TWI421071B - Ｂｃｒｐ／ａｂｃｇ２抑制劑 - Google Patents

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TWI421071B
TWI421071B TW095111301A TW95111301A TWI421071B TW I421071 B TWI421071 B TW I421071B TW 095111301 A TW095111301 A TW 095111301A TW 95111301 A TW95111301 A TW 95111301A TW I421071 B TWI421071 B TW I421071B
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acrylonitrile
dimethoxyphenyl
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carbon atoms
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Ryuta Yamazaki
Yukiko Nishiyama
Tomio Furuta
Takeshi Matsuzaki
Hiroshi Hatano
Oh Yoshida
Masato Nagaoka
Ritsuo Aiyama
Shusuke Hashimoto
Yoshikazu Sugimoto
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Yakult Honsha Kk
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Description

BCRP/ABCG2抑制劑
本發明係關於一種乳癌抗性蛋白(BCRP/ABCG2)抑制劑。
於癌化學療法中，自治療開始起抗癌劑為無效即自然抗性或者若長期連續使用抗癌劑則其效果下降的獲得性抗性之出現，已成為化學療法中之大問題。業者期望克服對於該抗癌劑之抗性而可提高癌化學療法之治療效果，迄今為止已知存在各種抗性機制。一般認為，其中將抗癌劑主動運輸至細胞外且減少抗癌劑細胞內蓄積量之藥物輸送蛋白質之表現，發揮出抗性機制之中心作用。
於1970年代所發現之被MDR1基因編碼之藥物輸送蛋白質P-糖蛋白質，因其對於化學構造或作用機制不同之多數抗癌劑產生交叉抗性，故成為多重抗藥性克服劑之有力標靶分子。但，繼而可明確僅以P-糖蛋白質並不足以說明抗癌劑抗性機制，因而業者期待開發出更新穎之將藥物輸送蛋白質作為其標靶分子之抗性克服劑。
1998年，於各種抗性克服劑中，有人發現了作為與P-糖蛋白質相同且屬於稱為ATP接合模組(ABC)轉運體超級家族之一群的藥物輸送蛋白質之乳癌抗性蛋白質(除BCRP之外，亦稱為ABCG2、MXR或ABCP)(參照非專利文獻1)。於BCRP之構造中僅存在一個ATP接合模組，與具有二個ATP接合模組之P-糖蛋白質或其他ABC轉運體具有不同之構造。BCRP與鹽酸伊立替康(irinotecan，CPT-11)或拓朴替康 (topotecan)等拓撲異構酶I抑制劑、米托蒽醌(mitoxantrone)等拓撲異構酶II抑制劑、吉非替尼(gefitinib)或依麥替尼布(imatinib)等分子標靶治療藥之抗性機制有關。另一方面，現已明確，BCRP對於被P-糖蛋白質排出之紫杉醇(paclitaxel)或長春新鹼(vincristine)等並不起作用，又，因P-糖蛋白質與幾乎不被排出細胞外之CPT-11或者7-乙基-10-羥基喜樹鹼(SN-38：CPT-11之活性體)等喜樹鹼衍生物之排出有關(參照非專利文獻2)，故而具有與P-糖蛋白質不同之基質特異性。進而，亦有說明，BCRP亦與經口投與之抗癌劑生體利用率之範圍有關(參照非專利文獻3)。鑒於該等事實，業者期望抑制BCRP的藥物可發揮出於先前抗性克服劑中無法克服之對抗癌劑抗性的克服效果，進而亦期望提高抗癌劑之生體利用率，且期望開發出該藥物。
至今為止，業者一直在開發以克服針對抗癌劑的抗性作為其目的之許多P-糖蛋白質抑制劑。與此相比，有關BCRP抑制劑之報告卻較少，而且其抑制作用亦並不充分，故而業者為發現更有效之BCRP抑制劑而作出了不斷的努力。再者，迄今為止，作為被報告之具有BCRP抑制作用之化合物，存在FTC(Fumitremorgin C)衍生物(參照非專利文獻4)、雌性素或抗雌性素(參照非專利文獻5)、新生黴素(novobiocin)(參照非專利文獻6)等。又，於類黃酮(參照專利文獻1)及二苯基丙烯腈衍生物(參照專利文獻2)中發現有強力BCRP抑制作用。
再者，關於具有雜環之丙烯腈衍生物，有將其作為被 CYP1B1所活性化之抗癌劑(參照專利文獻3)或者作為12-脂肪加氧酶抑制劑(參照專利文獻4)之報告。但，並無關於作為BCRP抑制劑、抗癌劑抗性克服劑或者抗癌劑效果增強劑之具有雜環之丙烯腈衍生物方面之報告。
[專利文獻1]國際公開第2004/069233號公報
[專利文獻2]國際公開第2004/069243號公報
[專利文獻3]國際公開第99/40056號公報
[專利文獻4]日本專利特開平07-48336號公報
[非專利文獻1]Proc. Natl. Acad. Sci. USA，1998，95：第15665-15670頁
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[非專利文獻4]Mol. Cancer Ther.，2002，1：第417-425頁
[非專利文獻5]Mol. Cancer Ther.，2003，2：第105-112頁
[非專利文獻6]Int. J. Cancer，2004，108：第146-151頁
本發明之目的在於提供一種抑制乳癌抗性蛋白質(BCRP)之藥劑。
本發明者為解決上述課題，使用藉由BCRP而獲得抗性之抗癌劑抗性癌細胞，對各種化合物進行篩選，結果發現對於以下述式(1)所表示之丙烯腈衍生物具有強力BCRP抑制作用。又，發現在該等具有BCRP抑制作用之丙烯腈衍生物中，亦包含新穎之化合物，且最終完成本發明。
即，本發明係提供一種BCRP抑制劑，其係以通式(1)所表示之丙烯腈衍生物或者其鹽作為有效成分： [式中，R1及R2中之任一者表示氰基，另一者表示氫原子；Ar1表示自下述式(2)~(4)中選擇之基； (R7及R8為相同或者不同，表示氫原子、鹵原子或者低級烷氧基；A表示氧原子、硫原子或者NR9，R9表示氫原子或者低級烷基)；Ar2表示具有亦可被鹵原子取代之縮合環之芳香族烴基或者自下述式(5)~(15)中選擇之基； (R3表示氫原子、氧原子(作為N-氧化物)、低級烷基、低級烷氧基、鹵原子、硝基、甲基胺磺醯基、低級羥基烷基、亦可具有取代基之芳香族烴基或者NR5(R6)；R5及R6為相同或者不同，表示氫原子、亦可具有取代基之低級烷基、低級羥基烷基、可具有取代基之芳香族烴基或者雜環基，R5與R6與相鄰之氮原子相互可鍵接形成具有取代基之雜環(以低級羥烷基或羥基或者低級羥基烷基所取代之雜環中，該羥基亦可與磷酸基或其鹽或者可具有取代基之醯基進行酯鍵結)；R4表示氫原子、低級烷基、可具有取代基之苯基、苄基；X表示碳原子、CH或者氮原子(其中，A為氧原子時，X不為氮原子)；A、R7、R8以及R9與上述相同)]。
又，本發明係提供一種抗癌劑抗性克服劑或者抗癌劑效果增強劑，其以上述丙烯腈衍生物或者其鹽作為有效成分。
又，本發明係提供一種抗癌劑組合物，其中含有上述丙烯腈衍生物或其鹽，以及可成為BCRP之基質之抗癌劑。
又，本發明係提供一種上述丙烯腈衍生物或其鹽之用途，其係用於製造BCRP抑制劑、抗癌劑抗性克服劑或抗癌劑效果增強劑者。
又，本發明係提供一種藉由BCRP的參與而獲得抗藥性之癌處置方法，其特徵在於：投與上述丙烯腈衍生物或其鹽。
又，上述通式(1)中，以下列通式(1a)所表示之化合物係 新穎者。因此，本發明係提供一種丙烯腈衍生物或其鹽，其係以通式(1a)表示者： [式中，R1及R2中之任一者表示氰基，另一者表示氫原子；Ar1表示自下述式(2)~(4)中選擇之基； (R7及R8為相同或不同，表示氫原子、鹵原子或低級烷氧基；A表示氧原子、硫原子或者NR9；R9表示氫原子或者低級烷基)；Ar2表示具有亦可被鹵原子取代之縮合環之芳香族烴基或者自下述式(5)~(15)中選擇之基。
(R3a表示氫原子(其中，Ar1為上述式(3)或(4))、低級烷基、低級烷氧基、鹵原子、硝基、甲基胺磺醯基、低級羥基烷基、可以硝基或胺基取代之芳香族烴基或者NR5(R6)；R3b表示氫原子、低級烷基、低級烷氧基、鹵原子、硝基、甲基胺磺醯基、低級羥烷基、可以硝基或胺基取代之芳香族烴基或者NR5(R6)；R3c表示氫原子(其中，Ar1為上述式(3)或(4))、氧原子(作為N-氧化物)、低級烷基、低級烷氧基、鹵原子、硝基、甲基胺磺醯基、低級羥基烷基、可以硝基或胺基取代之芳香族烴基或者NR5(R6)；R3d、R3e及R3f表示氫原子、氧原子(作為N-氧化物)、低級烷基、低級烷氧基、鹵原子、硝基、甲基胺磺醯基、低級羥基烷基、可以胺基取代之芳香族烴基或者NR5(R6)；R5及R6為相同或者不同，表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、低級羥基烷基、可具有取代基之芳香族烴基或者雜環基，R5與R6與相鄰之氮原子可相互鍵接形成具有取代基之雜環(以低級羥基烷基或羥基或者低級羥基烷基取代之雜環中，該羥基可與磷酸基或其鹽或者可具有取代基之醯基進行酯鍵結)；R4表示氫原子、低級烷基、可具有取代基之苯基、苄基；X表示碳原子、CH或者氮原子(其中，A為氧原子時，X不為氮原子)；A、R7、R8及R9與上述相同)]。
又，本發明係提供一種醫藥品，其中以上述式(1a)所表示 之化合物或者其鹽作為有效成分。
又，本發明係提供一種醫藥組合物，其含有以上述式(1a)所表示之化合物或其鹽、以及藥學上所許可之載體。
又，本發明進而係提供一種以上述式(1a)所表示之化合物或者其鹽之用途，其係用於製造醫藥品。
可藉由本發明之丙烯腈衍生物或其鹽之BCRP抑制作用，而克服與BCRP相關之抗癌劑抗性。又，可增強抗癌劑對於先前表現BCRP之癌之治療效果。進而，本發明者亦期待使抗癌劑之生物利用率提高，從而期待癌化學療法之治療效果之提高。
通式(1)中，作為以Ar2所表示之具有可被鹵原子取代之縮合環之芳香族烴基，可列舉：碳數10~14之芳基，具體可列舉：萘基、蒽基、菲基等。此處，作為可於Ar2之芳香族烴基上取代之鹵原子，可列舉：氟原子、氯原子、碘原子等。
通式(1)中，至於以R3、R3a~R3f，R4及R9所表示之低級烷基，可列舉：碳數1~6之直鏈或支鏈之烷基，具體可列舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基及正丁基等。其中特別好的是甲基。
至於以R3、R3a~R3f、R7及R8所表示之低級烷氧基，可列舉：碳數1~6之直鏈或支鏈之烷氧基或者碳數3~6之環烷氧基，具體可列舉：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基等。其中特別好的是甲氧基。
作為鹵原子，可列舉：氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。
作為以R3及R3a~R3f所表示之低級羥烷基，可列舉：碳數1~6之直鏈或支鏈之羥烷基，具體可列舉：羥基甲基、羥基乙基、1-羥基丙基等。其中特別好的是羥基甲基。
至於以R3及R3a~R3f所表示之芳香族烴基，可列舉：碳數6~14之芳基，具體可列舉：苯基、萘基等。此處，作為可於R3之芳香族烴基上取代之基，可列舉：胺基或硝基。具體可列舉：硝基苯基、胺基苯基等。
作為以R4所表示之可於苯基上取代之基，可列舉：鹵原子或低級烷氧基。作為鹵原子、低級烷氧基，與上述R3同義。
至於以R5及R6所表示之可具有取代基之低級烷基，可列舉：碳數1~6之直鏈或支鏈之烷基。此處，至於可於低級烷基上取代之基，可列舉：C1-6烷基胺基、二C1-6烷基胺基，具體可列舉：甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、環丙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基等。
以R5及R6所表示之低級羥烷基、可具有取代基之芳香族烴基，與R3同義。
至於以R5及R6所表示之雜環基，可列舉：於環內至少含有1個以上雜原子之脂環族系或芳香族系之雜環基，具體可列舉：哌基、哌啶基、嗎啉基、咪唑基、吡咯烷基等。
至於R5與R6中相鄰之氮原子可相互鍵接而形成之可具有取代基之雜環之例，可列舉：吡咯、咪唑、吡啶、哌啶、 嘧啶、哌、嗎啉、吲哚、苯咪唑、苯吡唑、喹啉等。至於可於該等雜環上取代之基，可列舉：羥基、低級烷基、低級羥烷基等(該等與上述同義)。
至於以NR5(R6)所表示之取代基，可列舉：胺基、二甲基胺基、N-甲基-乙醇胺基(-N(CH3)CH2CH2OH)、N-甲基-乙醇胺基(-N(CH3)CH2CH2OH)之磷酸酯及其鹽、N-甲基-乙醇胺基(-N(CH3)CH2CH2OH)之琥珀酸單酯、吡咯啶酮基、哌啶基、嗎啉基、4-羥基哌啶基、4-羥基哌啶基磷酸酯以及其鹽、4-羥基哌啶基琥珀酸單酯、4-甲基哌基、4-乙醇哌基、4-乙醇哌基之磷酸酯及其鹽、4-乙醇哌基之琥珀酸單酯、N,N,N'-三甲基亞乙基二胺基(-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2)等。
以R5及R6所表示之低級羥烷基、可於R5及R6中的相鄰接之氮原子鍵接形成之雜環上取代之羥基及低級羥烷基，該羥基亦可與磷酸基或鹽或者可具有取代基之醯基進行酯結合。
至於醯基，可列舉：碳數1~8之低級烷醯基，例如可列舉：甲醯基、乙醯基、丙醯基、丙二醯基、琥珀醯基等。此處，至於可於醯基上取代之基，可列舉：二低級烷基胺基，可具有取代基之苯基胺甲醯基，可具有取代基之N-低級烷基胺甲醯基、N,N-二低級烷基胺甲醯基，或者可以脂環族雜環加以取代之N-雜環胺甲醯基。作為低級烷基，與上述同義。
至於可於苯基胺甲醯基、N-低級烷基胺甲醯基或N,N-二 低級烷基胺甲醯基上取代之基，可列舉：甲基胺基、乙基胺基等低級烷基胺基，二乙基胺基、二丙基胺基等二低級烷基胺基等。
又，至於可以脂環族雜環取代之N-雜環胺甲醯基，可列舉：可以吡咯、哌啶、哌等加以取代之N-哌啶羰基等。
至於可具有取代基之醯基，可列舉：二甲基胺基乙醯基、二乙基胺基乙基胺基羰丙醯基、二乙基胺基丙基胺基羰丙醯基、二乙基胺基苯基胺基羰丙醯基、4-哌啶基哌啶-1-基-羰基、4-哌啶基哌啶-1-基-羰基丙醯基等。
本發明之丙烯腈衍生物，可形成為藥理學所許可之鹽，本發明亦包含如此之鹽。至於鹽，可列舉：鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽，鈉、鉀等鹼金屬鹽，鈣、鎂等堿土類金屬鹽，對甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽等有機酸鹽等。又，本發明之化合物，亦存在其溶劑水合物之形態，本發明亦包含相關之水合物。進而，本發明之丙烯腈衍生物中可存在異構體，又，本發明亦包含該等異構體以及其混合物。
於該等中，特別好的化合物為下述化合物或其鹽。
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(5-硝基-噻吩-2-基)丙烯腈(化合物1)、(Z)-3-(5-溴-噻吩-2-基)-2-(3,4-二甲氧基-苯基)丙烯腈(化合物2)、(Z)-3-(5-胺基-噻吩-2-基)-2-(3,4-二甲氧基-苯基)丙烯腈(化合物3)、 (Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(5-哌啶-1-基-噻吩-2-基)丙烯腈(化合物4)，或其鹽酸鹽(化合物11)、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(5-嗎啉-4-基-噻吩-2-基)丙烯腈(化合物5)、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-[5-(4-羥基哌啶-1-基)-噻吩-2-基]丙烯腈(化合物6)，或其鹽酸鹽(化合物12)、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-{5-[(2-羥基乙基)甲基胺基]噻吩-2-基}-丙烯腈(化合物7)、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-[5-(4-甲基哌啶-1-基)噻吩-2-基]丙烯腈(化合物8)、或其鹽酸鹽(化合物13)、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-{5-[4-(2-羥基乙基)-哌-1-基]-噻吩-2-基}-丙烯腈(化合物9)、其鹽酸鹽(化合物14)、其甲烷磺酸鹽(化合物59)，其半硫酸鹽(化合物100)、其硫酸鹽(化合物101)、或其硝酸鹽(化合物102)、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-{5-[(2-二甲基胺基乙基)甲基胺基]-噻吩-2-基}丙烯腈(化合物10)、或其鹽酸鹽(化合物15)、磷酸單-(1-{5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]噻吩-2-基}-哌啶-4-基)酯(化合物16)、或其鈉鹽(化合物17)、琥珀酸單-(1-{5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]噻吩-2-基}哌啶-4-基)酯(化合物18)、或其鈉鹽(化合物57)、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(5-硝基呋喃-2-基)丙烯腈(化合物19)、 (Z)-2-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-(5-羥基-甲基呋喃-2-基)丙烯腈(化合物20)、(Z)-2-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-[5-(3-硝基苯基)-呋喃-2-基]丙烯腈(化合物21)、(Z)-3-[5-(3-胺基-苯基)-呋喃-2-基]-2-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯腈(化合物22)，或其鹽酸鹽(化合物23)、(Z)-2-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-(5-哌啶-1-基-呋喃-2-基)丙烯腈(化合物24)、(Z)-2-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-(5-嗎啉-4-基-呋喃-2-基)丙烯腈(化合物25)、(Z)-2-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-[5-(4-羥基哌啶-1-基)呋喃-2-基]丙烯腈(化合物26)、(Z)-2-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-[5-(4-甲基-哌啶-1-基)噻吩-2-基]丙烯腈(化合物27)、或其鹽酸鹽(化合物29)、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-{5-[4-(2-羥基-乙基)哌-1-基]呋喃-2-基}-丙烯腈(化合物28)、或其鹽酸鹽(化合物50)、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-吡啶-4-基-丙烯腈(化合物30)、其鹽酸鹽(化合物31)、或其甲基磺酸鹽(化合物32)、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-吡啶-4-基-丙烯腈=N-氧化物(化合物33)、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈(化合物34)、或其鹽酸鹽(化合物36)、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯腈(化合物35)，或其鹽酸鹽(化合物37)、 (Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-吡啶-2-基-丙烯腈(化合物38)、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(1H-吡咯-2-基)丙烯腈(化合物39)、或其鹽酸鹽(化合物40)、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(3H-咪唑-4-基)丙烯腈(化合物41)、(Z)-3-(3-苄基-2-甲基胺磺醯-3H-咪唑-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯腈(化合物42)、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-甲基-2-苯基噻唑-5-基)丙烯腈(化合物43)、(Z)-3-(3,4-二甲氧基-苯基)-2-吡啶-3-基-丙烯腈(化合物44)、或其鹽酸鹽(化合物46)、(Z)-3-(3,4-二甲氧基-苯基)-2-吡啶-2-基-丙烯腈(化合物45)、或其鹽酸鹽(化合物47)、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-{5-[(2-二甲基胺基-乙基)甲基胺基]噻吩-2-基}丙烯腈(化合物48)、或其鹽酸鹽(化合物49)、琥珀酸單-(1-{5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]噻吩-2-基}-哌啶-4-基)酯(14)(化合物51)、或其鈉鹽(化合物58)、磷酸單-(1-{5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]呋喃-2-基}哌啶-4-基)酯(化合物52)、或其鈉鹽(化合物53)、(Z)-3-(5-溴呋喃-2-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯腈(化合物54)、 (E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-噻吩-2-基-丙烯腈(化合物55)、(Z)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-噻吩-3-基-丙烯腈(化合物56)、N-(2-二乙胺基乙基)琥珀醯胺酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-噻吩-2-基]哌啶-4-基酯、鹽酸鹽(化合物60)、N-(3-二乙胺基丙基)琥珀醯胺酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]哌啶-4-基酯、鹽酸鹽(化合物61)、二甲胺基乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]噻吩-2-基]哌啶-4-基酯、對甲苯磺酸鹽(化合物62)、或者其鹽酸鹽(化合物104)、[1,4']雙哌啶基-1'-羧酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]噻吩-2-基]哌啶-4-基酯、鹽酸鹽(化合物63)、4-[1,4']雙哌啶基-1'-基-4-氧丁酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]噻吩-2-基]哌啶-4-基酯、鹽酸鹽(化合物64)、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-喹啉-4-基-丙烯腈(化合物65)、(Z)-3-苯幷[b]噻吩-3-基-2-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯腈(化合物66)、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1H-苯幷咪唑-2-基)丙烯腈(化合物67)、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烯 腈(化合物68)、(Z)-3-苯幷呋喃-2-基-2-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯腈(化合物69)、(Z)-3-(2-氯喹啉-3-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯腈(化合物70)、(E)-2-苯幷三唑-1-基-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯腈(化合物71)、(Z)-2-苯幷呋喃-3-基-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯腈(化合物72)、(Z)-3-(2-氯-6-甲氧基喹啉-3-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯腈(化合物73)、(E)-2-苯幷噻唑-2-基-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯腈(化合物74)、(Z)-3-(2,3-二羥基苯幷呋喃-5-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯腈(化合物75)、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-[5-(4-氟苯基)異唑-3-基]丙烯腈(化合物76)、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-[5-(4-甲氧基苯基)異唑-3-基]丙烯腈(化合物77)、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-喹啉-2-基-丙烯腈(化合物78)、(Z)-3-(2-氯-6-甲氧基喹啉-3-基)-2-吡啶-2-基-丙烯腈(化合物79)、(Z)-3-(2-氯-6-甲氧基喹啉-3-基)-2-吡啶-3-基-丙烯腈(化 合物80)、(E)-3-(2-氯-6-甲氧基喹啉-3-基)-2-噻吩-2-基-丙烯腈(化合物81)、(Z)-3-(2-氯-6-甲氧基喹啉-3-基)-2-噻吩-3-基-丙烯腈(化合物82)、(E)-2-苯幷三唑-1-基-3-(2-氯-6-甲氧基-喹啉-3-基)丙烯腈(化合物83)、(E)-2-苯幷噻唑-2-基-3-(2-氯-6-甲氧基-喹啉-3-基)丙烯腈(化合物84)、(Z)-2-吡啶-2-基-3-喹啉-4-基-丙烯腈(化合物85)、(Z)-2-吡啶-3-基-3-喹啉-4-基-丙烯腈(化合物86)、(E)-3-喹啉-4-基-2-噻吩-2-基-丙烯腈(化合物87)、(Z)-3-喹啉-4-基-3-噻吩-3-基-丙烯腈(化合物88)、(E)-3-苯幷[b]噻吩-3-基-2-噻吩-2-基-丙烯腈(化合物89)、(E)-3-苯幷[b]噻吩-3-基2-苯幷噻唑-2-基-丙烯腈(化合物90)、(Z)-3-苯幷呋喃-2-基-2-苯幷呋喃-3-基-丙烯腈(化合物91)、(E)-2-苯幷噻唑-2-基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙烯腈(化合物92)、(Z)-3-(10-氯蒽-9-基)-2-(3,4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(化合物93)、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-萘-2-基-丙烯腈(化合物94)、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-菲-9-基-丙烯腈(化合物95)、 二乙基胺基乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯(化合物103)、其對甲苯磺酸鹽(化合物96)、或其鹽酸鹽(化合物105)、二乙基胺甲酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]噻吩-2-基]哌啶-4-基酯(化合物97)、N-(2-二乙胺基乙基)-N-甲基-琥珀醯胺酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]噻吩-2-基]哌啶-4-基酯、鹽酸鹽(化合物98)、N-(4-二乙基胺-苯基)琥珀醯胺酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基-苯基)乙烯基]噻吩-2-基]哌啶-4-基酯(化合物99)。
本發明之丙烯腈衍生物或其鹽，例如可依照以下反應式(A)或(B)而製造。
反應式(A)
反應式(B)
(式中，Ar1及Ar2與上述同義)。
即，可藉由將芳香族醛類(16)、(19)與芳香族乙腈類(17)、(18)進行縮合，而獲得丙烯腈衍生物(1-1)或(1-2)。具體而言，藉由將芳香族醛類(16)與3,4-二甲氧基苄基氰(17)進行縮合，而獲得丙烯腈衍生物(1-1)。又，藉由將芳香族乙腈類(18)與3,4-二甲氧基苯醛(19)進行縮合，而獲得丙烯腈衍生物(1-2)。
又，藉由將多環芳香族醛類(16)與3,4-二甲氧基苄基氰(17)縮合，而獲得丙烯腈衍生物(1-1)。又，藉由將雜環乙腈類(18)與喹啉甲醛類(19)進行縮合，而獲得丙烯腈衍生物(1-2)。進而，藉由將苯幷噻吩甲醛類、苯幷呋喃甲醛類或吲哚甲醛類(19)與雜環乙腈類(18)進行縮合，而獲得丙烯腈衍生物(1-2)。
縮合反應，較好的是於鈉烷氧化物、氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿存在下進行。鈉烷氧化物存在下之縮合反應，例如可於甲醇、乙醇等醇溶劑中，於自冰浴冷卻至回流溫度下進行。又，氫氧化鈉存在下之縮合反應，係於二氯甲烷、氯仿等非活性溶劑與水之混合溶劑中，添加第四級銨鹽等而進行。
本發明之具有雜環之丙烯腈衍生物或其鹽，可直接投與，但亦可與其他藥學上所許可之助分散劑、賦形劑等載體混合，以粉劑、液劑、膠囊劑、懸濁劑、乳劑、糖漿劑、酒劑、顆粒劑、丸劑、片劑、Roche劑、檸檬劑等口服劑或者注射劑等劑形使用。該等製劑，可以眾所周知的方法製造。
至於載體，例如可列舉：甘露糖醇、乳糖、葡萄糖等水溶性單糖類乃至寡糖類或多糖類；例如：羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素等膠形成性或水溶性纖維素類；例如：結晶性纖維素、α-纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、及其等之衍生物等水吸收性且為水難溶性之纖維素類；例如：羥丙基澱粉、羧甲基澱粉、交聯澱粉、直鏈澱粉、支鏈澱粉、果膠及其等衍生物等水吸收性且為水難溶性之多糖類；例如：阿拉伯橡膠、黃蓍橡膠、甘糖甘露聚糖及其等之衍生物等之水吸收性且為水難溶性橡膠類；例如：聚乙烯基吡咯酮、交聯聚丙烯酸及其鹽、交聯聚乙烯醇、聚羥乙基甲基丙烯酸及其等之衍生物等交聯乙烯基集合物類；膦脂質、膽固醇等核糖體等形成分子集合體之脂質類等。
於本發明化合物溶解性較低之情形時，可施行可溶化處理。作為可溶化處理，可列舉通常使用之醫藥學方法，例如：添加聚氧化乙烯基醇醚類、聚氧化乙烯基醯酯類、山梨糖醇醯酯類或聚氧化乙烯基山梨糖醇醯酯類等界面活性劑之方法，使用聚乙烯醇等水溶性高分子之方法等。又，根據需要，亦可使用製成可溶性鹽之方法、使用環糊精等形成包合化合物之方法等。可溶化處理之方法，可視作為目的之丙烯腈衍生物或其鹽而作適當改變。
本發明之化合物，因強力抑制BCRP，故可作為抗癌劑抗性克服劑或者抗癌劑效果增強劑使用。可作為針對藉由投與抗癌劑而獲得與BCRP相關抗性之癌之抗癌劑抗性克服 劑使用，又，可作為對於先前表現BCRP之針對抗癌劑為低敏感性之癌之抗癌劑效果增強劑使用。作為將本發明之BCRP抑制劑作為有效成分之抗癌劑抗性克服劑及成為抗癌劑效果增強劑的對象之抗癌劑，若係可成為BCRP或其類似物之基質之抗癌劑，則並無特別限制，例如可列舉：鹽酸伊立替康/CPT-11(活性本體：SN-38)或拓朴替康等拓撲異構酶I抑制劑，米托蒽醌、阿黴素(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、雙蒽或依託泊苷(etoposide)等拓撲異構酶II抑制劑，甲胺喋呤等葉酸代謝拮抗藥，吉非替尼(gefitinib)或依麥替尼布(imatinib)等分子標靶治療藥等。再者，此處於BCRP之類似物中，若係具有與BCRP同樣性質之癌抗性類，則並無特別限制。
本發明之BCRP抑制劑之投與量，可與投與法或患者症狀等綜合考慮而進行適當調整，較好的是成人每日投與1mg~10g，更好的是100mg~10g，特別好的是500mg~10g。又，抗癌劑與BCRP抑制劑之比率，並無特別限定，但其合適範圍則因所使用抗癌劑、抑制劑之種類而不同，例如於使用作為抗癌劑之鹽酸伊立替康之情形時，(以重量換算計)抗癌劑：BCRP抑制劑，較好的是為1：1~1：500，更好的是1：1~1：100，特別好的是1：1~1：10之比率。
[實施例]
以下列舉實施例更詳細地說明本發明，但僅為例示並非對本發明加以限定。
實施例1：具有雜環之丙烯腈衍生物之製造 (製造步驟1)將胺基導入鹵化雜環醛類之步驟
於反應容器中加入鹵化雜環醛類，且加入水。加入3當量之胺，於回流下攪拌數十分鐘至一晝夜。放置冷卻後加入氯甲醛，進行分液。以食鹽水將有機層進行清洗後，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下將溶劑餾去。將殘留物以矽膠柱層析法進行提純，獲得目的物。
(製造步驟2：A法)將芳香族醛類或者多環芳香族醛類與3,4-二甲氧基苄基氰進行縮合之步驟
於反應容器中加入等量之芳香族醛衍生物或多環芳香族醛衍生物以及3,4-二甲氧基苄基氰，之後加入乙醇，裝上氯化鈣管後進行攪拌，且將其溶解。另外，稱量1至2等量之乙醇鈉且將其溶解於乙醇中，於上述溶液中少量滴下。於自冰浴冷至回流程度之溫度下進行攪拌。於反應結束後添加水，於減壓下餾去乙醇。添加氯仿後進行分液。以食鹽水將有機層清洗後，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下將溶劑餾去。以矽膠柱層析法將殘留物進行提純。藉由以乙醇進行再結晶而獲得目的物。
(製造步驟2：B法)芳香族乙腈類與3,4-二甲氧基苯醛之縮合步驟
於反應容器中加入等量之芳香族乙腈衍生物及3,4-二甲氧基苯醛，之後加入乙醇，裝上氯化鈣管後進行攪拌且將其溶解。另外量取等量之乙醇鈉且將其溶解於乙醇中，於上述溶液中少量滴下。於室溫下進行攪拌。於反應結束後添加水，於減壓下餾去乙醇。加入氯仿後進行分液。以食 鹽水將有機層清洗後，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下將溶劑餾去。以矽膠柱層析法將殘留物進行提純。藉由以乙醇進行再結晶而獲得目的物。
(製造步驟3：B法)雜環乙腈類與喹啉甲醛類、苯幷噻吩甲醛類、苯幷呋喃甲醛類或者吲哚甲醛類之縮合步驟
於反應容器中加入等量之雜環乙腈衍生物及醛衍生物，依照與上述製造步驟2：B法同樣之方法獲得目的物。
以下表示衍生物之製造及分析結果之具體例。
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(5-硝基噻吩-2-基)丙烯腈(化合物1)之製造
依照(製造步驟2)A法，將5-硝噻吩-2-甲醛(3.14g)及3,4-二甲氧基苄基氰(3.54g)進行縮合，獲得目的物(收量540mg：收率8.5%)。
橙色結晶
MS(APCI,m/z)：316(M)-
1H-NMR(CDCl3)δ：7.93(1H,d,J=4.4),7.56(1H,d,J=4.4),7.43(1H,s),7.30(1H,dd,J=2.0,8.3),7.12(1H,d,J=2.0),6.94(1H,d,J=8.3),3.97(3H,s),3.95(3H,s)
(Z)-3-(5-溴噻吩-2-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯腈(化合物2)之製造
依照(製造步驟2)A法，將5-溴噻吩-2-甲醛(381mg)及3,4-二甲氧基苄基氰(355mg)進行縮合，獲得目的物(收量359mg：收率51%)。
微黃色結晶
MS(APCI,m/z)：349(M)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.41(1H,s),7.31(1H,d,J=4.2),7.21(1H,dd,J=2.2,8.5),7.10(1H,d,J=4.2),7.08(1H,d,J=2.2),6.90(1H,d,J=8.5),3.96(3H,s),3.93(3H,s)
(Z)-3-(5-胺基噻吩-2-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯腈(化合物3)之製造
將化合物1(316mg)溶解於乙醇(25ml)中。添加二水氯化鈣(132mg)，鋅粉(2.55g)，於回流下攪拌2小時。將反應液以鎂石槽過濾除去鋅粉後，於減壓下餾去溶劑。以矽膠柱層析法(己烷-乙酸乙酯)將殘留物加以提純，獲得目的物(收量35mg：收率12%)。
黃褐色結晶
MS(ESI,m/z)：287(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37(1H,s),7.14(1H,d,J=3.9),7.13(1H,dd,J=2.4,8.3),7.04(1H,d,J=2.4),6.88(1H,d,J=8.3),6.13(1H,d,J=3.9),4.34(2H,brs),3.94(3H,s),3.91(3H,s)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-(5-哌啶-1-基-噻吩-2-基)-丙烯腈(化合物4)之製造
使用5-溴噻吩-2-甲醛(764mg)及哌啶(1.02g)，依照(製造步驟1)，將胺基導入(收量500mg：收率64%)，依照(製造步驟2)A法將所得5-溴噻吩-2-甲醛(293mg)與3,4-二甲氧基苄基氰(266mg)進行縮合，獲得目的物(收量279mg：收率53%)。
黃色結晶
MS(ESI,m/z)：355(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.36(1H,s),7.22(1H,d,J=4.2),7.12(1H,dd,J=2.2,8.5),7.04(1H,d,J=2.2),6.87(1H,d,J=8.5),6.06(1H,d,J=4.2),3.94(3H,s),3.90(3H,s),3.29-3.43(4H,m),1.60-1.76(6H,m)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(5-嗎啉-4-基-噻吩-2-基)丙烯腈(化合物5)之製造
使用5-溴噻吩-2-甲醛(382mg)及嗎啉(523mg)，依照(製造步驟1)將胺基導入(收量176mg：收率45%)，依照(製造步驟2)A法將所得之5-溴噻吩-2-甲醛(172mg)與3,4-二甲氧基苄基氰(154mg)進行縮合，獲得目的物(收量46mg：收率15%)。
黃色結晶
MS(ESI,m/z)：357(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38(1H,s),7.24(1H,d,J=4.2),7.14(1H,dd,J=2.2,8.5),7.05(1H,d,J=2.2),6.88(1H,d,J=8.3),6.08(1H,d,J=4.4),3.95(3H,s),3.91(3H,s),3.83-3.88(4H,m),3.28-3.33(4H,m)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-[5-(4-羥基哌啶-1-基)噻吩-2-基]丙烯腈(化合物6)之製造
使用5-溴噻吩-2-甲醛(1.91g)及4-羥基哌啶(3.03g)，依照(製造步驟1)將胺基導入(收量1.36g：收率64%)，依照(製造步驟2)A法將所得之之5-(4-羥基哌啶-1-基)噻吩-2-甲醛(1.27g)與3,4-二甲氧基苄基氰(1.06g)進行縮合，獲得目的 物(收量1.09g：收率50%)。
黃色結晶
MS(ESI,m/z)：371(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.36(1H,s),7.22(1H,d,J=4.4),7.13(1H,dd,J=2.2,8.3),7.04(1H,d,J=2.2),6.87(1H,d,J=8.3),6.04(1H,d,J=4.4),3.88-3.98(1H,m),3.94(3H,s),3.90(3H,s),3.60-3.67(2H,m),3.14-3.22(2H,m),1.98-2.06(2H,m),1.68-1.78(2H,m)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-{5-[(2-羥基乙基)甲基胺基]噻吩-2-基}丙烯腈(化合物7)之製造
使用5-溴噻吩-2-甲醛(1.91g)及N-甲基乙醇胺(2.25mg)，依照(製造步驟1)將胺導入基(收量991mg：收率53%)，依照(製造步驟2)A法將所得之之5-[(2-羥基-乙基)-甲基-胺基]-噻吩-2-甲醛(682mg)與3,4-二甲氧基苄基氰(654mg)進行縮合，獲得目的物(收量300mg：收率24%)。
橙色結晶
MS(ESI,m/z)：345(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35(1H,s),7.21(1H,d,J=4.2),7.12(1H,dd,J=2.2,8.3),7.03(1H,d,J=2.2),6.87(1H,d,J=8.3),5.91(1H,d,J=4.2),3.94(3H,s),3.92(2H,q,J=5.6),3.90(3H,s),3.56(2H,t,J=5.6),3.15(3H,s),1.63(1H,t,J=5.6)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-[5-(4-甲基哌-1-基)噻吩-2-基]丙烯腈(化合物8)之製造
使用5-溴噻吩-2-甲醛(3.82g)及1-甲基哌(6.01g)，依照 (製造步驟1)將胺基導入(收量3.71g：收率88%)，依照(製造步驟2)A法將所得之之5-(4-羥基哌啶-1-基)-噻吩-2-甲醛(2.10g)與3,4-二甲氧基苄基氰(1.77g)進行縮合，獲得目的物(收量2.47g：收率67%)。
黃橙色結晶
MS(ESI,m/z)：370(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37(1H,s),7.22(1H,d,J=4.4),7.13(1H,dd,J=2.2,8.5),7.04(1H,d,J=2.2),6.87(1H,d,J=8.5),6.04(1H,d,J=4.4),3.94(3H,s),3.90(3H,s),3.33-3.37(4H,m),2.53-2.58(4H,m),2.36(3H,s)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-{5-[4-(2-羥基乙基)哌-1-基]噻吩-2-基}丙烯腈(化合物9)之製造
使用5-溴噻吩-2-甲醛(3.82g)及1-哌乙醇(7.81g)，依照(製造步驟1)將胺基導入(收量3.22g：收率67%)，依照(製造步驟2)A法將所得之5-[4-(2-羥基-乙基)-哌-1-基]-噻吩-2-甲醛(1.85g)與3,4-二甲氧基苄基氰(1.37g)進行縮合，獲得目的物(收量1.51g：收率49%)。
黃橙色結晶
MS(ESI,m/z)：400(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37(1H,s),7.23(1H,d,J=4.4),7.13(1H,dd,J=2.2,8.3),7.05(1H,d,J=2.2),6.88(1H,d,J=8.3),6.05(1H,d,J=4.4),3.95(3H,s),3.91(3H,s),3.67(2H,m),3.33-3.38(4H,m),2.65-2.70(4H,m),2.60-2.65(2H,m),2.57(1H,m)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-{5-[(2-二甲基胺基乙基)甲基胺基]噻吩-2-基}丙烯腈(化合物10)之製造
使用5-溴噻吩-2-甲醛(3.82g)及N,N,N'-三甲基亞乙基二胺(6.13g)，依照(製造步驟1)將胺導入基(收量3.26g：收率77%)，依照(製造步驟2)A法將所得之5-[(2-二甲基胺基-乙基)-甲基-胺基]-噻吩-2-甲醛(2.12g)與3,4-二甲氧基苄基氰(1.77g)進行縮合，獲得目的物(收量1.20g：收率32%)。
黃褐色油狀
MS(ESI,m/z)：372(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.34(1H,s),7.22(1H,d,J=4.2),7.11(1H,dd,J=2.2,8.3),7.03(1H,d,J=2.2),6.87(1H,d,J=8.3),5.86(1H,d,J=4.2),3.94(3H,s),3.90(3H,s),3.48(2H,t,J=7.1),3.10(3H,s),2.56(2H,t,J=7.1),2.30(6H,s)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(5-哌啶-1-基-噻吩-2-基)丙烯腈，鹽酸鹽(化合物11)之製造
於化合物4(226mg)中添加之0.1N鹽酸(7.0ml)。進而添加純化水(30ml)、乙腈(30ml)、氯仿(3ml)且將其溶解。於室溫下攪拌1小時後，於減壓下餾去溶劑。藉由懸濁於己烷-乙酸乙酯中，之後於減壓下餾去溶劑且充分乾燥，而獲得目的物(收量235mg：收率94%)。
黃色結晶
MS(ESI,m/z)：355(M-HCl+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37(1H,s),7.23(1H,brs),7.13(1H,dd,J=2.0,8.5),7.04(1H,d,J=2.0),6.87(1H,d,J=8.5),6.15 (1H,brs),3.94(3H,s),3.90(3H,s),3.30-3.37(4H,m),1.72-1.80(4H,m),1.60-1.68(2H,m)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-[5-(4-羥基-哌啶-1-基)噻吩-2-基]丙烯腈，鹽酸鹽(化合物12)之製造
於化合物6(100mg)中添加0.1N鹽酸(3.0ml)。進而添加純化水(5ml)、乙腈(30ml)、氯仿(5ml)且將其溶解。於室溫下攪拌1小時後，於減壓下餾去溶劑。藉由充分乾燥而獲得目的物(收量95mg：收率87%)。
黃橙色粉末
MS(ESI,m/z)：371(M-HCl+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.32(1H,s),7.89(1H,s),7.40(1H,d,J=4.4),7.16(1H,d,J=2.0),7.08(1H,dd,J=2.0,8.5),7.00(1H,d,J=8.5),6.25(1H,d,J=4.4),4.82(1H,d,J=3.9),3.83(3H,s),3.77(3H,s),3.68-3.78(1H,m),3.50-3.60(2H,m),3.08-3.18(2H,m),1.80-1.90(2H,m),1.45-1.57(2H,m)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-[5-(4-甲基哌-1-基)-噻吩-2-基]-丙烯腈，鹽酸鹽(化合物13)之製造
於化合物8(500mg)中添加0.1N鹽酸(14.9ml)。進而添加純化水(10ml)，於室溫下攪拌1時間。藉由將反應液進行冷凍乾燥，獲得目的物(收量546mg：收率99%)。
黃橙色粉末
MS(ESI,m/z)：370(M-HCl+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38(1H,s),7.21(1H,d,J=4.4),7.16(1H,dd,J=2.2,8.3),7.05(1H,d,J=2.2),6.89(1H,d,J=8.3), 6.16(1H,d,J=4.1),3.95(3H,s),3.92(3H,s),3.86-4.00(2H,m),3.65-3.78(2H,m),3.48-3.60(2H,m),2.98-3.11(2H,m),2.86(3H,s)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-{5-[4-(2-羥基乙基)哌-1-基]噻吩-2-基}丙烯腈，鹽酸鹽(化合物14)之製造
於化合物9(500mg)中添加0.1N鹽酸(13.8ml)。進而添加純化水(10ml)，於室溫下攪拌1小時。藉由將反應液進行冷凍乾燥，而獲得目的物(收量540mg：收率99%)。
黃橙色粉末
MS(ESI,m/z)：400(M-HCl+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.39(1H,s),7.22(1H,d,J=4.4),7.16(1H,dd,J=2.2,8.3),7.05(1H,d,J=2.2),6.89(1H,d,J=8.3),6.16(1H,d,J=4.2),4.05-4.15(2H,m),3.95(3H,s),3.92(3H,s),3.90-4.05(2H,m),3.65-3.83(4H,m),3.05-3.25(4H,m)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-{5-[(2-二甲基胺基乙基)甲基胺基]噻吩-2-基}丙烯腈(化合物15)之製造
於化合物10(100mg)中添加0.1N鹽酸(3.0ml)。進而添加純化水(5ml)、乙腈(5ml)且將其溶解。於室溫下攪拌1小時後，於減壓下餾去溶劑。
藉由充分乾燥而獲得目的物(收量100mg：收率91%)。
橙色粉末
MS(ESI,m/z)：372(M-HCl+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38(1H,s),7.21(1H,d,J=4.1),7.13 (1H,dd,J=2.2,8.3),7.03(1H,d,J=2.2),6.89(1H,d,J=8.3),6.09(1H,d,J=4.1),4.00-4.06(2H,m),3.95(3H,s),3.91(3H,s),3.24-3.30(2H,m),3.18(3H,s),2.90(3H,s),2.88(3H,s)
磷酸單-(1-{5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]噻吩-2-基}哌啶-4-基)酯(化合物16)之製造
將化合物6(400mg)及雙(2,2,2-三氯乙基)氟磷酸酯(1.64g)溶解於吡啶(4ml)中，於室溫下攪拌2小時。反應結束後，添加甲醇且攪拌30分鐘。於減壓下將溶劑餾去後，藉由以矽膠柱層析法(乙酸乙酯：己烷=7：13)進行提純，而獲得磷酸1-{5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]噻吩-2-基}哌啶-4-基酯雙-(2,2,2-三氯乙基)酯(收量694mg：收率90%)。將所得之磷酸1-{5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]噻吩-2-基}-哌啶-4-基酯雙-(2,2,2-三氯乙基)酯(385mg)溶解於吡啶：乙酸=4：1之混合溶劑(5ml)中，添加鋅粉(353mg)，於室溫下攪拌4小時。將不溶之鋅粉過濾除去，於濾液中添加IRC748(NH4 +)樹脂(11g)，於室溫下攪拌30分鐘。藉由過濾將樹脂除去，於減壓下餾去溶劑。藉由以乙醇清洗殘留物，而獲得目的物(收量195mg：收率80%)。
黃褐色粉末
MS(ESI,m/z)：449(M-H)-
1H-NMR(DMSO)δ：1.71-1.77(2H,m),1.96-1.99(2H,m),3.23-3.28(2H,m),3.50-3.56(2H,m),3.77(3H,s),3.83(3H, s),4.27-4.30(1H,m),6.28(1H,d,J=3.9),7.01(1H,d,J=8.8),7.08(1H,dd,J=2.0,8.3),7.16(1H,d,J=2.0),7.91(1H,s),8.58(1H,d,J=3.9)
磷酸單-(1-{5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]噻吩-2-基}哌啶-4-基)酯鈉鹽(化合物17)之製造
於化合物16(100mg)中添加純化水(10ml)進行懸濁。添加IRC748(Na)樹脂(2g)，於室溫下進行攪拌。於原料溶解後，藉由過濾除去樹脂。藉由於減壓下將溶劑餾去，而獲得目的物(收量104mg：收率95%)。
黃褐色粉末
MS(ESI,m/z)：449(M-2Na+H)-
1H-NMR(D2O)δ：7.13(1H,s),6.90(1H,d,J=2.2),6.60-6.75(3H,m),5.96(1H,d,J=4.1),4.05-4.08(1H,m),3.64(3H,s),3.42-3.45(2H,m),2.69-3.01(2H,m),1.91-1.92(2H,m),1.57-1.59(2H,m)
琥珀酸單-(1-{5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]噻吩-2-基}哌啶-4-基)酯(化合物18)之製造
將化合物6(200mg)溶解於吡啶(2ml)中，添加琥珀酸酐(270mg)，於回流下攪拌2小時。於反應結束後，添加甲醇且攪拌30分鐘。減壓下將溶劑餾去，於所得殘渣中添加氯仿、純化水且進行分液。以無水硫酸鈉將有機層乾燥後，於減壓下餾去溶劑。藉由以己烷進行清洗殘留物，而獲得目的物(收量212mg：收率95%)。
黃色粉末
MS(ESI,m/z)：469(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)δ：7.36(1H,s),7.22(1H,d,J=4.1),7.13(1H,dd,J=2.2,8.5),7.04(1H,d,J=2.2),6.87(1H,d,J=8.5),6.05(1H,d,J=4.1),5.02-5.04(1H,m),3.94(3H,s),3.90(3H,s),3.50-3.55(2H,m),3.25-3.32(2H,m),2.69-2.72(2H,m),2.64-2.67(2H,m),2.00-2.05(2H,m),1.83-1.89(2H,m)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(5-硝基呋喃-2-基)丙烯腈(化合物19)之製造
依照(製造步驟2)A法將5-硝基-2-糠醛(1.41g)與3,4-二甲氧基苄基氰(1.77g)進行縮合，獲得目的物(收量88mg：收率2.9%)。
橙色結晶
MS(APCI,m/z)：300(M)-
1H-NMR(CDCl3)δ：7.53(1H,d,J=3.9),7.46(1H,d,J=3.9),7.36(1H,s),7.32(1H,dd,J=2.2,8.3),7.13(1H,d,J=2.4),6.95(1H,d,J=8.3),3.97(3H,s),3.95(3H,s)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(5-羥基甲基呋喃-2-基)丙烯腈(化合物20)之製造
依照(製造步驟2)A法，將5-乙醯氧基甲基-2-糠醛(505mg)與3,4-二甲氧基苄基氰(532mg)進行縮合，獲得目的物(收量726mg：收率85%)。
橙色結晶
MS(ESI,m/z)：284(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)δ：7.26(1H,s),7.22(1H,d,J=2.4,8.5),7.12(1H,dd,J=3.7),7.09(1H,d,J=2.4),6.91(1H,d,J=8.5),6.48(1H,d,J=3.7),4.49(2H,d,J=6.3),3.85(3H,s),3.80(3H,s)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-[5-(3-硝基苯基)呋喃-2-基]丙烯腈(化合物21)之製造
依照(製造步驟2)A法，將5-(3-硝苯基)喃甲醛(1.09g)與3,4-二甲氧基苄基氰(889mg)進行縮合，獲得目的物(收量1.85g：收率98%)。
黃橙色結晶
MS(APCI,m/z)：376(M)-
1H-NMR(CDCl3)δ：8.61(1H,t,J=2.0),8.17(1H,dd,J=2.0,8.1),8.16(1H,dd,J=2.0,8.1),7.64(1H,t,J=8.1),7.31(1H,s),7.30(1H,d,J=2.2),7.00(1H,d,J=3.7),6.94(1H,d,J=8.5),3.99(3H,s),3.94(3H,s)
(Z)-3-[5-(3-胺基苯基)呋喃-2-基]-2-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯腈(化合物22)之製造
於化合物21(1.00g)中添加乙酸(300ml)且進行懸濁。添加鋅粉(3.47g)，於室溫下攪拌4小時。藉由鎂石槽將反應液過濾，進而以氯仿洗滌鎂石。於減壓下將濾液(乙酸-氯甲醛溶液)蒸餾。藉由以矽膠柱層析法(氯甲醛-甲醇)將殘留物進行提純，而獲得目的物(收量184mg：收率24%)。
黃色結晶
MS(ESI,m/z)：347(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.24-7.28(2H,m),7.18-7.23(3H,m), 7.14(1H,d,J=2.4),7.08(1H,d,J=3.9),6.92(1H,d,J=8.8),6.79(1H,d,J=3.9),6.65-6.68(1H,m),3.97(3H,s),3.93(3H,s)
(Z)-3-[5-(3-胺基苯基)呋喃-2-基]-2-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯腈，鹽酸鹽(化合物23)之製造
於化合物22(117mg)中添加0.1N鹽酸(3.7ml)。進而添加純化水(30ml)、乙腈(30ml)、氯仿(5ml)且將其溶解。於室溫下攪拌1小時後，於減壓下餾去溶劑。藉由將其懸濁於己烷-乙酸乙酯中，之後減壓下將溶劑餾去，且充分乾燥，而獲得目的物(收量124mg：收率96%)。
黃褐色粉末
MS(ESI,m/z)：347(M-HCl+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.88(1H,s),7.75(1H,brd,J=7.9),7.63(1H,brs),7.53(1H,t,J=7.9),7.35(1H,d,J=2.2),7.22-7.28(3H,m),7.17(1H,d,J=3.7),7.09(1H,d,J=8.8),3.87(3H,s),3.82(3H,s)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(5-哌啶-1-基-呋喃-2-基)丙烯腈(化合物24)之製造
使用5-溴-2-糠醛(875mg)及哌啶(1.28g)，依照(製造步驟1)將胺基導入(收量650mg：收率73%)，依照(製造步驟2)A法將所得之5-哌啶-1-基-呋喃-2-甲醛(179mg)與3,4-二甲氧基苄基氰(177mg)進行縮合，獲得目的物(收量100mg：收率30%)。
橙色結晶
MS(ESI,m/z)：339(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.13(1H,dd,J=2.2,8.5),7.05(1H,d,J=2.2),6.94(1H,s),6.87(1H,d,J=8.5),6.84(1H,d,J=3.4),5.24(1H,d,J=3.4),3.94(3H,s),3.90(3H,s),3.37-3.42(4H,m),1.61-1.72(6H,m)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(5-嗎啉-4-基-呋喃-2-基)丙烯腈(化合物25)之製造
使用5-溴-2-糠醛(350mg)及嗎啉(523mg)，依照(製造步驟1)將胺基導入(收量138mg：收率38%)，依照(製造步驟2)A法將所得之5-嗎啉-4-基-呋喃-2-甲醛(137mg)與3,4-二甲氧基苄基氰(135mg)進行縮合，獲得目的物(收量102mg：收率40%)。
黃色結晶
MS(ESI,m/z)：341(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.13(1H,dd,J=2.2,8.5),7.05(1H,d,J=2.2),6.96(1H,s),6.88(1H,d,J=8.5),6.82(1H,d,J=3.7),5.29(1H,d,J=3.7),3.94(3H,s),3.91(3H,s),3.82-3.86(4H,m),3.37-3.42(4H,m)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-[5-(4-羥基哌啶-1-基)呋喃-2-基]丙烯腈(化合物26)之製造
使用5-溴-2-糠醛(875mg)及4-羥基哌啶(1.52g)，依照(製造步驟1)將胺基導入(收量660mg：收率68%)，依照(製造步驟2)A法將所得之之5-(4-羥基-哌啶-1-基)-呋喃-2-甲醛(390mg)與3,4-二甲氧基苄基氰(354mg)進行縮合，獲得目的物(收量458mg：收率65%)。
橙色結晶
MS(ESI,m/z)：355(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.13(1H,dd,J=2.2,8.3),7.05(1H,d,J=2.2),6.94(1H,s),6.87(1H,d,J=8.3),6.83(1H,d,J=3.7),5.28(1H,d,J=3.7),3.88-3.96(1H,m),3.93(3H,s),3.90(3H,s),3.77-3.82(2H,m),3.15-3.23(2H,m),1.97-2.05(2H,m),1.63-1.73(2H,m)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-[5-(4-甲基哌-1-基)呋喃-2-基]丙烯腈(化合物27)之製造
使用5-溴-2-糠醛(602mg)及1-甲基哌(1.03g)，依照(製造步驟1)將胺基導入(收量447mg：收率67%)，依照(製造步驟2)A法將所得之5-(4-甲基-哌-1-基)呋喃-2-甲醛(388mg)與3,4-二甲氧基苄基氰(355mg)進行縮合，獲得目的物(收量215mg：收率30%)。
黃色結晶
MS(ESI,m/z)：354(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.14(1H,dd,J=2.2,8.5),7.05(1H,d,J=2.2),6.95(1H,s),6.87(1H,d,J=8.5),6.83(1H,d,J=3.7),5.28(1H,d,J=3.7),3.94(3H,s),3.90(3H,s),3.41-3.48(4H,m),2.50-2.56(4H,m),2.35(3H,s)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-{5-[4-(2-羥基乙基)哌-1-基]呋喃-2-基}丙烯腈(化合物28)之製造
使用5-溴-2-糠醛(1.75g)及1-哌基乙醇(3.91g)，依照(製造步驟1)將胺基導入(收量1.37g：收率61%)，依照(製造步驟2)A法將所得之5-[(4-(2-羥基-乙基)哌-1-基)呋喃-2- 甲醛(1.12g)與3,4-二甲氧基苄基氰(888mg)進行縮合，獲得目的物(收量1.32g：收率69%)。
黃褐色油狀
MS(ESI,m/z)：384(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.14(1H,dd,J=2.2,8.5),7.05(1H,d,J=2.2),6.96(1H,s),6.87(1H,d,J=8.5),6.82(1H,d,J=3.7),5.28(1H,d,J=3.7),3.94(3H,s),3.90(3H,s),3.63-3.69(2H,m),3.42-3.48(4H,m),2.58-2.68(6H,m)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-[5-(4-甲基哌-1-基)呋喃-2-基]丙烯腈，鹽酸鹽(化合物29)之製造
於化合物27(100mg)中添加0.1N鹽酸(3.1ml)將其溶解。進而添加純化水(5ml)，於室溫下攪拌30分鐘。藉由將反應液進行冷凍乾燥，而獲得目的物(收量109mg：收率99%)。
黃褐色粉末
MS(ESI,m/z)：354(M-HCl+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.16(1H,dd,J=2.2,8.5),7.05(1H,d,J=2.2),6.98(1H,s),6.89(1H,d,J=8.5),6.77(1H,d,J=3.7),5.41(1H,d,J=3.7),3.94(3H,s),3.91(3H,s),3.85-3.95(4H,m),3.50-3.58(2H,m),2.97-3.08(2H,m),2.86(3H,s)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-吡啶-4-基-丙烯腈(化合物30)之製造
依照(製造步驟2)A法，將4-吡啶甲醛(2.14g)與3,4-二甲氧基苄基氰(3.54g)進行縮合，獲得目的物(收量3.36g：收 率63%)。
微黃色結晶
MS(ESI,m/z)：267(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：8.73(2H,d,J=6.3),7.69(2H,d,J=6.3),7.36(1H,s),7.31(1H,dd,J=2.4,8.8),7.17(1H,d,J=2.4),6.95(1H,d,J=8.8),3.97(3H,s),3.95(3H,s)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-吡啶-4-基-丙烯腈，鹽酸鹽(化合物31)之製造
於化合物30(300mg)中添加0.1N鹽酸(12.4ml)。進而添加純化水(25ml)、乙腈(20ml)將其溶解。避光下，於室溫下攪拌4小時將其懸濁於己烷-乙酸乙酯中，之後於減壓下餾去溶劑。藉由將其懸濁於己烷-乙酸乙酯中，之後於減壓下將溶劑餾去且充分乾燥，而獲得目的物(收量333mg：收率98%)。
黃橙色粉末
MS(ESI,m/z)：267(M-HCl+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.94(2H,d,J=5.4),8.20(3H,brs),7.46(1H,d,J=2.2),7.39(1H,dd,J=2.2,8.5),7.15(1H,d,J=8.5),3.88(3H,s),3.85(3H,s)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-吡啶-4-基-丙烯腈，甲烷磺酸鹽(化合物32)之製造
於化合物30(266mg)中添加0.1mol/l甲烷磺酸水溶液(10.0ml)。進而添加純化水(10ml)、乙腈(5ml)且將其溶解。避光下於室溫下攪拌3小時。將其懸濁於己烷-乙酸乙酯中， 之後於減壓下餾去溶劑。藉由將其懸濁於甲醇中後，於減壓下將溶劑餾去且充分乾燥，而獲得目的物(收量350mg：收率97%)。
黃橙色結晶
MS(ESI,m/z)：267(M-CH3SO3H+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.01(2H,d,J=6.8),8.35(2H,d,J=6.8),8.22(1H,s),7.45(1H,d,J=2.0),7.39(1H,dd,J=2.0,8.3),7.14(1H,d,J=8.3),3.87(3H,s),3.83(3H,s),2.40(3H,s)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-吡啶-4-基-丙烯腈=N-氧化物(化合物33)之製造
將化合物30(266mg)溶解於脫水二氯甲烷(50ml)中。於冰浴上，一面攪拌一面不斷少量添加間氯過氧苯甲酸(266mg)。設置裝滿氬氣之氣球，於氬氣環境下攪拌約15分鐘。恢復至室溫，且攪拌3小時。於反應液中添加純化水及氯仿，且進行分液。以食鹽水清洗所得之有機層後，以無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下餾去溶劑。以矽膠柱層析法(氯仿-甲醇)將殘留物進行提純，獲得目的物(收量265mg：收率94%)。
黃色結晶
MS(ESI,m/z)：283(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：8.23(2H,d,J=7.3),7.79(2H,d,J=7.3),7.29(1H,dd,J=2.4,8.3),7.26(1H,s),7.13(1H,d,J=2.4),6.94(1H,d,J=8.3),3.97(3H,s),3.95(3H,s)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈(化合物34) 之製造
依照(製造步驟2)A法，將3-吡啶甲醛(2.14g)及3,4-二甲氧基苄基氰(3.54g)進行縮合，獲得目的物(收量4.79g：收率90%)。
微黃色結晶
MS(ESI,m/z)：267(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：8.83(1H,d,J=2.4),8.64(1H,d,J=1.5,4.9),8.44-8.48(1H,m),7.40-7.45(2H,m),7.30(1H,dd,J=2.0,8.3),7.16(1H,d,J=2.0),6.94(1H,d,J=8.3),3.98(3H,s),3.95(3H,s)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯腈(化合物35)之製造
依照(製造步驟2)A法，將6-甲氧基-3-吡啶甲醛(411mg)及3,4-二甲氧基苄基氰(532mg)進行縮合，獲得目的物(收量850mg：收率96%)。
微黃色結晶
MS(ESI,m/z)：297(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：8.40-8.45(1H,m),8.42(1H,s),7.34(1H,s),7.25(1H,dd,J=2.2,8.5),7.13(1H,d,J=2.2),6.92(1H,d,J=8.5),6.85(1H,m),4.00(3H,s),3.97(3H,s),3.93(3H,s)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈，鹽酸鹽(化合物36)之製造
於化合物34(500mg)中添加0.1N鹽酸(21.0ml)。進而添 加純化水(40ml)、乙腈(50ml)、氯仿(1ml)且將其溶解。避光下於室溫下攪拌3小時。藉由於減壓下將溶劑餾去，之後將析出之結晶充分乾燥，而獲得目的物(收量550mg：收率97%)。
黃色結晶
MS(ESI,m/z)：267(M-HCl+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.12(1H,brs),8.80(1H,brd,J=4.8),8.65(1H,brd,J=8.3),8.14(1H,s),7.88(1H,m),7.40(1H,d,J=2.4),7.32(1H,dd,J=2.4,8.5),7.13(1H,d,J=8.8),3.88(3H,s),3.83(3H,s)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯腈，鹽酸鹽(化合物37)之製造
於化合物35(50mg)中添加0.1N鹽酸(2.0ml)。進而添加純化水(8ml)、乙腈(8ml)且將其溶解。避光下於室溫下攪拌4小時。藉由於減壓下將溶劑餾去，之後將析出之結晶充分乾燥，而獲得目的物(收量55mg：收率98%)。
黃色粉末
MS(ESI,m/z)：297(M-HCl+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.63(1H,d,J=2.4),8.35(1H,dd,J=2.4,8.8),7.33(1H,d,J=2.2),7.25(1H,dd,J=2.2,8.5),7.08(1H,d,J=8.5),7.02(1H,d,J=8.8),3.93(3H,s),3.86(3H,s),3.81(3H,s)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-吡啶-2-基-丙烯腈(化合物38)之製造
依照(製造步驟2)A法，將2-吡啶甲醛(2.14g)及3,4-二甲氧基苄基氰(3.54g)進行縮合，獲得目的物(收量3.77g：收率71%)。
微黃色結晶
MS(ESI,m/z)：267(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：8.73-8.77(1H,m),8.01(1H,d,J=8.3),7.81(1H,m),7.57(1H,s),7.36(1H,dd,J=2.2,8.5),7.31(1H,dd,J=4.9,7.8),7.23(1H,d,J=2.4),6.94(1H,d,J=8.3),3.96(3H,s),3.94(3H,s)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(1H-吡咯-2-基)丙烯腈(化合物39)之製造
將吡咯-2-甲醛(951mg)溶解於二氯甲烷(50ml)中，添加二碳酸-二-第三丁基酯(2.40g)、4-二甲氧基胺基吡啶(61mg)及三乙基胺(1.01g)。於室溫下攪拌30分鐘。減壓下將溶劑餾去，以矽膠柱層析法(氯甲醛)將殘留物進行提純，獲得2-甲醯基吡咯-1-羧酸第三丁基酯(收量1.95g：收率約100%)。依照(製造步驟2)A法，將所得之2-甲醯基吡咯-1-羧酸第三丁基酯(976mg)與3,4-二甲氧基苄基氰(886mg)進行縮合，獲得目的物(收量300mg：收率24%)。
黃色粉末
MS(ESI,m/z)：253(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)δ：9.74(1H,brs),7.28(1H,s),7.15(1H,dd,J=2.2,8.3),7.05(2H,m),6.90(1H,d,J=8.3),6.63-6.68(1H,m),6.32-6.36(1H,m),3.95(3H,s),3.92(3H,s)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(1H-吡咯-2-基)丙烯腈(化合物40)之製造
於化合物39(100mg)中添加0.1N鹽酸(4.3ml)。進而添加乙腈(20ml)將其溶解。避光下於室溫下攪拌2.5小時。藉由於減壓下將溶劑餾去，之後將析出之結晶充分乾燥，而獲得目的物(收量100mg：收率88%)。
黃色粉末
MS(ESI,m/z)：253(M-HCl-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.38(1H,brs),7.63(1H,s),7.02-7.17(5H,m),6.28-6.32(1H,m),3.83(3H,s),3.79(3H,s)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(3H-咪唑-4-基)丙烯腈(化合物41)之製造
依照(製造步驟2)A法，將4(5)-咪唑甲醛(285mg)及3,4-二甲氧基苄基氰(532mg)進行縮合，獲得目的物(收量75mg：收率10%)。
微黃色粉末
MS(ESI,m/z)：256(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.5(1H,brs),7.86(1H,s),7.75(1H,d,J=3.9),7.25(1H,d,J=2.2),7.18(1H,dd,J=2.2,8.5),7.04(1H,d,J=8.5),3.84(3H,s),3.79(3H,s)
(Z)-3-(3-苄基-2-甲基胺磺醯基-3H-咪唑-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯腈(化合物42之製造)
依照(製造步驟2)A法，將1-苄基-2-(甲基胺磺醯基)-1H-咪唑-5-甲醛(465mg)與3,4-二甲氧基苄基氰(354mg)進行 縮合，獲得目的物(收量723mg：收率92%)。
黃色粉末
MS(ESI,m/z)：392(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：8.24(1H,s),7.40-7.30(3H,m),7.14-7.10(2H,m),6.99(1H,dd,J=2.2,8.5),6.94(1H,d,J=1.0),6.83(1H,d,J=8.5),6.78(1H,d,J=2.2),5.23(2H,s),3.89(3H,s),3.84(3H,s),2.72(3H,s)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)丙烯腈(化合物43)之製造
依照(製造步驟2)A法，將4-甲基-2-苯基-1,3-噻唑-5-甲醛(407mg)與3,4-二甲氧基苄基氰(354mg)進行縮合，獲得目的物(收量667mg：收率92%)。
黃色粉末
MS(ESI,m/z)：363(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：8.06-8.00(2H,m),7.56(1H,s),7.49-7.44(3H,m),7.25(1H,dd,J=2.2,8.5),7.13(1H,d,J=2.2),6.93(1H,d,J=8.5),3.97(3H,s),3.94(3H,s),2.65(3H,s)
(Z)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-吡啶-3-基-丙烯腈(化合物44)之製造
依照(製造步驟2)B法，將3-吡啶乙腈(1.18g)與3,4-二甲氧基苄基氰(1.66g)進行縮合，獲得目的物(收量1.96g：收率74%)。
微黃色結晶
MS(ESI,m/z)：267(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：8.91(1H,d,J=2.7),8.61(1H,dd,J=1.5,4.9),7.92-7.97(1H,m),7.74(1H,d,J=2.2),7.49(1H,s),7.36-7.41(2H,m),6.95(1H,d,J=8.5),3.98(3H,s),3.96(3H,s)
(Z)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-吡啶-2-基-丙烯腈(化合物45)之製造
依照(製造步驟2)B法，將2-吡啶乙腈(1.18g)與3,4-二甲氧基苄基氰(1.66g)進行縮合，獲得目的物(收量2.06g：收率77%)。
微黃色結晶
MS(ESI,m/z)：267(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：8.61-8.65(1H,m),8.41(1H,s),7.73-7.81(3H,m),7.52(1H,dd,J=2.1,8.3),7.28(1H,m),9.96(1H,d,J=8.3),3.89(3H,s),3.96(3H,s)
(Z)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-吡啶-3-基-丙烯腈，鹽酸鹽(化合物46)之製造
於化合物44(200mg)中添加0.1N鹽酸(8.3ml)。進而添加純化水(5ml)，於室溫下攪拌20分鐘。藉由將反應液進行冷凍乾燥，而獲得目的物(收量224mg：收率99%)。
黃色粉末
MS(ESI,m/z)：267(M-HCl+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.04(1H,d,J=1.7),8.71(1H,dd,J=1.5,5.1),8.33-8.38(1H,m),8.16(1H,s),7.76(1H,dd,J=5.1,8.1),7.70(1H,d,J=2.2),7.60(1H,dd,J=2.2,8.5), 7.17(1H,d,J=8.5),3.85(3H,s),3.82(3H,s)
(Z)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-吡啶-2-基-丙烯腈，鹽酸鹽(化合物47)之製造
於化合物45(100mg)中添加0.1N鹽酸(4.1ml)。進而添加乙腈(20ml)將其溶解。避光下於室溫下攪拌1小時。藉由於減壓下將溶劑餾去，之後將析出之結晶充分乾燥，而獲得目的物(收量112mg：收率99%)。
黃色粉末
MS(ESI,m/z)：267(M-HCl+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.63-8.67(1H,m),8.41(1H,s),7.92-7.98(1H,m),7.82(1H,d,J=8.3),7.76(1H,d,J=2.0),7.66(1H,dd,J=2.0,8.3),7.43(1H,dd,J=4.8,7.4),7.16(1H,d,J=8.3),3.86(3H,s),3.83(3H,s)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-{5-[(2-二甲基胺基乙基)甲基胺基]呋喃-2-基}丙烯腈(化合物48)之製造
使用5-溴-2-糠醛(1.75g)及N,N'-甲基哌(3.06g)，依照(製造步驟1)，將胺基導入(收量1.18g：收率60%)，依照(製造步驟2)A法，將所得之5-(4-甲基哌-1-基)呋喃-2-甲醛(1.18g)與3,4-二甲氧基苄基氰(1.06g)進行縮合，獲得目的物(收量2.06g：收率96%)。
黃褐色油狀
MS(ESI,m/z)：356(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.12(1H,dd,J=2.2,8.5),7.05(1H,d,J=2.2),6.92(1H,s),6.86(1H,d,J=8.5),6.83(1H,d,J=3.7), 5.16(1H,d,J=3.7),3.94(3H,s),3.90(3H,s),3.53(2H,t,J=7.0),3.07(3H,s),2.56(2H,t,J=3.7),2.31(6H,s)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-{5-[(2-二甲基胺基乙基)甲基胺基]呋喃-2-基}丙烯腈(化合物49)之製造
於化合物48(404mg)中添加0.1N鹽酸(12.5ml)。進而添加純化水(20ml)，於室溫下攪拌20分鐘。藉由將反應液進行冷凍乾燥，而獲得目的物(收量400mg：收率90%)。
黃褐色粉末
MS(ESI,m/z)：356(M-HCl+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.11(1H,dd,J=2.2,8.5),7.02(1H,d,J=2.2),6.91(1H,s),6.88(1H,d,J=8.5),6.70(1H,d,J=3.7),5.24(1H,d,J=3.7),4.03(2H,t,J=7.3),3.94(3H,s),3.91(3H,s),3.44(2H,t,J=7.3),3.11(3H,s),2.89(6H,s)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-{5-[4-(2-羥基乙基)哌-1-基]呋喃-2-基}-丙烯腈，鹽酸鹽(化合物50)之製造
於之化合物28(410mg)中添加0.1N鹽酸(11.8ml)。進而添加純化水(20ml)，於室溫下攪拌20分鐘。藉由將反應液進行冷凍乾燥，而獲得目的物(收量404mg：收率90%)。
黃褐色粉末
MS(ESI,m/z)：384(M-HCl+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.16(1H,dd,J=2.2,8.5),7.05(1H,d,J=2.2),6.98(1H,s),6.89(1H,d,J=8.5),6.77(1H,d,J=3.7),5.41(1H,d,J=3.7),4.05-4.12(2H,m),3.94(3H,s),3.91(3H,s),3.90-3.94(6H,m),3.49(2H,s),3.18-3.22(2H,m)
琥珀酸單-(1-{5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]呋喃-2-基}哌啶-4-基)酯(化合物51)之製造
將化合物26(800mg)溶解於吡啶(4ml)中，且添加琥珀酸酐(1.13g)，於回流下攪拌2小時。反應結束後，添加甲醇且攪拌30分鐘。於減壓下將溶劑餾去，於所得殘渣中添加氯仿、純化水且進行分液。以無水硫酸鈉將有機層乾燥後，於減壓下餾去溶劑。藉由以己烷清洗殘留物，而獲得目的物(收量954mg：收率93%)。
黃色粉末
MS(ESI,m/z)：453(M-H)-
1H-NMR(DMSO)δ：1.64-1.66(2H,m),1.87-1.89(2H,m),2.08-2.13(2H,m),2.34-2.39(2H,m),3.21-3.28(2H,m),3.59-3.62(2H,m),3.77(3H,s),3.82(3H,s),4.86-4.88(1H,m),5.60(1H,d,J=3.7),6.96(1H,d,J=3.4),7.00(1H,d,J=8.5),7.09(1H,dd,J=2.0,8.5),7.16(1H,d,J=2.0),7.46(1H,s)
磷酸單-(1-{5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]呋喃-2-基}哌啶-4-基)酯(化合物52)之製造
將化合物26(383mg)及雙(2,2,2-三氯乙基)氟磷酸酯(1.64g)溶解於吡啶(4ml)中，於室溫下攪拌2小時。反應結束後，添加甲醇且攪拌30分鐘。藉由於減壓下將溶劑餾去，之後以矽膠柱層析法(乙酸乙酯：己烷=7：13)進行提純，而獲得磷酸1-{5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]呋喃-2-基}哌啶-4-基酯 雙-(2,2,2-三氯乙基)酯(收量663mg：收 率88%)。
將所得之磷酸1-{5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]呋喃-2-基}-哌啶-4-基酯雙(2,2,2-三氯乙基)酯(376mg)溶解於吡啶：乙酸=4：1之混合溶劑(5ml)中，添加鋅粉(353mg)，於室溫下攪拌4小時。將不溶鋅粉過濾除去，於濾液中添加IRC748(NH4 +)樹脂(11g)，於室溫下攪拌30分鐘。藉由過濾將樹脂除去，於減壓下餾去溶劑。藉由以乙醇清洗殘留物，而獲得目的物(收量192mg：收率82%)。
黃褐色粉末
MS(ESI,m/z)：433(M-H)-
1H-NMR(DMSO)δ：1.68-1.72(2H,m),1.93-1.99(2H,m),3.24-3.30(2H,m),3.60-3.63(2H,m),3.77(3H,s),3.82(3H,s),4.27-4.30(1H,m),5.58(1H,d,J=3.7),6.96(1H,d,J=3.4),6.99(1H,dd,J=8.5),7.08(1H,d,J=2.0,8.5),7.15(1H,d,J=2.0),7.44(1H,s)
磷酸單-(1-{5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]呋喃-2-基}哌啶-4-基)酯，鈉鹽(化合物53)之製造
於化合物52(96mg)中添加純化水(10ml)，且使其懸濁於水中。添加IRC748(Na)樹脂(2g)，於室溫下攪拌。於原料溶解後，藉由過濾除去樹脂。藉由於減壓下將溶劑餾去，而獲得目的物(收量93mg：收率96%)。
黃褐色粉末
MS(ESI,m/z)：433(M-2Na+H)-
1H-NMR(D2O)δ：1.50-1.53(2H,m),1.87-1.91(2H,m), 2.96-2.99(2H,m),3.53-3.66(2H,m),3.64(3H,s),3.66(3H,s),4.04-4.06(1H,m),5.31(1H,d,J=3.7),6.64(1H,d,J=3.9),6.69-6.72(2H,m),6.78-6.81(1H,m),6.84(1H,s)
(Z)-3-(5-溴呋喃-2-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯腈(化合物54)之製造
依照(製造步驟2)A法，將5-溴-2-糠醛(350mg)與3,4-二甲氧基苄基氰(354mg)進行縮合，獲得目的物(收量558mg：收率84%)。
微黃色結晶
MS(APCI,m/z)：334(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.23(1H,s),7.22(1H,d,J=3.7),7.22(1H,dd,J=2.2,8.5),7.08(1H,d,J=2.2),6.91(1H,d,J=8.5),6.51(1H,d,J=3.7),3.95(3H,s),3.93(3H,s)
(E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-噻吩-2-基-丙烯腈(化合物55)之製造
依照(製造步驟2)B法，將2-噻吩乙腈(246mg)與3,4-二甲氧基苄基氰(332mg)進行縮合，獲得目的物(收量262mg：收率48%)。
黃色結晶
MS(APCI,m/z)：272(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.64(1H,d,J=2.0),7.31-7.36(2H,m),7.31(1H,s),7.28(1H,dd,J=1.2,5.1),7.07(1H,dd,J=3.7,5.1),6.92(1H,d,J=8.5),3.97(3H,s),3.95(3H,s)
(Z)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-噻吩-3-基-丙烯腈(化合物56) 之製造
依照(製造步驟2)B法，將3-噻吩乙腈(246mg)與3-噻吩乙腈3,4-二甲氧基苄基氰(332mg)進行縮合，獲得目的物(收量354mg：收率65%)。
微黃色結晶
MS(APCI,m/z)：272(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.66(1H,d,J=2.0),7.55(1H,dd,J=1.4,2.9),7.40(1H,dd,J=2.9,5.1),7.38(1H,s),7.35(1H,dd,J=1.4,5.1),7.33(1H,dd,J=2.0,8.0),6.92(1H,d,J=8.0),3.97(3H,s),3.95(3H,s)
琥珀酸單-(1-{5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]噻吩-2-基}-哌啶-4-基)酯鈉鹽(化合物57)之製造
於化合物18(104mg)中添加純化水(10ml)使其懸濁於水中。添加IRC748(Na)樹脂(2g)，於室溫下進行攪拌。於原料溶解後，藉由過濾除去樹脂。藉由於減壓下將溶劑餾去，而獲得目的物(收量102mg：收率94%)。
黃色粉末
MS(ESI,m/z)：469(M-Na)-
1H-NMR(D2O)δ：1.42-1.48(2H,m),1.64-1.70(2H,m),2.28-2.32(2H,m),2.39-2.43(2H,m),2.72-2.78(2H,m),3.05-3.10(2H,m),3.52(3H,s),3.62(3H,s),4.65-4.73(1H,m),5.67(1H,d,J=3.4),6.45(1H,d,J=8.1),6.59-6.61(2H,m),6.83(1H,d,J=3.9),7.03(1H,s)
琥珀酸單-(1-{5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基) 呋喃-2-基]哌啶-4-基}酯鈉鹽(化合物58)之製造
於化合物51(101mg)中添加純化水(10ml)且將其懸濁於水中。添加IRC748(Na)樹脂(2g)，於室溫下進行攪拌。於原料溶解後，藉由過濾除去樹脂。藉由於減壓下將溶劑餾去，而獲得目的物(收量96mg：收率91%)。
黃色粉末
MS(ESI,m/z)：453(M-Na)-
1H-NMR(D2O)δ：1.44-1.52(2H,m),1.68-1.72(2H,m),2.31-2.34(2H,m),2.40-2.45(2H,m),2.91-2.98(2H,m),3.25-3.33(2H,m),3.56(3H,s),3.59(3H,s),4.68-4.76(1H,m),5.10-5.12(1H,m),6.44-6.49(2H,m),6.56-6.57(3H,m)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-[5-[4-(2-羥基乙基)哌-1-基]噻吩-2-基]丙烯腈，甲基磺酸鹽(化合物59)之製造
於化合物9(500mg)中添加甲基磺酸(81.6μl)、乙醇(10ml)，進行加溫溶解(外溫70℃)。於恢復至室溫後，攪拌一夜。濾取析出之晶體，以少量乙醇、己烷依次進行清洗。藉由將結晶充分乾燥，而獲得目的物(收量530mg：收率85%)。
黃色結晶
MS(ESI,m/z)：400(M-CH3SO3H+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.98(1H,s),7.45(1H,d,J=4.4),7.19(1H,d,J=2.2),7.11(1H,dd,J=2.2,8.5),7.02(1H,d,J=8.5),6.42(1H,d,J=4.4),3.83(3H,s),3.78(3H,s),3.75-3.83(4H,m),3.57-3.64(2H,m),3.25-3.40(6H,m), 2.30(3H,s)
N-(2-二乙胺基乙基)琥珀醯胺酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)-乙烯基]噻吩-2-基]哌啶-4-基酯，鹽酸鹽(化合物60)之製造
將化合物18(235mg)溶解於二氯甲烷(10ml)中，添加2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三(105mg)、N-甲基嗎啉(66μl)，於冰浴冷卻下攪拌30分鐘。其後，添加N,N-二乙基乙二胺(85μl)、N-甲基嗎啉(110μl)，於室溫下攪拌17小時。藉由於減壓下將溶劑餾去，且以矽膠柱層析法(CHCl3-MeOH)將殘留物進行純化，而獲得目的物(收量287mg：收率95%)。
黃色粉末
MS(ESI,m/z)：569(M-HCl+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.60(1H,m),7.37(1H,s),7.22(1H,d,J=4.1),7.13(1H,dd,J=2.2,8.3),7.04(1H,d,J=2.2),6.87(1H,d,J=4.1),6.05(1H,d,J=8.5Hz),4.96-5.00(1H,m),3.94(3H,s),3.90(3H,s),3.50-3.56(2H,m),3.39-3.43(2H,m),3.25-3.31(2H,m),3.05-3.17(6H,m),2.65-2.69(2H,m),2.56-2.59(2H,m),2.02-2.12(2H,m),1.97-2.01(2H,m),1.83-1.90(2H,m),1.39(6H,t,J=7.3)
N-(3-二乙胺基丙基)琥珀醯胺酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]噻吩-2-基]哌啶-4-基酯，鹽酸鹽(化合物61)之製造
將化合物18(235mg)溶解於二氯甲烷(10ml)中，添加2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三(105mg)及N-甲基嗎啉(66 μl)，於冰浴冷卻下攪拌30分鐘。其後，添加N,N-二乙基-1,3-二胺基丙烷(94μl)、N-甲基嗎啉(110μl)，於室溫下攪拌17時間。藉由於減壓下將溶劑餾去，且以矽膠柱層析法(CHCl3-MeOH)將殘留物進行提純，而獲得目的物(收量279mg：收率90%)。
黃色粉末
MS(ESI,m/z)：583(M-HCl+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.60(1H,m),7.37(1H,s),7.22(1H,d,J=4.1),7.13(1H,dd,J=2.2,8.3),7.04(1H,d,J=2.2),6.87(1H,d,J=4.1),6.05(1H,d,J=8.5),4.96-5.00(1H,m),3.94(3H,s),3.90(3H,s),3.50-3.56(2H,m),3.39-3.43(2H,m),3.25-3.31(2H,m),3.05-3.17(6H,m),2.65-2.69(2H,m),2.56-2.59(2H,m),2.02-2.12(2H,m),1.97-2.01(2H,m),1.83-1.90(2H,m),1.39(6H,t,J=7.3)
(1)二甲基胺基乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]噻吩-2-基]哌啶-4-基酯之製造
將化合物6(3.70g)溶解於吡啶(100ml)中，且添加N,N-二甲基甘胺酸(5.15g)，於室溫下攪拌1時間，之後添加對甲苯磺醯氯(9.43g)，於回流下攪拌12小時。待反應結束後，於減壓下將溶劑餾去，添加氯仿(800ml)，之後進行3次水洗。此時，以pH試紙檢查水層，以pH成為4~5之方式以1N鹽酸水溶液進行製備。以無水硫酸鈉將有機層乾燥後，於減壓下餾去溶劑。藉由以矽膠柱層析法(CHCl3-己烷)將殘留物進行純化，而獲得目的物(收量3.48g：收率76%)。
黃色粉末
MS(ESI,m/z)：456(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.36(1H,s),7.22(1H,d,J=4.1),7.13(1H,dd,J=2.2,8.3),7.04(1H,d,J=2.2),6.87(1H,d,J=8.5),6.05(1H,d,J=4.1),5.03-5.09(1H,m),3.94(3H,s),3.90(3H,s),3.54-3.60(2H,m),3.24-3.30(2H,m),3.19(2H,s),2.37(6H,s),2.02-2.07(2H,m),1.83-1.91(2H,m)
(2)二甲基胺乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]噻吩-2-基]哌啶-4-基酯，對甲苯磺酸鹽(化合物62)之製造
將化合物6(370mg)溶解於甲苯(80ml)中，且添加N,N-二甲基甘胺酸鹽酸鹽(140mg)、對甲苯磺酸一水合物(380mg)，於回流下攪拌5小時。藉由於減壓下將溶劑餾去，且以矽膠柱層析法(CHCl3-MeOH)將殘留物進行純化，而獲得目的物(收量38mg：收率7.7%)。
黃色粉末
MS(ESI,m/z)：456(M+H)+
1H-NMR(DMSO)δ：7.94(1H,s),7.49(4H,d,J=7.8),7.43(1H,d,J=4.1),7.17(1H,d,J=2.2),7.12(4H,d,J=7.8),7.09(1H,dd,J=2.2,8.5),7.00(1H,d,J=8.5),6.32(1H,d,J=4.1),5.09-5.12(1H,m),4.26(2H,s),3.83(3H,s),3.78(3H,s),3.51-3.55(2H,m),3.31-3.37(2H,m),2.89(6H,s),2.29(6H,s),2.02-2.06(2H,m),1.78-1.82(2H,m)
[1,4']雙哌啶基-1'-羧酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基- 苯基)乙烯基]噻吩-2-基]哌啶-4-基酯，鹽酸鹽(化合物63)之製造
將化合物6(2.00g)溶解於吡啶(50ml)中，添加1-氯羰基-4-哌啶基哌啶(2.50g)，於回流下攪拌2小時。於反應結束後，添加甲醇且攪拌30分鐘。減壓下將溶劑餾去，於所得殘渣中添加氯仿、純化水且進行分液。以無水硫酸鈉將有機層乾燥後，於減壓下餾去溶劑。藉由以乙酸乙酯進行再結晶，而獲得目的物(收量974mg：收率30%)。
黃色粉末
MS(ESI,m/z)：565(M-HCl+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37(1H,s),7.22(1H,d,J=4.4),7.13(1H,dd,J=2.2,8.3),7.04(1H,d,J=2.2),6.87(1H,d,J=8.3),6.05(1H,d,J=4.4),4.90-4.94(1H,m),3.94(3H,s),3.90(3H,s),3.48-3.54(2H,m),3.25-3.34(2H,m),2.74(2H,m),2.42-2.53(7H,m),2.01-2.06(2H,m),1.83-1.85(4H,m),1.60-1.61(4H,m),1.45(4H,m)
4-[1,4']雙哌啶基-1'-基-4-氧丁酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]噻吩-2-基]哌啶-4-基酯，鹽酸鹽(化合物64)之製造
將化合物18(1.00g)溶解於二氯甲烷(20ml)中，且添加2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三(448mg)、N-甲基嗎啉(258μl)，於冰浴冷卻下攪拌30分鐘。其後，添加4-哌啶基哌啶(429mg)、N-甲基嗎啉(430μl)，於室溫下攪拌17小時。藉由於減壓下將溶劑餾去，且以乙酸乙酯進行再結晶，而獲 得目的物(收量1.37g：收率98%)
黃色粉末
MS(ESI,m/z)：621(M-HCl+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38(1H,s),7.22(1H,d,J=4.4),7.13(1H,dd,J=2.4,8.3),7.04(1H,d,J=2.4),6.87(1H,d,J=8.3),6.05(1H,d,J=4.4),5.00-5.04(1H,m),3.94(3H,s),3.90(3H,s),3.50-3.56(2H,m),3.26-3.32(2H,m),3.00-3.06(2H,m),2.50-2.72(11H,m),1.95-2.04(2H,m),1.87-1.90(4H,m),1.65-1.70(4H,m),1.42-1.55(4H,m)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-喹啉-4-基-丙烯腈(化合物65)之製造
依照(製造步驟2)A法，將4-喹啉甲醛(500mg)與3,4-二甲氧基苄基氰(564mg)進行縮合，獲得目的物(收量522mg：收率52%)。
淡黃色結晶
MS(ESI,m/z)：317(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：9.04(1H,d,J=4.5),8.20(1H,d,J=8.5),8.07(1H,m),7.99(1H,d,J=8.5),7.87(1H,d,J=4.5),7.77-7.81(1H,m),7.61-7.65(1H,m),7.39(1H,dd,J=8.5,2.3),7.25(1H,d,J=2.3),6.98(1H,d,J=8.5),4.00(3H,s),3.97(3H,s)
(Z)-3-苯幷[b]噻吩-3-基-2-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯腈(化合物66)之製造
依照(製造步驟2)A法，將苯幷[b]噻吩-3-甲醛(200mg)與 3,4-二甲氧基苄基氰(218mg)進行縮合，獲得目的物(收量365mg：收率92%)。
淡黃色結晶
MS(APCI,m/z)：322(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：8.56(1H,s),7.93(1H,d,J=7.3),7.89(1H,d,J=7.3),7.72(1H,s),7.43-7.51(2H,m),7.32(1H,dd,J=2.3,8.5),7.20(1H,d,J=2.3),6.96(1H,d,J=8.5),3.99(3H,s),3.95(3H,s)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1H-苯幷咪唑-2-基)丙烯腈(化合物67)之製造
依照(製造步驟2)A法，將1-甲基-2-甲醯基苯幷咪唑(200mg)與3,4-二甲氧基苄基氰(221mg)進行縮合，獲得目的物(收量369mg：收率93%)。
淡黃色結晶
MS(ESI,m/z)：320(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.88-7.92(1H,m),7.37(1H,s),7.32-7.39(4H,m),7.24(1H,d,J=2.3),6.94(1H,d,J=8.5),3.98(3H,s),3.95(3H,s),3.89(3H,s)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烯腈(化合物68)之製造
依照(製造步驟2)A法，將1-甲基吲哚-3-甲醛(200mg)與3,4-二甲氧基苄基氰(223mg)進行縮合，獲得目的物(收量292mg：收率73%)。
淡黃色結晶
MS(ESI,m/z)：319(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：8.29(1H,s),7.78(1H,d,J=8.0),7.74(1H,s),7.31-7.36(1H,m),7.37-7.42(1H,m),7.22-7.28(3H,m),7.16(1H,d,J=2.3),6.93(1H,d,J=8.5),3.98(3H,s),3.93(3H,s),3.91(3H,s)
(Z)-3-苯幷呋喃-2-基-2-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯腈(化合物69)之製造
依照(製造步驟2)A法，將2-苯幷呋喃甲醛(166mg)與3,4-二甲氧基苄基腈(201mg)進行縮合，獲得目的物(收量265mg：收率77%)。
黃色結晶
MS(APCI,m/z)：306(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.65(1H,brd,J=7.8),7.55(1H,brd,J=8.3),7.48(1H,brs),7.36-7.42(2H,m),7.31(1H,dd,J=2.4,8.5),7.29(1H,brd,J=7.8),7.17(1H,d,J=2.4),6.94(1H,d,J=8.5),3.98(3H,s),3.94(3H,s)
(Z)-3-(2-氯喹啉-3-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯腈(化合物70)之製造
依照(製造步驟2)A法，將2-氯-3-喹啉甲醛(200mg)與3,4-二甲氧基苄基腈(185mg)進行縮合，獲得目的物(收量311mg：收率85%)。
淡黃色結晶
MS(ESI,m/z)：351(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：8.87(1H,s),8.05(1H,brd,J=8.0),7.96 (1H,brd,J=8.0),7.83(1H,s),7.84-7.89(1H,m),7.61-7.66(1H,m),7.37(1H,d,J=2.2,8.5),7.22(1H,d,J=2.2),6.98(1H,d,J=8.5),3.99(3H,s),3.96(3H,s)
(E)-2-苯幷三唑-1-基-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯腈(化合物71)之製造
依照(製造步驟2)B法，將3,4-二甲氧基苯醛(210mg)與1H-苯幷三唑-1-乙腈(200mg)進行縮合，獲得目的物(收量133mg：收率34%)。
白色結晶(無色)
MS(ESI,m/z)：307(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：8.15(1H,brd,J=8.5),7.90(1H,brd,J=8.5),7.83(1H,s),7.69(1H,d,J=2.2),7.62-7.66(1H,m),7.47-7.51(1H,m),7.44(1H,dd,J=2.2,8.5),6.96(1H,d,J=8.5),4.00(3H,s),3.99(3H,s)
(Z)-2-苯幷呋喃-3-基-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯腈(化合物72)之製造
依照(製造步驟2)B法，將3,4-二甲氧基苯醛(106mg)與苯幷呋喃-3-乙腈(100mg)進行縮合，獲得目的物(收量110mg：收率57%)。
白色針狀晶(無色)
MS(APCI,m/z)：306(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.97(1H,s),7.90-7.94(1H,m),7.69(1H,d,J=2.0),7.57(1H,s),7.56-7.58(1H,m),7.35-7.43(3H,m),6.95(1H,d,J=8.5),3.99(3H,s),3.96(3H,s)
(Z)-3-(2-氯-6-甲氧基喹啉-3-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯腈(化合物73)之製造
依照(製造步驟2)A法，將2-氯-6-甲氧基-3-喹啉甲醛(500mg)與3,4-二甲氧基苄基氰(400mg)進行縮合，獲得目的物(收量784mg：收率91%)。
微黃色粉末
MS(ESI,m/z)：381(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：8.78(1H,s),7.93(1H,d,J=9.3),7.82(1H,s),7.44(1H,dd,J=2.9,9.3),7.36(1H,dd,J=2.2,8.5),7.22(1H,d,J=2.2),7.19(1H,d,J=2.9),6.97(1H,d,J=8.5),4.00(3H,s),3.97(3H,s),3.96(3H,s)
(E)-2-苯幷噻唑-2-基-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯腈(化合物74)之製造
依照(製造步驟2)B法，將3,4-二甲氧基苯醛(191mg)與2-苯幷噻唑腈(200mg)進行縮合，獲得目的物(收量330mg：收率89%)。
黃色粉末
MS(ESI,m/z)：323(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：8.18(1H,s),8.05-8.08(1H,m),7.89-7.92(1H,m),7.83(1H,d,J=2.2),7.50-7.55(2H,m),7.40-7.44(1H,m),6.97(1H,d,J=8.5),3.99(3H,s),3.98(3H,s)
(Z)-3-(2,3-氯-5-甲氧基-喹啉-3-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯腈(化合物75)之製造
依照(製造步驟2)A法，將2,3-二氫苯幷呋喃-5-甲醛(150 mg)與3,4-二甲氧基苄基氰(180mg)進行縮合，獲得目的物(收量154mg：收率50%)。
黃色粉末
MS(APSI,m/z)：308(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.93(1H,brs),7.55(1H,d,J=1.6,8.4),7.34(1H,s),7.22(1H,dd,J=2.2,8.4),7.12(1H,d,J=2.2),6.91(1H,d,J=8.5),6.85(1H,d,J=8.5),4.66(2H,t,J=8.7),3.96(3H,s),3.92(3H,s),3.29(2H,t,J=8.7)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-[5-(4-氟苯基)異唑-3-基]丙烯腈(化合物76)之製造
依照(製造步驟2)A法，將5-(4-氟苯基)異唑-3-甲醛(200mg)與3,4-二甲氧基苄基氰(185mg)進行縮合，獲得目的物(收量150mg：收率41%)。
黃色粉末
MS(ESI,m/z)：351(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：3.95(3H,s),3.98(3H,s),6.95(1H,d,J=8.5),7.18-7.24(3H,m),7.35(1H,dd,J=2.3,8.5),7.44(1H,s),7.59(1H,s),7.87(2H,dd,J=2.5,9.5)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-[5-(4-甲氧基苯基)異唑-3-基]丙烯腈(化合物77)之製造
依照(製造步驟2)A法，將5-(4-甲氧基苯)異唑-3-甲醛(200mg)與3,4-二甲氧基苄基氰(174mg)進行縮合，獲得目的物(收量127mg：收率36%)。
黃色粉末
MS(ESI,m/z)：363(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.81(1H,d,J=9.4),7.59(1H,s),7.37(1H,s),7.35(1H,dd,J=2.2,8.5),7.19(1H,d,J=2.2),7.01(2H,d,J=9.4),6.95(1H,d,J=8.5),3.97(3H,s),3.95(3H,s),3.89(3H,s)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-喹啉-2-基-丙烯腈(化合物78)之製造
依照(製造步驟2)A法，將2-喹啉甲醛(200mg)與3,4-二甲氧基苄基氰(225mg)進行縮合，獲得目的物(收量252mg：收率63%)。
黃色粉末
MS(ESI,m/z)：316(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：8.27(1H,d,J=8.5),8.18(1H,d,J=8.5),8.15(1H,d,J=8.5),7.86(1H,brd,J=8.5),7.76(1H,s),7.74-7.80(1H,m),7.58-7.62(1H,m),7.43(1H,dd,J=2.2,8.3),7.29(1H,d,J=2.2),6.96(1H,d,J=8.3),3.99(3H,s),3.96(3H,s)
(Z)-3-(2-氯-6-甲氧基喹啉-3-基)-2-吡啶-2-基-丙烯腈(化合物79)之製造
依照(製造步驟3)B法，將2-氯-6-甲氧基-3-喹啉甲醛(222mg)與2-吡啶乙腈(118mg)進行縮合，獲得目的物(收量311mg：收率97%)。
微黃色結晶
MS(ESI,m/z)：322(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：8.883(1H,s),8.875(1H,s),8.71-8.74(1H,m),7.94(1H,d,J=9.1),7.83-7.87(2H,m),7.46(1H,d,J=2.8,9.1),7.35-7.39(1H,m),7.21(1H,d,J=2.8),3.97(3H,s)
(Z)-3-(2-氯-6-甲氧基喹啉-3-基)-2-吡啶-3-基-丙烯腈(化合物80)之製造
依照(製造步驟3)B法，將2-氯-6-甲氧基-3-喹啉甲醛(222mg)與3-吡啶乙腈(118mg)進行縮合，獲得目的物(收量251mg：收率78%)。
白色結晶
MS(ESI,m/z)：322(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：9.03(1H,d,J=2.4),8.84(1H,s),8.72(1H,dd,J=1.5,4.9),8.03-8.07(1H,m),8.02(1H,s),7.95(1H,d,J=9.0),7.44-7.50(2H,m),7.21(1H,d,J=2.7),3.97(3H,s)
(E)-3-(2-氯-6-甲氧基喹啉-3-基)-2-噻吩-2-基-丙烯腈(化合物81)之製造
依照(製造步驟3)B法，將2-氯-6-甲氧基-3-喹啉甲醛(222mg)與2-噻吩乙腈(123mg)進行縮合，獲得目的物(收量301mg：收率92%)。
淡黃色結晶
MS(ESI,m/z)：327(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：8.77(1H,s),7.92(1H,d,J=9.3),7.79(1H,s),7.50(1H,dd,J=1.2,3.7),7.44(1H,dd,J=2.7,9.3),7.42(1H,dd,J=1.5,6.6),7.18(1H,d,J=2.7),7.14(1H,dd, J=3.7,5.1),3.96(3H,s)
(Z)-3-(2-氯-6-甲氧基喹啉-3-基)-2-噻吩-3-基-丙烯腈(化合物82)之製造
依照(製造步驟3)B法，將2-氯-6-甲氧基-3-喹啉甲醛(222mg)與3-噻吩乙腈(123mg)進行縮合，獲得目的物(收量273mg：收率83%)。
微黃色結晶
MS(ESI,m/z)：327(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：8.78(1H,s),7.92(1H,d,J=9.1),7.85(1H,s),7.72-7.75(1H,m),7.46-7.48(2H,m),7.44(1H,dd,J=2.8,9.1),7.18(1H,d,J=2.8),3.96(3H,s)
(E)-2-苯幷三唑-1-基-3-(2-氯-6-甲氧基喹啉-3-基)丙烯腈(化合物83)之製造
依照(製造步驟3)B法，將2-氯-6-甲氧基-3-喹啉甲醛(111mg)與1H-苯幷三唑-1-乙腈(79mg)進行縮合，獲得目的物(收量129mg：收率71%)。
白色粉末
MS(ESI,m/z)：362(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：8.85(1H,s),8.21(1H,d,J=8.3),8.36(1H,s),8.00(1H,t,J=9.3),7.98(1H,t,J=9.3),7.69-7.73(1H,m),7.53-7.57(1H,m),7.51(1H,dd,J=2.8,9.3),7.24(1H,d,J=2.8),3.99(3H,s)
(E)-2-苯幷噻唑-2-基-3-(2-氯-6-甲氧基喹啉-3-基)丙烯腈(化合物84)之製造
依照(製造步驟3)B法，將2-氯-6-甲氧基-3-喹啉甲醛(111mg)與2-苯幷噻唑乙腈(87mg)進行縮合，獲得目的物(收量148mg：收率78%)。
黃色結晶
MS(ESI,m/z)：378(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：8.99(1H,s),8.65(1H,s),8.17(1H,d,J=8.1),7.90-7.95(2H,m),7.55-7.61(1H,m),7.46-7.52(2H,m),7.22(1H,d,J=2.7),3.98(3H,s)
(Z)-2-吡啶-2-基-3-喹啉-4-基-丙烯腈(化合物85)之製造
依照(製造步驟3)B法，將4-喹啉甲醛(157g)與2-吡啶乙腈(118mg)進行縮合，獲得目的物(收量138mg：收率54%)。
微粉紅色結晶
MS(ESI,m/z)：258(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：9.22(1H,s),9.06(1H,d,J=4.4),8.72-8.74(1H,m),8.21(1H,d,J=8.3),8.10(1H,d,J=8.3),7.96(1H,d,J=4.4),7.80-783(2H,m),7.75-7.82(1H,m),7.62-7.67(1H,m),7.38-7.41(1H,m)
(Z)-2-吡啶-3-基-3-喹啉-4-基-丙烯腈(化合物86)之製造
依照(製造步驟3)B法，將4-喹啉甲醛(157mg)與3-吡啶乙腈(118mg)進行縮合，獲得目的物(收量76mg：收率29%)。
白色粉末
MS(ESI,m/z)：258(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：9.08(1H,d,J=4.6),9.07(1H,d,J=2.4),8.74(1H,d,J=1.6,4.8),8.27(1H,s),8.23(1H,d,J=7.8), 8.09(1H,ddd,J=1.7,2.4,8.1),7.98(1H,d,J=8.5),7.91(1H,d,J=4.8),7.80-7.84(1H,m),7.64-7.68(1H,m),7.49(1H,dd,J=4.8,8.1)
(E)-3-喹啉-4-基-2-噻吩-2-基-丙烯腈(化合物87)之製造
依照(製造步驟3)B法，將4-喹啉甲醛(157mg)與2-噻吩乙腈(123mg)進行縮合，獲得目的物(收量175mg：收率67%)。
微黃色結晶
MS(ESI,m/z)：263(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：9.03(1H,d,J=4.4),8.20(1H,d,J=8.5),8.03(1H,s),7.99(1H,d,J=8.5),7.89(1H,dd,J=0.9,4.4),7.78-7.82(1H,m),7.63-7.67(1H,m),7.53(1H,dd,J=1.2,3.7),7.45(1H,dd,J=1.2,5.1),7.16(1H,dd,J=3.7,5.1)
(Z)-3-喹啉-4-基-2-噻吩-3-基-丙烯腈(化合物88)之製造
依照(製造步驟3)B法，將4-喹啉甲醛(157mg)與3-吡啶乙腈(123mg)進行縮合，獲得目的物(收量81mg：收率31%)。
黃色粉末
MS(ESI,m/z)：263(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：9.03(1H,d,J=4.4),8.20(1H,d,J=8.4),8.09(1H,s),7.98(1H,d,J=8.4),7.87(1H,d,J=4.4),7.76-7.82(2H,m),7.61-7.65(1H,m),7.50(1H,s),7.49(1H,s)
(E)-3-苯幷[b]噻吩-3-基-2-噻吩-2-基-丙烯腈(化合物89)之製造
依照(製造步驟3)B法，將苯幷[b]噻吩-3-甲醛(81mg)與2-噻吩乙腈(62mg)進行縮合，獲得目的物(收量40mg：收率 30%)。
黃色粉末
MS(ESI,m/z)：268(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：8.55(1H,s),7.91-7.93(1H,m),7.89(1H,dd,J=1.2,7.3),7.67(1H,s),7.49(1H,dd,J=1.2,7.9),7.46(1H,dd,J=1.2,7.9),7.42(1H,dd,J=1.2,3.7),7.34(1H,dd,J=1.2,5.1),7.11(1H,dd,J=3.7,5.1)
(E)-3-苯幷[b]噻吩-3-基-2-苯幷噻唑-2-基-丙烯腈(化合物90)之製造
依照(製造步驟3)B法，將苯幷[b]噻吩-3-甲醛(81mg)與2-苯幷噻唑乙腈(87mg)進行縮合，獲得目的物(收量111mg：收率69%)。
黃色粉末
MS(ESI,m/z)：319(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：8.89(1H,s),8.60(1H,s),8.11(1H,brd,J=8.2),8.06(1H,brd,J=7.8),7.91-7.96(2H,m),7.53-7.58(2H,m),7.43-7.52(2H,m)
(Z)-3-苯幷呋喃-2-基-2-苯幷呋喃-3-基-丙烯腈(化合物91)之製造
依照(製造步驟3)B法，將2-苯幷呋喃甲醛(73mg)與苯幷呋喃-3-乙腈(79mg)進行縮合，獲得目的物(收量110mg：收率77%)。
黃色粉末
MS(ESI,m/z)：319(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：8.06(1H,s),7.92-7.96(1H,m),7.66(1H,brd,J=7.8),7.58(1H,s),7.56-7.60(2H,m),7.47(1H,s),7.38-7.45(3H,m),7.28-7.32(1H,m)
(E)-2-苯幷噻唑-2-基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烯腈(化合物92)之製造
依照(製造步驟3)B法，將1-甲基吲哚-3-甲醛(79mg)與2-苯幷噻唑乙腈(87mg)進行縮合，獲得目的物(收量157mg：收率99%)。
黃色粉末
MS(ESI,m/z)：316(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：8.56(1H,s),8.50(1H,s),8.03-8.07(1H,m),7.90-7.94(1H,m),7.86-7.90(1H,m),7.48-7.53(1H,m),7.33-7.45(4H,m),3.95(3H,s)
(Z)-3-(10-氯蒽-9-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯腈(化合物93)之製造
依照(製造步驟2)A法，將10-氯-9-蒽甲醛(500mg)與3,4-二甲氧基苄基氰(368mg)進行縮合，獲得目的物(收量466mg：收率56%)。
黃色粉末
MS(APSI,m/z)：400(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：8.61(2H,d,J=8.5),8.27(1H,s),8.09(2H,d,J=8.5),7.62-7.68(2H,m),7.55-7.61(2H,m),7.48(1H,dd,J=2.2,8.5),7.35(1H,d,J=2.2),7.02(1H,d,J=8.5),4.01(3H,s),3.99(3H,s)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-萘-4-基-丙烯腈(化合物94)之製造
依照(製造步驟2)A法，將2-萘醛(500mg)與3,4-二甲氧基苄基氰(567mg)進行縮合，獲得目的物(收量872mg：收率86%)。
黃色粉末
MS(APSI,m/z)：316(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：8.27(1H,s),8.07(1H,dd,J=1.7,8.8),7.84-7.93(3H,m),7.59(1H,s),7.51-7.58(2H,m),7.32(1H,dd,J=2.2,8.5),7.20(1H,d,J=2.2),6.94(1H,d,J=8.5),3.99(3H,s),3.94(3H,s)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-菲-9-基-丙烯腈(化合物95)之製造
依照(製造步驟2)A法，將菲-9-醛(250mg)與3,4-二甲氧基苄基氰(214mg)進行縮合，獲得目的物(收量278mg：收率63%)。
黃色粉末
MS(APSI,m/z)：366(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：8.77(1H,d,J=7.8),8.70(1H,d,J=7.8),8.26(1H,s),8.15(1H,d,J=1.2),7.99-8.02(2H,m),7.70-7.76(2H,m),7.63-7.68(2H,m),7.40(1H,dd,J=2.4,8.3),7.28(1H,d,J=2.4),6.99(1H,d,J=8.3),4.00(3H,s),3.97(3H,s)
二乙基胺乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯 基]噻吩-2-基]哌啶-4-基酯，對甲苯磺酸鹽(化合物96)之製造，
將化合物6(480mg)溶解於甲苯(100ml)中，添加N,N-二乙基甘胺酸鈉鹽(296mg)、對甲苯磺酸一水合物(490mg)，於回流下攪拌5小時。藉由於減壓下將溶劑餾去，且以矽膠柱層析法(CHCl3-MeOH)將殘留物進行純化，而獲得目的物(收量237mg：收率37.7%)
黃色粉末
MS(ESI,m/z)：484(M+H)+
1H-NMR(DMSO)δ：7.94(1H,s),7.49(4H,d,J=7.8),7.43(1H,d,J=4.1),7.17(1H,d,J=2.2),7.12(4H,d,J=7.8),7.09(1H,dd,J=2.2,8.5),7.00(1H,d,J=8.5),6.32(1H,d,J=4.1),5.09-5.12(1H,m),4.26(2H,s),3.83(3H,s),3.78(3H,s),3.51-3.55(2H,m),3.31-3.37(2H,m),3.22(4H,q,J=7.1),2.29(6H,s),2.02-2.06(2H,m),1.78-1.82(2H,m),1.21(6H,t,J=7.1)
二乙基胺甲酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]噻吩-2-基]哌啶-4-基酯(化合物97)之製造
將化合物6(150mg)溶解於吡啶(1ml)中，添加二乙基胺甲醯氯化物(55mg)，於回流下攪拌2小時。於反應結束後，添加甲醇且攪拌30分鐘。減壓下將溶劑餾去，於所得殘渣中添加氯仿、純化水且進行分液。以無水硫酸鈉將有機層乾燥後，於減壓下餾去溶劑。藉由以乙酸乙酯實行再結晶，而獲得目的物(收量40.6mg，收率21.3%)。
黃色粉末
MS(ESI,m/z)：470(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37(1H,s),7.23(1H,d,J=4.4),7.13(1H,dd,J=2.2,8.5),7.04(1H,d,J=2.2),6.87(1H,d,J=8.5),6.05(1H,d,J=4.4),4.93-4.97(1H,m),3.74(3H,s),3.90(3H,s),3.48-3.54(2H,m),3.30-3.36(6H,m),2.01-2.08(2H,m),1.83-1.91(2H,m),1.14(6H,t,J=7.1)
N-(2-二乙胺基乙基)-N-甲基琥珀醯胺酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]噻吩-2-基]哌啶-4-基酯，鹽酸鹽(化合物98)之製造
將化合物18(500mg)溶解於二氯甲烷(10ml)中，且添加2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三(224mg)、N-甲基嗎啉(129μl)，於冰浴冷卻下攪拌30分鐘。其後，添加N,N-二乙基-N'-甲基乙二胺(166μl)、N-甲基嗎啉(215μl)，於室溫下攪拌17小時。藉由於減壓下將溶劑餾去，且以矽膠柱層析法(CHCl3-MeOH)將殘留物進行純化，而獲得目的物(收量503mg，收率76%)。
黃色粉末
MS(ESI,m/z)：583(M-HCl+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.60(1H,m),7.37(1H,s),7.22(1H,d,J=4.1),7.13(1H,dd,J=2.2,8.3),7.04(1H,d,J=2.2),6.87(1H,d,J=4.1),6.05(1H,d,J=8.5Hz),4.96-5.00(1H,m),3.94(3H,s),3.90(3H,s),3.50-3.56(2H,m),3.39-3.43(2H,m),3.25-3.31(2H,m),3.05-3.17(6H,m),3.13(3H,s), 2.65-2.69(2H,m),2.56-2.59(2H,m),2.02-2.01(2H,m),1.97-2.01(2H,m),1.83-1.90(2H,m),1.39(6H,t,J=7.3)
N-(4-二乙胺基苯基)琥珀醯胺酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]噻吩-2-基]哌啶-4-基酯，鹽酸鹽(化合物99)之製造，
將化合物18(500mg)溶解於二氯甲烷(10ml)中，添加2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三(224mg)、N-甲基嗎啉(129μl)，於冰浴冷卻下攪拌30分鐘。其後，添加N,N-二乙基-N'-甲基乙二胺(209μl)、N-甲基嗎啉(215μl)，於室溫下攪拌17小時。藉由於減壓下將溶劑餾去，且以矽膠柱層析法(CHCl3-MeOH)將殘留物進行提純，而獲得目的物(收量322mg，收率49%)。
黃色粉末
MS(ESI,m/z)：617(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.91(1H,s),7.40(1H,d,J=4.4),7.30(2H,dd,J=8.5),7.17(1H,d,J=2.2),7.09(1H,d,J=2.2,8.3),7.00(1H,d,J=8.8),6.57(2H,d,J=8.8),6.27(1H,d,J=4.1),4.91-4.95(1H,m),3.83(3H,s),3.78(3H,s),3.44-3.49(2H,m),3.25-3.30(6H,m),2.57-2.60(4H,m),1.91-1.97(2H,m),1.71-1.74(2H,m),1.71-1.74(2H,m),1.03(6H,t,J=6.8)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-[5-[4-(2-羥基乙基)哌-1-基]噻吩-2-基]丙烯腈，0.5硫酸鹽(化合物100)之製造
於化合物9(500mg)中添加0.1mol/l硫酸(6.35ml)、純化水(18.65ml)，加溫溶解(外溫90℃)。待恢復至室溫後，靜 置一夜。濾取析出之晶體，以少量純化水、己烷依次進行清洗。藉由將結晶充分乾燥，而獲得目的物(收量560mg：收率約100%)。
黃橙色結晶
MS(ESI,m/z)：400(M-0.5H2SO4+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.95(1H,s),7.43(1H,d,J=4.4),7.18(1H,d,J=2.2),7.10(1H,dd,J=2.2,8.5),7.01(1H,d,J=8.5),6.35(1H,d,J=4.4),3.83(3H,s),3.78(3H,s),3.62-3.68(2H,m),3.38-3.50(4H,m),2.85-3.05(6H,m)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-[5-[4-(2-羥基乙基)哌-1-基]噻吩-2-基]丙烯腈，硫酸鹽(化合物101)之製造
於化合物9(500mg)中添加0.1mol/l硫酸(12.70ml)、純化水(12.30ml)，加溫溶解(外溫90℃)。待恢復至室溫後，靜置一夜。濾取析出之晶體，以少量純化水、己烷依次進行清洗。藉由將結晶充分乾燥，獲而得目的物(收量564mg：收率91%)。
黃橙色結晶
MS(ESI,m/z)：400(M-H2SO4+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.95(1H,s),7.43(1H,d,J=4.4),7.18(1H,d,J=2.2),7.10(1H,dd,J=2.2,8.5),7.01(1H,d,J=8.5),6.35(1H,d,J=4.4),3.83(3H,s),3.78(3H,s),3.62-3.68(2H,m),3.38-3.50(4H,m),2.83-3.07(6H,m)
(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-[5-[4-(2-羥基乙基)哌-1-基]噻吩-2-基]丙烯腈，硝酸鹽(化合物102)之製造
於化合物9(501mg)中添加0.1mol/l硫酸(12.70ml)、純化水(12.30ml)，加溫溶解(外溫90℃)。待恢復至室溫後，靜置一夜。濾取析出之晶體，以少量純化水、己烷依次進行清洗。藉由將結晶充分乾燥，而獲得目的物(收量530mg：收率91%)。
黃色結晶
MS(ESI,m/z)：400(M-HNO3+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.67(1H,brs),7.98(1H,s),7.45(1H,d,J=4.4),7.20(1H,d,J=2.2),7.12(1H,dd,J=2.2,8.5),7.02(1H,d,J=8.5),6.42(1H,d,J=4.4),5.42(1H,brs),3.84(3H,s),3.79(3H,s),3.75-3.83(4H,m),3.57-3.64(2H,m),3.25-3.40(6H,m)
二乙基胺乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]噻吩-2-基]哌啶-4-基酯(化合物103)之製造
將化合物6(3.70g)溶解於吡啶(100ml)中，且添加N,N-二乙基甘胺酸鈉鹽(7.66g)，於室溫下攪拌1小時後，添加對甲苯醯氯(9.43g)，於回流下攪拌12小時。待反應結束後，減壓下將溶劑餾去，添加氯仿(1,000ml)，進行3次水洗。此時，以pH試紙檢查水層，以pH成為4~5之方式以1N鹽酸水溶液進行製備。以無水硫酸鈉將有機層乾燥後，於減壓下餾去溶劑。藉由將殘留物以矽膠柱層析法(CHCl3-己烷)進行提純，而獲得目的物(收量3.62g，收率75%)。
黃色粉末
MS(ESI,m/z)：484(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.36(1H,s),7.22(1H,d,J=4.6),7.13(1H,dd,J=2.2,8.5),7.04(1H,d,J=2.2),6.87(1H,d,J=8.5),6.05(1H,d,J=4.4),5.03-5.07(1H,m),3.94(3H,s),3.91(3H,s),3.52-3.58(2H,m),3.34(2H,s),3.25-3.31(2H,m),2.67(4H,q,J=7.1),2.02-2.07(2H,m),1.82-1.90(2H,m),1.07(6H,t,J=7.1)
二甲基胺乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]噻吩-2-基]哌啶-4-基酯，鹽酸鹽(化合物104)之製造
於化合物62(150mg)中添加乙醇(5ml)、12N鹽酸(28μl)，加溫溶解(外溫40℃)。恢復至室溫後，靜置一夜。藉由濾取析出之結晶，且以異丙醇進行再結晶，而獲得目的物(收量78.7mg，收率48.6%)。
黃色粉末
MS(ESI,m/z)：456(M-HCl+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37(1H,s),7.22(1H,d,J=4.4),7.13(1H,dd,J=2.2,8.3),7.04(1H,d,J=2.2),6.88(1H,d,J=8.85),6.07(1H,d,J=4.1),5.13-5.17(1H,m),3.94(3H,s),3.91(3H,s),3.89(2H,s),3.55-3.61(2H,m),3.25-3.31(2H,m),3.02(6H,s),2.02-2.12(2H,m),1.88-1.96(2H,m)
二乙基胺乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]噻吩-2-基]哌啶-4-基酯，鹽酸鹽(化合物105)之製造，
於化合物103(338mg)中添加異丙醇(10ml)及12N鹽酸(59μl)，加溫溶解(外溫80℃)。待恢復至室溫後，靜置一夜。藉由濾取析出之結晶，且以異丙醇進行再結晶，而獲得目 的物(收量254.5mg，收率70.0%)。
黃色粉末
MS(ESI,m/z)：484(M-HCl+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38(1H,s),7.22(1H,d,J=4.6),7.14(1H,dd,J=2.2,8.5),7.05(1H,d,J=2.2),6.88(1H,d,J=8.5),6.07(1H,d,J=4.5),5.10-5.15(1H,m),3.95(3H,s),3.91(2H,s),3.91(3H,s),3.54-3.60(2H,m),3.39(4H,q,J=7.3),3.26-3.32(2H,m),2.07-2.12(2H,m),1.88-1.96(2H,m),1.48(6H,t,J=7.3)
實施例2：對A549/SN-38-4細胞之抗癌劑抗性之克服作用
本發明者使用藉由BCRP而獲得抗癌劑抗性之人肺癌A549/SN-38-4細胞(參照國際公開第2004/069233號公報)，對本發明化合物對於BCRP相關抗癌劑抗性之作用進行了研究。將人肺癌A549細胞或A549/SN-38-4細胞懸濁於含有10% FBS及100U/ml青黴素及100μg/ml鏈黴素之Ham's F-12培養基(10% FBS/Ham's F-12)，且播種於96孔微量盤中，於5% CO2、37℃條件下進行培養(2×103cells/50μl/孔)。培養一夜後，分別添加25μl之本發明化合物1~102以及溶解有SN-38之10% FBS/Ham's F-12，於5% CO2、37℃條件下培養48小時。培養後，使用活細胞測定用試藥(TetraColor ONE(商標名)，生化學工業製造)，依照所附加之操作程序測定活細胞數。將各丙烯腈衍生物對於SN-38抗性之克服作用，以EC50值示於表1-表4中。再者，EC50值，係相對抗性度下降50%時之丙烯腈衍生物之濃度。相對抗性度，係 A549/SN-38-4細胞中之IC50值(抑制50%細胞增殖之抗癌劑濃度)除以親細胞即A549細胞中之IC50值之值，該值越大則意味抗性越大。其結果為，本發明之化合物對於A549/SN-38-4細胞對SN-38抗性顯示出強力之克服作用。另一方面，單獨使用丙烯腈衍生物對於A549細胞以及A549/SN-38-4細胞之增殖並不造成影響。該結果說明：本發明之丙烯腈衍生物抑制BCRP，且克服癌細胞之抗癌劑抗性，或者增強對抗癌劑之敏感性。
實施例3：對於人BCRP基因導入小白鼠白血病P388細胞之抗癌劑抗性之克服作用
將小白鼠白血病P388細胞或人BCRP基因導入P388細胞(P388/BCRP細胞)(參照日本專利特開2003-063989)懸濁於含有(50μM)2-巰基乙醇之10% FBS/RPMI1640中，再播種於96孔微量盤(1×104cells/50μl/孔)中，之後分別添加25μl之本發明化合物1、14、21、31、39、41及溶解有SN-38之10% FBS/RPNI1640，於5% CO2、37℃條件下培養48小時。培養後，使用TetraColor ONE，依照所附加之操作程序測定活細胞數。其結果示於圖1。本發明化合物，對於P388/BCRP細胞之SN-38抗性之表現出強力之克服作用。另一方面，對 於P388細胞對SN-38之敏感性並不產生影響。又，單獨使用丙烯腈衍生物對P388細胞及P388/BCRP細胞之增殖並不產生影響。該結果確證，本發明之丙烯腈衍生物具有BCRP抑制作用。
實施例4：對於人MDR1基因導入人白血病K562細胞之多藥抗性所產生之作用
將人白血病K562細胞或人MDR1基因導入K562細胞(K562/MDR細胞)(參照Mutat.Res.，1998，401：133-141)懸濁於10% FBS/RPMI1640中，再播種於96孔微量盤(1×103cells/50μl/孔)，之後分別添加25μl之溶解有表5及6中所表示之本發明之化合物及溶解紫杉醇之10% FBS/RPNI1640，於5% CO2、37℃條件下培養72小時。培養後，使用TetraColor ONE，依照所附加之操作程序測定活細胞數。各丙烯腈衍生物對於多藥抗性所產生之作用則(以EC50值表示)示於表5及表6。再者，EC50值，係使相對抗性度下降50%時之丙烯腈衍生物濃度。其結果為，多數本發明之丙烯腈衍生物對於K562/MDR細胞之紫杉醇抗性並不產生影響。又，在所研究之濃度範圍中，丙烯腈衍生物自身對K562細胞及K562/MDR細胞之增殖並不產生影響。根據該結果表示，本發明之丙烯腈衍生物對P-糖蛋白質並不產生作用，具有針對BCRP之高特異性。
實施例5：對於BCRP表現細胞之抗癌劑蓄積量所產生之作用
於懸濁有K562細胞及人BCRP基因導入K562細胞(K562/BCRP細胞)(參照日本專利特開2003-063989)之10% FBS/RPMI16401ml(5×106cells/ml)中，添加本發明化合物1、39、46及SN-38(最終濃度：500ng/ml)，於37℃下培養30分鐘後，將其離心(2℃，1,400×g，1min)，除去上清液。於沈澱之細胞中添加含有經冰浴冷卻的1% BSA之PBS，進行再懸濁，之後將其離心(2℃，1,400×g，1min)，清洗細胞。再進行1次該清洗操作，之後添加250μl之PBS，藉由超音波處理而破壞細胞。於該細胞破壞液中添加250μl甲醇及10μl之10%硫酸鋅溶液，攪拌後將其離心(2℃，12,500×g，5min)，回收上清液。將回收之上清液分別注入螢光強度測定用白色96孔微量盤中(200μL/孔)，之後藉由微盤螢光光度計[SPECTRA max GEMINIXS(商標名)，分子裝置(Molecular Devices)公司製造]測定上清液中之SN-38量(SN-38：激發波長380nm，測定波長560nm)，計算出細胞 內之蓄積量。其結果為，如圖2所示，本發明之丙烯腈衍生物使SN-38在K562/BCRP細胞細胞內之蓄積量增加。另一方面，為親細胞，因而對SN-38在不表現BCRP之K562細胞中之細胞內蓄積量幾乎不產生影響。該結果表明，本發明之丙烯腈衍生物抑制BCRP，且使抗癌劑之細胞內取入量增加。
實施例6：體內試驗(in vivo)中之抗癌劑抗性克服效果
將人大腸癌HCT116細胞或BCRP基因導入HCT116細胞(HCT116/BCRP細胞)(自財團法人癌研究會癌化學療法中心杉本芳-氏處獲得)移植(3×106cells/0.1ml/小鼠)於6週齡BALB/c系雄裸小鼠(5匹/群)之鼠徑部皮下，自根據1/2ab2(a係腫瘤之長徑，b係短徑)所求出之推定腫瘤體積達到約150~200mm3之時點開始，分別將表7及表8中所表示之本發明化合物(6.3、12.5或25mg/kg/day)及CPT-11(10mg/kg/day)靜脈內投與，1日1次共7天。再者，將本發明化合物溶解於生理食鹽水，或者乙醇、聚氧乙烯(20)山梨糖醇單油酸酯[Tween 80(商標名)，東京化成工業公司製造]與5%葡萄糖(乙醇/Tween 80/5%葡萄糖=5：5：90)之混合液中，將CPT-11溶解於生理食鹽水中而投與。於對照群中，僅投與溶劑。自投與開始第21天，測定摘出腫瘤之重量，之後依下式計算腫瘤增殖阻止率IR(%)。
腫瘤增殖阻止率IR(%)=(1-投與群平均腫瘤重量/對照群平均腫瘤重量)×100其結果示於表7及表8。結果表明，本發明之丙烯腈衍生物， 即使在活體內亦抑制BCRP且發揮出抗癌劑抗性之克服效果。
實施例7：
將以下所示成分加以混合，且將其混合物打錠。
圖1係表示本發明化合物對P388/BCRP細胞中之SN-38抗性所產生作用之圖。
圖2係表示本發明化合物對K562/BCRP細胞中之SN-38蓄積之增大作用之圖。

Claims (14)

  1. 一種以通式(1)所表示之丙烯腈衍生物或其鹽作為有效成分之BCRP抑制劑： [式中，R1及R2中之任一者表示氰基，另一者表示氫原子；Ar1表示下述式(2)： Ar2表示具有可被鹵原子取代之縮合環之芳香族烴基或者自下述式(5)~(15)中所選擇之基： (R3表示氫原子、氧原子(作為N-氧化物)、碳數1~6之烷基、碳數1~6之烷氧基、鹵原子、硝基、甲基胺磺醯基、碳數1~6之羥基烷基、可具有取代基之芳香族烴基或者NR5(R6)； R5及R6為相同或者不同，表示氫原子、可具有取代基之碳數1~6之烷基、碳數1~6之羥基烷基、可具有取代基之芳香族烴基或雜環基，R5與R6與相鄰之氮原子可鍵接形成可具有取代基之雜環(於碳數1~6之羥基烷基或者以羥基或碳數1~6之羥基烷基取代之雜環中，該羥基亦可與磷酸基或其鹽或者可具有取代基之醯基進行酯鍵結)；R4表示氫原子、碳數1~6之烷基、可具有取代基之苯基、苄基；A表示氧原子、硫原子或NR9；X表示碳原子、CH或氮原子(其中，A為氧原子時，X並非氮原子)；R7及R8為相同或不同，表示氫原子、鹵原子或碳數1~6之烷氧基；R9表示氫原子或碳數1~6之烷基)]。
  2. 如請求項1之以丙烯腈衍生物或者其鹽作為有效成分之BCRP抑制劑，其中R3係氫原子、氧原子(作為N-氧化物)、碳數1~6之烷基、碳數1~6之烷氧基、鹵原子、硝基、甲基胺磺醯基、碳數1~6之羥基烷基、可被硝基或胺基取代之芳香族烴基或者NR5(R6)；R5及R6表示氫原子、可被碳數1~6之烷胺基或二碳數1~6之烷胺基取代之碳數1~6之烷基、碳數1~6之羥基烷基、可被硝基或胺基取代之芳香族烴基或雜環基，R5與R6與相鄰之氮原子可鍵接形成可經羥基、碳數1~6之烷 基或碳數1~6之羥基烷基取代之雜環(於以碳數1~6之羥烷基或羥基或碳數1~6之羥基烷基取代之雜環中，該羥基亦可與亦可經磷酸基或其鹽、以及二碳數1~6之烷胺基、可被碳數1~6之烷胺基或二碳數1~6之烷胺基取代之苯基胺甲醯基、N-碳數1~6之烷基胺甲醯基、可被N,N-二碳數1~6之烷胺甲醯基或脂環族雜環取代之N-雜環胺甲醯基、或4-哌啶基哌啶-1-基之基團取代之醯基進行酯鍵結)，R4為氫原子、碳數1~6之烷基、可被鹵原子或碳數1~6之烷氧基取代之苯基、苄基。
  3. 一種BCRP參與之抗癌劑抗性克服劑或針對因BCRP參與而獲得抗藥性之癌的抗癌劑效果增強劑，其係以如請求項1或2之丙烯腈衍生物或其鹽作為有效成分。
  4. 一種針對因BCRP參與而獲得抗藥性之癌的抗癌劑組合物，其含有如請求項1或2之丙烯腈衍生物或其鹽、以及可成為BCRP的基質之抗癌劑。
  5. 一種如請求項1或2之丙烯腈衍生物或其鹽用於製造BCRP抑制劑、BCRP參與之抗癌劑抗性克服劑或針對因BCRP參與而獲得抗藥性之癌的抗癌劑效果增強劑之用途。
  6. 一種BCRP抑制劑，其係以下述通式(1a)所示丙烯腈衍生物或其鹽作為有效成分者：[化4] [式中，R1及R2中之任一者表示氰基，另一者表示氫原子；Ar1表示下述式(2)： Ar2表示具有可被鹵原子取代之縮合環之芳香族烴基或者自下述式(5)~(15)中選擇之基； (R3a表示碳數1~6之烷基、碳數1~6之烷氧基、鹵原子、硝基、甲基胺磺醯基、碳數1~6之羥基烷基、可被硝基或胺基取代之芳香族烴基或者NR5(R6)；R3b表示氫原子、碳數1~6之烷基、碳數1~6之烷氧基、鹵原子、硝基、甲基胺磺醯基、碳數1~6之羥基烷基、可被硝基或胺基取代之芳香族烴基或者NR5(R6)；R3c表示氧原子(作為N-氧化物)、碳數1~6之烷基、碳數1 ~6之烷氧基、鹵原子、硝基、甲基胺磺醯基、碳數1~6之羥基烷基、可被硝基或胺基取代之芳香族烴基或者NR5(R6)；R3d、R3e及R3f表示氫原子、氧原子(為N-氧化物)、碳數1~6之烷基、碳數1~6之烷氧基、鹵原子、硝基、甲基胺磺醯基、碳數1~6之羥基烷基、可被胺基取代之芳香族烴基或者NR5(R6)；R5及R6為相同或者不同，表示氫原子、可具有取代基之碳數1~6之烷基、碳數1~6之羥基烷基、可具有取代基之芳香族烴基或者雜環基，R5與R6與相鄰氮原子可鍵接形成可具有取代基之雜環(以碳數1~6之羥烷基或羥基或碳數1~6之羥烷基取代之雜環中，該羥基可與磷酸基或其鹽或者可具有取代基之醯基進行酯鍵結)；R4表示氫原子、碳數1~6之烷基、可具有取代基之苯基、苄基；A表示氧原子、硫原子或NR9；X表示碳原子、CH或氮原子(其中，A為氧原子時，X不為氮原子)；R7及R8為相同或不同，表示氫原子、鹵原子或碳數1~6之烷氧基；R9表示氫原子或碳數1~6之烷基)]。
  7. 一種BCRP抑制劑，其係以選自下述之丙烯腈衍生物或其鹽作為有效成分者：(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-吡啶-4-基-丙烯腈、 (Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈、(Z)-3-(3,4-二甲氧基-苯基)-2-吡啶-3-基-丙烯腈、(Z)-3-(3,4-二甲氧基-苯基)-2-吡啶-2-基-丙烯腈、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-吡啶-2-基-丙烯腈、(E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-噻吩-2-基-丙烯腈、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-喹啉-4-基-丙烯腈、(E)-2-苯幷三唑-1-基-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯腈、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-喹啉-2-基-丙烯腈、(Z)-3-苯幷呋喃-2-基-2-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯腈、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-萘-2-基-丙烯腈、及(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-菲-9-基-丙烯腈。
  8. 一種BCRP參與之抗癌劑抗性克服劑或針對因BCRP參與而獲得抗藥性之癌的抗癌劑效果增強劑，其係以如請求項6或7之丙烯腈衍生物或其鹽作為有效成分。
  9. 一種針對因BCRP參與而獲得抗藥性之癌的抗癌劑組合物，其含有如請求項6或7之丙烯腈衍生物或其鹽、以及可成為BCRP的基質之抗癌劑。
  10. 一種如請求項6或7之丙烯腈衍生物或其鹽用於製造BCRP抑制劑、BCRP參與之抗癌劑抗性克服劑或針對因BCRP參與而獲得抗藥性之癌的抗癌劑效果增強劑之用途。
  11. 一種丙烯腈衍生物或其鹽，其係選自下述者：(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(5-硝基噻吩-2-基)丙烯腈、 (Z)-3-(5-溴噻吩-2-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯腈、(Z)-3-(5-胺基噻吩-2-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯腈、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(5-哌啶-1-基-噻吩-2-基)丙烯腈、(Z)-2-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-(5-嗎啉-4-基-噻吩-2-基)-丙烯腈、(Z)-2-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-[5-(4-羥基-哌啶-1-基)-噻吩-2-基]-丙烯腈、(Z)-2-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-{5-[(2-羥基-乙基)-甲基-胺基]-噻吩-2-基}-丙烯腈、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-[5-(4-甲基哌啶-1-基)噻吩-2-基]丙烯腈、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-{5-[4-(2-羥基乙基)哌-1-基]噻吩-2-基}丙烯腈、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-{5-[(2-二甲胺基乙基)甲基胺基]噻吩-2-基}丙烯腈、磷酸單-(1-{5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]噻吩-2-基}哌啶-4-基)酯、琥珀酸單-(1-{5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]噻吩-2-基}哌啶-4-基)酯、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(5-硝基呋喃-2-基)丙烯腈、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(5-羥基甲基呋喃-2-基)丙 烯腈、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-[5-(3-硝基苯基)呋喃-2-基]丙烯腈、(Z)-3-[5-(3-胺基苯基)呋喃-2-基]-2-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯腈、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(5-哌啶-1-基-呋喃-2-基)丙烯腈、(Z)-2-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-(5-嗎啉-4-基-呋喃-2-基)丙烯腈、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-[5-(4-羥基哌啶-1-基)呋喃-2-基]丙烯腈、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-[5-(4-甲基哌-1-基)呋喃-2-基]丙烯腈、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-{5-[4-(2-羥基乙基)哌-1-基]呋喃-2-基}丙烯腈、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-吡啶-4-基-丙烯腈=N-氧化物、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯腈、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(1H-吡咯-2-基)丙烯腈、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(3H-咪唑-4-基)丙烯腈、(Z)-3-(3-苄基-2-甲基胺磺醯基-3H-咪唑-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯腈、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-甲基-2-苯基噻唑-5-基) 丙烯腈、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-{5-[(2-二甲胺基乙基)甲基胺基]呋喃-2-基}丙烯腈、琥珀酸單-(1-{5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]呋喃-2-基}哌啶-4-基)酯、磷酸單-(1-{5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]呋喃-2-基}哌啶-4-基)酯、(Z)-3-(5-溴呋喃-2-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯腈、(Z)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-噻吩-3-基-丙烯腈、N-(2-二乙胺基乙基)琥珀醯胺酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]噻吩-2-基]哌啶-4-基酯、N-(3-二乙胺基丙基)琥珀醯胺酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]噻吩-2-基]哌啶-4-基酯、二甲胺基乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]噻吩-2-基]哌啶-4-基酯、[1,4']雙哌啶基-1'-羧酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]噻吩-2-基]哌啶-4-基酯、4-[1,4']雙哌啶基-1'-基-4-氧代丁酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]噻吩-2-基]哌啶-4-基酯、(Z)-3-苯幷[b]噻吩-3-基-2-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯腈、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1H-苯幷咪唑-2-基)丙烯腈、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烯腈、 (Z)-3-(2-氯喹啉-3-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯腈、(Z)-2-苯幷呋喃-3-基-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯腈、(Z)-3-(2-氯-6-甲氧基喹啉-3-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯腈、(E)-2-苯幷噻唑-2-基-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯腈、(Z)-3-(2,3-二氫苯幷呋喃-5-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯腈、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-[5-(4-氟苯基)異唑-3-基]丙烯腈、(Z)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-[5-(4-甲氧基苯基)異唑-3-基]丙烯腈、(Z)-3-(10-氯蒽-9-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯腈、二乙胺基-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]噻吩-2-基]哌啶-4-基酯、二乙基胺甲酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]噻吩-2-基]哌啶-4-基酯、N-(2-二乙胺基乙基)-N-甲基琥珀醯胺酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]噻吩-2-基]哌啶-4-基酯、N-(4-二乙胺基苯基)琥珀醯胺酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]噻吩-2-基]哌啶-4-基酯。
  12. 一種醫藥品，其係以如請求項11之化合物或其鹽作為有效成分。
  13. 一種醫藥組合物，其含有如請求項11之化合物或其鹽以及藥學所許可之載體。
  14. 一種如請求項11之化合物或其鹽用於醫藥製造之用途。
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