1H,d,J=4,4),7,43(1H,s), 7,30(1H,dd,J=2,0,8,3),7,12(1H,d,J=2,0),6,94(1H,d,J=8,3), 3,97(3H,s),3,95(3H,s)

[0048]

Fremstilling av (Z)-3-(5-brom-tiofen-2-yl)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-akrylonitril (Forbindelse 2)

5-Bromtiophen-2-karboksaldehyd (381 mg) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzylcyanid (355 mg) ved Metode A (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 359 mg, 51%).

Lysegule krystaller

MS(APCI,m/z):349(M)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,41(1H,s),7,31(1H,d,J=4,2), 7,21(1H,dd,J=2,2,8,5),7,10(1H,d,J=4,2),7,08(1H,d,J=2,2), 6,90(1H,d,J=8,5),3,96(3H,s),3,93(3H,s)

[0049]

Fremstilling av (Z)-3-(5-amino-tiofen-2-yl)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-akrylonitril (Forbindelse 3)

Forbindelse 1 (316 mg) ble oppløst i etanol (25 ml), og kalsiumkloriddihydrat (132 mg) og sinkpulver (2,55 g) ble tilsatt til løsningen, fulgt av omrøring i 2 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble underkastet filtrering ved anvendelse av en celite pute, for derved å fjerne sinkpulver, og løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet. Residuet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan-etylacetat), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 35 mg, 12%).

Gulaktige brune krystaller

MS(ESI,m/z):287(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,37(1H,s),7,14(1H,d,J=3,9), 7,13(1H,dd,J=2,4,8,3),7,04(1H,d,J=2,4),6,88(1H,d,J=8,3), 6,13(1H,d,J=3,9),4,34(2H,brs),3,94(3H,s),3,91(3H,s)

[0050]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-(5-piperidin-1-yl-tiofen-2-yl)-akrylonitril (Forbindelse 4)

Ved metoden som anvendt i Fremstillingstrinn 1, ble en amingruppe avledet fra piperidin (1,02 g) innført i 5-bromtiophen-2-karboksaldehyd (764 mg), for derved å oppnå 5-piperidin-1-yl-tiophen-2-karbaldehyd (utbytte: 500 mg, 64%). Produsert 5-piperidin-1-yl-tiophen-2-karbaldehyd (293 mg) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzylcyanid (266 mg) ved Metode A (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 279 mg, 53%).

Gult krystaller

MS(ESI,m/z):355(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,36(1H,s),7,22(1H,d,J=4,2), 7,12(1H,dd,J=2,2,8,5),7,04(1H,d,J=2,2),6,87(1H,d,J=8,5), 6,06(1H,d,J=4,2),3,94(3H,s),3,90(3H,s),3,29-3,43(4H,m),

1,60-1,76(6H,m)

[0051]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-(5-morfolin-4-yl-tiofen-2-yl)-akrylonitril (Forbindelse 5)

Ved metoden som anvendt i Fremstillingstrinn 1, ble en amingruppe avledet fra morfolin (523 mg) innført i 5-bromtiophen-2-karboksaldehyd (382 mg), for derved å oppnå 5-morfolin-4-yl-tiophen-2-karbaldehyd (utbytte: 176 mg, 45%). Produsert 5-morfolin-4-yltiophen-2-karbaldehyd (172 mg) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzylcyanid (154 mg) ved Metode A (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 46 mg, 15%).

Gule krystaller

MS(ESI,m/z):357(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,38(1H,s),7,24(1H,d,J=4,4), 7,14(1H,dd,J=2,2,8,3),7,05(1H,d,2,2),6,88(1H,d,J=8,3), 6,08(1H,d,J=4,4),3,95(3H,s),3,91(3H,s),3,83-3,88(4H,m),

3,28-3,33(4H,m)

[0052]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-[5-(4-hydroksy-piperidin-1-yl)-tiofen-2-yl]-akrylonitril (Forbindelse 6)

Ved metoden som anvendt i Fremstillingstrinn 1, ble en amingruppe avledet fra 4-hydroksypiperidin (3,03 g) innført i 5-bromtiophen-2-karboksaldehyd (1,91 g), for derved å oppnå 5-(4-hydroksypiperidin-1-yl)-tiophen-2-karbaldehyd (utbytte: 1,36 g, 64%).

Produsert 5-(4-hydroksypiperidin-1-yl)-tiophen-2-karbaldehyd (1,27 g) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzylcyanid (1,06 g) ved Metode A (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 1,09 g, 50%).

Gule krystaller

MS(ESI,m/z):371(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,36(1H,s),7,22(1H,d,J=4,4), 7,13(1H,dd,J=2,2,8,3),7,04(1H,d,J=2,2),6,87(1H,d,J=8,3), 6,04(1H,d,J=4,4),3,88-3,98(1H,m),3,94(3H,s),3,90(3H,s),

3,60-3,67(2H,m),3,14-3,22(2H,m),1,98-2,06(2H,m),

1,68-1,78(2H,m)

[0053]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-{5-[(2-hydroksy-etyl)-metyl-amino]-tiofen-2-yl}-akrylonitril (Forbindelse 7)

Ved metoden som anvendt i Fremstillingstrinn 1, ble en amingruppe avledet fra N-metyletanolamin (2,25 g) innført i 5-bromtiophen-2-karboksaldehyd (1,91 g), for derved å oppnå 5-[(2-hydroksy-etyl)-metyl-amino]-tiophen-2-karbaldehyd (utbytte: 991 mg, 53%). Produsert 5-[(2-hydroksy-etyl)-metyl-amino]-tiophen-2-karbaldehyd (682 mg) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzylcyanid (654 mg) ved Metode A (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 300 mg, 24%).

Orange krystaller

MS(ESI,m/z):345(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,35(1H,s),7,21(1H,d,J=4,2), 7,12(1H,dd,J=2,2,8,3),7,03(1H,d,J=2,2),6,87(1H,d,J=8,3), 5,91(1H,d,J=4,2),3,94(3H,s),3,92(2H,q,J=5,6),3,90(3H,s), 3,56(2H,t,J=5,6),3,15(3H,s),1,63(1H,t,J=5,6)

[0054]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-[5-(4-metyl-piperazin-1-yl)-tiofen-2-yl]-akrylonitril (Forbindelse 8)

Ved metoden som anvendt i Fremstillingstrinn 1, ble en amingruppe avledet fra 1-metylpiperazin (6,01 g) innført i 5-bromtiophen-2-karboksaldehyd (3,82 g), for derved å oppnå 5-(4-metyl-piperazin-1-yl)-tiophen-2-karbaldehyd (utbytte: 3,71 g, 88%). Produsert 5-(4-metyl-piperazin-1-yl)-tiophen-2-karbaldehyd (2,10 g) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzylcyanid (1,77 g) ved Metode A (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 2,47 g, 67%).

Gulaktige oransje krystaller

MS(ESI,m/z):370(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,37(1H,s),7,22(1H,d,J=4,4), 7,13(1H,dd,J=2,2,8,5),7,04(1H,d,J=2,2),6,87(1H,d,J=8,5), 6,04(1H,d,J=4,4),3,94(3H,s),3,90(3H,s),3,33-3,37(4H,m),

2,53-2,58(4H,m),2,36(3H,s)

[0055]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-{5-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-tiofen-2-yl}-akrylonitril (Forbindelse 9)

Ved metoden som anvendt i Fremstillingstrinn 1, ble en amingruppe avledet fra 1-piperazinetanol (7,81 g) innført i 5-bromtiophen-2-karboksaldehyd (3,82 g), for derved å oppnå 5-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-tiophen-2-karbaldehyd (utbytte: 3,22 g, 67%). Produsert 5-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-tiophen-2-karbaldehyd (1,85 g) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzylcyanid (1,37 g) ved Metode A (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 1,51 g, 49%).

Gulaktige oransje krystaller

MS(ESI,m/z):400(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,37(1H,s),7,23(1H,d,J=4,4), 7,13(1H,dd,J=2,2,8,3),7,05(1H,d,J=2,2),6,88(1H,d,J=8,3), 6,05(1H,d,J=4,4),3,95(3H,s),3,91(3H,s),3,67(2H,m),

3,33-3,38(4H,m),2,65-2,70(4H,m),2,60-2,65(2H,m),2,57(1H,m)

[0056]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-{5-[(2-dimetylamino-etyl)-metyl-amino]-tiofen-2-yl}-akrylonitril (Forbindelse 10)

Ved metoden som anvendt i Fremstillingstrinn 1, ble en amingruppe avledet fra N,N,N’-trimetyletylendiamin (6,13 g) innført i 5-bromtiophen-2-karboksaldehyd (3,82 g), for derved å oppnå 5-[(2-dimetylamino-etyl)-metyl-amino]-tiophen-2-karbaldehyd (utbytte: 3,26 g, 77%). Produsert 5-[(2-dimetylamino-etyl)-metyl-amino]-tiophen-2-karbaldehyd (2,12 g) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzylcyanid (1,77 g) ved Metode A (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 1,20 g, 32%).

Gulaktig brun olje

MS(ESI,m/z):372(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,34(1H,s),7,22(1H,d,J=4,2), 7,11(1H,dd,J=2,2,8,3),7,03(1H,d,J=2,2),6,87(1H,d,J=8,3), 5,86(1H,d,J=4,2),3,94(3H,s),3,90(3H,s),3,48(2H,t,J=7,1), 3,10(3H,s),2,56(2H,t,J=7,1),2,30(6H,s)

[0057]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-(5-piperidin-1-yl-tiofen-2-yl)-akrylonitrilhydroklorid (Forbindelse 11)

0,1N Saltsyre (7,0 ml) ble tilsatt til Forbindelse 4 (226 mg), og renset vann (30 ml), acetonitril (30 ml), og kloroform (3 ml) ble tilsatt til blandingen, for derved å oppløse blandingen. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet. Residuet ble suspendert i heksan-etylacetat, og løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet, fulgt av grundig tørking, for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 235 mg, 94%).

Gulte krystaller

MS(ESI,m/z):355(M-HCl+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,37(1H,s),7,23(1H,brs),7,13(1H,dd,J=2,0,8,5), 7,04(1H,d,J=2,0),6,87(1H,d,J=8,5),6,15(1H,brs),3,94(3H,s), 3,90(3H,s),3,30-3,37(4H,m),1,72-1,80(4H,m),1,60-1,68(2H,m)

[0058]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-[5-(4-hydroksy-piperidin-1-yl)-tiofen-2-yl]-akrylonitrilhydroklorid (Forbindelse 12)

0,1N saltsyre (3,0 ml) ble tilsatt til Forbindelse 6 (100 mg), og renset vann (5 ml), acetonitril (30 ml), og kloroform (5 ml) ble tilsatt til blandingen, for derved å oppløse blandingen. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet, fulgt av grundig tørking, for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 95 mg, 87%).

Gulaktig oransje pulver

MS(ESI,m/z):371(M-HCl+H)<+>

<1>H-NMR(DMSO-d6)δ:8,32(1H,s),7,89(1H,s),7,40(1H,d,J=4,4), 7,16(1H,d,J=2,0),7,08(1H,dd,J=2,0,8,5),7,00(1H,d,J=8,5), 6,25(1H,d,J=4,4),4,82(1H,d,J=3,9),3,83(3H,s), 3,77(3H,s),3,68-3,78(1H,m),3,50-3,60(2H,m),3,08-3,18(2H,m), 1,80-1,90(2H,m),1,45-1,57(2H,m)

[0059]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-[5-(4-metyl-piperazin-1-yl)-tiofen-2-yl]-akrylonitrilhydroklorid (Forbindelse 13)

0,1N saltsyre (14,9 ml) ble tilsatt til Forbindelse 8 (500 mg) for oppløsning, og renset vann (10 ml) ble tilsatt til løsningen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble lyofilisert, for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 546 mg, 99%).

Gulaktig oransje pulver

MS(ESI,m/z):370(M-HCl+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,38(1H,s),7,21(1H,d,J=4,1), 7,16(1H,dd,J=2,2,8,3),7,05(1H,d,J=2,2),6,89(1H,d,J=8,3), 6,16(1H,d,J=4,1),3,95(3H,s),3,92(3H,s),3,86-4,00(2H,m),

3,65-3,78(2H,m),3,48-3,60(2H,m),2,98-3,11(2H,m),2,86(3H,s)

[0060]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-{5-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-tiofen-2-yl}-akrylonitrilhydroklorid (Forbindelse 14)

0,1N saltsyre (13,8 ml) ble tilsatt til Forbindelse 9 (500 mg) for oppløsning, og renset vann (10 ml) ble tilsatt til løsningen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble lyofilisert, for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 540 mg, 99%).

Gulaktig oransje pulver

MS(ESI,m/z):400(M-HCl+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,39(1H,s),7,22(1H,d,J=4,1), 7,16(1H,dd,J=2,2,8,3),7,05(1H,d,J=2,2),6,89(1H,d,J=8,3), 6,16(1H,d,J=4,2),4,05-4,15(2H,m),3,95(3H,s),3,92(3H,s),

3,90-4,05(2H,m),3,65-3,83(4H,m),3,05-3,25(4H,m)

[0061]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-{5-[(2-dimetylamino-etyl)-metyl-amino]-tiofen-2-yl}-akrylonitrilhydroklorid (Forbindelse 15)

0,1N saltsyre (3,0 ml) ble tilsatt til Forbindelse 10 (100 mg), og renset vann (5 ml) og acetonitril (5 ml) ble tilsatt til blandingen, for derved å oppløse blandingen. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet, fulgt av grundig tørking, for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 100 mg, 91%).

Orange pulver

MS(ESI,m/z):372(M-HCl+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,38(1H,s),7,21(1H,d,J=4,1), 7,13(1H,dd,J=2,2,8,3),7,03(1H,d,J=2,2),6,88(1H,d,J=8,3), 6,09(1H,d,J=4,1),4,00-4,06(2H,m),3,95(3H,s),3,91(3H,s),

3,24-3,30(2H,m),3,18(3H,s),2,90(3H,s),2,88(3H,s)

[0062]

Fremstilling av mono-(1-{5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-tiofen-2-yl}-piperidin-4-yl) fosfat (Forbindelse 16)

Forbindelse 6 (400 mg) og bis(2,2,2-trikloretyl) fosforokloridat (1,64 g) ble oppløst i pyridin (4 ml), og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter fullføring av reaksjonen ble metanol tilsatt til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring i 30 minutter. Løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet, og residuet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (etylacetat : heksan = 7 : 13), for derved å oppnå 1-{5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-tiofen-2-yl}-piperidin-4-yl bis-(2,2,2-triklor-etyl) fosfat (utbytte: 694 mg, 90%).

Produsert 1-{5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-tiofen-2-yl}-piperidin-4-yl bis-(2,2,2-triklor-etyl) fosfat (385 mg) ble oppløst i en løsningsmiddelblanding (5 ml) av pyridin og eddiksyre syre (4:1). Sinkpulver (353 mg) ble tilsatt til løsningen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 4 timer. Uoppløselig sinkpulver ble fjernet gjennom filtrering, og en IRC748(NH4<+>) harpiks (11 g) ble tilsatt til filtratet, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Harpiksholdig materiale ble fjernet gjennom filtrering, og løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet. Residuet ble vasket med etanol, for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 195 mg, 80%).

Gulaktig brunt pulver

MS(ESI,m/z):449(M-H)-<1>H-NMR(DMSO)δ:1,71-1,77(2H,m),1,96-1,99(2H,m),

3,23-3,28(2H,m),3,50-3,56(2H,m),3,77(3H,s),3,83(3H,s),

4,27-4,30(1H,m),6,28(1H,d,J=3,9),7,01(1H,d,J=8,8), 7,08(1H,dd,J=2,0,8,3),7,16(1H,d,J=2,0),7,91(1H,s), 8,58(1H,d,J=3,9)

[0063]

Fremstilling av mono-(1-{5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-tiofen-2-yl}-piperidin-4-yl) fosfatnatriumsalt (Forbindelse 17)

Renset vann (10 ml) ble tilsatt til Forbindelse 16 (100 mg) for å danne suspensjon. En IRC748(Na) harpiks (2 g) ble tilsatt til suspensjonen, fulgt av omrøring ved romtemperatur. Etter oppløsning av utgangsmaterialer, ble det harpiksholdige materialet fjernet gjennom filtrering, og løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 104 mg, 95%).

Gulaktig brunt pulver

MS(ESI,m/z):449(M-2Na+H)<-1>H-NMR(D2O)δ:7,13(1H,s),6,90(1H,d,J=2,2),6,60-6,75(3H,m), 5,96(1H,d,J=4,1),4,05-4,08(1H,m),3,64(3H,s),3,63(3H,s),

3,42-3,45(2H,m),2,69-3,01(2H,m),1,91-1,92(2H,m),

1,57-1,59(2H,m)

[0064]

Fremstilling av mono-(1-{5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-tiofen-2-yl}-piperidin-4-yl)succinat (Forbindelse 18)

Forbindelse 6 (200 mg) ble oppløst i pyridin (2 ml), og ravsyreanhydrid (270 mg) ble tilsatt til løsningen, fulgt av omrøring under tilbakeløp i 2 timer. Etter fullføring av reaksjonen, ble metanol tilsatt til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring i 30 minutter. Løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet, og residuet ble ekstrahert med kloroform og renset vann. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfatanhydrat, og løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet. Residuet ble vasket med heksan, for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 212 mg, 95%).

Gult pulver

MS(ESI,m/z):469(M-H)

<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,36(1H,s),7,22(1H,d,J=4,1), 7,13(1H,dd,J=2,2,8,5),7,04(1H,d,J=2,2),6,87(1H,d,J=8,5), 6,05(1H,d,J=4,1),5,02-5,04(1H,m),3,94(3H,s),3,90(3H,s),

3,50-3,55(2H,m),3,25-3,32(2H,m),2,69-2,72(2H,m),

2,64-2,67(2H,m),2,00-2,05(2H,m),1,83-1,89(2H,m)

[0065]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-(5-nitro-furan-2-yl)-akrylonitril (Forbindelse 19)

5-nitro-2-furaldehyd (1,41 g) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzylcyanid (1,77 g) ved Metode A (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 88 mg, 2,9%).

Orange krystaller

MS(APCI,m/z):300(M)-<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,53(1H,d,J=3,9)7,46(1H,d,J=3,9), 7,36(1H,s),7,32(1H,dd,J=2,4,8,3),7,13(1H,d,J=2,4), 6,95(1H,d,J=8,3),3,97(3H,s),3,95(3H,s)

[0066]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-(5-hydroksy-metyl-furan-2-yl)-akrylonitril (Forbindelse 20)

5-acetoksymetyl-2-furaldehyd (505 mg) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzylcyanid (532 mg) ved Metode A (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 726 mg, 85%).

Orange krystaller

MS(ESI,m/z):284(M-H)-<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,26(1H,s),7,22(1H,dd,J=2,4,8,5), 7,12(1H,d,J=3,7),7,09(1H,d,J=2,4),6,91(1H,d,J=8,5), 6,48(1H,d,J=3,7),4,49(2H,d,J=6,3),3,85(3H,s),3,80(3H,s)

[0067]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-[5-(3-nitro-fenyl)-furan-2-yl]-akrylonitril (Forbindelse 21)

5-(3-nitrofenyl)furfural (1,09 g) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzylcyanid (889 mg) ved Metode A (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 1,85 g, 98%).

Gulaktige oransje krystaller

MS(APCI,m/z):376(M)-<1>H-NMR(CDCl3)δ:8,61(1H,t,J=2,0),8,17(1H,dd,J=2,0,8,1), 8,16(1H,dd,J=2,0,8,1),7,64(1H,t,J=8,1),7,31(1H,s), 7,30(1H,dd,J=2,2,8,5),7,16(1H,d,J=3,7),7,15(1H,d,J=2,2), 7,00(1H,d,J=3,7),6,94(1H,d,J=8,5),3,99(3H,s),3,94(3H,s)

[0068]

Fremstilling av (Z)-3-[5-(3-amino-fenyl)-furan-2-yl]-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-akrylonitril (Forbindelse 22)

Eddiksyre (300 ml) ble tilsatt til Forbindelse 21 (1,00 g) for å danne suspensjonen. Sinkpulver (3,47 g) ble tilsatt til suspensjonen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble underkastet filtrering ved anvendelse av en celitepute, og celiteputen ble vasket med kloroform. Filtratet (eddiksyre-kloroformløsningen) ble inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (kloroformmetanol), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 184 mg, 24%).

Gule krystaller

MS(ESI,m/z):347(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,24-7,28(2H,m),7,18-7,23(3H,m), 7,14(1H,d,J=2,4),7,08(1H,d,J=3,9),6,92(1H,d,J=8,8), 6,79(1H,d,J=3,9),6,65-6,68(1H,m),3,97(3H,s),3,93(3H,s)

[0069]

Fremstilling av (Z)-3-[5-(3-amino-fenyl)-furan-2-yl]-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-akrylonitrilhydroklorid (Forbindelse 23)

0,1N saltsyre (3,7 ml) ble tilsatt til Forbindelse 22 (117 mg), og renset vann (30 ml), acetonitril (30 ml), og kloroform (5 ml) ble tilsatt til blandingen, for derved å oppløse blandingen. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet. Residuet ble suspendert i heksan-etylacetat, og løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet, fulgt av grundig tørking, for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 124 mg, 96%).

Gulaktig brunt pulver

MS(ESI,m/z):347(M-HCl+H)<+>

<1>H-NMR(DMSO-d6)δ:7,88(1H,s),7,75(1H,brd,J=7,9),7,63(1H,brs), 7,53(1H,t,J=7,9),7,35(1H,d,J=2,2),7,22-7,28(3H,m), 7,17(1H,d,J=3,7),7,09(1H,d,J=8,8),3,87(3H,s),3,82(3H,s)

[0070]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-(5-piperidin-1-yl-furan-2-yl)-akrylonitril (Forbindelse 24)

Ved metoden som anvendt i Fremstillingstrinn 1, ble en amingruppe avledet fra piperidin (1,28 g) innført i 5-brom-2-furaldehyd (875 mg), for derved å oppnå 5-piperidin-1-yl-furan-2-karbaldehyd (utbytte: 650 mg, 73%). Produsert 5-piperidin-1-yl-furan-2-karbaldehyd (179 mg) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzylcyanid (177 mg) ved Metode A (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 100 mg, 30%). Orange krystaller

MS(ESI,m/z):339(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,13(1H,dd,J=2,2,8,5),7,05(1H,d,J=2,2), 6,94(1H,s),6,87(1H,d,J=8,5),6,84(1H,d,J=3,4), 5,24(1H,d,J=3,4),3,94(3H,s),3,90(3H,s),3,37-3,42(4H,m),

1,61-1,72(6H,m)

[0071]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-(5-morfolin-4-yl-furan-2-yl)-akrylonitril (Forbindelse 25)

Ved metoden som anvendt i Fremstillingstrinn 1, ble en amingruppe avledet fra morfolin (523 mg) innført i 5-brom-2-furaldehyd (350 mg), for derved å oppnå 5-morfolin-4-yl-furan-2-karbaldehyd (utbytte: 138 mg, 38%). Produsert 5-morfolin-4-yl-furan-2-karbaldehyd (137 mg) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzylcyanid (135 mg) ved Metode A (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 102 mg, 40%). Gule krystaller

MS(ESI,m/z):341(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,14(1H,dd,J=2,2,8,5),7,05(1H,d,J=2,2), 6,96(1H,s),6,88(1H,d,J=8,5),6,82(1H,d,J=3,7), 5,29(1H,d,J=3,7),3,94(3H,s),3,91(3H,s),3,82-3,86(4H,m),

3,37-3,42(4H,m)

[0072]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-[5-(4-hydroksy-piperidin-1-yl)-furan-2-yl]-akrylonitril (Forbindelse 26)

Ved metoden som anvendt i Fremstillingstrinn 1, ble en amingruppe avledet fra 4-hydroksypiperidin (1,52 g) innført i 5-brom-2-furaldehyd (875 mg), for derved å oppnå 5-(4-hydroksy-piperidin-1-yl)-furan-2-karbaldehyd (utbytte: 660 mg, 68%). Produsert 5-(4-hydroksy-piperidin-1-yl)-furan-2-karbaldehyd (390 mg) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzylcyanid (354 mg) ved Metode A (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 458 mg, 65%).

Orange krystaller

MS(ESI,m/z):355(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,13(1H,dd,J=2,2,8,3),7,05(1H,d,J=2,2), 6,94(1H,s),6,87(1H,d,J=8,3),6,83(1H,d,J=3,7), 5,28(1H,d,J=3,7),3,88-3,96(1H,m),3,93(3H,s),3,90(3H,s),

3,77-3,82(2H,m),3,15-3,23(2H,m),1,97-2,05(2H,m),

1,63-1,73(2H,m)

[0073]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-[5-(4-metyl-piperazin-1-yl)-furan-2-yl]-akrylonitril (Forbindelse 27)

Ved metoden som anvendt i Fremstillingstrinn 1, ble en amingruppe avledet fra 1-metylpiperazin (1,03 g) innført i 5-brom-2-furaldehyd (602 mg), for derved å oppnå 5-(4-metyl-piperazin-1-yl)-furan-2-karbaldehyd (utbytte: 447 mg, 67%). Produsert 5-(4-metylpiperazin-1-yl)-furan-2-karbaldehyd (388 mg) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzylcyanid (355 mg) ved Metode A (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 215 mg, 30%).

Gule krystaller

MS(ESI,m/z):354(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,14(1H,dd,J=2,2,8,5),7,05(1H,d,J=2,2), 6,95(1H,s),6,87(1H,d,J=8,5),6,83(1H,d,J=3,7), 5,28(1H,d,J=3,7),3,94(3H,s),3,90(3H,s),3,41-3,48(4H,m),

2,50-2,56(4H,m),2,35(3H,s)

[0074]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-{5-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-furan-2-yl}-akrylonitril (Forbindelse 28)

Ved metoden som anvendt i Fremstillingstrinn 1, ble en amingruppe avledet fra 1-piperazinetanol (3,91 g) innført i 5-brom-2-furaldehyd (1,75 g), for derved å oppnå 5-[(4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl)-furan-2-karbaldehyd (utbytte: 1,37 g, 61%). Produsert 5-[(4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl)-furan-2-karbaldehyd (1,12 g) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzylcyanid (888 mg) ved Metode A (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 1,32g, 69%).

Gulaktig brun olje

MS(ESI,m/z):384(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,14(1H,dd,J=2,2,8,5),7,05(1H,d,J=2,2), 6,96(1H,s),6,87(1H,d,J=8,5),6,82(1H,d,J=3,7), 5,28(1H,d,J=3,7),3,94(3H,s),3,90(3H,s),3,63-3,69(2H,m),

3,42-3,48(4H,m),2,58-2,68(6H,m)

[0075]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-[5-(4-metyl-piperazin-1-yl)-furan-2-yl]-akrylonitrilhydroklorid (Forbindelse 29)

0,1N saltsyre (3,1 ml) ble tilsatt til Forbindelse 27 (100 mg) for oppløsning, og renset vann (5 ml) ble tilsatt til løsningen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble lyofilisert, for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 109 mg, 99%).

Gulaktig brunt pulver

MS(ESI,m/z):354(M-HCl+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,16(1H,dd,J=2,2,8,5),7,05(1H,d,J=2,2), 6,98(1H,s),6,89(1H,d,J=8,5),6,77(1H,d,J=3,7), 5,41(1H,d,J=3,7),3,94(3H,s),3,91(3H,s),3,85-3,95(4H,m),

3,50-3,58(2H,m),2,97-3,08(2H,m),2,86(3H,s)

[0076]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-pyridin-4-yl-akrylonitril (Forbindelse 30) 4-pyridinkarboksaldehyd (2,14 g) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzylcyanid (3,54 g) ved Metode A (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 3,36g, 63%).

Lysegule krystaller

MS(ESI,m/z):267(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:8,73(2H,d,J=6,3),7,69(2H,d,J=6,3), 7,36(1H,s),7,31(1H,dd,J=2,4,8,8),7,17(1H,d,J=2,4), 6,95(1H,d,J=8,8),3,97(3H,s),3,95(3H,s)

[0077]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-pyridin-4-yl-akrylonitrilhydroklorid (Forbindelse 31)

0,1N saltsyre (12,4 ml) ble tilsatt til Forbindelse 30 (300 mg), og renset vann (25 ml) og acetonitril (20 ml) ble tilsatt blandingen, for derved å oppløse blandingen.

Løsningen ble omrørt i mørket ved romtemperatur i 4 timer, og løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet. Residuet ble suspendert i heksan-etylacetat, og løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet, fulgt av grundig tørking, for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 333 mg, 98%).

Gulaktig oransje pulver

MS(ESI,m/z):267(M-HCl+H)<+>

<1>H-NMR(DMSO-d6)δ:8,94(2H,d,J=5,4),8,20(3H,brs), 7,46(1H,d,J=2,2),7,39(1H,dd,J=2,2,8,5),7,15(1H,d,J=8,5), 3,88(3H,s),3,85(3H,s)

[0078]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-pyridin-4-yl-akrylonitrilmetansulfonat (Forbindelse 32)

0,1-mol/L Vandig metansulfonsyreløsning (10,0 ml) ble tilsatt til Forbindelse 30 (266 mg), og renset vann (10 ml) og acetonitril (5 ml) ble tilsatt til blandingen, for derved å oppløse blandingen. Løsningen ble omrørt i mørket ved romtemperatur i 3 timer, og løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet. Residuet ble suspendert i metanol, og løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet, fulgt av grundig tørking, for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 350 mg, 97%).

Gulaktige oransje krystaller

MS(ESI,m/z):267(M-CH3SO3H+H)<+>

<1>H-NMR(DMSO-d6)δ:9,01(2H,d,J=6,8),8,35(2H,d,J=6,8),8,22(1H,s), 7,45(1H,d,J=2,0),7,39(1H,dd,J=2,0,8,3),7,14(1H,d,J=8,3), 3,87(3H,s),3,83(3H,s),2,40(3H,s)

[0079]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-pyridin-4-yl-akrylonitril N-oxid (Forbindelse 33)

Forbindelse 30 (266 mg) ble oppløst i vannfri diklormethan (50 ml). mklorperoksybenzosyre (266 mg) ble tilsatt dråpevis til løsningen under omrøring i et isbad. Blandingen ble omrørt i omtrent 15 minutter under argon som ble matet ved hjelp av en separat ballong fylt med argon. Blandingen ble returnert til romtemperatur, fulgt av omrøring i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med renset vann og kloroform. Det organiske laget ble vasket med saltvann, og det vaskete organiske laget ble tørket over natriumsulfatanhydrat. Løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet. Residuet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (kloroform-metanol), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 265 mg, 94%).

Gule krystaller

MS(ESI,m/z)283(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:8,23(2H,d,J=7,3),7,79(2H,d,J=7,3), 7,29(1H,dd,J=2,4,8,3),7,26(1H,s),7,13(1H,d,J=2,4), 6,94(1H,d,J=8,3),3,97(3H,s),3,95(3H,s)

[0080]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-pyridin-3-yl-akrylonitril (Forbindelse 34) 3-pyridinkarboksaldehyd (2,14 g) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzylcyanid (3,54 g) ved Metode A (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 4,79 g, 90%).

Lysegule krystaller

MS(ESI,m/z):267(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:8,83(1H,d,J=2,4),8,64(1H,dd,J=1,5,4,9),

8,44-8,48(1H,m),7,40-7,45(2H,m),7,30(1H,dd,J=2,0,8,3), 7,16(1H,d,J=2,0),6,94(1H,d,J=8,3),3,98(3H,s),3,95(3H,s)

[0081]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-akrylonitril (Forbindelse 35)

6-Metoksy-3-pyridinkarboksaldehyd (411 mg) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzylcyanid (532 mg) ved Metode A (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 850 mg, 96%).

Lysegule krystaller

MS(ESI,m/z):297(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:8,40-8,45(1H,m),8,42(1H,s),7,34(1H,s), 7,25(1H,dd,J=2,2,8,5),7,13(1H,d,J=2,2),6,92(1H,d,J=8,5), 6,85(1H,m),4,00(3H,s),3,97(3H,s),3,93(3H,s)

[0082]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-pyridin-3-yl-akrylonitrilhydroklorid (Forbindelse 36)

0,1N saltsyre (21,0 ml) ble tilsatt til Forbindelse 34 (500 mg), og renset vann (40 ml), acetonitril (50 ml), og kloroform (1 ml) ble tilsatt til blandingen, for derved å oppløse blandingen. Løsningen ble omrørt i mørke ved romtemperatur i 3 timer, og løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet. De utfelte krystaller ble grundig tørket, for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 550 mg, 97%).

Gule krystaller

MS(ESI,m/z):267(M-HCl+H)<+>

<1>H-NMR(DMSO-d6)δ:9,12(1H,brs),8,80(1H,brd,J=4,8), 8,65(1H,brd,J=8,3),8,14(1H,s),7,88(1H,m),7,40(1H,d,J=2,4), 7,32(1H,dd,J=2,4,8,5),7,13(1H,d,J=8,8),3,88(3H,s),3,83(3H,s)

[0083]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-akrylonitrilhydroklorid (Forbindelse 37)

0,1N saltsyre (2,0 ml) ble tilsatt til Forbindelse 35 (50 mg), og renset vann (8 ml) og acetonitril (8 ml) ble tilsatt til blandingen, for derved å oppløse blandingen. Løsningen ble omrørt i mørke ved romtemperatur i 4 timer, og løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet. De utfelte krystaller ble grundig tørket, for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 55 mg, 98%).

Gult pulver

MS(ESI,m/z):297(M-HCl+H)<+>

<1>H-NMR(DMSO-d6)δ:8,63(1H,d,J=2,4),8,35(1H,dd,J=2,4,8,8), 7,33(1H,d,J=2,2),7,25(1H,dd,J=2,2,8,5),7,08(1H,d,J=8,5), 7,02(1H,d,J=8,8),3,93(3H,s),3,86(3H,s),3,81(3H,s)

[0084]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-pyridin-2-yl-akrylonitril (Forbindelse 38) 2-pyridinkarboksaldehyd (2,14 g) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzylcyanid (3,54 g) ved Metode A (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 3,77 g, 71%).

Lysegule krystaller

MS(ESI,m/z):267(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:8,73-8,77(1H,m),8,01(1H,d,J=8,3),7,81(1H,m), 7,57(1H,s),7,36(1H,dd,J=2,2,8,5),7,31(1H,dd,J=4,9,7,8), 7,23(1H,d,J=2,4),6,94(1H,d,J=8,3),3,96(3H,s),3,94(3H,s)

[0085]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-akrylonitril (Forbindelse 39)

Pyrrol-2-karboksaldehyd (951 mg) ble oppløst i diklormethan (50 ml), og di-t-butyl dikarbonat (2,40 g), 4-dimetoksyaminopyridin (61 mg), og trietylamin (1,01 g) ble tilsatt til løsningen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet, og residuet ble renset ved silikagel kolonne chrmatografi (kloroform), for derved å oppnå t-butyl 2-formyl-pyrrol-1-karboksylat (utbytte: 1,95 g, ca.100%).

Produsert t-butyl 2-formyl-pyrrol-1-karboksylat (976 mg) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzylcyanid (886 mg) ved Metode A (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 300 mg, 24%).

Gult pulver

MS(ESI,m/z):253(M-H)-<1>H-NMR(CDCl3)δ:9,74(1H,brs),7,28(1H,s),7,15(1H,dd,J=2,2,8,3), 7,05(2H,m),6,90(1H,d,J=8,3),6,63-6,68(1H,m),

6,32-6,36(1H,m),3,95(3H,s),3,92(3H,s)

[0086]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-akrylonitrilhydroklorid (Forbindelse 40)

0,1N saltsyre (4,3 ml) ble tilsatt til Forbindelse 39 (100 mg), og acetonitril (20 ml) ble tilsatt til blandingen, for derved å oppløse blandingen. Løsningen ble omrørt i mørke ved romtemperatur i 2,5 timer, og løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet. Utfelte krystaller ble grundig tørket, for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 100 mg, 88%).

Gult pulver

MS(ESI,m/z):253(M-HCl-H)

<1>H-NMR(DMSO-d6)δ:11,38(1H,brs),7,63(1H,s),7,02-7,17(5H,m), 6,28-6,32(1H,m),3,83(3H,s),3,79(3H,s)

[0087]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-(3H-imidazol-4-yl)-akrylonitril (Forbindelse 41)

4(5)-Imidazolkarboksaldehyd (285 mg) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzylcyanid (532 mg) ved Metode A (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 75 mg, 10%).

Lysegult pulver

MS(ESI,m/z):256(M+H)<+>

<1>H-NMR(DMSO-d6)δ:12,5(1H,brs),7,86(1H,s),7,75(1H,d,J=3,9), 7,25(1H,d,J=2,2),7,18(1H,dd,J=2,2,8,5),7,04(1H,d,J=8,5), 3,84(3H,s),3,79(3H,s)

[0088]

Fremstilling av (Z)-3-(3-benzyl-2-metylsulfanyl-3H-imidazol-4-yl)-2-(3,4-dimetoksyfenyl)-akrylonitril (Forbindelse 42)

1-benzyl-2-(metylsulfanyl)-1H-imidazol-5-karbaldehyd (465 mg) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzylcyanid (354 mg) ved Metode A (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 723 mg, 92%).

Gult pulver

MS(ESI,m/z):392(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:8,24(1H,s),7,40-7,30(3H,m),7,14-7,10(2H,m), 6,99(1H,dd,J=2,2,8,5),6,94(1H,d,J=1,0),6,83(1H,d,J=8,5), 6,78(1H,d,J=2,2),5,23(2H,s),3,89(3H,s),3,84(3H,s),2,72(3H,s)

[0089]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-(4-metyl-2-fenyl-tiazol-5-yl)-akrylonitril (Forbindelse 43)

4-Metyl-2-fenyl-1,3-tiazol-5-karbaldehyd (407 mg) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzylcyanid(354 mg) ved Metode A (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 667 mg, 92%).

Gult pulver

MS(ESI,m/z):363(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:8,06-8,00(2H,m),7,56(1H,s),7,49-7,44(3H,m), 7,25(1H,dd,J=2,2,8,5),7,13(1H,d,J=2,2),6,93(1H,d,J=8,5), 3,97(3H,s),3,94(3H,s),2,65(3H,s)

[0090]

Fremstilling av (Z)-3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-2-pyridin-3-yl-akrylonitril (Forbindelse 44) 3-pyridineacetonitril (1,18 g) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzaldehyd (1,66 g) ved Metode B (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 1,96 g, 74%).

Lysegule krystaller

MS(ESI,m/z):267(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:8,91(1H,d,J=2,7),8,61(1H,dd,J=1,5,4,9),

7,92-7,97(1H,m),7,74(1H,d,J=2,2),7,49(1H,s),7,36-7,41(2H,m), 6,95(1H,d,J=8,5),3,98(3H,s),3,96(3H,s)

[0091]

Fremstilling av (Z)-3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-2-pyridin-2-yl-akrylonitril (Forbindelse 45) 2-pyridineacetonitril (1,18 g) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzaldehyd (1,66 g) ved Metode B (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 2,06 g, 77%).

Lysegule krystaller

MS(ESI,m/z):267(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:8,61-8,65(1H,m),8,41(1H,s),7,73-7,81(3H,m), 7,52(1H,dd,J=2,1,8,3),7,28(1H,m),6,96(1H,d,J=8,3), 3,98(3H,s),3,96(3H,s)

[0092]

Fremstilling av (Z)-3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-2-pyridin-3-yl-akrylonitrilhydroklorid (Forbindelse 46)

0,1N saltsyre (8,3 ml) ble tilsatt til Forbindelse 44 (200 mg) for oppløsning, og renset vann (5 ml) ble tilsatt til løsningen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble lyofilisert, for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 224 mg, 99%).

Gult pulver

MS(ESI,m/z):267(M-HCl+H)<+>

<1>H-NMR(DMSO-d6)δ:9,04(1H,d,J=1,7),8,71(1H,dd,J=1,5,5,1), 8,33-8,38(1H,m),8,16(1H,s),7,76(1H,dd,J=5,1,8,1), 7,70(1H,d,J=2,2),7,60(1H,dd,J=2,2,8,5),7,17(1H,d,J=8,5), 3,85(3H,s),3,82(3H,s)

[0093]

Fremstilling av (Z)-3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-2-pyridin-2-yl-akrylonitrilhydroklorid (Forbindelse 47)

0,1N saltsyre (4,1 ml) ble tilsatt til Forbindelse 45 (100 mg), og acetonitril (20 ml) ble tilsatt til blandingen, for derved å oppløse blandingen. Løsningen ble omrørt i mørke ved romtemperatur i 1 time, og løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet. Utfelte krystaller ble grundig tørket, for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 112 mg, 99%).

Gult pulver

MS(ESI,m/z):267(M-HCl+H)<+>

<1>H-NMR(DMSO-d6)δ:8,63-8,67(1H,m),8,41(1H,s),7,92-7,98(1H,m), 7,82(1H,d,J=8,3),7,76(1H,d,J=2,0),7,66(1H,dd,J=2,0,8,3), 7,43(1H,dd,J=4,8,7,4),7,16(1H,d,J=8,3),3,86(3H,s),3,83(3H,s)

[0094]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-{5-[(2-dimetylamino-etyl)-metyl-amino]-furan-2-yl}-akrylonitril (Forbindelse 48)

Ved metoden som anvendt i Fremstillingstrinn 1, ble en amingruppe avledet fra N,N,N’-trimetyletylendiamin (3,06 g) innført i 5-brom-2-furaldehyd (1,75 g), for derved å oppnå 5-(4-metyl-piperazin-1-yl)-furan-2-karbaldehyd (utbytte: 1,18 g, 60%). Produsert 5-(4-metyl-piperazin-1-yl)-furan-2-karbaldehyd (1,18 g) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzylcyanid (1,06 g) ved Metode A (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 2,06 g, 96%).

Gulaktig brun olje

MS(ESI,m/z):356(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,12(1H,dd,J=2,2,8,5),7,05(1H,d,J=2,2), 6,92(1H,s),6,86(1H,d,J=8,5),6,83(1H,d,J=3,7), 5,16(1H,d,J=3,7),3,94(3H,s),3,90(3H,s),3,53(2H,t,J=7,0), 3,07(3H,s),2,56(2H,t,J=3,7),2,31(6H,s)

[0095]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-{5-[(2-dimetylamino-etyl)-metyl-amino]-furan-2-yl}-akrylonitrilhydroklorid (Forbindelse 49)

0,1N saltsyre (12,5 ml) ble tilsatt til Forbindelse 48 (404 mg) for oppløsning, og renset vann (20 ml) ble tilsatt til løsningen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble lyofilisert, for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 400 mg, 90%).

Gulaktig brunt pulver

MS(ESI,m/z):356(M-HCl+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,11(1H,dd,J=2,2,8,5),7,02(1H,d,J=2,2), 6,91(1H,s),6,88(1H,d,J=8,5),6,70(1H,d,J=3,7), 5,24(1H,d,J=3,7),4,03(2H,t,J=7,3),3,94(3H,s),3,91(3H,s), 3,44(2H,t,J=7,3),3,11(3H,s),2,89(6H,s)

[0096]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-{5-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-furan-2-yl}-akrylonitrilhydroklorid (Forbindelse 50)

0,1N saltsyre (11,8 ml) ble tilsatt til Forbindelse 28 (410 mg) for oppløsning, og renset vann (20 ml) ble tilsatt til løsningen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble lyofilisert, for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 404 mg, 90%).

Gulaktig brunt pulver

MS(ESI,m/z):384(M-HCl+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,16(1H,dd,J=2,2,8,5),7,05(1H,d,J=2,2), 6,98(1H,s),6,89(1H,d,J=8,5),6,77(1H,d,J=3,7), 5,41(1H,d,J=3,7),4,05-4,12(2H,m),3,94(3H,s),3,91(3H,s),

3,90-3,94(6H,m),3,49(2H,s),3,18-3,22(2H,m)

[0097]

Fremstilling av mono-(1-{5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-furan-2-yl}-piperidin-4-yl) succinat (Forbindelse 51)

Forbindelse 26 (800 mg) ble oppløst i pyridin (4 ml), og ravsyreanhydrid (1,13 g) ble tilsatt til løsningen, fulgt av omrøring under tilbakeløp i 2 timer. Etter fullføring av reaksjonen ble metanol tilsatt til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring i 30 minutter. Løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet, og residuet ble ekstrahert med kloroform og renset vann. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfatanhydrat, og løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet. Residuet ble vasket med heksan, for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 954 mg, 93%).

Gult pulver

MS(ESI,m/z):453(M-H)-<1>H-NMR(DMSO)δ:1,64-1,66(2H,m),1,87-1,89(2H,m),2,08-2,13(2H,m), 2,34-2,39(2H,m),3,21-3,28(2H,m),3,59-3,62(2H,m),3,77(3H,s), 3,82(3H,s),4,86-4,88(1H,m),5,60(1H,d,J=3,7), 6,96(1H,d,J=3,4), 7,00(1H,d,J=8,5),7,09(1H,dd,J=2,0,8,5),7,16(1H,d,J=2,0), 7,46(1H,s)

[0098]

Fremstilling av mono-(1-{5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-furan-2-yl}-piperidin-4-yl) fosfat (Forbindelse 52)

Forbindelse 26 (383 mg) og bis(2,2,2-trikloretyl) fosforokloridat (1,64 g) ble oppløst i pyridin (4 ml), og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter fullføring av reaksjonen ble metanol tilsatt til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring i 30 minutter. Løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet, og residuet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (etylacetat : heksan = 7 : 13), for derved å oppnå 1-{5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-furan-2-yl}-piperidin-4-yl bis-(2,2,2-triklor-etyl) fosfat (utbytte: 663 mg, 88%).

Produsert 1-{5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-furan-2-yl}-piperidin-4-yl bis-(2,2,2-triklor-etyl) fosfat (376 mg) ble oppløst i en løsningsmiddelblanding (5 ml) av pyridin og eddiksyre(4:1). Sinkpulver (353 mg) ble tilsatt til løsningen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 4 timer. Uoppløselig sinkpulver ble fjernet gjennom filtrering, og en IRC748(NH4<+>) harpiks (11 g) ble tilsatt til filtrat, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Harpiksholdig materiale ble fjernet gjennom filtrering og løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet. Residuet ble vasket med etanol, for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 192 mg, 82%).

Gulaktig brunt pulver

MS(ESI,m/z):433(M-H)-<1>H-NMR(DMSO)δ:1,68-1,72(2H,m),1,93-1,99(2H,m),3,24-3,30(2H,m), 3,60-3,63(2H,m),3,77(3H,s),3,82(3H,s),4,27-4,30(1H,m), 5,58(1H,d,J=3,7),6,96(1H,d,J=3,4),6,99(1H,d,J=8,5), 7,08(1H,dd,J=2,0,8,5),7,15(1H,d,J=2,0),7,44(1H,s)

[0099]

Fremstilling av mono-(1-{5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-furan-2-yl}-piperidin-4-yl)fosfatnatriumsalt (Forbindelse 53)

Renset vann (10 ml) ble tilsatt til Forbindelse 52 (96 mg) for å danne suspensjonen. En IRC748(Na) harpiks (2 g) ble tilsatt til suspensjonen, fulgt av omrøring ved romtemperatur. Etter oppløsning av utgangsmaterialer, ble det harpiksholdige materialet fjernet gjennom filtrering, og løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet, for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 93 mg, 96%).

Gulaktig brunt pulver

MS(ESI,m/z):433(M-2Na+H)-<1>H-NMR(D2O)δ:1,50-1,53(2H,m),1,87-1,91(2H,m),2,96-2,99(2H,m), 3,53-3,66(2H,m),3,64(3H,s),3,66(3H,s),4,04-4,06(1H,m), 5,31(1H,d,J=3,7),6,64(1H,d,J=3,9),6,69-6,72(2H,m),

6,78-6,81(1H,m),6,84(1H,s)

[0100]

Fremstilling av (Z)-3-(5-brom-furan-2-yl)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-akrylonitril (Forbindelse 54)

5-Brom-2-furaldehyd (350 mg) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzylcyanid (354 mg) ved Metode A (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 558 mg, 84%).

Lysegule krystaller

MS(APCI,m/z):334(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,23(1H,s),7,22(1H,d,J=3,7), 7,22(1H,dd,J=2,2,8,5),7,08(1H,d,J=2,2),6,91(1H,d,J=8,5), 6,51(1H,d,J=3,7),3,95(3H,s),3,93(3H,s)

[0101]

Fremstilling av (E)-3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-2-tiofen-2-yl-akrylonitril (Forbindelse 55) 2-Tiofeneacetonitril (246 mg) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzaldehyd (332 mg) ved Metode B (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 262 mg, 48%).

Gule krystaller

MS(APCI,m/z):272(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,64(1H,d,J=2,0),7,31-7,36(2H,m),7,31(1H,s), 7,28(1H,dd,J=1,2,5,1),7,07(1H,dd,J=3,7,5,1), 6,92(1H,d,J=8,5),3,97(3H,s),3,95(3H,s) [0102]

Fremstilling av (Z)-3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-2-tiofen-3-yl-akrylonitril (Forbindelse 56) 3-Tiofeneacetonitril (246 mg) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzaldehyd (332 mg) ved Metode B (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 354 mg, 65%).

Lysegule krystaller

MS(APCI,m/z):272(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,66(1H,d,J=2,0),7,55(1H,dd,J=1,4,2,9), 7,40(1H,dd,J=2,9,5,1),7,38(1H,s),7,35(1H,dd,J=1,4,5,1), 7,33(1H,dd,J=2,0,8,0),6,92(1H,d,J=8,0),3,97(3H,s),3,95(3H,s)

[0103]

Fremstilling av mono-(1-{5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-tiofen-2-yl}-piperidin-4-yl) succinatnatriumsalt (Forbindelse 57)

Renset vann (10 ml) ble tilsatt til Forbindelse 18 (104 mg) for å danne suspensjonen. En IRC748(Na) harpiks (2 g) ble tilsatt til suspensjonen, fulgt av omrøring ved romtemperatur. Etter oppløsning av utgangsmaterialer, ble det harpiksholdige materialet fjernet gjennom filtrering, og løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet, for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 102 mg, 94%).

Gult pulver

MS(ESI,m/z):469(M-Na)-<1>H-NMR(D2O)δ:1,42-1,48(2H,m),1,64-1,70(2H,m),2,28-2,32(2H,m), 2,39-2,43(2H,m),2,72-2,78(2H,m),3,05-3,10(2H,m),3,52(3H,s), 3,62(3H,s),4,65-4,73(1H,m),5,67(1H,d,J=3,4),6,45(1H,d,J=8,1), 6,59-6,61(2H,m),6,83(1H,d,J=3,9),7,03(1H,s)

[0104]

Fremstilling av mono-(1-{5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-furan-2-yl}-piperidin-4-yl) succinatnatriumsalt (Forbindelse 58)

Renset vann (10 ml) ble tilsatt til Forbindelse 51 (101 mg) for å danne suspensjonen. En IRC748(Na) harpiks (2 g) ble tilsatt til suspensjonen, fulgt av omrøring ved romtemperatur. Etter oppløsning av utgangsmaterialer, ble det harpiksholdige materialet fjernet gjennom filtrering, og løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet, for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 96 mg, 91%).

Gult pulver

MS(ESI,m/z):453(M-Na)

<1>H-NMR(D2O)δ:1,44-1,52(2H,m),1,68-1,72(2H,m),2,31-2,34(2H,m), 2,40-2,45(2H,m),2,91-2,98(2H,m),3,25-3,33(2H,m),3,56(3H,s), 3,59(3H,s),4,68-4,76(1H,m),5,10-5,12(1H,m),

6,44-6,49(2H,m),6,56-6,57(3H,m)

[0105]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-{5-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-tiofen-2-yl}-akrylonitril metansulfonat (Forbindelse 59)

Metansulfonsyre (81,6 µL) og etanol (10 ml) ble tilsatt til Forbindelse 9 (500 mg), og blandingen ble oppvarmet for oppløsning (ytre temperatur: 70°C). Løsningen ble returnert til romtemperatur, fulgt av omrøring natten over. Utfelte krystaller ble gjenvunnet gjennom filtrering, og de gjenvunnete krystaller ble vasket sekvensielt med en liten mengde av etanol og heksan. Krystaller ble grundig tørket, for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 530 mg, 85%).

Gule krystaller

MS(ESI,m/z):400(M-CH3SO3H+H)<+>

<1>H-NMR(DMSO-d6)δ:7,98(1H,s),7,45(1H,d,J=4,4),7,19(1H,d,J=2,2), 7,11(1H,dd,J=2,2,8,5),7,02(1H,d,J=8,5),6,42(1H,d,J=4,4), 3,83(3H,s),3,78(3H,s),3,75-3,83(4H,m),3,57-3,64(2H,m),

3,25-3,40(6H,m),2,30(3H,s),

[0106]

Fremstilling av 1-[5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-tiofen-2-yl]-piperidin-4-yl N-(2-dietylamino-etyl)-succinamathydroklorid (Forbindelse 60)

Forbindelse 18 (235 mg) ble oppløst i metylenklorid (10 ml), og 2-klor-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazin (105 mg) og N-metylmorfolin (66 ml) ble tilsatt til løsningen, fulgt av omrøring i 30 minutter med isavkjøling. Deretter, ble N,N-dietyletylendiamin (85 ml) og N-metylmorfolin (110 ml) tilsatt til blandingen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 17 timer. Løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet, og residuet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (CHCl3-MeOH), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 287 mg, 95%).

Gult pulver

MS(ESI,m/z):569(M-HCl+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,60(1H,m),7,37(1H,s),7,22(1H,d,J=4,1), 7,13(1H,dd,J=2,2,8,3),7,04(1H,d,J=2,2),6,87(1H,d,J=4,1), 6,05(1H,d,J=8,5Hz),4,96-5,00(1H,m),3,94(3H,s),3,90(3H,s), 3,50-3,56(2H,m),3,39-3,43(2H,m),3,25-3,31(2H,m), 3,05-3,17(6H,m),2,65-2,69(2H,m),2,56-2,59(2H,m),

2,02-2,12(2H,m),1,97-2,01(2H,m),1,83-1,90(2H,m), 1,39(6H,t,J=7,3)

[0107]

Fremstilling av 1-[5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-tiofen-2-yl]-piperidin-4-yl N-(3-dietylamino-propyl)-succinamathydroklorid (Forbindelse 61)

Forbindelse 18 (235 mg) ble oppløst i metylenklorid (10 ml), og 2-klor-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazin (105 mg) og N-metylmorfolin (66 ml) ble tilsatt til løsningen, fulgt av omrøring med isavkjøling i 30 minutter. Deretter ble N,N-dietyl-1,3-diamino-propan (94 ml) og N-metylmorfolin (110 ml) tilsatt til blandingen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 17 timer. Løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet, og residuet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (CHCl3-MeOH), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 279 mg, 90%).

Gult pulver

MS(ESI,m/z):583(M-HCl+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,60(1H,m),7,37(1H,s),7,22(1H,d,J=4,1), 7,13(1H,dd,J=2,2,8,3),7,04(1H,d,J=2,2),6,87(1H,d,J=4,1), 6,05(1H,d,J=8,5),4,96-5,00(1H,m),3,94(3H,s),3,90(3H,s),

3,50-3,56(2H,m),3,39-3,43(2H,m),3,25-3,31(2H,m),

3,05-3,17(6H,m),2,65-2,69(2H,m),2,56-2,59(2H,m),

2,02-2,12(2H,m),1,97-2,01(2H,m),1,83-1,90(2H,m), 1,39(6H,t,J=7,3)

[0108]

(1) Fremstilling av 1-[5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-tiofen-2-yl]-piperidin-4-yl dimetylamino-acetat

Forbindelse 6 (3,70 g) ble oppløst i pyridin (100 ml), og N,N-dimetylglycin (5,15 g) ble tilsatt til løsningen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Deretter ble ptoluensulfonylklorid (9,43 g) tilsatt til blandingen, fulgt av omrøring under tilbakeløp i 12 timer. Etter fullføring av reaksjonen ble løsningsmidlet avdampet til tørrhet. Kloroform (800 ml) ble tilsatt til residuet, og blandingen ble vasket med vann tre ganger. PH i det vandige laget ble kontrollert ved anvendelse av et pH testpapir, og regulert til 4 til 5 med 1N vandig saltsyre. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfatanhydrat, og løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet. Residuet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (CHCl3-Heksan), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 3,48 g, 76%).

Gult pulver

MS(ESI,m/z):456(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,36(1H,s),7,22(1H,d,J=4,1), 7,13(1H,dd,J=2,2,8,3),7,04(1H,d,J=2,2),6,87(1H,d,J=8,5), 6,05(1H,d,J=4,1),5,03-5,09(1H,m),3,94(3H,s),3,90(3H,s),

3,54-3,60(2H,m),3,24-3,30(2H,m),3,19(2H,s),2,37(6H,s),

2,02-2,07(2H,m),1,83-1,91(2H,m)

[0109]

(2) Fremstilling av 1-[5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-tiofen-2-yl]-piperidin-4-yl dimetylamino-acetat p-toluensulfonat (Forbindelse 62)

Forbindelse 6 (370 mg) ble oppløst i toluen (80 ml), og N,N-dimetylglycinhydroklorid (140 mg) og p-toluensulfonsyre monohydrat (380 mg) ble tilsatt til løsningen, fulgt av omrøring under tilbakeløp i 5 timer. Løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet, og residuet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (CHCl3-MeOH), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 38 mg, 7,7%).

Gult pulver

MS(ESI,m/z):456(M+H)<+>

<1>H-NMR(DMSO)δ:7,94(1H,s),7,49(4H,d,J=7,8),7,43(1H,d,J=4,1), 7,17(1H,d,J=2,2),7,12(4H,d,J=7,8),7,09(1H,dd,J=2,2,8,5), 7,00(1H,d,J=8,5),6,32(1H,d,J=4,1),5,09-5,12(1H,m),4,26(2H,s), 3,83(3H,s),3,78(3H,s),3,51-3,55(2H,m),3,31-3,37(2H,m), 2,89(6H,s),2,29(6H,s),2,02-2,06(2H,m),1,78-1,82(2H,m)

[0110]

Fremstilling av 1-[5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-tiofen-2-yl]-piperidin-4-yl [1,4’]bipiperidinyl-1’-karboksylathydroklorid (Forbindelse 63)

Forbindelse 6 (2,00 g) ble oppløst i pyridin (50 ml), og 1-klorkarbonyl-4-piperidinopiperidin (2,50 g) ble tilsatt til løsningen, fulgt av omrøring under tilbakeløp i 2 timer. Etter fullføring av reaksjon, ble metanol tilsatt til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring i 30 minutter. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med kloroform og renset vann. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfatanhydrat, og løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra etylacetat, for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 974 mg, 30%). Gult pulver

MS(ESI,m/z):565(M-HCl+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,37(1H,s),7,22(1H,d,J=4,4), 7,13(1H,dd,J=2,0,8,3),7,04(1H,d,J=2,0),6,87(1H,d,J=8,3), 6,05(1H,d,J=4,4),4,90-4,94(1H,m),3,94(3H,s),3,90(3H,s),

3,48-3,54(2H,m),3,25-3,34(2H,m),2,74(2H,m),2,42-2,53(7H,m), 2,01-2,06(2H,m),1,83-1,85(4H,m),1,60-1,61(4H,m),1,45(4H,m)

[0111]

Fremstilling av 1-[5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-tiofen-2-yl]-piperidin-4-yl 4-[1,4’]bipiperidinyl-1’-yl-4-okso-butylathydroklorid (Forbindelse 64) Forbindelse 18 (1,00 g) ble oppløst i metylenklorid (20 ml), og 2-klor-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazin (448 mg) og N-metylmorfolin (258 ml) ble tilsatt til løsningen, fulgt av omrøring med isavkjøling i 30 minutter. Deretter ble 4-piperidinopiperidin (429 mg) og N-metylmorfolin (430 ml) tilsatt til blandingen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 17 timer. Løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet, og residuet ble omkrystallisert fra etylacetat, for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 1,37 g, 98%). Gult pulver

MS(ESI,m/z):621(M-HCl+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,38(1H,s),7,22(1H,d,J=4,4), 7,13(1H,dd,J=2,4,8,3),7,04(1H,d,J=2,4),6,87(1H,d,J=8,3), 6,05(1H,d,J=4,4),5,00-5,04(1H,m),3,94(3H,s),3,90(3H,s),

3,50-3,56(2H,m),3,26-3,32(2H,m),3,00-3,06(2H,m),

2,50-2,72(11H,m),1,95-2,04(2H,m),1,87-1,90(4H,m),

1,65-1,70(4H,m),1,42-1,55(4H,m)

[0112]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-kinolin-4-yl-akrylonitril (Forbindelse 65) 4-Kinolinkarboksaldehyd (500 mg) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzylcyanid (564 mg) ved Metode A (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 522 mg, 52%).

Bleke gule krystaller

MS(ESI,m/z):317(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:9,04(1H,d,J=4,5),8,20(1H,d,J=8,5),8,07(1H,s), 7,99(1H,d,J=8,5),7,87(1H,d,J=4,5),7,77-7,81(1H,m),

7,61-7,65(1H,m),7,39(1H,dd,J=8,5,2,3),7,25(1H,d,J=2,3), 6,98(1H,d,J=8,5),4,00(3H,s),3,97(3H,s)

[0113]

Fremstilling av (Z)-3-benzo[b]tiofen-3-yl-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-akrylonitril (Forbindelse 66)

Benzo[b]tiophen-3-karboksaldehyd (200 mg) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzylcyanid (218 mg) ved Metode A (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 365 mg, 92%).

Bleke gule krystaller

MS(APCI,m/z):322(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:8,56(1H,s),7,93(1H,d,J=7,3),7,89(1H,d,J=7,3), 7,72(1H,s),7,43-7,51(2H,m),7,32(1H,dd,J=2,3,8,5), 7,20(1H,d,J=2,3),6,96(1H,d,J=8,5),3,99(3H,s),3,95(3H,s)

[0114]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-(1-metyl-1H-benzimidazol-2-yl)-akrylonitril (Forbindelse 67)

1-Metyl-2-formylbenzimidazol (200 mg) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzylcyanid (221 mg) ved Metode A (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 369 mg, 93%).

Bleke gule krystaller

MS(ESI,m/z):320(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,88-7,92(1H,m),7,37(1H,s),7,32-7,39(4H,m), 7,24(1H,d,J=2,3),6,94(1H,d,J=8,5),3,98(3H,s),3,95(3H,s), 3,89(3H,s)

[0115]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-(1-metyl-1H-indol-3-yl)-akrylonitril (Forbindelse 68)

1-Metylindol-3-karboksaldehyd (200 mg) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzylcyanid (223 mg) ved Metode A (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 292 mg, 73%).

Bleke gule krystaller

MS(ESI,m/z):319(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:8,29(1H,s),7,78(1H,d,J=8,0),7,74(1H,s),

7,31-7,36(1H,m),7,37-7,42(1H,m),7,22-7,28(3H,m), 7,16(1H,d,J=2,3),6,93(1H,d,J=8,5),3,98(3H,s),3,93(3H,s), 3,91(3H,s)

[0116]

Fremstilling av (Z)-3-benzofuran-2-yl-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-akrylonitril (Forbindelse 69)

2-benzofurankarboksaldehyd (166 mg) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzylcyanid (201 mg) ved Metode A (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 265 mg, 77%).

Gule krystaller

MS(APCI,m/z):306(M+H)<+1>H-NMR(CDCl3)δ:7,65(1H,br d,J=7,8),7,55(1H,br d,J=8,3), 7,48(1H,br s),7,36-7,42(2H,m),7,31(1H,dd,J=2,4,8,5), 7,29(1H,br d,J=7,8),7,17(1H,d,J=2,4),6,94(1H,d,J=8,5), 3,98(3H,s),3,94(3H,s)

[0117]

Fremstilling av (Z)-3-(2-klor-kinolin-3-yl)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-akrylonitril (Forbindelse 70)

2-Klor-3-kinolinkarboksaldehyd (200 mg) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzylcyanid (185 mg) ved Metode A (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 311 mg, 85%).

Bleke gule krystaller

MS(ESI,m/z):351(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:8,87(1H,s),8,05(1H,br d,J=8,0),7,96(1H,br d,J=8,0),7,83(1H,s),7,84-7,89(1H,m),7,61-7,66(1H,m), 7,37(1H,d,J=2,2,8,5),7,22(1H,d,J=2,2),6,98(1H,d,J=8,5), 3,99(3H,s),3,96(3H,s)

[0118]

Fremstilling av (E)-2-benzotriazol-1-yl-3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-akrylonitril (Forbindelse 71)

3,4-dimetoksybenzaldehyd (210 mg) ble kondensert med 1H-benzotriazol-1-acetonitril (200 mg) ved Metode B (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 133 mg, 34%).

Hvite krystaller (fargeløse)

MS(ESI,m/z):307(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:8,15(1H,br d,J=8,5),7,90(1H,br d,J=8,5), 7,83(1H,s),7,69(1H,d,J=2,2),7,62-7,66(1H,m),7,47-7,51(1H,m), 7,44(1H,dd,J=2,2,8,5),6,99(1H,d,J=8,5),4,00(3H,s),3,99(3H,s)

[0119]

Fremstilling av (Z)-2-benzofuran-3-yl-3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-akrylonitril (Forbindelse 72)

3,4-dimetoksybenzaldehyd (106 mg) ble kondensert med benzofuran-3-acetonitril (100 mg) ved Metode B (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 110 mg, 57%).

Hvite nåler (fargeløse)

MS(APCI,m/z):306(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,97(1H,s),7,90-7,94(1H,m),7,69(1H,d,J=2,0), 7,57(1H,s),7,56-7,58(1H,m),7,35-7,43(3H,m),6,95(1H,d,J=8,5), 3,99(3H,s),3,96(3H,s)

[0120]

Fremstilling av (Z)-3-(2-klor-6-metoksy-kinolin-3-yl)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-akrylonitril (Forbindelse 73)

2-Klor-6-metoksy-3-kinolinkarboksaldehyd (500 mg) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzylcyanid (400 mg) ved Metode A (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 784 mg, 91%).

Lysegult pulver

MS(ESI,m/z):381(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:8,78(1H,s),7,93(1H,d,J=9,3),7,82(1H,s), 7,44(1H,dd,J=2,9,9,3),7,36(1H,dd,J=2,2,8,5),7,22(1H,d,J=2,2), 7,19(1H,d,J=2,9),6,97(1H,d,J=8,5),4,00(3H,s),3,97(3H,s), 3,96(3H,s)

[0121]

Fremstilling av (E)-2-benzotiazol-2-yl-3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-akrylonitril (Forbindelse 74)

3,4-dimetoksybenzaldehyd (191 mg) ble kondensert med 2-benzotiazoleacetonitril (200 mg) ved Metode B (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 330 mg, 89%).

Gult pulver

MS(ESI,m/z):323(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:8,18(1H,s),8,05-8,08(1H,m),7,89-7,92(1H,m), 7,83(1H,d,J=2,2),7,50-7,55(2H,m),7,40-7,44(1H,m), 6,97(1H,d,J=8,5),3,99(3H,s),3,98(3H,s)

[0122]

Fremstilling av (Z)-3-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-akrylonitril (Forbindelse 75)

2,3-dihydrobenzofuran-5-karboksaldehyd (150 mg) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzylcyanid(180 mg) ved Metode A (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 154 mg, 50%).

Gult pulver

MS(APSI,m/z):308(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,93(1H,br s),7,55(1H,d,J=1,6,8,4),7,34(1H,s), 7,22(1H,dd,J=2,2,8,4),7,12(1H,d,J=2,2),6,91(1H,d,J=8,5), 6,85(1H,d,J=8,5),4,66(2H,t,J=8,7),3,96(3H,s),3,92(3H,s), 3,29(2H,t,J=8,7)

[0123]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-[5-(4-fluor-fenyl)-isoksazol-3-yl]-akrylonitril (Forbindelse 76)

5-(4-Fluorfenyl)-isoksazol-3-karboksaldehyd (200 mg) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzylcyanid (185 mg) ved Metode A (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 150 mg, 41%).

Gult pulver

MS(ESI,m/z):351(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:3,95(3H,s),3,98(3H,s),6,95(1H,d,J=8,5),

7,18-7,24(3H,m),7,35(1H,dd,J=2,3,8,5),7,44(1H,s),7,59(1H,s), 7,87(2H,dd,J=2,5,9,5) [0124]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-[5-(4-metoksy-fenyl)-isoksazol-3-yl]-akrylonitril (Forbindelse 77)

5-(4-Metoksyfenyl)-isoksazol-3-karboksaldehyd (200 mg) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzylcyanid (174 mg) ved Metode A (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 127 mg, 36%).

Gult pulver

MS(ESI,m/z):363(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,81(1H,d,J=9,4),7,59(1H,s),7,37(1H,s), 7,35(1H,dd,J=2,2,8,5),7,19(1H,d,J=2,2),7,01(2H,d,J=9,4), 6,95(1H,d,J=8,5),3,97(3H,s),3,95(3H,s),3,89(3H,s)

[0125]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-kinolin-2-yl-akrylonitril (Forbindelse 78) 2-Kinolinkarboksaldehyd (200 mg) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzylcyanid (225 mg) ved Metode A (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 252 mg, 63%).

Gult pulver

MS(ESI,m/z):316(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:8,27(1H,d,J=8,5),8,18(1H,d,J=8,5), 8,15(1H,d,J=8,5),7,86(1H,br d,J=8,5),7,76(1H,s),

7,74-7,80(1H,m),7,58-7,62(1H,m),7,43(1H,dd,J=2,2,8,3), 7,29(1H,d,J=2,2),6,96(1H,d,J=8,3),3,99(3H,s),3,96(3H,s)

[0126]

Fremstilling av (Z)-3-(2-klor-6-metoksy-kinolin-3-yl)-2-pyridin-2-yl-akrylonitril (Forbindelse 79)

2-Klor-6-metoksy-3-kinolinkarboksaldehyd (222 mg) ble kondensert med 2-pyridineacetonitril (118 mg) ved Metode B (fremstillingstrinn 3), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 311 mg, 97%).

Lysegule krystaller

MS(ESI,m/z):322(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:8,883(1H,s),8,875(1H,s),8,71-8,74(1H,m), 7,94(1H,d,J=9,1),7,83-7,87(2H,m),7,46(1H,d,J=2,8,9,1),

7,35-7,39(1H,m),7,21(1H,d,J=2,8),3,97(3H,s)

[0127]

Fremstilling av (Z)-3-(2-klor-6-metoksy-kinolin-3-yl)-2-pyridin-3-yl-akrylonitril (Forbindelse 80)

2-Klor-6-metoksy-3-kinolinkarboksaldehyd (222 mg) ble kondensert med 3-pyridineacetonitril (118 mg) ved Metode B (fremstillingstrinn 3), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 251 mg, 78%).

Hvite krystaller

MS(ESI,m/z):322(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:9,03(1H,d,J=2,4),8,84(1H,s), 8,72(1H,dd,J=1,5,4,9),8,03-8,07(1H,m),8,02(1H,s), 7,95(1H,d,J=9,0),7,44-7,50(2H,m),7,21(1H,d,J=2,7),3,97(3H,s) [0128]

Fremstilling av (E)-3-(2-klor-6-metoksy-kinolin-3-yl)-2-tiofen-2-yl-akrylonitril (Forbindelse 81)

2-Klor-6-metoksy-3-kinolinkarboksaldehyd (222 mg) ble kondensert med 2-tiofeneacetonitril (123 mg) ved Metode B (fremstillingstrinn 3), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 301 mg, 92%).

Bleke gule krystaller

MS(ESI,m/z):327(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:8,77(1H,s),7,92(1H,d,J=9,3),7,79(1H,s), 7,50(1H,dd,J=1,2,3,7),7,44(1H,dd,J=2,7,9,3), 7,42(1H,dd,J=1,5,6,6),7,18(1H,d,J=2,7),7,14(1H,dd,J=3,7,5,1),3,96(3H,s)

[0129]

Fremstilling av (Z)-3-(2-klor-6-metoksy-kinolin-3-yl)-2-tiofen-3-yl-akrylonitril (Forbindelse 82)

2-Klor-6-metoksy-3-kinolinkarboksaldehyd (222 mg) ble kondensert med 3-tiofeneacetonitril (123 mg) ved Metode B (fremstillingstrinn 3), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 273 mg, 83%).

Lysegule krystaller

MS(ESI,m/z):327(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:8,78(1H,s),7,92(1H,d,J=9,1),7,85(1H,s),

7,72-7,75(1H,m),7,46-7,48(2H,m),7,44(1H,dd,J=2,8,9,1), 7,18(1H,d,J=2,8),3,96(3H,s) [0130]

Fremstilling av (E)-2-benzotriazol-1-yl-3-(2-klor-6-metoksy-kinolin-3-yl)-akrylonitril (Forbindelse 83)

2-Klor-6-metoksy-3-kinolinkarboksaldehyd (111 mg) ble kondensert med 1H-benzotriazol-1-acetonitril (79 mg) ved Metode B (fremstillingstrinn 3), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 129 mg, 71%).

Hvitt pulver

MS(ESI,m/z):362(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:8,85(1H,s),8,21(1H,d,J=8,3),8,36(1H,s), 8,00(1H,t,J=9,3),7,98(1H,t,J=9,3),7,69-7,73(1H,m),

7,53-7,57(1H,m),7,51(1H,dd,J=2,8,9,3),7,24(1H,d,J=2,8), 3,99(3H,s)

[0131]

Fremstilling av (E)-2-benzotiazol-2-yl-3-(2-klor-6-metoksy-kinolin-3-yl)-akrylonitril (Forbindelse 84)

2-Klor-6-metoksy-3-kinolinkarboksaldehyd (111 mg) ble kondensert med 2-benzotiazoleacetonitril (87 mg) ved Metode B (fremstillingstrinn 3), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 148 mg, 78%).

Gule krystaller

MS(ESI,m/z):378(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:8,99(1H,s),8,65(1H,s),8,17(1H,d,J=8,1),

7,90-7,95(2H,m),7,55-7,61(1H,m),7,46-7,52(2H,m), 7,22(1H,d,J=2,7),3,98(3H,s)

[0132]

Fremstilling av (Z)-2-pyridin-2-yl-3-kinolin-4-yl-akrylonitril (Forbindelse 85)

4-Kinolinkarboksaldehyd (157 mg) ble kondensert med 2-pyridineacetonitril (118 mg) ved Metode B (fremstillingstrinn 3), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 138 mg, 54%).

Lyse rosa krystaller

MS(ESI,m/z):258(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:9,22(1H,s),9,06(1H,d,J=4,4),8,72-8,74(1H,m), 8,21(1H,d,J=8,3),8,10(1H,d,J=8,3),7,96(1H,d,J=4,4),

7,80-7,83(2H,m),7,75-7,82(1H,m),7,62-7,67(1H,m),

7,38-7,41(1H,m)

[0133]

Fremstilling av (Z)-2-pyridin-3-yl-3-kinolin-4-yl-akrylonitril (Forbindelse 86)

4-Kinolinkarboksaldehyd (157 mg) ble kondensert med 3-pyridineacetonitril (118 mg) ved Metode B (fremstillingstrinn 3), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 76 mg, 29%).

Hvitt pulver

MS(ESI,m/z):258(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:9,08(1H,d,J=4,6),9,07(1H,d,J=2,4), 8,74(1H,d,J=1,6,4,8),8,27(1H,s),8,23(1H,d,J=7,8), 8,09(1H,ddd,J=1,7,2,4,8,1),7,98(1H,d,J=8,5), 7,91(1H,d,J=4,8),7,80-7,84(1H,m),7,64-7,68(1H,m), 7,49(1H,dd,J=4,8,8,1)

Fremstilling av (E)-3-kinolin-4-yl-2-tiofen-2-yl-akrylonitril (Forbindelse 87)

4-Kinolinkarboksaldehyd (157 mg) ble kondensert med 2-tiofeneacetonitril (123 mg) ved Metode B (fremstillingstrinn 3), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 175 mg, 67%).

Lysegule krystaller

MS(ESI,m/z):263(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:9,03(1H,d,J=4,4),8,20(1H,d,J=8,5),8,03(1H,s), 7,99(1H,d,J=8,5),7,89(1H,dd,J=0,9,4,4),7,78-7,82(1H,m),

7,63-7,67(1H,m),7,53(1H,dd,J=1,2,3,7),7,45(1H,dd,J=1,2,5,1), 7,16(1H,dd,J=3,7,5,1) [0135]

Fremstilling av (Z)-3-kinolin-4-yl-2-tiofen-3-yl-akrylonitril (Forbindelse 88)

4-Kinolinkarboksaldehyd (157 mg) ble kondensert med 3-tiofeneacetonitril (123 mg) ved Metode B (fremstillingstrinn 3), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 81 mg, 31%).

Gult pulver

MS(ESI,m/z):263(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:9,03(1H,d,J=4,4),8,20(1H,d,J=8,4),8,09(1H,s), 7,98(1H,d,J=8,4),7,87(1H,d,J=4,4),7,76-7,82(2H,m),

7,61-7,65(1H,m),7,50(1H,s),7,49(1H,s)

[0136]

Fremstilling av (E)-3-benzo[b]tiofen-3-yl-2-tiofen-2-yl-akrylonitril (Forbindelse 89) Benzo[b]tiophen-3-karboksaldehyd (81 mg) ble kondensert med 2-tiofeneacetonitril (62 mg) ved Metode B (fremstillingstrinn 3), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 40 mg, 30%).

Gult pulver

MS(ESI,m/z):268(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:8,55(1H,s),7,91-7,93(1H,m), 7,89(1H,dd,J=1,2,7,3),7,67(1H,s),7,49(1H,dd,J=1,2,7,9), 7,46(1H,dd,J=1,2,7,9),7,42(1H,dd,J=1,2,3,7), 7,34(1H,dd,J=1,2,5,1),7,11(1H,dd,J=3,7,5,1) [0137]

Fremstilling av (E)-3-benzo[b]tiofen-3-yl-2-benzotiazol-2-yl-akrylonitril (Forbindelse 90) Benzo[b]tiophen-3-karboksaldehyd (81 mg) ble kondensert med 2-benzotiazoleacetonitril (87 mg) ved Metode B (fremstillingstrinn 3), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 111 mg, 69%).

Gult pulver

MS(ESI,m/z):319(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:8,89(1H,s),8,60(1H,s),8,11(1H,br d,J=8,2), 8,06(1H,br d,J=7,8),7,91-7,96(2H,m),7,53-7,58(2H,m),

7,43-7,52(2H m)

[0138]

Fremstilling av (Z)-3-benzofuran-2-yl-2-benzofuran-3-yl-akrylonitril (Forbindelse 91) 2-benzofurankarboksaldehyd (73 mg) ble kondensert med benzofuran-3-acetonitril (79 mg) ved Metode B (fremstillingstrinn 3), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 110 mg, 77%).

Gult pulver

MS(ESI,m/z):319(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:8,06(1H,s),7,92-7,96(1H,m),7,66(1H,br d,J=7,8), 7,58(1H,s),7,56-7,60(2H,m),7,47(1H,s),7,38-7,45(3H,m),

7,28-7,32(1H,m)

[0139]

Fremstilling av (E)-2-benzotiazol-2-yl-3-(1-metyl-1H-indol-3-yl)-akrylonitril (Forbindelse 92)

1-Metylindol-3-karboksaldehyd (79 mg) ble kondensert med 2-benzotiazoleacetonitril (87 mg) ved Metode B (fremstillingstrinn 3), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 157 mg, 99%).

Gult pulver

MS(ESI,m/z):316(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:8,56(1H,s),8,50(1H,s),8,03-8,07(1H,m),

7,90-7,94(1H,m),7,86-7,90(1H,m),7,48-7,53(1H,m),

7,33-7,45(4H,m),3,95(3H,s)

[0140]

Fremstilling av (Z)-3-(10-klor-antracen-9-yl)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-akrylonitril (Forbindelse 93)

10-Klor-9-antraldehyd (500 mg) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzylcyanid (368 mg) ved Metode A (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 466 mg, 56%).

Gult pulver

MS(APSI,m/z):400(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:8,61(2H,d,J=8,5),8,27(1H,s),8,09(2H,d,J=8,5), 7,62-7,68(2H,m),7,55-7,61(2H,m),7,48(1H,dd,J=2,2,8,5), 7,35(1H,d,J=2,2),7,02(1H,d,J=8,5),4,01(3H,s),3,99(3H,s)

[0141]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-naftalen-2-yl-akrylonitril (Forbindelse 94) 2-Naftaldehyd (500 mg) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzylcyanid (567 mg) ved Metode A (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 872 mg, 86%).

Gult pulver

MS(APSI,m/z):316(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:8,27(1H,s),8,07(1H,dd,J=1,7,8,8),

7,84-7,93(3H,m),7,59(1H,s),7,51-7,58(2H,m), 7,32(1H,dd,J=2,2,8,5),7,20(1H,d,J=2,2),6,94(1H,d,J=8,5), 3,99(3H,s),3,94(3H,s)

[0142]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-fenantren-9-yl-akrylonitril (Forbindelse 95) Fenantren-9-aldehyd (250 mg) ble kondensert med 3,4-dimetoksybenzylcyanid (214 mg) ved Metode A (fremstillingstrinn 2), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 278 mg, 63%).

Gult pulver

MS(APSI,m/z):366(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:8,77(1H,d,J=7,8),8,70(1H,d,J=7,8),8,26(1H,s), 8,15(1H,d,J=1,2),7,99-8,02(2H,m),7,70-7,76(2H,m),

7,63-7,68(2H,m),7,40(1H,dd,J=2,4,8,3),7,28(1H,d,J=2,4), 6,99(1H,d,J=8,3),4,00(3H,s),3,97(3H,s)

[0143]

Fremstilling av 1-[5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-tiofen-2-yl]-piperidin-4-yl dietylamino-acetat p-toluensulfonat (Forbindelse 96)

Forbindelse 6 (480 mg) ble oppløst i toluen (100 ml), og N,N-dietylglycinnatriumsalt (296 mg) og p-toluensulfonsyremonohydrat (490 mg) ble tilsatt til løsningen, fulgt av omrøring under tilbakeløp i 5 timer. Løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet, og residuet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (CHCl3-MeOH), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 237 mg, 37,7%).

Gult pulver

MS(ESI,m/z):484(M+H)<+>

<1>H-NMR(DMSO)δ:7,94(1H,s),7,49(4H,d,J=7,8),7,43(1H,d,J=4,1), 7,17(1H,d,J=2,2),7,12(4H,d,J=7,8),7,09(1H,dd,J=2,2,8,5), 7,00(1H,d,J=8,5),6,32(1H,d,J=4,1),5,09-5,12(1H,m), 4,26(2H,s),3,83(3H,s),3,78(3H,s),3,51-3,55(2H,m),

3,31-3,37(2H,m),3,22(4H,q,J=7,1),2,29(6H,s),2,02-2,06(2H,m), 1,78-1,82(2H,m),1,21(6H,t,J=7,1)

[0144]

Fremstilling av 1-[5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-tiofen-2-yl]-piperidin-4-yl dietyl-karbamat (Forbindelse 97)

Forbindelse 6 (150 mg) ble oppløst i pyridin (1 ml), og dietylkarbamoylklorid (55 mg) ble tilsatt til løsningen, fulgt av omrøring under tilbakeløp i 2 timer. Etter fullføring av reaksjonen, ble metanol tilsatt til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring i 30 minutter. Løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet, og residuet ble ekstrahert med kloroform og renset vann. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfatanhydrat, og løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra etylacetat, for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 40,6 mg, 21,3%).

Gult pulver

MS(ESI,m/z):470(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,37(1H,s),7,23(1H,d,J=4,4), 7,13(1H,dd,J=2,2,8,5),7,04(1H,d,J=2,2),6,87(1H,d,J=8,5), 6,05(1H,d,J=4,4),4,93-4,97(1H,m),3,74(3H,s),3,90(3H,s),

3,48-3,54(2H,m),3,30-3,36(6H,m),2,01-2,08(2H,m),

1,83-1,91(2H,m),1,14(6H,t,J=7,1)

[0145]

Fremstilling av 1-[5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-tiofen-2-yl]-piperidin-4-yl N-(2-dietylamino-etyl)-N-metyl-succinamathydroklorid (Forbindelse 98)

Forbindelse 18 (500 mg) ble oppløst i metylenklorid (10 ml), og 2-klor-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazin (224 mg) og N-metylmorfolin (129 μL) ble tilsatt til løsningen, fulgt av omrøring med isavkjøling i 30 minutter. Deretter ble N,N-dietyl-N’-metyletylendiamin (166 μl) og N-metylmorfolin (215 µl) tilsatt til blandingen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 17 timer. Løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet, og residuet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (CHCl3-MeOH), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 503 mg, 76%).

Gult pulver

MS(ESI,m/z):583(M-HCl+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,60(1H,m),7,37(1H,s),7,22(1H,d,J=4,1), 7,13(1H,dd,J=2,2,8,3),7,04(1H,d,J=2,2),6,87(1H,d,J=4,1), 6,05(1H,d,J=8,5Hz),4,96-5,00(1H,m),3,94(3H,s), 3,90(3H,s),3,50-3,56(2H,m),3,39-3,43(2H,m),

3,25-3,31(2H,m),3,05-3,17(6H,m),3,13(3H,s),2,65-2,69(2H,m), 2,56-2,59(2H,m),2,02-2,12(2H,m),1,97-2,01(2H,m),

1,83-1,90(2H,m),1,39(6H,t,J=7,3)

[0146]

Fremstilling av 1-[5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-tiofen-2-yl]-piperidin-4-yl N-(4-dietylamino-fenyl)-succinamat (Forbindelse 99)

Forbindelse 18 (500 mg) ble oppløst i metylenklorid (10 ml), og 2-klor-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazin (224 mg) og N-metylmorfolin (129 μl) ble tilsatt til løsningen, fulgt av omrøring med isavkjøling i 30 minutter. Deretter ble N,N-dietyl-1,4-fenylendiamin (209 μl) og N-metylmorfolin (215 μl) tilsatt til blandingen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 17 timer. Løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet, og residuet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (CHCl3-MeOH), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 322 mg, 49%).

Gult pulver

MS(ESI,m/z):617(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,91(1H,s),7,40(1H,d,J=4,4),7,30(2H,d,J=8,5), 7,17(1H,d,J=2,2),7,09(1H,dd,J=2,2,8,3),7,00(1H,d,J=8,8), 6,57(2H,d,J=8,8),6,27(1H,d,J=4,1),4,91-4,95(1H,m), 3,83(3H,s),3,78(3H,s),3,44-3,49(2H,m),3,25-3,30(6H,m),

2,57-2,60(4H,m),1,91-1,97(2H,m),1,71-1,74(2H,m), 1,03(6H,t,J=6,8)

[0147]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-{5-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-tiofen-2-yl}-akrylonitril 1/2 sulfat (Forbindelse 100)

0,1-mol/L Svovelsyre(6,35 ml) og renset vann (18,65 ml) ble tilsatt til Forbindelse 9 (500 mg), og blandingen ble oppvarmet i oppløsning (ytre temperatur: 90°C). Løsningen ble returnert til romtemperatur, og tillot å stå natten over. Utfelte krystaller ble gjenvunnet gjennom filtrering, og gjenvunnete krystaller ble vasket sekvensielt med en liten mengde av renset vann og heksan. Krystaller ble grundig tørket, for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 560 mg, ca.100%).

Gulaktige oransje krystaller

MS(ESI,m/z):400(M-0,5H2SO4+H)<+>

<1>H-NMR(DMSO-d6)δ:7,95(1H,s),7,43(1H,d,J=4,4),7,18(1H,d,J=2,2), 7,10(1H,dd,J=2,2,8,5),7,01(1H,d,J=8,5),6,35(1H,d,J=4,4), 3,83(3H,s),3,78(3H,s),3,62-3,68(2H,m),3,38-3,50(4H,m),

2,85-3,05(6H,m)

[0148]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-{5-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-tiofen-2-yl}-akrylonitril sulfat (Forbindelse 101)

0,1-mol/L Svovelsyre(12,70 ml) og renset vann (12,30 ml) ble tilsatt til Forbindelse 9 (500 mg), og blandingen ble oppvarmet i oppløsningen (ytre temperatur: 90°C).

Løsningen ble returnert til romtemperatur, og tillot å stå natten over. Utfelte krystaller ble gjenvunnet gjennom filtrering, og gjenvunnete krystaller ble vasket sekvensielt med en liten mengde av renset vann og heksan. Krystaller ble grundig tørket, for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 564 mg, 91%).

Gulaktige oransje krystaller

MS(ESI,m/z):400(M-H2SO4+H)<+>

<1>H-NMR(DMSO-d6)δ:7,95(1H,s),7,43(1H,d,J=4,4),7,18(1H,d,J=2,2), 7,10(1H,dd,J=2,2,8,5),7,01(1H,d,J=8,5),6,35(1H,d,J=4,4), 3,83(3H,s), 3,78(3H,s),3,62-3,68(2H,m),3,38-3,50(4H,m), 2,83-3,07(6H,m)

[0149]

Fremstilling av (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-{5-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-tiofen-2-yl}-akrylonitril nitrat (Forbindelse 102)

0,1-mol/L Salpetersyre(12,70 ml) og renset vann (12,30 ml) ble tilsatt til Forbindelse 9 (501 mg), og blandingen ble oppvarmet i oppløsning (ytre temperatur: 90°C). Løsningen ble returnert til romtemperatur, og latt stå natten over. Utfelte krystaller ble gjenvunnet gjennom filtrering, og gjenvunnete krystaller ble vasket sekvensielt med en liten mengde av renset vann og heksan. Krystaller ble grundig tørket, for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 530 mg, 91%).

Gule krystaller

MS(ESI,m/z):400(M-HNO3+H)<+>

<1>H-NMR(DMSO-d6)δ:9,67(1H,br s),7,98(1H,s),7,45(1H,d,J=4,4), 7,20(1H,d,J=2,2),7,12(1H,dd,J=2,2,8,5),7,02(1H,d,J=8,5), 6,42(1H,d,J=4,4),5,42(1H,br s),3,84(3H,s),3,79(3H,s),

3,75-3,83(4H,m),3,57-3,64(2H,m),3,25-3,40(6H,m)

[0150]

Fremstilling av 1-[5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-tiofen-2-yl]-piperidin-4-yl dietylamino-acetat (Forbindelse 103)

Forbindelse 6 (3,70 g) ble oppløst i pyridin (100 ml), og N,N-dietylglycinnatriumsalt (7,66 g) ble tilsatt til løsningen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Deretter ble p-toluensulfonylklorid (9,43 g)tilsatt til blandingen, fulgt av omrøring under tilbakeløp i 12 timer. Etter fullføring av reaksjon, ble løsningsmidlet avdampet under redusert trykk. Kloroform (1,000 ml) ble tilsatt til residuet, og blandingen ble vasket med vann tre ganger. PH i det vandige laget ble kontrollert ved anvendelse av et pH testpapir, og regulert til 4 til 5 med 1N vandig saltsyre. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfatanhydrat, og løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet. Residuet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (CHCl3-Heksan), for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 3,62 g, 75%).

Gult pulver

MS(ESI,m/z):484(M+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,36(1H,s),7,22(1H,d,J=4,6), 7,13(1H,dd,J=2,2,8,5),7,04(1H,d,J=2,2),6,87(1H,d,J=8,5), 6,05(1H,d,J=4,4),5,03-5,07(1H,m),3,94(3H,s),3,91(3H,s),

3,52-3,58(2H,m),3,34(2H,s),3,25-3,31(2H,m),2,67(4H,q,J=7,1), 2,02-2,07(2H,m),1,82-1,90(2H,m),1,07(6H,t,J=7,1)

[0151]

Fremstilling av 1-[5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-tiofen-2-yl]-piperidin-4-yl dimetylamino-acetathydroklorid (Forbindelse 104)

Etanol (5 ml) og 12N saltsyre (28 ml) ble tilsatt til Forbindelse 62 (150 mg), og blandingen ble oppvarmet i oppløsning (ytre temperatur: 40°C). Løsningen ble returnert til romtemperatur, og tillatt stå natten over. Utfelte krystaller ble gjenvunnet gjennom filtrering, og de gjenvunnete krystaller ble omkrystallisert fra isopropanol, for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 78,7 mg, 48,6%).

Gult pulver

MS(ESI,m/z):456(M-HCl+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,37(1H,s),7,22(1H,d,J=4,1), 7,13(1H,dd,J=2,2,8,3),7,04(1H,d,J=2,2),6,88(1H,d,J=8,5), 6,07(1H,d,J=4,1),5,13-5,17(1H,m),3,94(3H,s),3,91(3H,s), 3,89(2H,s),3,55-3,61(2H,m),3,25-3,31(2H,m),3,02(6H,s),

2,02-2,12(2H,m),1,88-1,96(2H,m)

[0152]

Fremstilling av 1-[5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-tiofen-2-yl]-piperidin-4-yl dietylamino-acetathydroklorid (Forbindelse 105)

Isopropanol (10 ml) og 12N saltsyre (59 ml) ble tilsatt til Forbindelse 103 (338 mg), og blandingen ble oppvarmet i oppløsning (ytre temperatur: 80°C). Løsningen ble returnert til romtemperatur, og latt stå natten over. Utfelte krystaller ble gjenvunnet gjennom filtrering, og de gjenvunnete krystaller ble omkrystallisert fra isopropanol, for derved å oppnå målproduktet (utbytte: 254,5 mg, 70,0%).

Gult pulver

MS(ESI,m/z):484(M-HCl+H)<+>

<1>H-NMR(CDCl3)δ:7,38(1H,s),7,22(1H,d,J=4,6), 7,14(1H,dd,J=2,2,8,5),7,05(1H,d,J=2,2),6,88(1H,d,J=8,5), 6,07(1H,d,J=4,5),5,10-5,15(1H,m),3,95(3H,s),3,91(2H,s), 3,91(3H,s),3,54-3,60(2H,m),3,39(4H,q,J=7,3),3,26-3,32(2H,m), 2,07-2,12(2H,m),1,88-1,96(2H,m),1,48(6H,t,J=7,3)

[0153]

Eksempel 2: Effekt av å komme over anticancermiddel resistens av A549/SN-38-4 celler Effekten av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse på BCRP-mediert anticancermiddel resistens ble studert ved anvendelse av de humane lungekreft A549/SN-38-4 celler (se Internasjonal Publikasjon WO 2004/069233), som hadde ervervet anticancermiddel resistens gjennom BCRP ekspresjon. De humane lungekreft A549 celler eller A549/SN-38-4 celler ble suspendert i et Hams F-12 medium inneholdende 10% FBS, 100 U/ml penicillin, og 100 µg/ml streptomycin (10% FBS/Ham’s F-12), og den resulterende suspensjonen ble inokulert inn i en 96-brønn mikroplate (2 × 10<3>celler/50 µL/brønn), fulgt av dyrkning ved 5% CO2og 37°C natten over. Deretter ble en 10% FBS/Hams F-12 løsning (25 µL) inneholdende hver av Forbindelsene 1 til 102 ifølge foreliggende oppfinnelse og SN-38 ble tilsatt til hver av brønnene, fulgt av dyrkning ved 5% CO2og 37°C i 48 timer. Etter fullføring av dyrkningen, ble antallet levedyktige celler tellet ved anvendelse av et levedyktig celletellings reagens [TetraColor One (varemerke), produkt fra Seikagaku Corporation] i henhold til vedlagte instruksjonsmanual. Tabellene 1 til 4 viser effekten av hvert akrylonitrilderivat i å komme over SN-38 resistens, som er representert ved EC50. “EC50” korresponderer til konsentrasjon av et akrylonitrilderivat nødvendig for 50% reduksjon av den relative resistensverdi. Den relative resistensverdi blir oppnådd ved å dele IC50(dvs. konsentrasjonen av et anticancermiddel nødvendig for 50% hemning av celleveksten) i A549/SN-38-4 celler av IC50i A549 celler (parentale celler). Dessto større relative resistensverdi, dessto høyere nivå av ervervet resistens. Testene har viste at hver av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse oppviser kraftig effekt for å komme over SN-38 resistens av A549/SN-38-4 celler. Når hver av akrylonitrilderivatene ble utelukkende anvendt i fravær av SN-38,ble både A549 celle vekst og A549/SN-38-4 celle vekst ikke påvirket. Dette indikerer at akrylonitrilderivatet ifølge foreliggende oppfinnelse hemmer BCRP, og derfor kommer over anticancermiddel resistens av kreftceller eller potentsierer sensitiviteten av kreftceller til anticancermidlet.

[0154]

[Tabell 1]

[0155] [Tabell 2]

[0156] [Tabell 3]

[0157]

[Tabell 4]

[0158]

Eksempel 3: Effekt av å komme over anticancermiddel resistens av humane BCRP gentransdusert mus leukemi P388 celler

Muse leukemi P388 celler eller humane BCRP gen-transduserte P388 celler (P388/BCRP celler) (se JP-A-2003-063989) ble suspendert i 10% FBS/RPMI1640 inneholdende 2-merkaptetanol (50 µM), og den resulterende suspensjonen ble tilsatt til en 96-brønn mikroplate (1 × 10<4>celler/50 µL/brønn). Deretter ble en løsning av hver av Forbindelsene 1, 14, 21, 31, 39, og 41 ifølge foreliggende oppfinnelse og SN-38 i 10% FBS/RPNI1640 (25 µL) tilsatt til hver av brønnene, fulgt av dyrkning ved 5% CO2og 37°C i 48 timer. Etter fullføring av dyrkningen ble antallet levedyktige celler tellet ved anvendelse av TetraColor ONE i henhold til fremstillerens instruksjonsmanual. Resultatene er vist i Fig.1. Hver av de testede forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse viste kraftig effekt av å komme over SN-38 resistens av P388/BCRP celler, men påvirket ikke sensitiviteten av P388 celler til SN-38. Anvendelse av eneste akrylonitrilderivat påvirket ikke proliferasjonen av P388 celler og P388/BCRP celler. Dette demonstrerer at akrylonitrilderivatet ifølge foreliggende oppfinnelse har BCRP-hemmende effekt.

[0159]

Eksempel 4: Effekt på multimedikament resistens av human MDR1 gen-transdusert humane leukemi K562 celler

Humane leukemi K562 celler eller humane MDR1 gen-transduserte K562 celler (K562/MDR celler) (se Mutat. Res., 1998, 401: 133-141) ble suspendert i 10% FBS/RPMI1640, og den resulterende suspensjonen ble tilsatt til en 96-brønn mikroplate (1 × 10<3>celler/50 µL/brønn). Deretter ble en løsning av paclitaxel og hver av forbindelsene listet opp i Tabellene 5 og 6 i 10% FBS/RPNI1640 (25 µL) tilsatt til hver av brønnene, fulgt av dyrkning ved 5% CO2og 37°C i 72 timer. Etter fullføring av dyrkningen ble antallet levedyktige celler tellet ved anvendelse av TetraColor ONE i henhold til fremstillerens instruksjonsmanual. Tabellene 5 og 6 viser effekten av hver av de testete akrylonitrilderivatene på multimedikament resistens ved anvendelse av EC50. “EC50” korresponderer med konsentrasjonen av et akrylonitrilderivat nødvendig for 50% reduksjon av den relative resistens verdien. Som et resultat påvirker ikke de fleste av akrylonitrilderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse paclitaxel resistensen til K562/MDR cellene. I tillegg, når konsentrasjonen av akrylonitrilderivatet faller innenfor området anvendt i testen, påvirket ikke akrylonitrilderivatet per se veksten av K562 cellene og K562/MDR cellene. Dette indikerer at akrylonitrilderivatet ifølge foreliggende oppfinnelse ikke virker på P-glykoproteinet, og har høy BCRP spesifisitet.

[0160]

[Tabell 5]

[0161]

[Tabell 6]

[0162]

Eksempel 5: Effekt av mengde av anticancermiddel akkumulert i BCRP-uttrykkende celler K562 celler eller humane BCRP gen-transduserte K562 celler (K562/BCRP celler) (se JP-A-2003-063989) ble suspendert i 10% FBS/RPMI1640 (1 ml) (5 × 10<6>celler/ml), og SN-38 og hver av Forbindelsene 1, 39, og 46 ifølge foreliggende oppfinnelse (endelig konsentrasjon: 500 ng/ml) ble tilsatt til den resulterende suspensjonen, fulgt av inkubering ved 37°C i 30 minutter. Deretter ble sentrifugeringen utført (2°C, 1,400 × g, 1 min), og den resulterende supernatanten ble fjernet. Is-avkjølt PBS inneholdende 1% BSA ble tilsatt til de således-pelletiserte cellene, og cellene ble resuspendert, fulgt av sentrifugering (2°C, 1,400 × g, 1 min) for vasking av cellene. Denne vaske prosedyren ble igjen utført, fulgt av tilsetning av PBS (250 µL) og ultralydbehandling av cellene. Til det resulterende cellesonicatet, ble metanol (250 µL) og 10% sinksulfatløsning (10 µL) tilsatt, og den resulterende blandingen ble omrørt, fulgt av sentrifugering (2°C, 12, 500 × g, 5 min) og oppsamling av supernatanten. Den således-oppsamlete supernatanten ble dispensert i en hvit 96-brønn mikroplate for fluorescens intensitetsmåling (200 µl/brønn), og deretter ble mengden av SN-38 inneholdt i supernatanten målt ved anvendelse av et mikroplate fluormeter [SPECTRA max GEMINI XS (varemerke), produkt fra Molecular Devices] (SN-38: eksitasjonsbølgelengde 380 nm, emisjonsbølgelengde 560 nm), for derved å beregne mengden av intracellulær akkumulering av SN-38. Som det fremgår av Fig.2, økte akrylonitrilderivatet ifølge foreliggende oppfinnelse mengden av akkumulering av SN-38 i K562/BCRP celler. I motsetning til dette,ble mengden av akkumulering av SN-38 i K562 celler (parentale celler) hvor BCRP ikke var blitt uttrykt praktisk talt upåvirket. Dette indikerer at akrylonitrilderivatet ifølge foreliggende oppfinnelse hemmer BCRP, og øker mengden av den intracellulære akkumuleringen av et anticancermiddel.

[0163]

Eksempel 6: Effekt av å komme over anticancermiddel resistens in vivo

Human kolon kreft HCT116 celler eller BCRP gen-transduserte HCT116 celler (HCT116/BCRP celler) (oppnådd fra Dr. Yoshikazu Sugimoto,The Cancer Chemotherapy Center of Japanese Foundation for Cancer Research) ble transplantert subkutant (3 × 10<6>celler/0,1 ml/mus) til inguinalregionen av hver av de 6-uker-gamle BALB/c hann nakne mus (5 mus/gruppe). Når tumorvolumet som beregnet fra 1/2ab<2>(a: lenger tumordiameter, b: kortere tumordiameter) nådde omtrent 150 til 200 mm<3>, ble hver av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vist i Tabellene 7 og 8 (6,3, 12,5, eller 25 mg/kg/dag) og CPT-11 (10 mg/kg/dag) intravenøst administrert en gang pr dag til mus i syv dager. For administrering, ble hver av forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppløst i fysiologisk saltløsning eller i en blanding av etanol, polyoksyetylen (20) sorbitanmonooleat [Tween 80 (varemerke), produkt fra Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.], og 5% glukose (etanol/Tween 80/5% glukose = 5 : 5 : 90), og CPT-11 ble oppløst i fysiologisk saltløsning. Et løsningsmiddel ble utelukkende administrert til en kontrollgruppe. På dag 21 fra starten av administreringen ble en tumor ekstirpert fra hver mus og veiet, og tumorvekst hemningsforholdet IR (%) ble avledet fra den følgende ligning:

Tumorvekst hemningsforholdet IR (%) =

(1 - gjennomsnittlig tumorvekt av hver administreringsgruppe / gjennomsnittlig tumorvekt av kontrollgruppen) × 100. Resultatene er vist i Tabellene 7 og 8. Som det fremgår av Tabellene 7 og 8, hemmer akrylonitrilderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse BCRP også in vivo, som utviser den effekten at de kommer over resistens for anticancermidlet.

[0164]

[Tabell 7]

**P<0,01: betydelig forskjell med hensyn til løsningsmiddel+CPT-11 (HCT116/BCRP) (Dunnett's test)

[0165]

[Tabell 8]

*P<0,05, **P<0,01: betydelig forskjell med hensyn til løsningsmiddel+CPT-11 (HCT116/BCRP) (Dunnett's test)

[0166]

Eksempel 7:

De følgende bestanddeler ble blandet og dannet tabletter.

[0167]

[Tabell 9]

Claims

PATENTKRAV 1. Akrylonitrilderivat representert ved formel (1) for bruk i en fremgangsmåte for behandling av cancer med et anticancermiddel som virker som et BCRP-substrat, der nevnte cancer har ervervet medikamentresistens ved mediering av BCRP:

hvor en av R1og R2representerer en cyanogruppe og den andre representerer et hydrogenatom; Ar<1>representerer en gruppe valgt blant gruppene representert ved formlene (2) til (4):

hvor R7og R8, som er identisk med eller forskjellig fra hverandre, hver representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en lineær eller forgrenetkjede C1 til C6 alkoksygruppe eller en C3 til C6 cykloalkyloksygruppe; A representerer et oksygenatom, et svovelatom, eller NR9; og R9representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylgruppe; Ar<2>representerer en gruppe valgt blant gruppene representert ved formlene (5) til (15):

hvor R3er et hydrogenatom, et oksygenatom (som N-oxid), en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylgruppe, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkoksygruppe, en C3 til C6 cykloalkyloksygruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en metylsulfanylgruppe, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 hydroksyalkylgruppe, en aromatisk hydrokarbongruppe som kan ha en nitrogruppe eller en aminogruppe som en substituent, eller NR5(R6); R5og R6, som er identisk med eller forskjellig fra hverandre, hver er et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylgruppe som kan ha en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylaminogruppe eller en di-(C1 til C6 alkyl)aminogruppe som en substituent, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 hydroksyalkylgruppe, eller en aromatisk hydrokarbongruppe som kan ha en nitrogruppe eller en aminogruppe som en substituent eller heterocyklisk gruppe; R5og R6kan danne, med deres nitrogenatom i naboposisjon, en heterocyklisk ring som kan ha en hydroksylgruppe, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylgruppe, eller en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 hydroksyalkylgruppe som en substituent; og hydroksylgruppen med lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 hydroksyalkylgruppe eller den heterocykliske ringen substituert med en hydroksylgruppe eller en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 hydroksyalkylgruppe kan danne en esterbinding med en fosforsyregruppe eller et salt derav eller med en acylgruppe som kan ha, som en substituent, en di-(C1 til C6 alkyl)aminogruppe, en fenylkarbamoylgruppe som kan ha en lineær eller forgrenetkjede C1 til C6 alkylaminogruppe eller en di-(C1 til C6 alkyl)aminogruppe som en substituent, en N-lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylkarbamoylgruppe, en N,N-di-(lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkyl)karbamoylgruppe, eller en N heterocyklisk karbamoylgruppe som kan ha en alicyklisk heterocyklisk ring som en substituent eller 4-piperidinopiperidin-1-yl-gruppe; R4er et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylgruppe, en fenylgruppe som kan ha et halogenatom eller en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkoksygruppe som en substituent, eller en benzylgruppe; X representerer et karbonatom, CH, eller et nitrogenatom, forutsatt at når A er et oksygenatom, er X ikke et nitrogenatom; og A, R7, R8, og R9har samme betydninger som definert ovenfor; eller et salt derav.
2. Akrylonitrilderivat for bruk ifølge krav 1, hvor forbindelsen med formel (1) er representert ved formel (1a) eller et salt derav: (E eller Z) hvor en av R1og R2representerer en cyanogruppe og den andre representerer et hydrogenatom; Ar<1>representerer en gruppe valgt blant gruppene representert ved formlene (2) til (4):

hvor R7og R8, som er identisk med eller forskjellig fra hverandre, hver representerer et hydrogenatom, et halogenatom, eller en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkoksygruppe; A representerer et oksygenatom, et svovelatom, eller NR9; og R9representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylgruppe; Ar<2>representerer en gruppe valgt blant gruppene representert ved formlene (5) til (15):

hvor R3arepresenterer et hydrogenatom (Ar<1>er en gruppe representert ved formel (3) eller (4)), en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylgruppe, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkoksygruppe, en C3 til C6 cykloalkyloksygruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en metylsulfanylgruppe, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 hydroksyalkylgruppe, en aromatisk hydrokarbongruppe som kan være substituert med en nitrogruppe eller en aminogruppe, eller NR5(R6); R3brepresenterer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylgruppe, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkoksygruppe, en C3 til C6 cykloalkyloksygruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en metylsulfanylgruppe, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 hydroksyalkylgruppe, en aromatisk hydrokarbongruppe som kan være substituert med en aminogruppe, eller NR5(R6); R3crepresenterer et hydrogenatom (Ar<1>er en gruppe representert ved formel (3) eller (4)), et oksygenatom (som N-oxid), en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylgruppe, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkoksygruppe, en C3 til C6 cykloalkyloksygruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en metylsulfanylgruppe, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 hydroksyalkylgruppe, en aromatisk hydrokarbongruppe som kan være substituert med en nitrogruppe eller en aminogruppe, eller NR5(R6); hver av R3d, R3e, og R3frepresenterer et hydrogenatom, et oksygenatom (som N-oxid), en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylgruppe, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkoksygruppe, en C3 til C6 cykloalkyloksygruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en metylsulfanylgruppe, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 hydroksyalkylgruppe, en aromatisk hydrokarbongruppe som kan være substituert med en aminogruppe, eller NR5(R6); R5og R6, som er identisk med eller forskjellig fra hverandre, hver representerer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylgruppe som kan ha en substituent, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 hydroksyalkylgruppe, eller en aromatisk hydrokarbongruppe som kan ha en substituent eller heterocyklisk gruppe; R5og R6kan danne, med deres nitrogenatom i naboposisjon, en heterocyklisk ring som kan ha en substituent; og hydroksylgruppen med lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 hydroksyalkylgruppe eller heterocyklisk ring substituert med en hydroksylgruppe eller en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 hydroksyalkylgruppe kan danne en ester binding med en fosforsyregruppe eller et salt derav eller med en acylgruppe som kan ha en substituent; R4representerer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylgruppe, en fenylgruppe som kan ha en substituent, eller en benzylgruppe; X representerer et karbonatom, CH, eller et nitrogenatom, forutsatt at når A er et oksygenatom, er X ikke et nitrogenatom; og A, R7, R8, og R9har samme betydninger som definert ovenfor.
3. Akrylonitrilderivat representert ved formel (1) ifølge hvilket som helst av kravene 1-3 for bruk i å overkomme anticancermiddelresistens eller for bruk for å potensiere anticancermiddeleffekt i en fremgangsmåte for behandling av cancer som har ervervet medikamentresistens ved mediering av BCRP, hvor anticancermiddelet virker som et BCRP-substrat.
4. Anticancermiddelpreparat omfattende: et akrylonitrilderivat eller salt derav og et anticancermiddel som virker som et BCRP-substrat, for bruk i en fremgangsmåte for behandling av cancer som har ervervet medikamentresistens ved mediering av BCRP; hvor akrylonitrilderivatet er representert ved følgende formel (1a) eller et salt derav: (E eller Z) hvor en av R1og R2representerer en cyanogruppe og den andre representerer et hydrogenatom; Ar<1>representerer en gruppe valgt blant gruppene representert ved formlene (2) til (4):

hvor R7og R8, som er identisk med eller forskjellig fra hverandre, hver representerer et hydrogenatom, et halogenatom, eller en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkoksygruppe; A representerer et oksygenatom, et svovelatom, eller NR9; og R9representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylgruppe; Ar<2>representerer en gruppe valgt blant gruppene representert ved formlene (5) til (15):

hvor R3arepresenterer et hydrogenatom (Ar<1>er en gruppe representert ved formel (3) eller (4)), en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylgruppe, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkoksygruppe, en C3 til C6 cykloalkyloksygruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en metylsulfanylgruppe, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 hydroksyalkylgruppe, en aromatisk hydrokarbongruppe som kan være substituert med en nitrogruppe eller en aminogruppe, eller NR5(R6); R3brepresenterer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylgruppe, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkoksygruppe, en C3 til C6 cykloalkyloksygruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en metylsulfanylgruppe, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 hydroksyalkylgruppe, en aromatisk hydrokarbongruppe som kan være substituert med en aminogruppe, eller NR5(R6); R3crepresenterer et hydrogenatom (Ar<1>er en gruppe representert ved formel (3) eller (4)), et oksygenatom (som N-oxid), en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylgruppe, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkoksygruppe, en C3 til C6 cykloalkyloksygruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en metylsulfanylgruppe, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 hydroksyalkylgruppe, en aromatisk hydrokarbongruppe som kan være substituert med en nitrogruppe eller en aminogruppe, eller NR5(R6); hver av R3d, R3e, og R3frepresenterer et hydrogenatom, et oksygenatom (som N-oxid), en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylgruppe, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkoksygruppe, en C3 til C6 cykloalkyloksygruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en metylsulfanylgruppe, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 hydroksyalkylgruppe, en aromatisk hydrokarbongruppe som kan være substituert med en aminogruppe, eller NR5(R6); R5og R6, som er identisk med eller forskjellig fra hverandre, hver representerer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylgruppe som kan ha en substituent, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 hydroksyalkylgruppe, eller en aromatisk hydrokarbongruppe som kan ha en substituent eller heterocyklisk gruppe; R5og R6kan danne, med deres nitrogenatom i naboposisjon, en heterocyklisk ring som kan ha en substituent; og hydroksylgruppen med lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 hydroksyalkylgruppe eller heterocyklisk ring substituert med en hydroksylgruppe eller en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 hydroksyalkylgruppe kan danne en ester binding med en fosforsyregruppe eller et salt derav eller med en acylgruppe som kan ha en substituent; R4representerer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylgruppe, en fenylgruppe som kan ha en substituent, eller en benzylgruppe; X representerer et karbonatom, CH, eller et nitrogenatom, forutsatt at når A er et oksygenatom, er X ikke et nitrogenatom; og A, R7, R8, og R9har samme betydninger som definert ovenfor.
5. Akrylonitrilderivat for bruk ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, eller et salt derav, valgt blant (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-pyridin-4-yl-akrylonitril, (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-pyridin-3-yl-akrylonitril, (Z)-3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-2-pyridin-3-yl-akrylonitril, (Z)-3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-2-pyridin-2-yl-akrylonitril, (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-pyridin-2-yl-akrylonitril, (E)-3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-2-tiofen-2-yl-akrylonitril, (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-kinolin-4-yl-akrylonitril, (E)-2-benzotriazol-1-yl-3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-akrylonitril, (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-kinolin-2-yl-akrylonitril, (Z)-2-pyridin-3-yl-3-kinolin-4-yl-akrylonitril, (E)-3-benzo[b]tiofen-3-yl-2-tiofen-2-yl-akrylonitril, (Z)-3-benzofuran-2-yl-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-akrylonitril,
6. Akrylonitrilderivat eller et salt derav valgt blant (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-(5-nitro-tiofen-2-yl)-akrylonitril, (Z)-3-(5-brom-tiofen-2-yl)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-akrylonitril, (Z)-3-(5-amino-tiofen-2-yl)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-akrylonitril, (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-(5-piperidin-1-yl-tiofen-2-yl)-akrylonitril, (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-(5-morfolin-4-yl-tiofen-2-yl)-akrylonitril, (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-[5-(4-hydroksy-piperidin-1-yl)-tiofen-2-yl]-akrylonitril, (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-{5-[(2-hydroksy-etyl)-metyl-amino]-tiofen-2-yl}-akrylonitril, (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-[5-(4-metyl-piperazin-1-yl)-tiofen-2-yl]-akrylonitril, (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-{5-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-tiofen-2-yl}-akrylonitril, (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-{5-[(2-dimetylamino-etyl)-metyl-amino]-tiofen-2-yl}-akrylonitril, mono-(1-{5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-tiofen-2-yl}-piperidin-4-yl) fosfat, mono-(1-{5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-tiofen-2-yl}-piperidin-4-yl) succinat, (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-(5-nitro-furan-2-yl)-akrylonitril, (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-(5-hydroksy-metyl-furan-2-yl)-akrylonitril, (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-[5-(3-nitro-fenyl)-furan-2-yl]-akrylonitril, (Z)-3-[5-(3-amino-fenyl)-furan-2-yl]-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-akrylonitril, (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-(5-piperidin-1-yl-furan-2-yl)-akrylonitril, (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-(5-morfolin-4-yl-furan-2-yl)-akrylonitril, (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-[5-(4-hydroksy-piperidin-1-yl)-furan-2-yl]-akrylonitril, (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-[5-(4-metyl-piperazin-1-yl)-furan-2-yl]-akrylonitril, (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-{5-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-furan-2-yl}-akrylonitril, (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-pyridin-4-yl-akrylonitril N-oksid, (Z)-2-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-akrylonitril, (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-akrylonitril, (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-(3H-imidazol-4-yl)-akrylonitril, (Z)-3-(3-benzyl-2-metylsulfanyl-3H-imidazol-4-yl)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-akrylonitril, (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-(4-metyl-2-fenyl-tiazol-5-yl)-akrylonitril, (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-{5-[(2-dimetylamino-etyl)-metyl-amino]-furan-2-yl}-akrylonitril, mono-(1-{5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-furan-2-yl}-piperidin-4-yl) succinat, mono-(1-{5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-furan-2-yl}-piperidin-4-yl) fosfat, (Z)-3-(5-brom-furan-2-yl)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-akrylonitril, (Z)-3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-2-tiofen-3-yl-akrylonitril, 1-[5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-tiofen-2-yl]-piperidin-4-yl N-(2-dietylamino-etyl)-succinamat, 1-[5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-tiofen-2-yl]-piperidin-4-yl N-(3-dietylamino-propyl)-succinamat, 1-[5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-tiofen-2-yl]-piperidin-4-yl dimetylamino-acetat, 1-[5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-tiofen-2-yl]-piperidin-4-yl [1,4’]bipiperidinyl-1’-karboksylat, 1-[5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-tiofen-2-yl]-piperidin-4-yl 4-[1,4’]bipiperidinyl-1’-yl-4-okso-butylat, (Z)-3-benzo[b]tiofen-3-yl-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-akrylonitril, (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-(1-metyl-1H-benzimidazol-2-yl)-akrylonitril, (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-(1-metyl-1H-indol-3-yl)-akrylonitril, (Z)-3-(2-klor-kinolin-3-yl)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-akrylonitril, (Z)-2-benzofuran-3-yl-3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-akrylonitril, (Z)-3-(2-klor-6-metoksy-kinolin-3-yl)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-akrylonitril, (E)-2-benzotiazol-2-yl-3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-akrylonitril, (Z)-3-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-akrylonitril, (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-[5-(4-fluor-fenyl)-isoksazol-3-yl]-akrylonitril, (Z)-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-[5-(4-metoksy-fenyl)-isoksazol-3-yl]-akrylonitril, (Z)-3-(2-klor-6-metoksy-kinolin-3-yl)-2-pyridin-2-yl-akrylonitril, (Z)-3-(2-klor-6-metoksy-kinolin-3-yl)-2-pyridin-3-yl-akrylonitril, (E)-3-(2-klor-6-metoksy-kinolin-3-yl)-2-tiofen-2-yl-akrylonitril, (Z)-3-(2-klor-6-metoksy-kinolin-3-yl)-2-tiofen-3-yl-akrylonitril, (E)-2-benzotriazol-1-yl-3-(2-klor-6-metoksy-kinolin-3-yl)-akrylonitril, (E)-2-benzotiazol-2-yl-3-(2-klor-6-metoksy-kinolin-3-yl)-akrylonitril, (Z)-2-pyridin-2-yl-3-kinolin-4-yl-akrylonitril, (E)-3-kinolin-4-yl-2-tiofen-2-yl-akrylonitril, (Z)-3-kinolin-4-yl-2-tiofen-3-yl-akrylonitril, (E)-3-benzo[b]tiofen-3-yl-2-benzotiazol-2-yl-akrylonitril, (Z)-3-benzofuran-2-yl-2-benzofuran-3-yl-akrylonitril, (E)-2-benzotiazol-2-yl-3-(1-metyl-1H-indol-3-yl)-akrylonitril, 1-[5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-tiofen-2-yl]-piperidin-4-yl dietylaminoacetat, 1-[5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-tiofen-2-yl]-piperidin-4-yl dietylkarbamat, 1-[5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-tiofen-2-yl]-piperidin-4-yl N-(2-dietylamino-etyl)-N-metyl-succinamat og 1-[5-[(Z)-2-cyano-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-vinyl]-tiofen-2-yl]-piperidin-4-yl N-(4-dietylamino-fenyl)-succinamat.
7. Medikament omfattende, som en aktiv ingrediens, et akrylonitrilderivat eller et salt derav ifølge krav 7.
8. Farmasøytisk preparat omfattende et akrylonitrilderivat eller et salt derav ifølge krav 7 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
9. Middel for å overkomme anticancermiddelresistens mediert av BCRP eller middel for å potensiere anticancermiddeleffekt på cancer som har ervervet medikamentresistans ved mediering av BCRP, der middelet omfatter, som en aktiv ingrediens, et akrylonitrilderivat eller et salt derav ifølge krav 7.
10. Anticancermiddelpreparat for cancer som har utviklet medikamentresistans ved mediering av BCRP, omfattende et akrylonitrilderivat eller et salt derav ifølge krav 7 og et anticancermiddel som virker som et BCRP-substrat.
11. Anticancermiddelpreparat omfattende et akrylonitrilderivat eller et salt derav og et anticancermiddel som virker som et BCRP-substrat, der akrylonitrilderivatet er representert ved følgende formel (1):

hvor en av R1og R2representerer en cyanogruppe og den andre representerer et hydrogenatom; Ar<1>representerer en gruppe valgt blant gruppene representert ved formlene (2) til (4):

hvor R7og R8, som er identisk med eller forskjellig fra hverandre, hver representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en lineær eller forgrenetkjede C1 til C6 alkoksygruppe eller en C3 til C6 cykloalkyloksygruppe; A representerer et oksygenatom, et svovelatom, eller NR9; og R9representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylgruppe; Ar<2>representerer en gruppe valgt blant gruppene representert ved formlene (5), (6), (8) til (10) og (12) til (15):

hvor R3er et hydrogenatom, et oksygenatom (som N-oxid), en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylgruppe, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkoksygruppe, en C3 til C6 cykloalkyloksygruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en metylsulfanylgruppe, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 hydroksyalkylgruppe, et aromatisk hydrokarbongruppe som kan ha en nitrogruppe eller en aminogruppe som en substituent, eller NR5(R6); R5og R6, som er identisk med eller forskjellig fra hverandre, hver er et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylgruppe som kan ha en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylaminogruppe eller en di-(C1 til C6 alkyl)aminogruppe som en substituent, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 hydroksyalkylgruppe, eller en aromatisk hydrokarbongruppe som kan ha en nitrogruppe eller en aminogruppe som en substituent eller heterocyklisk gruppe; R5og R6kan danne, med deres nitrogenatom i naboposisjon, en heterocyklisk ring som kan ha en hydroksylgruppe, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylgruppe, eller en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 hydroksyalkylgruppe som en substituent; og hydroksylgruppen med lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 hydroksyalkylgruppe eller den heterocykliske ringen substituert med en hydroksylgruppe eller en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 hydroksyalkylgruppe kan danne en esterbinding med en fosforsyregruppe eller et salt derav eller med en acylgruppe som kan ha, som en substituent, en di-(C1 til C6 alkyl)aminogruppe, en fenylkarbamoylgruppe som kan ha en lineær eller forgrenetkjede C1 til C6 alkylaminogruppe eller en di-(C1 til C6 alkyl)aminogruppe som en substituent, en N-lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylkarbamoylgruppe, en N,N-di-(lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkyl)karbamoylgruppe, eller en N-heterocyklisk karbamoylgruppe som kan ha en alicyklisk heterocyklisk ring som en substituent eller 4-piperidinopiperidin-1-yl-gruppe; R4er et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkylgruppe, en fenylgruppe som kan ha et halogenatom eller en lineær eller forgrenet-kjede C1 til C6 alkoksygruppe som en substituent, eller en benzylgruppe; og A, R7, R8, og R9har samme betydninger som definert ovenfor; eller et salt derav.