BRPI0609420A2 - inibidor de bcrp/abcg2 - Google Patents

inibidor de bcrp/abcg2 Download PDF

Info

Publication number
BRPI0609420A2
BRPI0609420A2 BRPI0609420-1A BRPI0609420A BRPI0609420A2 BR PI0609420 A2 BRPI0609420 A2 BR PI0609420A2 BR PI0609420 A BRPI0609420 A BR PI0609420A BR PI0609420 A2 BRPI0609420 A2 BR PI0609420A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
group
acrylonitrile
phenyl
dimethoxy
thiophen
Prior art date
Application number
BRPI0609420-1A
Other languages
English (en)
Inventor
Ryuta Yamazaki
Yukiko Nishiyama
Tomio Furuta
Takeshi Matsuzaki
Hiroshi Hatano
Oh Yoshida
Masato Nagaoka
Ritsuo Aiyama
Shusuke Hashimoto
Yoshikazu Sugimoto
Original Assignee
Yakult Honsha Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yakult Honsha Kk filed Critical Yakult Honsha Kk
Publication of BRPI0609420A2 publication Critical patent/BRPI0609420A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/66—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/70—Nitro radicals
    • C07D307/71—Nitro radicals attached in position 5
    • C07D307/72—Nitro radicals attached in position 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen-containing radicals, attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/42—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms with nitro or nitroso radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms with nitro or nitroso radicals directly attached to ring carbon atoms attached in position 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

INIBIDOR DE BCRP/ABCG2. é descrito um inibidor de proteína (BCRP/ABOG2) resistente ao câncer de mama. Um inibidor de BCRP compreendendo um derivado de acrilonitrilo representado pela fórmula geral (1) ou um sal deste como o ingrediente ativo: (1) (E ou Z) em que um dentre R~ 1~ e R~ 2~ representa um grupo dano e o outro representa um átomo de hidrogênio; Ar^ 1^ representa um grupo selecionado a partir dos grupos representados pelas fórmulas (2) a (4) abaixo; e Ar~ 2~ representa um grupo hicirocarboneto aromático que tem um anel fundido opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo selecionado a partir dos grupos representados pelas fórmulas (5) a (15) abaixo.

Description

"INIBIDOR DE BCRP/ABCG2"
Campo Técnico
A presente invenção se refere a um inibidor de proteína resistente ao câncer de mama (BCRP/ABCG2).
Antecedente da Técnica
Problemas sérios associados com quimioterapia decâncer incluem resistência intrínseca a um agente anticâncer,que invalida o efeito do agente anticâncer desde o principioda terapia de câncer e desenvolvimento de resistência adquirida a um agente anticâncer (isto é, redução do efeito do farmaco, que é causado por administração continua a longoprazo deste). A superação, de tal resistência aos agente anticâncer foi considerada levar a melhoria no desempenho da quimioterapia de câncer, e desse modo tentativas foram feitas para elucidar vários mecanismos de resistência.
Particularmente, a expressão de um transportador de fármaco que ativãmente transporta um agente anticâncer fora das células de câncer, desse modo reduzindo a quantidade de acumulaçãointracelular do fármaco, é considerada desempenhar um papel importante em um tal mecanismo-de resistência.
P-glicoproteina, em particular, que é um transportador de fármaco descrito nos anos setenta e é codificadapor um gene MDR1, foi considerada uma molécula alvo potentede um agente de superação à resistência a múltiplos fármacos, desde que esta proteína cause resistência cruzada a umapluralidade de agentes anticâncer tendo estruturas químicasdiferentes e mecanismos de ação'. Entretanto, foi gradualmenteelucidado que o mecanismo de resistência ao agente anticâncernão pode ser analisado na única base de P-glicoproteina, enecessidade surgiu quanto ao desenvolvimento de um agente desuperação à resistência que alveja outro transportador defármaco.
Sob tais circunstâncias, foi descoberto, em 1998,proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP, da mesmaforma chamado ABCG2, MXR, ou ABCP) que é um transportador defármaco que pertence a um grupo que é chamado "superfamiliade transportador de cassete de ligação de ATP (ABC) " a qualP-glicoproteina também pertence (veja Documento de Não-Patente 1) . BCRP tem uma estrutura que inclui apenas um cassete de ligação de ATP que difere daquele de P-glicoproteina ououtro transportador de ABC, que têm dois cassetes de ligaçãode ATP. BCRP está envolvida no mecanismo de resistência a uminibidor de topoisomerase I (por exemplo, cloridrato de irinotecano (CPT-11) ou topotecano), a um inibidor de topoisomerase II (por exemplo, mitoxantrona), ou a um fármaco terapêutico de alvejamento de molécula (por exemplo, gefitinib e imatinib). Enquanto isso, ;BCRP foi elucidada para exibir a especificidade de substrato diferente daquela de P-glicoproteina, desde que BCRP não age em, por exemplo, paclitaxei ou vincristina, que é excretada por Pglicoproteinae BCRP está envolvida na excreção de um derivado de camptotecina (por exemplo, CPT-11 ou 7-etil-10-hidroxicamptotecina(SN-38: metabólito ativo de CPT-11), que é apenas extracelularmente excretado por P-glicoproteina (Veja, Documento deNão Patente 2). Além disso, BCRP foi sugerida ser envolvidana limitação da biodisponibilidade de um agente anticânceroralmente administrado (veja, documento de Não Patente 3). Devido à antecedente, a necessidade surgiu para o desenvolvimento de um inibidor de BCRP, que é considerado exibir o efeito de superação à resistência ao agente anticâncer que não é superado por um agente de superação de resistência convencional, e para melhorar a biodisponibilidade de um agente anticâncer.
Até agora, em uma tentativa de superar aresistência ao agente anticâncer, uma variedade deinibidores de P-glicoproteina foi desenvolvida. Ao contrário, apenas alguns relatos foram dados para inibidores de BCRP, e a ação inibidora relatada não é satisfatória. Então,esforços contínuos foram feitos para desenvolver inibidoresde BCRP mais eficazes. Exemplos dos compostos que exibem ação inibidora de BCRP que foi até agora relatada incluem um derivado de FTC (Fumitremorgin C) (veja Documento de Não Patente 4) , estrogênio e anti-estrogênio (veja Documento de Não Patente 5), e novobiocina (veja Documento de Não Patente 6).Os presentes inventores da mesma forma constataram que umflavonóide (veja Documento de Patente 1) e um derivado dedifenilacrilonitrila (veja Documento de Patente 2) têm açãoinibidora de BCRP potente.
Enquanto isso, relativo aos derivados de acrilonitrila que têm um anel heterociclico, um agente anticâncerativado por CYP1B1 (veja Documento de Patente 3), e inibidorde 12-lipoxigenase' (Documento de Patente 4) foram relatados.
Porém, nunca foi relatado um derivado de acrilonitrila tendo um anel heterociclico que pode servir como um inibidorde BCRP, agente para superar a resistência ao agente anticâncer,
e um agente para potencializar o efeito do- agente anticâncer.
Documento de Patente 1: WO 2004/069233
Documento de Patente 2: WO 2004/069243
Documento de Patente 3: WO 99/40056
Documento de Patente 4: JP-UM-7-48336
Documento de Não Patente 1: Proc. Natl. Acad. Sei.
USA, 1998, 95: 15665-15670
Documento de Não Patente 2: Câncer Res., 1999,
59: 5938-5946
Documento de Não Patente 3: J. Clin. Oncol.,
2002, 20: 2943-2950
Documento de Não Patente 4: Mol. Câncer Ther.,
2002, 1: 417-425
Documento de Não Patente 5: Mol. Câncer Ther.,2003, 2: 105-112
Documento de Não Patente 6: Int. J. Câncer, 2004,108: 146-15:1
Descrição da Invenção
Problemas a ser Resolvidos pela Invenção
Um objetivo da presente invenção é fornecer fármaco para inibir uma proteina de resistência ao câncer de mama (BCRP).
Meios para Resolver os Problemas
Em uma tentativa para resolver os problemas acimamencionados, os presentes inventores têm realizado avaliaçãode compostos através do uso de células de câncer que tem re-sistência a fármaco anticâncer adquirida através da expressão de BCRP, e tem constatado que derivados de acrilonitrilarepresentados pela fórmula 1 exibem ação inibidora de BCRPpotente. Os inventores têm da mesma forma constatado que estes derivados de acrilonitrila que exibem ação inibidora deBCRP incluem novos compostos. A presente invenção foi realizada na base destes resultados.
Desta maneira, a presente invenção fornece um inibidor de BCRP compreendendo, como um ingrediente ativo, umderivado de acrilonitrila representado através da fórmula (1):
<formula>formula see original document page 6</formula>
[em que um dentre Ri e R2 representa um grupo cianoe o outro representa um átomo de hidrogênio;
Ar1 representa um grupo selecionado dentre os grupos representados através das fórmulas 2 a 4:
<formula>formula see original document page 6</formula>
(em que R7 e Rs, que são idênticos a ou diferentesum do outro, cada qual representa um átomo de hidrogênio, umátomo de halogênio, ou um grupo alcóxi inferior;A representa um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, ou NR9; e
R9 representa um átomo de hidrogênio ou um grupoalquila inferior;
Ar2 representa um grupo hidrocarboneto aromáticotendo um anel condensado que pode ser substituído por um átomo de halogênio, ou um grupo selecionado dentre os gruposrepresentados pelas fórmulas 5 a 15:
<formula>formula see original document page 7</formula>
(em que R3 representa um átomo de hidrogênio, um; átomo de oxigênio (como N-óxido), um grupo alquila inferior,um grupo carbóxi inferior, um átomo de halogênio, um gruponitro, um grupo metilsulfanila, um grupo hidroxialquila inferior, um grupo hidrocarboneto aromático que pode ter um substituinte, ou NR5(R6);
R5 e Re, que são idênticos ou diferentes um do outro, cada qual representa um átomo de hidrogênio, um grupoalquila inferior que pode ter um substituinte, um grupo hidroxialquila inferior, ou um grupo hidrocarboneto aromáticoque pode ter um substituinte ou grupo heterociclico;R5 e R6 podem formar, com seu átomo de nitrogênioadjacente, um anel heterociclico que pode ter um substituinte; e o grupo hidroxila do grupo hidroxialquila inferior ouo anel heterociclico substituído por um grupo hidroxila ouum grupo hidroxialquila inferior pode formar uma ligação deéster com um grupo ácido fosfórico ou um sal deste ou com umgrupo acila que pode ter um substituinte;
R4 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo fenila, que pode ter um substituinte, ou um grupo benzila;
X representa um átomo de carbono, CH, ou um átomode nitrogênio, contanto que quando A for um átomo de oxigênio, X não seja um átomo de nitrogênio); e
A, R7, R5, e R9 têm os mesmos significados como definido acima)]; ou um sal destes.
A presente invenção da mesma forma fornece um agente para superar resistência a um agente anticâncer (emseguida referido como "agente para superar resistência aoagente anticâncer") ou agente para potencializar o efeito deum agente anticâncer (em seguida referido como "um agentepara potencializar o efeito de agente anticâncer"), cujo agente compreende, como um ingrediente ativo, o derivado dacrilonitrila anteriormente mencionado ou um sal deste.
A presente invenção da mesma forma fornece umacomposição de agente anticâncer contendo o derivado de acrilonitrila anteriormente mencionado ou um sal deste e um agente anticâncer que serve como um substrato de BCRP.
A presente invenção da mesma forma fornece uso doderivado de acrilonitrila anteriormente mencionado ou um saldeste para a produção de um inibidor de BCRP, um agente parasuperar resistência de agente anticâncer, ou um agente parapotencializar o efeito de agente anticâncer.
A presente invenção da mesma forma fornece um método para o tratamento de câncer que adquiriu resistência afármaco pela mediação de BCPR, caracterizado pelo fato deque o método compreende administrar o derivado de acrilonitrila anteriormente mencionado ou um sal deste.
Entre os compostos representados através da fórmula 1, os compostos representados pela seguinte fórmula lasão novos compostos. Desse modo, a presente invenção forneceum derivado de acrilonitrila representado através da fórmula la:
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que um dentre Ri e R2 representa um grupo cianoe o outro representa um átomo de hidrogênio;
Ar1 representa um grupo selecionado a partir dosgrupos representados pelas fórmulas 2 a 4
<formula>formula see original document page 9</formula>(em que R7 e Rs, que são idênticos a ou diferentesum do outro, cada qual representa um átomo de hidrogênio, umátomo de halogênio, ou um grupo alcóxi inferior;
A representa um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, ou NR9; e
R9 representa um átomo de hidrogênio ou um grupoalquila inferior);
Ar2 representa um grupo hidrocarboneto aromáticotendo um anel condensado que pode ser substituído por um átomo de halogênio, ou um grupo selecionado dentre os gruposrepresentados pelas fórmulas 5 a 15:
<formula>formula see original document page 10</formula>
(R3a representa um átomo de hidrogênio (Ar1 é umgrupo representado pela fórmula (3) ou (4)), grupo alquilainferior, um grupo alcóxi inferior, um átomo de halogênio,um grupo nitro, um grupo metilsulfanila, um grupo hidroxialquila inferior, um grupo hidrocarboneto aromático que podeser substituído por um grupo nitro ou um grupo amino, ouNR5(R6) ;
R3b representa um átomo de hidrogênio, um grupo al-quila inferior, um grupo alcóxi inferior, um átomo de halogênio, um grupo nitro, um grupo metilsulfanil, um grupo hidroxialquila inferior, um grupo hidrocarboneto aromatico quepode ser substituído por um grupo amino, ou NR5 (R6);
R3C representa um átomo de hidrogênio (Ar1 é umgrupo representado pela fórmula 3 ou 4) , um átomo de oxigênio (como N-óxido), um grupo alquila inferior, um grupo al-cóxi inferior, um átomo de halogênio, um grupo nitro, umgrupo metilsulfanila, um grupo hidroxialquila inferior, umgrupo hidrocarboneto aromatico que pode ser substituído porum grupo nitro ou um grupo amino, ou NR5 (R6);
cada qual dentre R3d, R3e/ e R3f representa um átomode hidrogênio, um átomo de oxigênio (como N-óxido), um grupoalquila inferior, um grupo alcóxi inferior, um átomo de halogênio, um grupo nitro, um grupo metilsulfanila, um grupohidroxialquila inferior, um grupo hidrocarboneto aromáticoque pode ser substituído por um grupo amino, ou NRs(Re);
Rs e Rôr que são idênticos ou diferentes um do outro, cada qual representa um átomo de hidrogênio, um grupoalquila inferior que pode ter um substituinte, um grupo hidroxialquila inferior, ou um grupo hidrocarboneto aromáticoque pode ter um substituinte ou grupo heterociclico; R5 e Rgpodem formar, com seu átomo de nitrogênio adjacente, um anelheterociclico que pode ter um substituinte; e o grupo hidroxila do grupo hidroxialquila inferior ou o anel heterociclico substituído por um grupo hidroxila ou um grupo hidroxialquila inferior pode formar uma ligação de éster com um grupoácido fosfórico ou um sal deste ou com um grupo acila quepode ter um substituinte;
R4 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo fenila que pode ter um substituinte, ou um grupo benzila;
X representa um átomo de carbono, CH, ou um átomode nitrogênio, contanto que quando A for um átomo de oxigênio, X não seja um átomo de nitrogênio); e
A, R7, Re, e R9 têm os mesmos significados como definido acima)]; ou um sal deste.
A presente invenção da mesma forma fornece um fármaco compreendendo, como um ingrediente ativo, um compostorepresentado através da fórmula la ou um sal deste.
A presente invenção da mesma forma fornece umacomposição farmacêutica contendo um composto representadoatravés da fórmula la ou um sal deste e um portador farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção da mesma forma fornece uso deum composto representado através da fórmula la ou um saldeste, para produzir um fármaco.
Efeitos da Invenção
De acordo com a presente invenção, o efeito inibidor de BCRP do derivado de acrilonitrila ou um sal deste pode superar a resistência relacionada a BCRP em um agente anticâncer. Além disso, o efeito de um agente anticâncer comrespeito a células de câncer em que BCRP é intrinsecamenteexpressa pode ser potencializado. Além disso, de acordo coma presente invenção, a biodisponibilidade de um agente anticâncer é considerado ser realçado, levando à melhoria no de-sempenho de quimioterapia de câncer.
Breve Descrição dos Desenhos
Fig. 1 Gráficos que mostram ação de alguns compostos da presente invenção sobre resistência de SN-38 de céluIas de P388/BCRP.
Fig. 2 Um gráfico que mostra a ação de promoçãode acúmulo de SN-38 de alguns compostos da presente invenção dentro células de K562/BCRP.
Melhores Modos para Realizar a Invenção
Exemplos do grupo hidrocarboneto aromatico tendo umanel condensado que pode ser substituído através de átomo dehalogênio representado por Ar2 na fórmula 1 incluem grupos CIO a C14 arila. Exemplos específicos incluem naftila,antracenila, e fenantrila. Exemplos do átomo de halogêniopelo qual o grupo hidrocarboneto aromático de Ar2 pode sersubstituído incluem um átomo de flúor, um átomo de cloro, eum átomo de iodo.
Exemplos do grupo alquila inferior representado através de R3, R3a a R3f, R4, ou R9 na fórmula (1) incluem grupos Cl a C6 alquila de cadeia linear ou ramificada. Exemplos específicos incluem metila, etila, n-propila, isopropila e n-butila. Destes, metila é particularmente preferida.
Exemplos do grupo alcóoxi inferior representadopor R3, R3a a R3f, R7 ou R9 incluem grupos Ci a C6 alcóxi decadeia 1 inear ou ramificada e grupos C3 a Ce cicloalquilóxi. Exemplos específicos incluem metóxi, etóxi, n-propóxi,isopropóxi, e n-butóxi. Destes, metóxi é particularmente preferido.Exemplos do átomo de halogênio incluem um átomo deflúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo deiodo.
Exemplos do grupo hidroxialquila inferior representado por R3, ou R3a a R3f incluem grupos Cl a C6 hidroxialquila de cadeia linear ou ramificada. Exemplos específicos incluem hidroximetila, hidroxietila, e 1-hidroxipropila. Destes, hidroximetila é particularmente preferida.
Exemplos do grupo hidrocarboneto aromático representado por R3 ou R3a a R3f incluem grupos C6 a C14 arila. Exemplos específicos incluem fenila e naftila. Exemplos dogrupo pelo qual o grupo hidrocarboneto aromático R3 pode sersubstituído incluem um grupo amino e um grupo nitro. Exemplosespecíficos incluem um grupo nitrofenila e um grupo aminofenila.
Exemplos do grupo pelo qual o grupo fenila R4 podeser substituído incluem átomos de halogênio e grupos alcóxiinferior. 0 átomo de halogênio e o grupo alcóxi inferior têmos mesmos significados como definido em relação a R3. ;
Exemplos do grupo alquila inferior que pode ter -umsubstituinte e que é representado por R5 ou R6 incluem grupos Cl a C6 alquila de cadeia linear ou ramificada. Exemplosdo grupo pelo qual o grupo alquila inferior pode ser substituído incluem grupos Cl a C6 alquilamino e grupos di(Cl a C6alquil)amino. Exemplos específicos incluem metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, ciclopropilamino, dimètilamino, e dietilamino.
0 grupo hidroxialquila inferior representado por R5ou Re e o grupo hidrocarboneto aromático que pode ter umsubstituinte tem os mesmos significados como definido em relação a R3.
Exemplos do grupo heterocíclico representado por R5ou R6 incluem compostos alicíclicos ou heterociclicos aromáticos cada qual tendo pelo menos um heteroatomo no anel.
Exemplos específicos incluem piperazinila, piperidino, morfolino, imidazolila e pirrolidinila.
Exemplos do anel heterocíclico que pode ter umsubstituinte e que pode ser formado de R5 e R6 com seu átomode nitrogênio adjacente incluem pirrolidina, imidazol, piridina, piperidina, pirimidina, piperazina, morfolina, indol,benzimidazol, benzpirazol e quinolina. Exemplos do grupo pelo qual estes anéis heterociclicos podem ser substituídos incluem um grupo hidroxila, grupos alquila inferior e gruposhidroxialquila inferior. Estes grupos têm o mesmo significado como definido acima.
Exemplos do substituinte NR5(R6) incluem üm grupoamino, um grupo dimetilamino, um grupo N-metil-etanolamino (-N (CH3) CH2CH2OH) , um éster de fosfato de um grupo -N-metil-etanolamino (-N (CH3) CH2CH2OH) e um sal deste, um monossucinatode um grupo N-metil-etanolamino (-N (CH3) CH2CH2OH) , um grupopirrolidino, um grupo piperidino, um grupo morfolino, um grupo 4-hidroxipiperidino, um éster de fosfato de um grupo 4-hidroxipiperidino e um sal destes, um monossucinato de umgrupo 4-hidroxipiperidino, um grupo 4-metilpiperaz'ino, umgrupo 4-etanolpiperazino, um éster de fosfato de um grupo 4-etanolpiperazino e um sal destes, um monossucinato de umgrupo 4-etanolpiperazino, e um grupo de N,N,N'-trimetile-tilenodiamino (-N (CH3) CH2CH2N (CH3) 2) -
0 grupo hidróxi no grupo hidroxialquila inferiorrepresentado por R5 ou Rg, e o grupo hidróxi no grupo hidróxi la ou o grupo hidroxialquila inferior pelo qual o grupoheterociclico pode ser substituído, o grupo heterociclicoformado de R5 e R6 com seu átomo de nitrogênio adjacente,pode formar uma ligação de éster com um grupo de fosfato ouum sal deste ou com um grupo acila que pode ter um substituinte.
Exemplos de grupo acila incluem grupos Cl a C8 alcanoila inferior. Exemplos específicos incluem formila, acetila, propionila, malonila e sucinila. 0 grupo pelo qual ogrupo acila pode ser substituído inclui grupos di-alquilamino inferior; grupos fenilcarbamoila que podem terum substituinte; grupos N-alquilcarbamoila inferior que podem ter um substituinte, grupos N,N-di-alquilcarbamoila inferior; e grupos N-carbamoila heterociclica ' que podem sersubstituídos por um anel alifático heterociclico. 0 grupoalqui1a inferior tem o mesmo significado como definido acima .
Exemplos do grupo pelo qual o grupo fenilcarbamoila, o grupo N-alquilcarbamoila inferior ou o grupo N,N-di-alquilcarbamoila inferior pode ser substituído incluem umgrupo alquilamino inferior tal como um grupo metilamino e umgrupo etilamino; e grupos di-alquilamino inferior tal como umgrupo dietilamino e um grupo dipropilamino.
Exemplos do grupo N-carbamoila heterociclica quepode ser substituído por um anel heterociclico alifático incluem grupo N-piperidinocarbonila cada qual substituído porpirrolidina, piperidina, piperazina, ou um anel heterociclico similar.
Exemplos do grupo acila gue pode ter um substituinteincluem um grupo dimetilaminoacetila, um grupo dietilaminoeti-laminocarbonilpropionila, um grupo dietilaminopropilaminocar-bonilpropionila, um grupo dietilaminofenilaminocarbonilpropionila, um grupo 4-piperidinopiperidin-l-il-carbonila, e umgrupo 4-piperi-dinopiperidin-l-il-carbonilpropionila.
Os derivados de acrilonitrila da presente invençãopodem formar sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e estes sais da mesma forma incluem-se no escopo da presente invenção. Exemplos dos sais incluem sais inorgânicos tais comocloridratos, sulfates, nitratos, e fosfatos; sais de metalalcalino tais como sais de sódio e sais de potássio;
sais de metal alcalino terroso tais como sais decálcio e sais de magnésio; e sais de ácido orgânico tais como p-toluenossulfonatos, metanossulfonartos, fumaratos, sucinatos,
e lactatos. Os compostos da presente invenção podem estar presentes na forma de solvato (hidrato). Os hidratos da mesma forma incluem-se no escopo da presente invenção . Os derivados de acrilonitrila da presente invenção podem incluem isômeros destes, e cada destes isômeros e misturas dos isômeros da mesma forma incluem-se no escopo da presente invenção.
Destes, mais preferidos são os seguintes compostose sais:
(Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(5-nitro—tiofen-2-il)-acrilonitrila, (composto 1)
(Z)-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-acrilonitrila (composto 2),
(Z)-3-(5-amino-tiofen-2-il)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-acrilonitrila (composto 3),
(Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(5-piperidin-l-il-tiofen-2-il)-acrilonitrila (composto 4) ou um sal de ácidoclorídrico deste (composto 11),
(Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(5-morfolin-4-il-tiofen-2-il)-acrilonitrila (Composto 5),
(Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-[5-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-tiofen-2-il]-acrilonitrila (Composto 6) ou um sal deácido clorídrico deste (Composto 12),
(Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-{5-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-tiofen-2-il}-acrilonitrila (Composto 7),
(Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-tiofen-2-il]-acrilonitrila ; (Composto 8) ou um sal deácido clorídrico deste (Composto 13),
(Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-{5-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-l-il]-tiofen-2-il}-acrilonitrila (Composto 9), umsal de ácido clorídrico deste (Composto 14), um sal de ácidometanossulfônico deste (Composto 59) , 1/2 sal de ácido sulfúrico deste (Composto 100), um sal de ácido sulfúrico deste(Composto 101), ou um sal de ácido nitrico deste (Composto 102),
(Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-{5-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-tiofen-2-il}-acrilonitrila (Composto 10)ou um sal de ácido clorídrico deste (Composto 15) ,
Mono-(l-{5-[(Z)-2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil) -vinil]-tiofen-2-il}-piperidin-4-il) fosfato (Composto 16) ouum sal sódico deste (Composto 17),
Mono-(l-{5-[(Z)-2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-vinil]-tiofen-2-il}-piperidin-4-il) sucinato (Composto 18)ou um sal sódico deste (Composto 57),
(Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(5-nitro-furan-2-il)-acrilonitrila (Composto 19),
(Z) -2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(5-hidróxi-metil-furan-2-il)-acrilonitrila (Composto 20),
(Z) -2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-[5-(3-nitro-fenil)-furan-2-il]-acrilonitrila (Composto 21),
(Z)-3-[5-(3-amino-fenil)-furan-2-il]-2-(3,4-dimetóxi-fenil ) -acrilonitrila (Composto 22) ou um sal de ácido clorí-drico deste (Composto 23),
(Z) -2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(5-piperidin-l-il-furan-2-il)-acrilonitrila ;(Composto 24),
(Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(5-morfolin-4-il-furan-2-il)-acrilonitrila (Composto 25),
(Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-[5-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-furan-2-il]-acrilonitrila (Composto 26),
(Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-furan-2-il]-acrilonitrila (Composto 27) ou um sal deácido clorídrico deste (Composto 29),
(Z) -2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-3-{5-[4-(2-hidróxi-etil) -piperazin-l-il]-furan-2-il}-acrilonitrila (Composto 28) ouum sal de ácido clorídrico deste (Composto 50),
(Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-piridin-4-il-acriloni-trila (Composto 30), um sal de ácido clorídrico deste (Composto 31), ou um sal de ácido metanossulfônico deste (Composto 32) ,
N-óxido de (Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-piridin-4-il-acrilonitrila (Composto 33),
(Z) -2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-3-piridin-3-il-acrilonitrila (Composto 34) ou um sal de ácido clorídrico deste(Composto 36),
(Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(6-metóxi-piridin-3-il)-acrilonitrila (Composto 35) ou um sal de ácido clorídrico deste (Composto 37),
(Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-piridin-2-il-acrilonitrila (Composto 38),
(Z) -2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(lH-pirrol-2-il)-acrilonitrila (Composto 39) ou um sal de ácido clorídricodeste (Composto 40),
(Z) -2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-3-(3H-imidazol-4-il)-acrilonitrila (Composto 41),
(Z)-3-(3-benzil-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il) -2-(3,4-dimetóxi-fenil)-acrilonitrila (Composto 42),
(Z) -2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-3-(4-metil-2-fenil-tiazol-5-il)-acrilonitrila (Composto 43),
(Z) -3-(3, 4-dimetóxi-fenil)-2-piridin-3-il-acrilonitrila (Composto 44)' ou um sal de ácido clorídrico deste(Composto 46) ,
(Z) -3-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-piridin-2-il-acriloni-trila (Composto 45) ou um sal de ácido clorídrico deste(Composto 47),
(Z)-2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-3-{5-[(2-dimetilaminoetil)-metil-amino]-f uran-2-il}-acrilonitrila (Composto 48)ou um sal de ácido clorídrico deste (Composto 49),
mono-(l-{5-[(Z)-2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-vinil]-furan-2-il}-piperidin-4-il) sucinato (Composto 51) ouum sal sódico deste (Composto 58),
mono-(l-{5-[(Z)-2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-vinil]-furan-2-il}-piperidin-4-il) fosfato (Composto 52) ouum sal sódico deste (Composto 53),
(Z)-3-(5-bromo-furan-2-il)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-acrilonitrila (Composto 54),
(E)-3-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-tiofen-2-il-acrilonitrila (Composto 55),
(Z)-3-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-tiofen-2-il-acrilonitrila (Composto 56),
Sal de ácido clorídrico de N-(2-dietilamino-etil)-sucinamato de 1-[5-[(Z)-2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-vinil]-tiofen-2-il]-piperidin-4-ila (Composto 60),
Sal de ácido clorídrico de N-(3-dietilamino-propil)-sucinamato de 1-[5-[(Z)-2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-vinil]-tiofen-2-il]-piperidin-4-ila (Composto 61),
Sal de ácido p-toluenossulfônico de dimetilamino-acetato de 1-[5-[(Z)-2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-vinil]-tiofen-2-il]-piperidin-4-ila, (Composto 62) ou um sal de á-cido clorídrico' deste (Composto 104),
Sal de ácido clorídrico de 1-[ 5-[(Z)-2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-vinil]-tiofen-2-il]-piperidin-4-il[1,4']bipiperidinil-1'-carboxilato (Composto 63),
Sal de ácido clorídrico de 1-[5-[(Z)-2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-vinil]-tiofen-2-il]-piperidin-4-il 4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-4-oxo-butilato (Composto 64),
(Z) -2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-quinolin-4-il-acrilonitrila (Composto 65),
(Z)-3-benzo[b]tiofen-3-il-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-acrilonitrila (Composto 66),
(Z) -2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(1-metil-lH-benzimidazol-2-il)-acrilonitrila (Composto 67),
(Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(l-metil-lH-indol-3-il)-acrilonitrila (Composto 68),
(Z)-3-benzofuran-2-il-(3,4-dimetóxi-fenil)-acrilonitrila (Composto 69),
(Z) -3-(2-cloro-quinolin-3-il)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-acrilonitrila (Composto 70),
(E)-2-benzotiazol-l-il-3-(3,4-dimetóxi-fenil)-acrilonitrila (Composto 71),
(Z)-2-benzofuran-3-il-3-(3,4-dimetóxi-fenil)-acrilonitrila (Composto 72),
(Z)-3-(2-cloro-6-metóxi-quinolin-3-il)-2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-acrilonitrila (Composto 73),
(E)-2-benzotiazol-2-il-3-(3,4-dimetóxi-fenil) -acrilonitrila (Composto 74),
(Z)-3-(2,3-diidro-benzofuran-5-il)-2-(3,4-dimetóxi-fenil ) -acrilonitrila (Composto 75),
(Z) -2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-[5-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-3-il]-acrilonitrila (Composto 76),
(Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-[5-(4-metóxi-fenil)-isoxazol-3-il]-acrilonitrila (Composto 77),
(Z) -2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-quinolin-2-il-acrilonitrila (Composto 78),
(Z) -3-(2-cloro-6-metóxi-quinolin-3-il)-2-piridin-
2- il-acrilonitrila (Composto 79),
(Z) -3-(2-cloro-6-metóxi-quinolin-3-il)-2-piridin-
3- il-acrilonitrila (Composto 80),
(E) -3-(2-cloro-6-metóxi-quinolin-3-il)-2-tiofen-2-il-acrilonitrila (Composto 81),
(Z) -3-(2-cloro-6-metóxi-quinolin-3-il)-2-tiofen-3-il-acrilonitrila (Composto 82),
(E) -2-benzotriazol-l-il-3- (2-cloro-6-metóxi-quinolin-3-il-acrilonitrila) (Composto 83)
(E)-2-benzotiazol-2-il-3- (2-cloro-6-metóxi-quinolin-3-il)-acrilonitrila (Composto 84),
(Z)-2-piridin-2-il-3-quinolin-4-il-acrilonitrila(Composto 85),
(Z) -2-piridin-3-il-3-quinolin-4-il-acrilonitrila(Composto 86),
(E) -3-quinolin-4-il-2-tiofen-2-il-acrilonitrila(Composto 87),
(Z) -3-quinolin-4-il-2-tiofen-3-il-acrilonitrila(Composto 88),
(E) -3-benzo [b] tiofen-3-il-2-tiofen-2-il-acrilonitrila(Composto 89),
(E) -3-benzo[b]tiofen-3-il-2-benzotiazol-2-il-acrilonitrila (Composto 90),
(Z)-3-benzofuran-2-il-2-benzofuran-3-il-acrilonitrila(Composto 91),
(E)-2-benzotiazol-2-il-3-(l-metil-lH-indol-3-il) -acrilonitrila (Composto 92),
(Z)-3-(10-cloro-antracen-9-il)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-acrilonitrila (Composto 93),
(Z)-2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-3-naftalen-2-il-acriloni-trila (Composto 94),
(Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-fenantren-9-il-acriloni-trila (Composto 95),
dietilamino-acetato de 1- [5- [ (Z)-2-ciano-2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-vinil]-tiofen-2-il]-piperidin-4-ila (Compos-to 103), um sal de ácido p-toluenossulfônico deste (Composto96) , ou um sal de ácido clorídrico deste (Composto 105) ,
dietil-carbamato de 1-[5- [ (Z)-2-ciano-2-(3,4-dime-tóxi-fenil) -vinil]-tiofen-2-il]-piperidin-4-ila (Composto 97),
sal de ácido clorídrico de N-(2-dietilamino-etil)-N-metil-sucinamato de 1- [5- [ (Z) -2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil) -vinil]-tiofen-2-il]-piperidin-4-ila (Composto 98), e
N-(4-dietilamino-fenil)-sucinamato de l-[5-[(Z)-2-ciano-2- (3,4-dimetóxi-fenil)-vinil]-tiofen-2-il]-piperidin-4-ila (Composto 99).
Os derivados de acrilonitrila da presente invençãoe sais destes podem ser produzidos através, por exemplo, doseguinte esquema de reação (A) ou (B):
Esquema (A)<formula>formula see original document page 25</formula>
Esquema (B)
<formula>formula see original document page 25</formula>
(em que Ar1 e Ar2 têm os mesmos significados comodefinido acima).
Especificamente, através de condensação entre umaldeido aromático 16 ou 19 e uma acetonitrila aromática 17ou 18, um derivado de acrilonitrila 1-1 ou 1-2 pode ser produzido . Mais especificamente, a condensação entre um aldeidoaromático 16 e cianeto de 3,4-dimetoxibenzila 17 produz umderivado de acrilonitrila 1-1, visto que a condensação entreuma acetonitrila aromática 18 e 3,4-dimetoxibenzaldeido 19produz um derivado de acrilonitrila 1-2.
Alternativamente, através da condensação entre umaldeido aromático policiclico 16 e cianeto de 3,4-dimetoxibenzila 17, um derivado de acrilonitrila 1-1 podeser produzido. Através da condensação entre uma acetonitrilaheterociclica 18 e um quinolinacarboxaldeido 19, um derivadode acrilonitrila 1-2 pode ser produzido. Da mesma forma, através da condensação entre um benzotiofenocarboxaldeido, umbenzofurancarboxaIdeido, ou um indolecarboxaldeido 19 e umaacetonitrila heterociclica 18, um derivado de acrilonitrila1-2 pode ser produzido.
A reação de condensação é preferivelmente realizada na presença de uma base tal como alcóxido de sódio, hidróxido de sódio, ou hidróxido de potássio. Quando alcóxidode sódio é empregado, a reação de condensação é realizada emum solvente alcoólico, tal como metanol ou etanol, entretemperatura de resfriamento com gelo e temperatura de refluxo, visto que quando hidróxido de sódio é empregado, a reação de condensação é realizada em uma mistura de solvente deágua e um solvente inerte, tal como cloreto de metileno ouclorofórmio, com um sal de amônio quaternário ou um compostosimilar sendo adicionado a isto.
Os derivados de acrilonitrila cada qual tendo umanel heterociclico da presente invenção ou sais destes podemser administrados conforme estão. Alternativamente, os derivados ou sais destes podem ser misturados com um portadorfarmaceuticamente aceitável tal como um auxiliar de dispersão ou um excipiente, e podem ser empregados na forma de umainjeção ou uma preparação peroral tal como pó, solução, cápsulas, suspensão, emulsão, xarope, elixir, grânulos, pílulas, comprimidos, pastilhas, ou limonada. Estes produtos podem ser preparados através de um método convencional.
Exemplos de um tal portador incluem monossacarideos, oligossacarideos, e polissacarideos solúveis em água,tais como manitol, lactose e dextrano; celuloses solúveis emágua ou de formação de gel, tais como hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, e metil celulose; celulosepobremente solúvel em água e de absorção de água, tais comocelulose cristalina, a-celulose, carboximetilcelulose sódicareticulada, e derivados destas;
polissacarideos pobremente solúveis em água e deabsorção de água, tais como amido de hidroxipropila, amidode carboximetila, amido reticulado, amilase, amilopectina,pectina, e derivados destes; gomas pobremente solúveis emágua e de absorção de água, tais como goma arábica, gomatragacanto, glucomannan, e derivados destes; polímeros devinila reticulados, tais como polivinil pirrolidona, ácidopoliacrílico reticulado e sais destes, álcool polivinilicoreticulado, metacrilato de poliidroxietila, e derivados destes; e agregado molecular (por exemplo, lipossoma) lipideosde formação, tais como fosfolipideos e colesterol.
Quando o composto da presente invenção exibe baixasolubilidade, o composto pode ser submetido à solubilização.Exemplos da técnica de solubilização incluem técnicas quesão geralmente aplicáveis aos fármacos, tal como uma técnicaem que um tensoativo (por exemplo, um éter de álcool de polioxietileno, um éster de acila de polioxietileno, um éster de acila de sorbitano, ou um éster de acila de polioxietileno sorbitano) é adicionado ao composto, e uma técnica empregando um polímero solúvel em água (por exemplo, polietilenoglicol) . Se desejado, pode ser empregado, por exemplo, umatécnica para formar um sal solúvel do composto, ou uma técnica para formar um composto de clatrato através do uso de ciclodextrina ou um material similar. Uma técnica de solubilização pode ser apropriadamente selecionada de acordo com oderivado de acrilonitrila alvo ou um sal deste.
Devido a um efeito de BCRP inibidor potente, ocomposto da presente invenção pode ser empregado como um a-gente para superar a resistência de agente anticâncer, e umagente para potencializar o efeito do agente anticâncer. 0inibidor de BCRP pode ser empregado como um agente para supe-rar a resistência do agente anticâncer para um câncer que temresistência mediada por BCRP adquirida através da administra-ção de um fármaco anticâncer. Enquanto isso, o inibidor deBCRP pode ser empregado como um agente para potencializar oefeito do agente anticâncer para um câncer que intrinsecamen-te expressa BCRP e exibe baixa sensibilidade a um fármaco an-ticâncer . Nenhuma limitação particular é imposta no fármacoanticâncer alvo em que o agente para superar a resistênciado agente anticâncer ou agente para potencializar o efeitodo agente anticâncer contendo, como um ingrediente ativo, oinibidor de BCRP da presente invenção, age, contanto que ofármaco anticâncer possa servir como um substrato para BCRPou seu análogo. Exemplos de um tal fármaco anticâncer inclu-em inibidores de topoisomerase 2 tais como cloridrato de i-rinotecano/CPT-11 (metabólito ativo: SN-38) e topotecano;inibidores de topoisomerase II tais como mitoxantrona, do-xorrubicina, daunorrubicina, bisantreno e etoposideo.; anti-folatos tal como metotrexato; e fármacos terapêuticos de al-vejamento de molécula tais como gefitinib e imatinib. Nota-velmente, nenhuma limitação particular é imposta no análogode BCPR, contanto que tenha a mesma resistência anticâncercomo aquela de BCRP.A dose do inibidor de BCRP da presente invenção po-de ser determinada adequadamente de acordo com, por exemplo,o método de administração ou o sintoma de um paciente. A do-se diária para um adulto é preferivelmente 1 mg a 10 g, maispreferivelmente 100 mg a 10 g, particularmente preferivelmente500 mg a 10 g. Nenhuma limitação particular é imposta na re-lação entre um fármaco anticâncer e o inibidor de BCRP, e arelação preferida varia de acordo com, por exemplo, o tipode um fármaco anticâncer ou inibidor a ser empregado. Quan-do, por exemplo, cloridrato de irinotecano é empregado como umfármaco anticâncer, a relação em peso do fármaco anticâncerpara o inibidor de BCRP é preferivelmente 1:1 a 1:500, parti-cularmente preferivelmente 1:1 a 1:100, mais preferivelmente1:1 a 1:10.
Exemplo
A presente invenção logo será descrita em mais de-talhes por meio de exemplos, que não devem ser interpretadoscomo limitantes da invenção theretozzzzz.
Exemplo 1: Produção de um derivado de acrilonitrilaque tendo um anel heterociclico
(Etapa de produção 1) Introdução de amina em um aldeido heterociclico halogenado
Água foi adicionada a um reator em que um aldeidoheterociclico halogenado e uma amina (3 eq. ) foi adicionadoao reator. Sob condições de refluxo, a mistura foi agitadadurante respectivos dez minutos a um dia. Depois de resfri-ar, a mistura foi extraida com clorofórmio. A camada orgâni-ca foi lavada com salmoura e secada em anidrato de sulfatode sódio. 0 solvente foi evaporado até a secura. 0 resíduofoi purificado através de cromatografia de coluna de silicagel, para desse modo produzir um composto de interesse.
(Etapa de produção 2: Método A) Etapa de condensaçãoentre aldeido aromático ou aromático policiclico e cianeto de3,4-dimetoxibenzila
Equiquantidades (eq.) de um derivado de aldeidoaromático ou aromático policiclico e cianeto de 3,4-dimetoxibenzila foram colocados em um reator, e etano1 foiadicionado a isto. Um tubo de cloreto de cálcio foi ligadoao reator, e a mistura foi agitada no reator para dissolução.Separadamente, 1 a 2 eqs. de etóxido de sódio foram pesados edissolvidos em etanol, e a solução foi adicionada em gotasporção por porção à solução anteriormente preparada. A mistu-ra foi agitada em torno de uma temperatura de resfriamentocom gelo a uma temperatura de refluxo. Depois da conclusão dareação, água foi adicionada à mistura de reação, e etanol foievaporado até a secura. A mistura foi extraída com clorofór-mio, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seguida porsecagem em anidrato de sulfato de sódio. 0 solvente foi eva-porado até a secura. 0 residuo foi purificado por cromato-grafia de coluna de silica gel e re-cristalizado a partir deetanol, para desse modo produzir um composto de interesse.
(Etapa de produção 2: Método B) Etapa de condensação entre acetonitrila aromática e 3,4-dimetoxibenzaldeido-Equiquantidades (eq.) de um derivado de acetonitrila aromático e 3, 4-dimetoxibenzaldeido foram colocados em um reator,e etanol foi adicionado a isto. Um tubo de cloreto de cálciofoi ligado ligado ao reator, e a mistura foi agitada no rea-tor para dissolução. Separadamente, 1 a 2 eqs. de etóxido desódio foram pesadas e dissolvidas em etanol, e a solução foiadicionada em gotas porção por porção à solução anteriormentepreparada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente.Depois da conclusão da reação, água foi adicionada à misturade reação, e etanol foi evaporado até a secura. A misturafoi extraida com clorofórmio, e a camada orgânica foi lavada'com salmoura, seguida por secagem em anidrato de sulfato desódio. O solvente foi evaporado até a secura. O residuo foipurificado por cromatografia de coluna de silica gel e re-cristalizado a partir de etanol, para desse modo produzir umcomposto de interesse.
(Etapa de produção 3: Método B) Etapa de condensaçãoentre acetonitrila heterociclico e quinolinacarboxaldeido,benzotiofenocarboxaldeido, benzofurancarboxaldeido ou indol-carboxaldeido
Equiquantidades (eq.) de um derivado de acetoni-trila heterociclico e um derivado de aldeido foram colo;cadasem um reator. Através do mesmo procedimento como empregadona "Etapa de produção 2: método B, " um composto de interessefoi produzido.
Produção especifica de vários tais derivados e re-sultados analíticos serão descritos em seguida.
Produção de (Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(5-nitro-tiofen-2-il)-acrilonitrila (Composto 1)
5-Nitrotiofeno-2-carboxaldeido (3,14 g) foi con-densado com cianeto de 3,4-dimetoxibenzila (3,54 g) atravésdo Método A (etapa de produção 2), para desse modo produziro produto alvo (rendimento: 540 mg, 8,5%).Cristais laranjas
MS(APCI, m/z): 316 (M) _1H-RMN (CDC13) 5: 7,93 (1H,d, J= 4,4), 7,56 (1H, d, J=4,4), 7,43 (1H, S), 7,30 (1H, dd,J= 2,0, 8,3), 7,12 (1H, d, J= 2,0), 6,94 (1H, d, J= 8,3),3,97 (3H, S) ,3,95 (3H,S).
Produção de (Z) -3-(5-bromo-tiofen-2-il)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-acrilonitrila (Composto 2)
5-Bromotiofeno-2-carboxaldeido (381 mg) foi con-densado com cianeto de 3,4-dimetoxibenzila (355 mg) atravésdo Método A (etapa de produção 2), para desse modo produziro produto alvo (rendimento: 359 mg, 51%).
Cristais ligeiramente amarelos
MS(APCI, m/z): 349(M)+
1H-RMN (CDCI3) 5: 7, 41 (1H, s) , 7,31 (1H, d, J=4,2) , 7,21 (1H, dd, J= 2,2, 8,5), 7,10 (1H, d, J= 4,2),7,08 (1H, d, J= 2,2), 6,90 (1H, d, J= 8,5), 3,96 (3H,S),3,93 (3H,S) ;
Produção de (Z)-3-(5-amino -tiofen-2-il)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-acrilonitrila (Composto 3)
O Composto 1 (316 mg) foi dissolvido em etanol (25mL), e diidrato de cloreto de cálcio (132 mg) e pó de zinco(2,55 g) foram adicionados à solução, seguido por agitaçãodurante 2 horas sob refluxo. A mistura de reação foi subme-tida à filtração através do uso de uma almofada celite, paradesse modo remover o pó de zinco, e o solvente foi evaporadoaté a secura. O residuo foi purificado através de cromato-grafia de coluna em silica gel (hexano - acetato de etila),para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 35 mg,12%) .
Cristais marrons amareladosMS(ESI, m/z): 287(M+H)+
1H-RMN (CDC13)5: 7,37 (1H, s) , 7,14 (1H, d, J=3,9) , 7,13 (1H, dd, J= 2,4, 8,3), 7,04 (1H, d, J= 2,4),6,88 (1H, d, J= 8,3), 6,13 (1H, d, J= 3,9) , 4,34 (2H, brs), 3,94 (3H, s), 3,91 (3H, s )
Produção de (Z) -2- (3, 4—dimetóxi-fenil) -3- (5-piperidin-l-il-tiofen-2-il)-acrilonitrila (Composto 4)
Por meio do procedimento como empregado na Etapade produção 1, uma parte de amina derivada de piperidina(1,02 g) foi introduzida em 5-bromotiofeno-2-carboxaldeido(764 mg) , para desse modo produzir 5-piperidin-l-il-tiofeno-2-carbaldeido (rendimento: 500 mg, 64%). O 5-piperidin-l-il-tiof eno-2-carbaldeido produzido (293 mg) foi condensado comcianeto de 3,4-dimetoxibenzila (266 mg) através do Método A(etapa de produção 2) , para desse modo produzir o produtoalvo (rendimento: 279 mg, 53%).
Cristais amarelos
MS(ESI, m/z): 355 (M+H)+
1H-RMN (CDC13) 5: 7,36 (1H, S) , 7,22 (1H, d, J=4,2), 7,12 (1H, dd, J= 2,2, 8,5), 7,04 (1H, d, J= 2,2), 6,87(1H, d, J= 8,5), 6,06 (1H, d, J= 4,2) , 3,94 (3H, s) , 3,90(3H, s), 3, 29-3, 43 (4H, m), 1, 60-1, 76 (6H, 'm).
Produção de (Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(5-morfolin-4-il-tiofen-2-il)-acrilonitrila (Composto 5)Por meio do procedimento como empregado na Etapade produção 1, uma parte de amina derivada de morfolina (523mg) foi introduzida em 5-bromotiofeno-2-carboxaldeido (382mg), para desse modo produzir 5-morfolin-4-il-tiofeno-2-carbaldeido (rendimento: 176 mg, 45%). 0 5-morfolin-4-il-tiofeno-2-carbaldeido produzido (172 mg) foi condensado comcianeto de 3,4-dimetoxibenzila (154 mg) através do Método A(etapa de produção 2), para desse modo produzir o produtoalvo (rendimento: 46 mg, 15%).
Cristais amarelos
MS(ESI, m/z): 357(M+H)+
H-RMN (CDC13) 5: 7,38 (1H S) , 7,24 (1H, d, J=4,4), 7,14 (1H, dd, J= 2,2, 8,3), 7,05 (1H, d, 2,2), 6,88(1H, d, J= 8,3), 6,08 (1H, d, J= 4,4), 3,95 (3H, s) , 3,91(3H, s), 3, 83-3, 88 (4H, m) , 3, 28-3, 33 (4H ,m)
Produção de (Z) -2- (3,4-dimetóxi-fenil) -3-[5-(4-hidróxi-piperidin-l-il)-tiofen- 2-il]-acrilonitrila (Composto 6)
Por meio do procedimento :como empregado na Etapade produção 1, uma parte de amina- derivada de 4-hidroxi-piperidina (3,03 g) foi introduzida em 5-bromotiofeno-2-carboxaldeido (1,91 g), para desse modo produzir 5-(4-hidroxipiperidin-l-il)-tiofeno-2-carbaldeido (rendimento: 1,36g, 64%). 0 5-(4-hidroxipiperidin-l-il)-tiofeno-2-carbaldeidoproduzido (1,27 g) foi condensado com cianeto de 3,4-dimetoxibenzila (1,06 g) através do Método A (etapa de produção 2), para desse modo produzir o' produto alvo (rendimento: 1,09 g, 50%).Cristais amarelos
MS (ESI, m/z) : 371(M+H) +
1H-RMN (CDCI3) 5: 7,36 (1H, S) , 7,22 (1H, d, J=4,4), 7,13 (1H, dd, J= 2,2, 8,3), 7,04 (1H, d, J= 2,2), 6,87(1H, d, J= 8,3), 6,04 (1H, d, J= 4, 4), 3, 88-3, 98 (1H, m) ,3,94 (3H, S), 3,90 (3H, S), 3,60-3,67 (2H, m),3,14-3,22 (2H,m) , 1, 98-2, 06 (2H ,m), 1, 68-1, 78 (2H, m) .
Produção de (Z) -2- (3,4-dimetóxi-fenil)-3-{5-[(2-hidróxi-etil) -metil-amino]-tiofen-2-il}-acrilonitrila (Com-posto 7)
Por meio do procedimento como empregado na Etapade produção 1, uma parte de amina derivada de N-metiletanolamina (2,25 g) foi introduzida em 5-bromotiofeno-2-carboxaldeido (1,91 g) , para desse modo produzir 5-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-tiofeno-2-carbaldeido (rendimen-to: 991 mg, 53%). O 5-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-tiofeno-2-carbaldeido produzido (682 mg) foi condensado comcianeto de 3,4-dimetoxibenzila (654 mg) através do Método A(etapa de produção 2), para idesse modo produzir o produtoalvo (rendimento: 300 mg, 24%).
Cristais laranjas
MS (ESI, m/z) : 345(M+H) +
1H-RMN (CDCI3) 5: 7, 35 (1H, s) , 7 ,21 (1H, d, J=4,2), 7,12 (1H, dd, J= 2,2, 8,3), 7,03 (1H, d, J= 2,2), 6,87(1H, d, J= 8,3), 5,91 (1H, d, J= 4,2), 3,94 (3H, s) , 3,92(2H, q, J= 5,6), 3,90 (3H, s) , 3,56 (2H, t, J= 5,6), 3,15(3H, S) , 1, 63 (1H, t, J= 5, 6) .
Produção de (Z) -2- (3,4-dimetóxi-fenil)-3-[5-(4-metil-piperazin-l-il)-tiofen-2-il]-acrilonitrila (Composto 8)Por meio do procedimento como empregado na Etapade produção 1, uma parte de amina derivada de 1-metil-piperazina (6,01 g) foi introduzida em 5-bromotiofeno-2-carboxaldeido (3,82 g), para desse modo produzir 5-(4-metil-piperazin-l-il)-tiofeno-2-carbaldeido (rendimento: 3,71 g,88%). O 5-(4-metil-piperazin-l-il)-tiofeno-2-carbaldeidoproduzido (2,10 g) foi condensado com cianeto de 3,4-dimetoxibenzila (1,77 g) através do Método A (etapa de produção 2), para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 2,47 g, 67%).
Cristais laranjas amareladosMS(ESI, m/z): 370(M+H)+
1H-RMN (CDC13) 5: 7,37 (1H, S) , 7,22 (1H, d, J=4,4), 7,13 (1H, dd, J= 2,2, 8,5), 7,04 (1H, d, J= 2,2), 6,87(1H, d, J= 8,5), 6,04 (1H, d, J= 4,4), 3,94 (3H, S) , 3,90(3H, S), 3, 33-3, 37 (4H, m), 2, 53-2, 58 (4H, m), 2,36 (3H, S) .
Produção de (Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-{5-[4-(2-hidróxi-etil) -piperazin-l-il] -tiofen -2-il} -acrilonitrila(Composto 9)
Por meio do procedimento como empregado na Etapade produção 1, uma parte de amina derivada de 1-pipera-zinaetanol (7,81 g) foi introduzida em 5-bromotiofeno-2-carboxaldeido (3,82 g) , para desse modo produzir 5-(4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-l-il] -tiofeno-2-carbaldeido (rendimento: 3,22 g, 67%). 0 5-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-l-il] -tiofeno-2-carbaldeido produzido (1,85 g) foi condensadocom cianeto de 3,4-dimetoxibenzila (1,37 g) através do Meto-do A (etapa de produção 2), para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 1,51 g, 49%).
Cristais laranjas amarelados
MS(ESI, m/z): 400(M+H)+
XH-RMN (CDC13) 5: 7,37 (1H, S) , 7,23 (1H, d, J=4,4), 7,13 (1H, dd, J= 2,2, 8,3), 7,05 (1H, d, J= 2,2), 6,88(1H, d, J= 8,3), 6,05 (1H, d, J= 4,4), 3,95 (3H, S) , 3,91(3H, S), 3,67 (2H, m), 3, 33-3, 38 (4H, m) , 2, 65-2, 70 (4H, m),2,60-2,65 (2H, m), 2,57 (1H, m).
Produção de (Z) -2- (3,4-dimetóxi-fenil)-3-{5-[(2-dimetilamino-etil) -metil-amino] -tiofen-2-il}-acrilonitrila(Composto 10)
Por meio do procedimento como empregado na Etapade produção 1, uma parte de amina derivada de N,N,N'-trimetiletilenodiamina (6,13 g) foi introduzida em 5-bromo-tiofeno-2-carboxaldeido (3,82 g) , para desse modo produzir5-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-tiofeno-2-carbaldeido(rendimento: 3,26 g, 77%). O 5-[ (2-dimetilamino-etil) -metil-amino] -tiofeno-2r-carbaldeido produzido (2,12 g) foi condensado com cianeto de 3,4-dimetoxibenzila (1,77 g) através doMétodo A (etapa de produção 2), para desse modo produzir oproduto alvo (rendimento: 1,20 g, 32%).
Óleo marrom amarelado
MS(ESI, m/z): 372(M+H)+
1H-RMN (CDCI3) õ: 7,34 (1H, s), 7,22 (1H, d, J=4,2), 7,11 (1H, dd, J= 2,2, 8,3), 7,03 (1H, d, J= 2,2), 6,87(1H, d, J= 8,3),' 5,86 (1H, d, J= 4,2), 3,94 (3H, S) , 3,90(3H,S), 3,48 (2H, t, J= 7,1), 3,10 (3H, s), 2,56 (2H, t, J=7,1), 2,30 (6H, s)
Produção de cloridrato de (Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(5-piperidin-l-il-tiofen-2-il)-acrilonitrila (Composto 11)
0,1N de Ácido clorídrico (7,0 mL) foi adicionadoao Composto 4 (226 mg) , e água purificada (30 mL) , acetoni-trila (30 mL), e clorofórmio (3 mL) foram adicionados à mis-tura, para desse modo dissolver a mistura. A solução foi a-gitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e o solventefoi evaporado até a secura. O resíduo foi suspenso em hexa-no-acetato de etila, e o solvente foi evaporado até a secu-ra, seguido por secagem cuidadosa, para desse modo produziro produto alvo (rendimento: 235 mg, 94%).
Cristais amarelos
MS(ESI, m/z): 355(M-HC1+H)+
1H-RMN (CDC13) 5: 7,37 (1H, S) , 7,23 (1H, brs),7,13 (1H, dd, J= 2,0, 8,5), 7,04 (1H, d, J= 2,0), 6,87 (1H,d, J= 8,5), 5,15 (1H, brs), 3,94 (3H, S) , 3,90 (3H, S) ,3, 30-3, 37 (4H, m) , 1, 72-1, 80 (4H, m) , 1, 60-1, 68 (2H ,m)
Produção de cloridrato de (Z) -2- (3,4-dimetóxi-fenil)-3-[5-(4-hidróxi-piperidin-l-il)-tiofen-2-il] -acriloni-trila (Composto 12)
0,1N de Ácido cloridrico (3,0 mL) foi adicionadoao Composto 6 (100 mg), e água purificada (5 mL) , acetoni-trila (30 mL), e clorofórmio (5 mL) foram adicionados à mis-tura, para desse modo dissolver a mistura. A solução foi a-gitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e o solventefoi evaporado até a secura, seguido por secagem cuidadosa,para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 95 mg,87%) .
Pó laranja amarelado
MS(ESI, m/z): 371(M-HC1+H)+
1H-RMN (DMSO-de) 5: 8,32 (1H, s), 7,89 (1H, s),7,40 (1H, d, J= 4,4), 7,16 (1H, d, J= 2,0), 7,08 (1H, dd, J=2,0, 8,5), 7,00 (1H, d, J= 8,5), 6,25 (1H, d, J= 4,4), 4,82(1H, d ,J= 3,9), 3,83 (3H, S), 3,77 (3H, S), 3,68-3,78 (1H,m) , 3, 50-3, 60 (2H, m), 3,08-3,18 (2H, m), 1, 80-1, 90 (2H, m) ,1, 45-1, 57 (2H, m) .
Produção de cloridrato de (Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-[5-(4-metil-piperazin-l-il)-tiofen-2-il]-acrilonitrila
(Composto 13)
0,1N de Ácido clorídrico (14,9 mL) foi adicionadoao Composto 8 (500 mg) para dissolução, e água purificada(10 mL) foi adicionada à solução, seguido por agitação emtemperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foiliofilizada, para desse modo produzir o produto alvo (rendi-mento: 546 mg, 99%)
Pó laranja amarelado
MS(ESI, m/z): 370(M-HC1+H)+
1H-RMN (CDC13) 5:7,3 8 (1H, s) , 7,21 (1H, d,J=4,l), 7,16 (1H, dd, J= 2,2, 8,3), 7,05 (1H, d, J= 2,2),6,89 (1H, d, J= 8,3), 6,16 (1H, d, J=4,l), 3,95 (3H, s),3,92 (3H, s), 3, 86-4, 00 (2H, m) , 3, 65-3, 78 (2H, m) , 3,48-3,60 (2H, m), 2,98-3,11 (2H, m), 2,86 (3H, s)
Produção de cloridrato de (Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-{5--[4- (2-hidróxi-etil) -piperazin-l-il] -tiof en-2-il} -acrilo-nitrila (Composto 14)O, IN de Ácido clorídrico (13,8 mL) foi adicionadoao Composto 9 (500 mg) para dissolução, e água purificada(10 mL) foi adicionada à solução, seguido por agitação emtemperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foiliofilizada, para desse modo produzir o produto alvo (rendi-mento: 540 mg, 99%)
Pó laranja amareladoMS(ESI, m/z): 400(M-HC1+H)+
1H-RMN (CDC13) õ: 7,39 (1H, s) , 7,22 (1H, d,J=4,l), 7,16 (1H, dd, J= 2,2, 8,3), 7,05 (1H, d, J= 2,2),6,89 (1H, d, J= 8,3), 6,16 (1H, d, J= 4,2), 4,05-4,15 (2H,m) , 3,95 (3H, S), 3,92 (3H, S), 3, 90-4, 05 (2H, m), 3,65-3,83(4H, m), 3,05-3,25 (4H, m)
Produção de cloridrato de (Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-{5-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-tiofen-2-il}-acrilo-nitrila (Composto 15)
0,1N de Ácido clorídrico (3,0 mL) foi adicionadoao Composto 10 (100 mg), e água purificada (5 mL) e acetoni-trila (5 mL) foram adicionados à mistura, para desse mododissolver a mistura. A solução foi agitada em temperaturaambiente durante 1 hora, e o solvente foi evaporado até asecura, seguido por secagem cuidadosa, para desse modo pro-duzir o produto alvo, (rendimento: 100 mg, 91%) .
Pó laranja
MS (ESI, m/z): 372(M-HC1+H) +
1H-RMN (CDCI3) 5: 7,38 (1H, S) , 7,21 (1H, d, J=4,1), 7,13( 1H, dd, J= 2,2, 8,3), 7,03 (1H, d, J= 2,2), 6,88(1H, d, J= 8,3), 6,09 (1H, d, J= 4, 1), 4, 00-4, 06 (2H, m) ,3,95 (3H, S), 3,91 (3H, S), 3,24-3, 30 (2H, m), 3,18 (3H, s) ,2,90 (3H, s), 2,88 (3H, s)
Produção de mono- (l-{5-[ (Z)-2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-vinil]-tiofen-2-il}-piperidin-4-il) fosfato (Composto 16)
O Composto 6 (400 mg) e bis(2,2,2-tricloroetil)fosforocloridato (1,64 g) foram dissolvidos em piridina (4mL) , e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante2 horas. Depois da conclusão da reação, metanol foi adicionado à mistura de reação, seguido por agitação durante 30minutos. O solvente foi evaporado até a secura, e o resíduofoi purificado através de cromatografia de coluna em silicagel (acetato de etilarhexano = 7:13), para desse modo produzir l-{ 5-[(2)-2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-vinil]-tiofen-2-il}-piperidin-4-il bis-(2,2,2-tricloro-etil) fosfato (rendimento: 694 mg, 90%).
0 l-{ 5-[(Z)-2-ciano-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-vinil]-tiofen-2-il}-piperidin-4-il bis-(2,2,2 tricloro-etil) fosfato (385 mg) foi dissolvido em uma mistura de solvente (5 mL)de piridina e ácido acético (4 : 1) . Pó de zinco (353 mg)foi adicionado à solução, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 4 horas. Pó de zinco insolúvel foi removido através de filtração, e uma resina IRC748 (NH4+) (11 g)foi adicionada ao filtrado, seguido através de agitação emtemperatura ambiente durante 30 minutos. O material resinosofoi removido através de filtração, e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi lavado com etanol, para dessemodo produzir o produto alvo (rendimento: 195 mg, 80%) .Pó marrom amarelado
MS(ESI, m/z): 449(M-H)"
1H-RMN (DMSO) 5: 1,71-1,77 (2H, m), 1,96-1,99 (2H,m), 3, 23-3, 28 (2H, m) , 3, 50-3, 56 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,83(3H, s), 4,27-4,30 (1H, m), 6,28 (1H, d, J= 3,9), 7,01 (1H,d, J= 8,8), 7,08 (1H, dd, J= 2,0, 8,3), 7,16 (1H, d, J=2,0), 7,91 (1H, S), 8,58 (1H, d, J= 3,9)
Produção de sal de sódio de mono-(l-{5-[(Z)-2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-vinil]-tiofen-2-il}-piperidin-4-il fosfato (Composto 17)
Água purificada (10 mL) foi adicionada ao Composto16 (100 mg) para formar a suspensão. Uma resina IRC748 (Na)(2 g) foi adicionada à suspensão, seguido por agitação emtemperatura ambiente. Depois da dissolução de materiais departida, material resinoso foi removido através de filtra-ção, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, paradesse modo produzir o produto alvo (rendimento: 104 mg,95%) .
Pó marrom amarelado
MS(ESI, m/z): 44 9(M-2Na+H)~
1H-RMN (D20) õ: 7,13 (1H, S) , 6,90 (1H, d, J=2,2),6,60-6,75 (3H, m), 5,96 (1H, d, J= 4,1), 4,05-4,08 (1H,m) , 3,64 (3H, S), 3,63 (3H, S), 3, 42-3, 45 (2H, m) , 2,69-3,01(2H, m) , 1,91-1,92 (2H, m) , 1, 57-1, 59 (2H, m)
Produção de mono-(l-{5-l(Z)-2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-vinil]-tiofen-2-il}-piperidin-4-il) sucinato (Compos-to 18)
O Composto 6 (200 mg) foi dissolvido em piridina(2 mL) , e anidrido sucinico (270 mg) foi adicionado à solu-ção, seguido através de agitação sob refluxo durante 2 ho-ras. Depois da conclusão da reação, metanol foi adicionado àmistura de reação, seguido através de agitação durante 30minutos. O solvente foi evaporado até a secura, e o resíduofoi extraído com clorofórmio e água purificada. A camada or-gânica foi secada em anidrato de sulfato de sódio, e o sol-vente foi evaporado até a secura. 0 resíduo foi lavado comhexano, para desse modo produzir o produto alvo (rendimento:212 mg, 95%).
Pó amarelo
MS(ESI, m/z): 469(M-H)"
"""H-RMN (CDC13) 5: 7,36 (1H, s) , 7,22 (1H, d, J=4,1), 7,13 (1H, dd, J= 2,2, 8,5), 7,04 (1H, d, J= 2,2), 6,87(1H, d, J= 8,5), 6,05 (1H, d, J= 4, 1), 5, 02-5, 04 (1H, m) ,3,94 (3H, s), 3,90 (3H, s) , 3, 50-3, 55 (2H, m) , 3,25-3,32(2H, m) , 2, 69-2,72 (2H, m) , 2, 64-2, 67 (2H, m) , 2,00-2,05(2H, m), 1,83-1,89 (2H, m).
Produção de (Z) -2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-3-(5-nitro-furan-2-il)-acrilonitrila (Composto 19)
5-Nitro-2-furaldeido (1,41 g) foi condensado comcianeto de 3,4-dimetoxibenzila (1,77 g) através do Método A(etapa de produção 2) , para desse modo produzir o produtoalvo (rendimento: 88 mg, 2,9%).
Cristais laranjas
MS(APCI, m/z): 300(M)"
1H-RMN (CDCI3) 5: 7,53 (1H, d, J= 3,9) 7,46 (1H, d,J=3,9), 7,36 (1H, S), 7,32 (1H, dd, J= 2,4, 8,3), 7,13 (1H,d, J= 2,4), 6,95 (1H, d, J= 8,3),3,97 (3H, S),3,95 (3H, S)
Produção de (Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(5-hidróxi-metil-furan-2-il)-acrilonitrila (Composto 20)
Acetoximetil-2-furaldeido (505 mg) foi condensadocom cianeto de 3,4-dimetoxibenzila (532 mg) através do Méto-do A (etapa de produção 2), para desse modo produzir o pro-duto alvo (rendimento: 726 mg, 85%).
Cristais laranjas
MS(ESI, m/z): 284(M-H)"
XH-RMN (CDC13) 5: 7,26 (1H, S) , 7,22 (1H, dd, J=2,4, 8,5), 7,12 (1H, d, J= 3,7), 7,09 (1H, d, J= 2,4), 6,91(1H, d, J= 8,5), 6,48 (1H, d, J= 3,7), 4,49 (2H, d, J= 6,3),3,85 (3H ,S), 3,80 (3H, S)
Produção de (Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-[5-(3-nitro-fenil)-furan-2-il]-acrilonitrila (Composto 21)
5-(3-Nitrofenil)furfural (1,09 g) foi condensadocom cianeto de 3,4-dimetoxibenzila (889 mg) através do Méto-do A (etapa de produção 2), para desse modo produzir o pro-duto alvo (rendimento: 1,85 g, 98%).
Cristais laranjas amarelados
MS(APCI, m/z): 376(M)"
1H-RMN (CDCI3) 5: 8,61 (1H, t, J= 2,0), 8,17 (1H,dd, J= 2,0, 8,1), 8,16 (1H, dd, J= 2,0, 8,1), 7,64 (1H, t,J= 8,1), 7,31 (1H, S), 7,30 (1H, dd, J= 2,2, 8,5), 7,16 (1H,d, J= 3,7), 7,15 (1H, d, J= 2,2), 7,00 (1H, d, J= 3,7), 6,94(1H, d, J= 8,5), 3,99 (3H, S), 3,94 (3H, S).
Produção de (Z)-3-[5-(3-amino-fenil)-furan-2-il]-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-acrilonitrila (Composto 22)Ácido acético (300 mL) foi adicionado ao Composto21 (1,00 g) para formar a suspensão. Pó de zinco (3,47 g)foi adicionado à suspensão, seguido através de agitação emtemperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reaçãofoi submetida à filtração através do uso de uma almofada ce-lite, e a almofada celite foi lavada com clorofórmio. O fil-trado (solução de ácido acético-clorofórmio) foi evaporadoaté a secura. O residuo foi purificado através de cromato-grafia de coluna em silica gel (clorofórmio-metanol), paradesse modo produzir o produto alvo (rendimento: 184 mg,24%) .
Cristais amarelos
MS(ESI, m/z): 347(M+H)+
1H-RMN (CDC13) õ: 7,24-7,28 (2H, m) , 7,18-7,23 (3H,m) , 7,14 (1H, d, J= 2,4), 7,08 (1H, d, J= 3,9), 6,92 (1H, d,J= 8,8), 6,79 (1H, d, J= 3, 9), 6, 65-6, 68 (1H, m) , 3,97 (3H,S), 3,93 (3H, S)
Produção de cloridrato de (Z)-3-[5-(3-amino-fenil)-furan-2-il] -2- (3, 4-dimetóxi-fenil)-acrilonitrila (Composto 23)
0,1 N de ácido clorídrico (3,7 mL) foi adicionadoao Composto 22 (117 mg), e água purificada (30 mL) , acetoni-trila (30 mL) e clorofórmio (5 mL) foram adicionado à mistu-ra, para desse modo dissolver a mistura. A solução foi agi-tada em temperatura ambiente durante 1 hora, e o solventefoi evaporado até a secura. O residuo foi suspenso em hexano- acetato de etila, e o solvente foi evaporado até a secura,seguido por secagem completamente, para desse modo produziro produto alvo (rendimento: 124 mg, 96%).Pó marrom amareladoMS (ESI, m/z) : 347(M-HC1+H)+
XH-RMN (DMSO-d6) 5: 7,88 (1H, s), 7,75 (1H, brd, J=7,9), 7,63 (1H, brs), 7,53 (1H, t, J= 7,9), 7,35 (1H, d, J=2,2), 7,22-7,28 (3H, m), 7,17 (1H, d, J= 3,7), 7,09 (1H, d,J= 8,8), 3,87 (3H, S), 3,82 (3H, S)
Produção de (Z) -2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-3-(5-pipe-ridin-l-il-furan 2-il)-acrilonitrila (Composto 24)
Por meio do procedimento como empregado na etapade Produção 1, uma parte de amina derivada a partir de piperidina (1,28 g) foi introduzida em 5-bromo-2-furaldeido (875mg) , para desse modo produzir 5-piperidin-l-il-furan-2-carbaldeido (rendimento: 650 mg, 73%). O 5-piperidin-l-il-furan-2-carbaldeido produzido (179 mg) foi condensado comcianeto de 3,4-dimetoxibenzila (177 mg) através do Método A(etapa de produção 2), para desse modo produzir o produtoalvo (rendimento: 100 mg, 30%) .
Cristais laranjas
MS (ESZ, m/z) :339 (M+H)+
XH-RMN (CDC13) 5: 7,13 (1H, dd, J= 2,2, 8,5), 7,05(1H, d, J= 2,2), 6,94 (1H,S), 6,87 (1H, d, J= 8,5), 6,84(1H, d, J= 3,4), 5,24 (1H, d, J= 3,4), 3,94 (3H, S) , 3,90(3H, S), 3, 37-3, 42 (4H, m) , 1,61-1,72 (6H, m)
Produção de (Z) -2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-3-(5-morfolin-4-il-furan-2-il)-acrilonitrila (Composto 25)
Por meio do procedimento como empregado na etapade Produção 1, uma parte de amina derivada a partir de mor-folina (523 mg) foi introduzida em 5-bromo-2-furaldeido (350 mg) , para desse modo produzir 5-morfolin-4-il-furan-2-carbaldeido (rendimento: 138 mg, 38%). O 5-morfolin-4-il-furan-2-carbaldeido produzido (137 mg) foi condensado com cianeto de 3,4-dimetoxibenzila (135 mg) através do Método A (etapa de produção 2), para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 102 mg, 40%).
Cristais amarelos
MS( ESI, m/z):341 (M+H)+
1H-RMN (CDC13) 5: 7,14 (1H, dd, J= 2,2, 8,5), 7,05 (1H, d, J= 2,2), 6,96 (1H, S) , 6,88 (1H, d, J= 8,5), 6,82 (1H, d, J= 3,7), 5,29 (1H, d, J= 3,7), 3,94 (3H, S) , 3,91 (3H, S), 3, 82-3, 86 (4H, m) , 3, 37-3, 42 (4H ,m).
Produção de (Z) -2- (3,4-dimetóxi-fenil) -3-[5-(4-hidróxi-piperidin-l-il) -furan-2-il]-acrilonitrila (Composto 26)
Por meio do procedimento como empregado na etapa de Produção 1, uma parte de amina derivada a partir de 4-hidroxipiperidina (1,52 g) foi introduzida em 5-bromo-2-furaldeido (875 mg), para desse modo produzir 5-(4-hidróxi-piperidin-l-il)-furan-2-carbaldeido (rendimento: 660 mg, 68%). O 5-(4-hidróxi-piperidin-l-il)-furan-2-carbaldeido produzido (390 mg) foi condensado com cianeto de 3,4-dimetoxibenzila (354 mg) através do Método A (etapa de produção 2) , para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 458 mg, 65%).
Cristais laranjas
MS (ESI, m/z): 355 (M+H)+1H-RMN (CDCI3) 5: 7,13 (1H, dd, J= 2,2, 8,3), 7,05 (1H, d, J= 2,2), 6,94 (1H, S) , 6,87 (1H, d, J=8,3), 6,83 (1H, d, J= 3,7), 5,28 (1H, d, J= 3, 7), 3, 88-3, 96 (1H, m) , 3,93 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3, 77-3, 82 (2H, m) , 3,15-3,23 (2H, m) , 1, 97-2, 05 (2H, m) , 1, 63-1, 73 (2H, m)
Produção de (Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-[5-(4-metil-piperazin-l-il)-furan-2-il]-acrilonitrila (Composto 27)
Por meio do procedimento como empregado na etapa de Produção 1, uma parte de amina derivada a partir de 1-metilpiperazina (1,03 g) foi introduzida em 5-bromo-2-furaldeido (602 mg), para desse modo produzir 5-(4-metil-piperazin-l-il)-furan-2-carbaldeido (rendimento: 447 mg, 67%). O 5-(4-metil-piperazin-l-il)-furan-2-carbaldeido produzido (388 mg) foi condensado com cianeto de 3,4-dimetoxibenzila (355 mg) através do Método A (etapa de produção 2), para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 215 mg, 30%).
Cristais amarelos
MS (ESI, m/z) : 354 (M+H)+ ;
1H-RMN (CDCI3) 5: 7,14 (1H, dd, J= 2,2, 8,5), 7,05 (1H, d, J= 2,2), 6,95 (1H, S) , 6,87 (1H, d, J= 8,5), 6,83 (1H, d, J= 3,7), 5,28 (1H, d, J= 3,7), 3,94 (3H, s) , 3,90 (3H, s), 3,41-3,48 (4H, m), 2, 50-2, 56 (4H ,m), 2,35 (3H, s) .
Produção de (Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-{5-[4-(2-hidróxi -etil) -piperazin-l-il] -furan -2-il} -acrilonitrila (Composto 28)
Por meio do procedimento como empregado na etapa de Produção 1, uma parte de amina derivada a partir de 1-piperazinaetanol (3,91 g) foi introduzida em 5-bromo-2-furaldeido (1,75 g), para desse modo produzir 5-[(4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-l-il)-furan-2-carbaldeido (rendimento: 1,37 g, 61%). 0 5-[(4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-l-il)-furan-2-carbaldeido produzido (1,12 g) foi condensado com cianeto de 3,4-dimetoxibenzila (888 mg) através do Método A (etapa de produção 2), para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: l,32g, 69%).
Óleo marrom amarelado
MS (ESI, m/z) : 384 (M+H)+
1H-RMN (CDC13) 5: 7,14 (1H, dd J= 2,2, 8,5), 7,05 (1H, d, J= 2,2), 6,96 (1H, S) , 6,87 (1H, d, J= 8,5), 6,82 (1H, d, J= 3,7), 5,28 (1H, d, J= 3,7), 3,94 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3, 63-3, 69 (2H, m) , 3, 42-3, 48 (4H, m) , 2,58-2,68 (6H, m)
Produção de cloridrato de (Z) -2- (3,4-dimetóxi-fenil)-3-[5-(4-metil-piperazin-l-il)-furan-2-il]-acrilonitrila (Composto 29)
0,1 N de ácido clorídrico (3,1 mL) foi adicionado ao Composto 27 (100 mg) para dissolução, e•água purificada (5 mL) foi adicionada à solução, seguida por agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi liofilizada, para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 109 mg, 99%).
Pó marrom amarelado
MS (ESI, m/z) : 354 (M-HC1+H)+
1H-RMN (CDCI3) 5: 7,16 (1H, dd, J='2,2, 8,5), 7,05 (1H, d, J= 2,2), 6,98 (1H, S) , 6,89 (1H, d, J= 8,5), 6,77(1H, d, J= 3,7), 5,41 (1H, d, J= 3,7), 3,94 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3, 85-3, 95 (4H, m) , 3, 50-3, 58 (2H, m) , 2,97-3,08 (2H, m), 2,86 (3H, S)
Produção de (Z) -2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-piridin-4-il-acrilonitrila (Composto 30)
4-Piridinacarboxaldeído (2,14 g) foi condensado com cianeto de 3,4-dimetoxibenzila (3,54 g) através do Método A (etapa de produção 2), para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 3,36g, 63%).
Cristais ligeiramente amarelos MS (ESI, m/z) : 267 (M+H)+
1H-RMN (CDC13) 5: 8,73 (2H, d, J= 6,3), 7,69 (2H, d, J= 6,3), 7,36 (1H ,S), 7,31 (1H, dd, J= 2,4, 8,8), 7,17 (1H, d, J= 2,4), 6,95 (1H, d, J= 8,8), 3,97 (3H, s) , 3,95 (3H, s)
Produção de cloridrato de (Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-piridin-4-il-acrilonitrila (Composto 31)
0,1 N de ácido clorídrico (12,4 mL) foi adicionado ao Composto 30 (300 mg) , e água purificada (25 mL) e aceto-nitrila (20 mL) foram adicionados à mistura, para desse modo dissolver a mistura. A solução foi agitada no escuro em temperatura ambiente durante 4 horas, e o solvente foi evaporado até a secura. O residuo foi suspenso em hexano - acetato de etila, e o solvente foi evaporado até a secura, seguido por secagem completamente, para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 333 mg, 98%).
Pó laranja amarelado
MS (ESI, m/z) : 267 (M-HC1+H)+1H-RMN (DMSO-de) 5: 8,94 (2H, d, J= 5,4), 8,20 (3H, brs), 7,46 (1H, d, J= 2,2), 7,39 (1H, dd, J= 2,2, 8,5), 7,15 (1H, d, J= 8,5), 3,88 (3H, s), 3,85 (3H, s)
Produção de metanossulfonato de (Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-piridin-4-il-acrilonitrila (Composto 32)
0,1-mol/L de solução de ácido metanossulfônico a-quosa (10,0 mL) foi adicionado ao Composto 30 (266 mg), e água purificada (10 mL) e acetonitrila (5 mL) foram adicionados à mistura, para desse modo dissolver a mistura. A solução foi agitada no escuro em temperatura ambiente durante 3 horas, e o solvente foi evaporado até a secura. O residuo foi suspenso em metanol, e o solvente foi evaporado até a secura, seguido por secagem completamente, para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 350 mg, 97%). Cristais laranjas amarelados MS (ESI, m/z) : 267 (M-CH3SO3H+H)+
1H-RMN (DMSO-d6)õ: 9,01 (2H, d, J= 6,8), 8,35 (2H, d, J= 6,8), 8,22 (1H, s), 7,45 (1H, d, J= 2,0), 7,39 (1H, dd, J= 2,0, 8,3),7,14 (1H, d, ;J= 8,3), 3,87 (3H, s), 3,83 (3H, s), 2,40 (3H, s)
Produção de N-óxido de (Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-piridin-4-il-acrilonitrila (Composto 33)
Composto 30 (266 mg) foi dissolvido em diclorome-tano anidroso (50 mL) . Ácido m-cloroperoxibenzóico (266 mg) foi adicionado em gotas à solução sob agitação em um banho de gelo. A mistura foi agitada'durante cerca de 15 minutos sob argônio por meio do qual foi alimentada por meio de um balão fornecido separadamente preenchido com argônio. A mis-tura foi retornada para temperatura ambiente, seguida por agitação durante 3 horas. A mistura de reação foi extraida com água purificada e clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e a camada orgânica lavada foi secada em anidrato de sulfato de sódio. 0 solvente foi evaporado até a secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (clorofórmio-metanol) , para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 265 mg, 94%).
Cristais amarelos
MS (ESI, m/z) 283 (M+H)+
1H-RMN (CDC13) 5: 8,23 (2H, d, J= 7,3), 7,79 (2H, d, J= 7,3), 7,29 (1H, dd, J= 2,4, 8,3), 7,26 (1H, S) , 7,13 (1H, d, J= 2,4), 6,94 (1H, d, J= 8,3), 3,97 (3H, s) , 3,95 (3H, s)
Produção de (Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-piridin-3-il-acrilonitrila (Composto 34)
3-Piridinacarboxaldeido (2,14 g) foi condensado com cianeto de 3,4-dimetoxibenzila (3,54 g) através do Método A (etapa de produção 2), para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 4,79 g, 90%).
Cristais ligeiramente amarelos
MS (ESI, m/z) : 267 (M+H)+
1H-RMN (CDCI3) õ: 8,83 (1H, d, J= 2,4), 8,64 (1H, dd, J= 1,5, 4,9), 8,44-8,48 (1H, m), 7,40-7,45 (2H, m), 7,30 (1H, dd, J= 2,0, 8,3), 7,16 (1H, d, J= 2,0), 6,94 (1H, d, J= 8,3), 3,98 (3H, S) , 3,95 (3H, S)
Produção de (Z)--2- (3, 4-dimetóxi-f enil)-3- (6-metóxi-piridin-3-il)-acrilonitrila (Composto 35)
6-Metóxi-3-piridinacarboxaldeido (411 mg) foi con-densado com cianeto de 3,4-dimetoxibenzila (532 mg) através do Método A (etapa de produção 2), para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 850 mg, 96%).
Cristais ligeiramente amarelos
MS (ESI, m/z) : 297 (M+H)+
1H-RMN (CDC13) 6: 8,40-8,45 (1H, m), 8,42 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,25 (1H, dd, J= 2,2, 8,5), 7,13 (1H, d, J= 2,2), 6,92 (1H, d, J= 8,5), 6,85 (1H, m), 4,00 (3H, s) , 3,97 (3H, s), 3,93 (3H, s)
Produção de cloridrato de (Z) -2- (3,4- dimetóxi-fenil)-3-piridin-3-il-acrilonitrila (Composto 36)
0,1 N de ácido clorídrico (21,0 mL) foi adicionado ao Composto 34 (500 mg), e água purificada (40 mL) , acetoni-trila (50 mL), e clorofórmio (1 mL) foram adicionados à mistura, para desse modo dissolver a mistura. A solução foi a-gitada no escuro em temperatura ambiente durante 3 horas, e o solvente foi evaporado até a secura. Os cristais precipitados foram secados completamente, para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 550 mg, 97%).
Cristais amarelos
MS (ESI, m/z) : 267 (M-HC1+H)+
1H-RMN (DMS0-d6) õ: 9,12 (1H, brs), 8,80 (1H, brd, J= 4,8), 8,65 (1H, brd, J= 8,3), 8,14 (1H, S), 7,88 (1H, m) , 7,40 (1H, d, J= 2,4), 7,32 (1H, dd, J= 2,4, 8,5), 7,13 (1H, d, J= 8,8), 3,88 (3H, S), 3,83 (3H, S)
Produção de cloridrato de (Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(6-metóxi-piridiri-3-il)-acrilonitrila (Composto 37)
0,1 N de ácido clorídrico (2,0 mL) foi adicionadoao Composto 35 (50 mg), e água purificada (8 mL) e acetoni-trila (8 mL) foram adicionados à mistura, para desse modo dissover a mistura. A solução foi agitada no escuro em temperatura ambiente durante 4 horas, e o solvente foi evaporado até a secura. Os cristais precipitados foram secados completamente, para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 55 mg, 98%) .
Pó amarelo
MS (ESI, m/z) : 297(M-HC1+H)+
^-RMN (DMSO-de) 5: 8,63 (1H, d, J= 2,4), 8,35 (1H, dd, J= 2,4, 8,8), 7,33 (1H, d, J= 2,2), 7,25 (1H, dd, J= 2,2, 8,5), 7,08 (1H, d, J= 8,5), 7,02 (1H, d, J=8,8), 3,93 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,81 (3H, s)
Produção de (Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-piridin-2-il-acrilonitrila (Composto 38)
2-Piridinacarboxaldeido (2,14 g) foi condensado com cianeto de 3,4-dimetoxibenzila (3,54 g) através do Método A (etapa de produção 2), para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 3,77 g, 71%).
Cristais ligeiramente amarelos
MS (ESI, m/z) : 267 (M+H)+
1H-RMN (CDCI3) õ: 8, 73-8, 77 (1H, m) , 8,01 (1H d, J= 8,3), 7,81 (1H, m) , 7,57 (1H, S) , 7,36 (1H, dd, J= 2,2, 8,5), 7,31 (1H, dd, J= 4,9, 7,8), 7,23 (1H, d, J= 2,4), 6,94 (1H, d, J= 8,3), 3,96 (3H, S), 3,94 (3H, S)
Produção de (Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(lH-pirrol-2-il)-acrilonitrila (Composto 39)
Pirrol-2-carboxaldeido (951 mg) foi dissolvido emdiclorometano (50 mL) , e dicarbonato de di-t-butila (2,40 g), 4-dimetoxiaminopiridina (61 mg), e trietilamina (1,01 g) foram adicionados à solução, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos. 0 solvente foi evaporado até a secura, e o resíduo foi purificado através de cromato-grafia de coluna em sílica gel (clorofórmio) , para desse modo produzir 2-formil-pirrol-l-carboxilato de t-butila (rendimento: 1,95 g, aproximadamente 100%). O 2-formil-pirrol-l-carboxilato de t-butila produzido (976 mg) foi condensado com cianeto de 3,4-dimetoxibenzila (886 mg) através do Método A (etapa de produção 2), para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 300 mg, 24%). Pó amarelo
MS (ESI, m/z) : 253 (M-H) "
1H-RMN (CDC13) 5: 9,74 (1H, brs) , 7,28 (1H,S), 7,15 (1H, dd, J= 2,2, 8,3), 7,05 (2H, m) , 6,90 (1H, d, J= 8,3), 6, 63-6, 68 (1H, m) , 6, 32-6, 36 (1H, m) , 3,95 (3H, S) , 3,92 (3H, S)
Produção de cloridrato de (Z) -2- (3,4-dimetóxi-fenil)-3-(lH-pirrol-2-il)-acrilonitrila (Composto 40)
0,1 N de ácido clorídrico (4,3 mL) foi adicionado ao Composto 39 (100 mg), e acetonitrila (20 mL) foi adicionada à mistura, para desse modo dissolver a mistura. A solução foi agitada no escuro em temperatura ambiente durante 2,5 horas, e o solvente foi evaporado até a secura. Os cristais precipitados foram secados completamente, para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 100 mg, 88%). Pó amareloMS (ESI, m/z) : 253(M-HCL-H)"
1H-RMN DMSO-d6) 5: 11,38 (1H, brs) , 7,63 (1H, s) , 7,02-7,17 (5H,m), 6,28-6,32 (1H, m), 3,83 (3H, S), 3,79 (3H, S)
Produção de (Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(3H-imidazol-4-il)-acrilonitrila (Composto 41)
4(5)-Imidazolcarboxaldeído (285 mg) foi condensado com cianeto de 3,4-dimetoxibenzila (532 mg) através do Método A
(etapa de produção 2), para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 75 mg, 10%). Ligeiramente pó amarelo MS (ESI, m/z) : 256 (M+H)+
1H-RMN (DMSO-de) 5: 12,5 (1H, brs), 7,86 (1H, S) , 7,75 (1H, d, J= 3,9), 7,25 (1H, d, J= 2,2), 7,18 (1H, dd, J= 2,2, 8,5), 7,04 (1H, d, J= 8,5), 3,84 (3H, s),3,79 (3H,S)
Produção de (Z) -3- (3-benzil-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-acrilonitrila (Composto 42)
l-Benzil-2-(metilsulfanil)-lH-imidazol-5-carbaldeido (465 mg) foi condensado com cianeto de 3,4-dimetoxibenzila (354 mg) através do Método A (etapa de produção 2), para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 723 mg, 92%) .
Pó amarelo
MS (ESZ, m/z) : 392(M+H)+
1H-RMN (CDC13) 5: 8,24 (1H, s), 7,40-7,30 (3H, m), 7,14-7,10 (2H, m), 6,99 (1H, dd, J= 2,2, 8,5), 6,94 (1H, d,J= 1,0), 6,83 (1H, d, J=8,5), 6,78 (1H, d, J=2,2), 5,23 (2H, s), 3,89 (3H, s), 3,84 (3H, s), 2,72 (3H, s)
Produção de (Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-metil-
2- fenil-tiazol-5-il)-acrilonitrila (Composto 43)
4-Metil-2-fenil-l,3-tiazol-5-carbaldeído (407 mg) foi condensado com cianeto de 3,4-dimetoxibenzila (354 mg) através do Método A (etapa de produção 2), para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 667 mg, 92%) .
Pó amarelo
MS (ESI, m/z) : 363 (M+H)+
1H-RMN (CDC13) 5: 8, 06-8, 00 (2H, m) , 7,56 (1H, s) , 7,49-7,44 (3H, m), 7,25 (1H, dd, J= 2,2, 8,5), 7,13 (1H, d, J= 2,2), 6,93 (1H, d, J= 8,5), 3,97 (3H, s) , 3,94 (3H, s) , 2,65 (3H, s)
Produção de (Z) -3-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-piridin-
3- il-acrilonitrila (Composto 44)
3-Piridinaacetonitrila (1,18 g) foi condensado com 3,4-dimetoxibenzaldeido (1,66 g) através do Método B (etapa de produção 2), para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 1,96 g, 74%).
Cristais ligeiramente amarelos
MS (ESI, m/z) : 267 (M+H)+
1H-RMN (CDCI3) 5: 8,91 (1H, d, J= 2,7), 8,61 (1H, dd, J= 1, 5, 4, 9), 7, 92-7, 97 (1H, m) , 7,74 (1H, d, J= 2,2), 7,49 (1H, S), 7,36-7,41 (2H ,m), 6,95 (1H, d, J= 8,5), 3,98 (3H, S), 3,96 (3H, S)
Produção de (Z) -3-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-piridin-2-il-acrilonitrila (Composto 45)2-Piridinaacetonitrila (1,18 g) foi condensado com 3,4-dimetoxibenzaldeído (1,66 g) através do Método B (etapa de produção 2), para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 2,06 g, 77%).
Cristais ligeiramente amarelos
MS (ESI, m/z) : 267 (M+H)+
1H-RMN (CDC13) õ: 8,61-8,65 (1H, m) , 8,41 (1H, S) , 7,73-7,81 (3H, m), 7,52 (1H, dd, J= 2,1, 8,3), 7,28 (1H, m), 6,96 (1H, d, J= 8,3), 3,98 (3H, s) , 3,96 (3H, s)
Produção de cloridrato de (Z)-3-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-piridin-3-il-acrilonitrila (Composto 46)
0,1 N de ácido clorídrico (8,3 mL) foi adicionado ao Composto
44 (200 mg) para dissolução, e água purificada (5 mL) foi adicionada à solução, seguida por agitação em temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura de reação foi liofilizada, para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 224 mg, 99%).
Pó amarelo
MS (ESI, m/z) : 267 (M-HCL+H)+
1H-RMN (DMSO-d6) 5: 9,04 (1H, d, J= 1,7), 8,71 (1H, dd, J= 1, 5, 5, 1), 8, 33-8, 38 (1H, m) , 8,16 (1H, S), 7,76 (1H, dd, J= 5,1, 8,1), 7,70 (1H, d, J= 2,2), 7,60 (1H, dd, J= 2,2, 8,5), 7,17 (1H, d, J= 8,5), 3,85 (3H, s), 3,82 (3H, s)
Produção de cloridrato de (Z)-3-(3,4-dimetóxi-fenil) -2-piridin-2-il-acrilonitrila (Composto 47)
0,1 N de ácido clorídrico (4,1 mL) foi adicionado ao Composto 45 (100 mg), e acetonitrila (20 mL) foi adicio-nada à mistura, para desse modo dissolver a mistura. A solução foi agitada no escuro em temperatura ambiente durante 1 hora, e o solvente foi evaporado até a secura. Os cristais precipitados foram secados completamente, para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 112 mg, 99%).
Pó amarelo
MS (ESI, m/z) : 267 (M-HCL+H)+
1H-RMN (DMSO-de) 5: 8, 63-8, 67 (1H, m) , 8,41 (1H, S), 7,92-7,98 (1H, m), 7,82 (1H, d, J= 8,3), 7,76 (1H, d, J= 2,0), 7,66 (1H, dd, J= 2,0, 8,3), 7,43 (1H, dd, J= 4,8, 7,4), 7,16 (1H, d, J= 8,3), 3,86 (3H, S), 3,83 (3H, S)
Produção de (Z) -2- (3,4-dimetóxi-fenil)-3-{5-[(2-dimetilamino-etil) -metil-amino] -furan -2-il}-acrilonitrila (Composto 48)
Por meio do procedimento como empregado na etapa de Produção 1, uma parte de amina derivada a partir de N,N,N'-trimetiletilenodiamina (3,06 g) foi introduzida em 5-bromo-2-furaldeído (1,75 g) , para desse modo produzir 5-(4-metil-piperazin-l-il)-furan-2-carbaldeido (rendimento: 1,18 g, 60%). O 5-(4-metil-piperazin-l-il)-furan-2-carbaldeido produzido (1,18 g) foi condensado com cianeto de 3,4-dimetoxibenzila (1,06 g) através do Método A (etapa de produção 2), para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 2,06 g, 96%).
Óleo marrom amarelado
MS (ESI, m/z) : 356 (M+H)+
1H-RMN (CDC13) 5: 7,12 (1H, dd, J= 2,2, 8,5), 7,05 (1H, d, J= 2,2), 6,92 (1H, S) , 6,86 (1H, d, J=8,5), 6,83(1H, d, J= 3,7), 5,16 (1H, d, J= 3,7), 3,94 (3H, S) , 3,90 (3H, S), 3,53 (2H, t, J= 7,0), 3,07 (3H, S), 2,56 (2H, t, J= 3,7), 2,31 (6H, S)
Produção de cloridrato de (Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-{5- [ (2-dimetilamino-etil) -metil-amino] -furan-2-il}-acriloni-trila (Composto 49)
0,1 N de ácido clorídrico (12,5 mL) foi adicionado ao Composto 48 (404 mg) para dissolução, e água purificada (20 mL) foi adicionado à solução, seguida por agitação em temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura de reação foi liofilizada, para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 400 mg, 90%).
Pó marrom amarelado
MS (ESI, m/z) : 356 (M-HCI+H)+
1H-RMN (CDC13) 6: 7,11 (1H, dd, J= 2,2, 8,5), 7,02 (1H, d, J= 2,2), 6,91 (1H, S) , 6,88 (1H, d, J= 8,5), 6,70 (1H, d, J= 3,7), 5,24 (1H, d, J= 3,7), 4,03 (2H, t, J= 7,3), 3,94 (3H, S), 3,91 (3H, S) , 3,44 (2H, t, J= 7,3), 3,11 (3H, S), 2,89 (6H, S)
Produção de cloridrato de (Z) -2- (3,4-dimetóxi-fenil) -3 - { 5-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-l-il]-furan-2-il}-acrilonitrila (Composto 50)
0,1 N de ácido clorídrico (11,8 mL) foi adicionado ao Composto 28 (410 mg) para dissolução, e água purificada (20 mL) foi adicionada à solução, seguida por agitação em temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura de reação foi liofilizada, para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 404 mg, 90%).Pó marrom amarelado
MS (ESI, m/z) : 384 (M-HC1+H)+
1H-RMN (CDCI3) 5: 7,16 (1H, dd, J= 2,2, 8,5), 7,05 (1H, d, J= 2,2), 6,98 (1H, S) , 6,89 (1H, d, J= 8,5), 6,77 (1H, d, J= 3,7), 5,41 (1H, d, J= 3,7), 4,05-4,12 (2H, m) , 3,94 (3H, S), 3,91 (3H, S), 3, 90-3, 94 (6H, m), 3,49 (2H, S) , 3, 18-3, 22 (2H, m) .
Produção de mono-(l-{5-[(Z)-2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-vinil]-furan-2-il}-piperidin-4-il)sucinato 5 (Composto 51)
Composto 26 (800 mg) foi dissolvido em piridina (4 mL), e anidrido sucinico (1,13 g) foi adicionado à solução, seguido por agitação sob reflux durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, metanol foi adicionado à mistura de reação, seguido por agitação durante 30 minutos. O solvente foi evaporado até a secura, e o resíduo foi extraído com clorofórmio e água purificada. A camada orgânica foi secada em anidrato de sulfato de sódio, e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi lavado com hexano, para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 954 mg, 93%) .
Pó amarelo
MS (ESI, m/z) : 453 (M-H)"
1H-RMN (DMSO) 5: 1, 64-1, 66 (2H, m) , 1, 87-1, 89 (2H, m), 2,08-2,13 (2H, m) , 2, 34-2, 39 (2H, m), 3,21-3,28 (2H, m) , 3, 59-3, 62 (2H, m) , 3,77 (3H, S) , 3,82 (3H, S) , 4,86-4,88 (1H, m) , 5,60 (1H, d, J= 3,7), 6,96 (1H, d, J= 3,4), 7,00 (1H, d, J= 8,5), 7,09 (1H, dd, J= 2,0, 8,5), 7,16 (1H, d, J= 2,0), 7,46 (1H, S).Produção de mono-(l-{5-[ (Z)-2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-vinil]-furan-2-il}-piperidin-4-il)fosfato (Composto 52)
Composto 26 (383 mg) e cloridato de bis (2,2,2-tricloroetil) fósforo (1,64 g) foram dissolvidos em piridina (4 mL) , e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, metanol foi adicionado à mistura de reação, seguido por agitação durante 30 minutos. O solvente foi evaporado até a secura, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (acetato de etila: hexano 7 : 13), para desse modo produzir bis-(2,2, 2-tricloro-etil)fosfato de l-{5-[(Z)-2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil) -vinil] -furan-2-il}-piperidin-4-ila (rendimento: 663 mg, 88%).
O bis-(2,2,2-tricloro-etil)fosfato de l-{5-[(Z)-2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-vinil]-furan-2-il}-piperidin-4-ila produzido (376 mg) , foi dissolvido em uma mistura de solvente (5 mL) de piridina e ácido acético (4:1). Pó de zinco (353 mg) foi adicionado à solução, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 4 horas. Pó de zinco insolú-vel foi removido através de filtração, e uma resina IRC748(NH4+) (11 g) foi adicionada ao filtrado, seguida por agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos. Material resinoso foi removido através de filtração e o solvente foi evaporado até a secura. O residuo foi lavado com etanol, para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 192 mg, 82%) .
Pó marrom amarelado
MS (ESI, m/z) : 433 (M-H)~1H-RMN (DMSO) õ: 1, 68-1, 72 (2H, m) , 1, 93-1, 99 (2H, m), 3, 24-3, 30 (2H, m) , 3, 60-3, 63 (2H, m), 3,77 (3H, S) , 3,82 (3H, S), 4,27-4,30 (1H, m), 5,58 (1H, d, J= 3,7), 6,96 (1H, d, J= 3,4), 6,99 1H, d, J= 8,5), 7,08 (1H, dd, J= 2,0, 8,5), 7,15 (1H, d, J= 2,0),7,44 (1H, S)
Produção de sal de sódio de mono-(l-{5-[ (Z)-2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-vinil]-furan-2-il}-piperidin-4-il)fosfato (Composto 53)
Água purificada (10 mL) foi adicionada ao Composto 52 (96 mg) para formar suspensão. Uma resina IRC748 (Na) (2 g) foi adicionada à suspensão, seguida por agitação em temperatura ambiente. Depois da dissolução de materiais de partida, material resinoso foi removido através de filtração, e o solvente foi evaporado até a secura, para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 93 mg, 96%).
Pó marrom amarelado
MS (ESI, m/z) : 433 (M-2Na+H)~
1H-RMN (D20) 5: 1, 50-1, 53 (2H, m) , 1,87-1,91 (2H, m) , 2, 96-2, 99 (2H, m) , 3, 53-3, 66 (2H, m) , 3,64 (3H, S) , 3,66 (3H, S), 4,04-4,06 (1H, m), 5,31 (1H, d, J= 3,7), 6,64 (1H, d, J= 3, 9), 6, 69-6, 72 (2H, m) , 6,78-6,81 (1H, m) , 6,84 (1H, S)
Produção de (Z) -3- (5-bromo -furan-2-il) -2-(3,4-dimetóxi-fenil)-acrilonitrila (Composto 54)
5-Bromo-2-furaldeido (350 mg) foi condensado com cianeto de 3,4-dimetoxibenzila (354 mg) através do Método A (etapa de produção 2), para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 558 mg, 84%).Cristais ligeiramente amarelos MS (APCI, m/z) : 334 (M+H)+
1H-RMN (CDCI3) 5: 7,23 (1H, s) , 7,22 (1H, d, J=3,7), 7,22 (1H, dd, J= 2,2, 8,5), 7,08 (1H, d, J= 2,2), 6,91 (1H, d, J= 8,5), 6,51 (1H, d, J= 3,7), 3,95 (3H, S) , 3,93 (3H, S)
Produção de (E)-3-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-tiofen-2-il-acrilonitrila (Composto 55)
2- Tiofenoacetonitrila (246 mg) foi condensada com 3,4-dimetoxibenzaldeido (332 mg) através do Método B (etapa de produção 2), para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 262 mg, 48%).
Cristais amarelos
MS (APCI, m/z) : 272 (M+H)+
1H-RMN (CDCI3) 5: 7,64 (1H, d, J= 2,0), 7,31-7,36 (2H,m), 7,31 1H,S), 7,28 (1H, dd, J= 1,2, 5,1), 7,07 (1H, dd, J= 3,7, 5,1), 6,92 (1H, d, J= 8,5), 3,97 (3H, S) , 3,95 (3H, S)
Produção de (Z)-3-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-tiofen-3-il-acrilonitrila (Composto 56)
3- Tiofenoacetonitrila (246 mg) foi condensada com 3,4-dimetoxibenzaldeido (332 mg) através do Método B (etapa de produção 2), para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 354 mg, 65%).
Cristais ligeiramente amarelos MS (APCI, m/z) : 272 (M+H)+
1H-RMN (CDCI3) 5: 7,66 (1H, d, J= 2,0), 7,55 (1H, dd, J= 1,4, 2,9), 7,40 (1H, dd, J= 2,9, 5,1), 7,38 (1H, S) ,7,35 (1H, dd, J= 1,4, 5,1), 7,33 (1H, dd, J= 2,0, 8,0), 6,92 (1H, d, J= 8,0),3,97 (3H, S) ,3,95 (3H, S)
Produção de sal de sódio de mono-(l-{5-[(Z)-2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil) -vinil]-tiofen-2-il}-piperidin-4-il)sucinato (Composto 57)
Água purificada (10 mL) foi adicionada ao Composto 18 (104 mg) formar suspensão. Uma resina IRC748 (Na) (2 g) foi adicionada à suspensão, seguida por agitação em temperatura ambiente. Depois da dissolução de materiais de partida, o material resinoso foi removido através de filtração, e o solvente foi evaporado até a secura, para desse modo produzir o produto alvo, (rendimento: 102 mg, 94%).
Pó amarelo
MS (ESI, m/z) : 469 (M-Na)"
Hi-RMN (D20) 5: 1, 42-1, 48 (2H, m) , 1, 64-1, 70 (2H, m), 2,28-2,32 (2H, m) , 2, 39-2, 43 (2H, m), 2, 72-2,78 (2H, m), 3,05-3,10 (2H, m) , 3,52 (3H, s) , 3,62 (3H, S) , 4,65-4,73 (1H, m) , 5,67 (1H, d, J= 3,4), 6,45 (1H, d, J= 8,1), 6,59-6,61 (2H, m),6,83 (1H, d, J= 3,9) ,7,03 (1H, S);
Produção de sal de sódio de mono- (1- {5-[(Z)-2-ciano-2- (3, 4-dimetoxi fenil)-vinil]-furan-2-il}-piperidin-4-il)sucinato (Composto 58)
Água purificada (10 mL) foi adicionada ao Composto 51 (101 mg) para formar suspensão. Uma resina IRC748 (Na) (2 g) foi adicionada à suspensão, seguida por agitação em temperatura ambiente. Depois da dissolução de materiais de partida, o material resinoso foi removido através de' filtração, e o solvente foi evaporado até a secura, para desse modo pro-duzir o produto alvo (rendimento: 96 mg, 91%). Pó amarelo
MS(ESI,m/z):453(M-Na)
1H-RMN(D20) 5:1, 44-1, 52 (2H, m) , 1, 68-1, 72 (2H, m) , 2,31-2,34 (2H ,m), 2, 40-2, 45 (2H, m) , 2,91-2,98 (2H, m) , 3,25-3, 33 (2H, m) , 3,56 (3H, S) , 3,59 (3H, S) , 4,68-4,76 (1H, m) , 5,10-5,12 (1H, m) , 6, 44-6, 49 (2H, m) , 6,56-6,57 (3H, m)
Produção de metanossulfonato de (Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil) -3- {5- [4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-l-il]-tiofen-2-il}-acrilonitrila (Composto 59)
Ácido metanossulfônico (81,6 |iL) e etanol (10 mL) foram adicionados ao Composto 9 (500 mg) , e a mistura foi aquecida para dissolução (temperatura externa: 70°C). A solução foi retornada à temperatura ambiente, seguida por agitação durante a noite. Os cristais precipitados foram recuperados através de filtração, e os cristais recuperados foram lavados seqüencialmente com uma pequena quantidade de etanol e hexano. Os cristais foram secados completamente, para desse modo produzir o produto alvo -(rendimento: 530 mg, 85%) .
Cristais amarelos
MS (ESI, m/z) : 400 (M-CH3SO3H+H) +
XH-RMN (DMSO-d6) 5: 7,98 (1H, S) , 7,45 (1H, d, J= 4,4), 7,19 1H, d, J= 2,2), 7,11 (1H, dd, J= 2,2, 8,5), 7,02 (1H, d, J= 8,5), 6,42 (1H, d, J= 4,4), 3,83 (3H, S) , 3,78 (3H, S), 3, 75-3, 83 (4H, m) , 3, 57-3, 64 ' (2H, m) , 3,25-3,40 (6H, m), 2,30 (3H, S)Produção de cloridrato de N-(2-dietilamino etil)-sucinamato de 1-[5-[(Z)-2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-vinil]-tiofen-2-il]-piperidin-4-ila (Composto 60)
O Composto 18 (235 mg) foi dissolvido em cloreto de metileno (10 mL), e 2-cloro-4,6-dimetóxi-l,3,5-triazina (105 mg) e N-metilmorfolina (66 L) foram adicionados à solução, seguidos por agitação durante 30 minutos com resfriamento com gelo. Subseqüentemente, N,N-dietiletilenodiamina (85 uL) e N-metilmorf olina (110 \xL) foram adicionados à mistura, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 17 horas. 0 solvente foi evaporado até a secura, e o residuo foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (CHCl3-MeOH), para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 287 mg, 95%).
Pó amarelo
MS (ESI, m/z) : 569 (M-HC1+H)+
1H-RMN (CDC13) õ: 7,60 (1H, m), 7,37 (1H, S), 7,22 (1H, d, J= 4,1), 7,13 (1H, dd, J= 2,2, 8,3), 7,04 (1H, d, J= 2,2), 6,87 (1H, d, J= 4,1), 6,05; (1H, d, J= 8,5Hz), 4,96-5,00 (1H, m), 3,94 (3H, S), 3,90 (3H, S), 3,50-3,56 (2H, m), 3, 39-3, 43 (2H, m) , 3,25-3,31 (2H, m) , 3,05-3,17 (6H, m) , 2, 65-2, 69 (2H, m) , 2, 56-2, 59 (2H, m) , 2,02-2,12 (2H, m) , 1,97-2,01 (2H, m) , 1, 83-1, 90 (2H, m) , 1,39 (6H, t, J= 7,3)
Produção de cloridrato de N-(3-dietilamino-propil)-sucinamato de 1- [5- [(Z) -2-ciano-2-(3, 4-dimetóxi-f eni,l) -vinil]-tiofen-2-il]-piperidin-4-ila (Composto 61)
O Composto 18 (235 mg) foi dissolvido em cloreto de metileno (10 mL), e 2-cloro-4,6-dimetóxi-l,3,5-triazina(105 mg) e N-metilmorfolina (66 uL) foram adicionados à solução, seguidos por agitação com resfriamento com gelo durante30 minutos. Subseqüentemente, N,N-dietil-1,3-diaminopropano (94 uL) e N-metilmorfolina (110 uL) foram adicionados à mistura, seguidos por agitação em temperatura ambientedurante 17 horas. O solvente foi evaporado até a secura, e oresiduo foi purificado por cromatografia de coluna em silicagel (CHCl3-MeOH) , para desse modo produzir o produto alvo(rendimento: 279 mg, 90%).
Pó amarelo
MS(ESI,m/z):583(M-HC1+H)+
1H-RMN (CDC13) 5: 7,60 (1H, m), 7,37 (1H, S), 7,22(1H, d, J= 4,1), 7,13 (1H, dd, J= 2,2, 8,3), 7,04 (1H, d, J=2,2), 6,87 (1H, d, J= 4,1), 6,05 (1H, d, J= 8,5), 4,96-5,00(1H, m) , 3,94 (3H, s) , 3,90 (3H, s) , 3, 50-3, 56 (2H, m) ,3, 39-3, 43 (2H, m) , 3,25-3,31 (2H, m) , 3,05-3,17 (6H, m) ,2, 65-2, 69 (2H, m) , 2, 56-2, 59 (2H, m) , 2,02-2,12 (2H, m) ,1,97-2,01 (2H, m) , 1, 83-1, 90 (2H, m), 1,39 (6H, t, J= 7,3)
(1) Produção de dimetilamino-acetato de l-[5-[(Z)-2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil).-vinil]-tiofen-2-il]-piperidin-4-ila
O Composto 6 (3,70 g) foi dissolvido em piridina(100 mL), e N,N-dimetilglicina (5,15 g) foi adicionada à solução, seguida por agitação em temperatura ambiente durante1 hora. Subseqüentemente, cloreto de p-toluenossulfonila(9,43 g) foi adicionado à mistura, seguido por agitação sobreflux durante 12 horas. Depois da conclusão da reação, osolvente foi evaporado até a secura. Clorofórmio (800 mL)foi adicionado ao resíduo, e a mistura foi lavada com águatrês vezes. 0 pH da camada aquosa foi conferido por uso deum papel reagente de pH, e ajustado para 4 a 5 com ácidoclorídrico aquoso de IN. A camada orgânica foi secada em a-nidrato de sulfato de sódio, e o solvente foi evaporado até asecura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de colunaem silica gel (CHCl3-hexano), para desse modo produzir oproduto alvo (rendimento: 3,48 g, 76%).
Pó amarelo
MS (ESI, m/z) : 456 (M+H) +
1H-RMN (CDC13) 5: 7,36 (1H, s), 7,22 (1H, d,J=4,l), 7,13 (1H, dd, J= 2,2, 8,3), 7,04 (1H, d, J= 2,2),6,87 (1H, d, J= 8,5), 6,05 (1H, d, J= 4, 1), 5, 03-5, 09 (1H,m) , 3,94 (3H, S), 3,90 (3H, S), 3, 54-3, 60 (2H, m), 3,24-3,30(2H, m) , 3,19 (2H, S) , 2,37 (6H, S) , 2, 02-2, 07 (2H, m) ,1,83-1,91 (2 H, m)
(2) Produção de p-toluenossulf onato de dimetilami-no-acetato de 1-[5-[(Z)-2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-vinil] -tiofen-2-il]-piperidin-4-ila (Composto 62)
O composto -6 (370 mg) foi dissolvido em tolueno(80 mL) , e cloridrato de N,N-dimetilglicina (140 mg) e mo-noidrato de ácido p-toluenossulfônico (380 mg) foram adicio-nados à solução, seguidos por agitação sob reflux durante 5horas. O solvente foi evaporado até a secura, e o resíduo foipurificado por cromatografia de coluna em silica gel (CHCI3-MeOH), para desse modo produzir o produto alvo (rendimento:38 mg, 7,7%).
Pó amareloMS (ESI, m/z) : 456 (M+H)+
1H-RMN (DMSO) õ: 7,94 (1H, S) , 7,49 (4H, d, J=7,8), 7,43 (1H, d, J= 4,1), 7,17 (1H, d, J= 2,2), 7,12 (4H,d, J= 7,8), 7,09 (1H, dd, J= 2,2, 8,5), 7,00 (1H, d, J=8,5), 6,32 (1H, d, J= 4,1), 5,09-5,12 (1H, m) , 4,26 (2H, s) ,3,83 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,51-3,55 (2H, m) , 3,31-3,37(2H, m) , 2,89 (6H, S) , 2,29 (6H, S) , 2, 02-2, 06 (2H, m) ,1,78-1,82 (2H, m)
Produção de cloridrato de [1, 4' ]bipiperidinil-1'-carboxilato de 1-[5-[(Z)-2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-vinil]-tiofen-2-il]-piperidin-4-ila (Composto 63)
O Composto 6 (2,00 g) foi dissolvido em piridina(50 mL), e l-clorocarbonil-4-piperidinopiperidina (2,50 g)foi adicionado à solução, seguido por agitação sob refluxdurante 2 horas. Depois da conclusão da reação, metanol foiadicionado à mistura de reação, seguido por agitação durante30 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, eo resíduo foi extraído com clorofórmio e água purificada. Acamada orgânica foi secada em anidrato de sulfato de sódio,e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi re-cristalizado a partir de acetato de etila, para desse modoproduzir o produto alvo (rendimento: 974 mg, 30%) .
Pó amarelo
MS (ESI, m/z) : 565 (M-HC1+H)+
1H-RMN (CDC13) õ: 7,37 (1H, S) , 7,22 (1H, d, J=4,4), 7,13 (lH,dd, J= 2,0, 8,3), 7,04 (1H, d, J= 2,0), 6,87(1H, d, J= 8,3), 6,05 (1H, d, J= 4, 4), 4, 90-4, 94 (1H, m) ,3,94 (3H, S), 3,90 (3H, S) , 3,48-3, 54 (2H, m) , 3,25-3,34(2H, m), 2,74 (2H, m), 2,42-2,53 (7H, m) , 2,01-2,06 (2H, m),1, 83-1, 85 (4H, m) , 1,60-1,61 (4H, m), 1,45 (4H, m)
Produção de cloridrato de 4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-4-oxo-butilato de 1-[5-[(Z)-2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-vinil]-tiofen-2-il]-piperidin-4-ila (Composto 64)
0 Composto 18 (1,00 g) foi dissolvido em cloretode metileno (20 mL), e 2-cloro-4,6-dimetóxi-l,3,5-triazina(448 mg) e N-metilmorfolina (258 uL) foi adicionado à solução, seguidos por agitação com resfriamento com gelo durante30 minutos. Subseqüentemente, 4-piperidinopiperidina (429mg) e N-metilmorf olina (430 \xL) foram adicionados à mistura,seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 17 horas. 0 solvente foi evaporado até a secura, e o residuo foire-cristalizado a partir de acetato de etila, para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 1,37 g, 98%).
Pó amarelo
MS (ESI, m/z) : 621(M-HC1+H)+
1H-RMN (CDC13) 5: 7,3 8 (1H, s), 7,22 (1H, d, J=4,4), 1,13 (1H, dd, J= 2,4, 8,3), 7,04 (1H, d, J= 2,4), 6,87(1H, d, .J= 8,3), 6,05 (1H, d, J= 4, 4), 5, 00-5, 04 (1H, m) ,3,94 (3H, S), 3,90 (3H, S) , 3, 50-3, 56 (2H, m) , 3,26-3,32(2H, m) , 3, 00-3, 06 (2H, m) , 2, 50-2, 72 (11H, m) , 1,95-2,04(2H, m) , 1, 87-1, 90 (4H, m) , 1, 65-1, 70 (4H, m) , 1,42-1,55(4H, m)
Produção de (Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-quinolin-4-il-acrilonitrila (Composto 65)
' 4-Quinolinacarboxaldeido (500 mg) foi condensadacomcianeto de 3,4-dimetoxibenzila (564 mg) através doMétodo A (etapa de produção 2), para desse modo produzir oproduto alvo (rendimento: 522 mg, 52%).
Cristais amarelos pálidos
MS (ESI, m/z) : 317 (M+H)+
1H-RMN (CDC13) 5: 9,04 (1H, d, J= 4,5), 8,20 (1H,d, J= 8,5), 8,07 (1H, S), 7,99 (1H, d, J= 8,5), 7,87 (1H, d,J= 4,5), 7,77-7,81 (1H, m) , 7,61-7,65 (1H, m), 7,39 (1H, dd,J= 8,5, 2,3), 7,25 (1H, d, J= 2,3), 6,98 (1H, d, J= 8,5),4,00 (3H, s), 3,97 (3H, s)
Produção de (Z)-3-benzo[b]tiofen-3-il-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-acrilonitrila (Composto 66)
Benzo[b]tiofeno-3-carboxaldeido (200 mg) foi con-densado com cianeto de 3,4-dimetoxibenzila (218 mg) atravésdo Método A (etapa de produção 2), para desse modo produziro produto alvo (rendimento: 365 mg, 92%).
Cristais amarelos pálidos
MS (APCI, m/z) :322 (M+H) +
1H-RMN (CDCI3) 5: 8,56 (1H, S) , 7,93 (1H, d, J=7,3), 7,89 (1H, d, J= 7,3), 7,72 (1H, S), 7,43-7,51 (2H, m),7,32 (1H, dd, J= 2,3, 8,5), 7,20 (1H, d, J= 2,3), 6,96 (1H,d, J= 8,5), 3,99 (3H, S), 3,95 (3H, S)
Produção de (Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(1-metil-lH-benzimidazol-2-il)-acrilonitrila (Composto 67)
l-Metil-2-formilbenzimidazol (200 mg) foi conden-sado com cianeto de 3,4-dimetoxibenzila (221 mg) através doMétodo A (etapa de produção 2), para desse modo produzir oproduto alvo (rendimento: 369 mg, 93%) .Cristais amarelos pálidosMS (ESI, m/z) : 320 (M+H)+
1H-RMN (CDCI3) 5: 7, 88-7, 92 (1H, m) , 7,37 (1H, s),7, 32-7, 39 (4H, m) , 7,24 (1H, d, J= 2,3), 6,94 (1H, d, J=8,5), 3,98 (3H, S), 3,95 (3H, S), 3,89 (3H, s)
Produção de (Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(1-metil-lH-indol-3-il)-acrilonitrila (Composto 68)
l-Metilindol-3-carboxaldeido (200 mg) foi condensado com cianeto de 3,4-dimetoxibenzila (223 mg) através doMétodo A (etapa de produção 2) , para desse modo produzir oproduto alvo (rendimento: 292 mg, 73%) .
Cristais amarelos pálidos
MS (ESI, m/z) :319 (M+H) +
1H-RMN (CDCI3) 5: 8,29 (1H, s) , 7,78 (1H, d, J=8,0), 7,74 (1H,S), 7,31-7,36 (1H, m) , 7, 37-7, 42 (1H, m) ,7,22-7, 28 (3H, m) , 7,16 (1H, d, J= 2,3), 6,93 (1H, d, J=8,5), 3,98 (3H, S), 3,93 (3H, S), 3,91 (3H, S).
Produção de (Z) -3- benzofuran-2-il-(3,4-dimetóxi-fenil)-acrilonitrila (Composto 69)
2-Benzofuranocarboxaldeido (166 mg) foi condensadcom cianeto de 3,4-dimetoxibenzila (201 mg) através do Método A (etapa de produção 2), para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 265 mg, 77%).
Cristais amarelos
MS (APCI, m/z) : 306 (M+H)+
1H-RMN (CDCI3) 5: 7,65 (1H, br d, J= 7,8), 7,55(1H, br d, J= 8,3), 7,48 (1H, br s), 7, 36-7, 42 (2H, m) , 7,31(1H, dd, J= 2,4, 8,5), 7,29 (1H, br d, J= 7,8), 7,17 (1H, d,J= 2,4), 6,94 (1H, d, J=8,5), 3,98 (3H, s), 3,94 (3H, s)
Produção de (Z)-3-(2-cloro-quinolin-3-il)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-acrilonitrila (Composto 70)
2-Cloro-3-quinolinacarboxaldeído (200 mg) foi condensado com cianeto de 3,4-dimetoxibenzila (185 mg) atravésdo Método A (etapa de produção 2), para desse modo produziro produto alvo (rendimento: 311 mg, 85%).
Cristais amarelos pálidos
MS (ESI, m/z) : 351 (M+H)+
XH-RMN (CDC13) 5: 8,87 (1H, S) , 8,05 (lH,br d, J=8,0), 7,96 (1H, br d, J= 8,0), 7,83 (1H, S), 7,84-7,89 (1H,m) , 7,61-7,66 (1H, m), 7,37 (1H, d, J= 2,2, 8,5), 7,22 (1H,d, J= 2,2), 6,98 (1H, d, J= 8,5), 3,99 (3H, s), 3,96 (3H, s)
Produção de (E)-2-benzotiazol-l-il-3-(3,4-dimetóxi-fenil)-acrilonitrila (Composto 71)
3,4-Dimetoxibenzaldeido (210 mg) foi condensadocom lH-benzotriazol-l-acetonitrila (200 mg) através do Método B (etapa de produção 2), para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 133 mg, 34%).
Cristais brancos (incolores)
MS (ESI, m/z) : 307 (M+H)+
XH-RMN (CDCI3) 5: 8,15 (1H, br d, J= 8,5), 7,90(1H, br d, J= 8,5), 7,83 (1H, S) , 7,69 (1H, d, J= 2,2),7, 62-7, 66 (1H, m) , 7,47-7,51 (1H, m), 7,44 (1H, dd, J= 2,2,8,5), 6,99 (1H, d, J= 8,5), 4,00 (3H, S), 3,99 (3H, S) .
Produção de (Z)-2-benzofuran-3-il-3-(3,4-dimetóxi-fenil)-acrilonitrila (Composto 72)
3,4-Dimetoxibenzaldeido (106 mg) foi condensadocom
benzofuran-3-acetonitrila (100 mg) através do Método B (etapa de produção 2), para desse modo produzir oproduto alvo (rendimento: 110 mg, 57%).
Agulhas brancas (incolores)
MS (APCI, m/z) : 306 (M+H)+
1H-RMN (CDCI3) 5: 7,97 (1H, S) , 7, 90-7, 94 (1H, m) ,7,69 (1H, d, J= 2,0), 7,57 (1H, S), 7, 56-7, 58 (1H, m) , 7,35-7,43 (3H, m) , 6,95 (1H, d, J= 8,5), 3,99 (3H, s), 3,96 (3H,s)
Produção de (Z)-3-(2-cloro-6-metóxi-quinolin-3-il) -2-(3,4-dimetóxi-fenil)-acrilonitrila (Composto 73)
2-Cloro-6-metóxi-3-quinolinacarboxaldeido (500 mg)foi condensado com cianeto de 3,4-dimetoxibenzila (400 mg)através do Método A (etapa de produção 2), para desse modoproduzir o produto alvo (rendimento: 784 mg, 91%).
pó ligeiramente amarelo
MS (ESI, m/z) : 381 (M+H)+
1H -RMN (CDCI3) õ: 8,78 (1H , s) , 7,93 (1H, d, J=9,3), 7,82 (1H, s), 7,44 (1H, dd, J= 2,9, 9,3), 7,36 (1H,dd, J= 2,2, 8,5), 7,22 (1H, d, J= 2,2), 7,19 (1H, d, J=2,9), 6,97 (1H, d, J= 8,5), 4,00 (3H, S) , 3,97 (3H, S) , 3,96(3H, s).
Produção de (E)-2-benzotiazol-2-il-3-(3,4-dimetóxifenil)-acrilonitrila (Composto 74)
3,4-Dimetoxibenzaldeido (191 mg) foi condensadocom 2-benzotiazolacetonitrila (200 mg) através do Método B(etapa de produção 2), para desse modo produzir o produtoalvo (rendimento: 330 mg, 89%).Pó amarelo
MS (ESI, m/z) : 323 (M+H)+
XH-RMN (CDC13) 5: 8,18 (1H, S) , 8, 05-8, 08 (1H, m) ,7,89-7,92 (1H, m), 7,83 (1H, d, J= 2,2), 7,50-7,55 (2H, m),7, 40-7, 44 (1H, m) , 6,97 (1H, d, J= 8,5), 3,99 (3H, S) , 3,98(3H, S) .
Produção de (Z) -3-(2,3-diidro-benzofuran-5-il)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-acrilonitrila (Composto 75)
2,3-Diidrobenzofuran-5-carboxaldeído (150 mg) foicondensado com cianeto de 3,4-dimetoxibenzila (180 mg) através do Método A (etapa de produção 2), para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 154 mg, 50%).
Pó amarelo
MS (APSI, m/z) : 308 (M+H)+
1H-RMN (CDCI3) 5: 7,93 (1H, br s) , 7,55 (1H, d, J=1,6, 8,4), 7,34 (1H, S) , 7,22 (1H, dd, J=2,2, 8,4), 7,12(1H, d, J= 2,2), 6,91 (1H, d, J= 8,5), 6,85 (1H, d, J= 8,5),4,66 (2H, t, J= 8,7), 3,96 (3H, S), 3,92 (3H, S), 3,29 (2H,t, J= 8,7).
Produção de (Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-[5-(4-fluorofenil)-isoxazol-3-il]-acrilonitrila (Composto 76)
5-(4-Fluorofenil)-isoxazol-3-carboxaldeido (200 mg)foi condensado com cianeto de 3,4-dimetoxibenzila (185 mg)através do Método A (etapa de produção 2) , para desse modoproduzir o produto alvo (rendimento: 150 mg, 41%) .
Pó amarelo
MS (ESI, m/z) : 351 (M+H)+1H-RMN (CDCI3) õ: 3,95 (3H, s), 3,98 (3H, s) , 6,95(1H, d, J=8,5), 7,18-7,24 (3H, m) , 7,35 (1H, dd, J= 2,3,8,5), 7,44 (1H, S), 7,59 (1H, S), 7,87 (2H, dd, J= 2,5, 9,5)
Produção de (Z) -2- (3,4-dimetóxi-fenil) -3-[5-(4-metóxi-fenil)-isoxazol-3-il]-acrilonitrila (Composto 77)
5-(4-Metoxifenil)-isoxazol-3-carboxaldeído (200 mg)foi condensado com cianeto de 3,4-dimetoxibenzila (174 mg)através do Método A (etapa de produção 2) , para desse modoproduzir o produto alvo (rendimento: 127 mg, 36%) .
Pó amarelo
MS (ESI, m/z) : 363 (M+H)+• 1H-RMN (CDCI3) 5: 7,81 (1H, d, J= 9,4), 7,59 (1H,S) , 7,37 (1H, S), 7,35 (1H, dd, J= 2,2, 8,5), 7,19 (1H, d,J= 2,2), 7,01 (2H, d, J= 9,4), 6,95 (1H, d, J= 8,5), 3,97(3H, S), 3,95 (3H, S), 3,89 (3H, S)
Produção de (Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-quinolin-2-il-acrilonitrila (Composto 78)
2-Quinolinacarboxaldeido (200 mg) foi condensadocom cianeto de 3,4-dimetoxibenzila (225 mg) através do Método A (etapa de produção 2), para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 252 mg, 63%).
Pó amarelo
MS (ESI, m/z) : 316 (M+H)+
1H-RMN (CDCI3) 5: 8,27 (1H, d, J= 8,5), 8,18 (1H,d, J= 8,5), 8,15 (1H, d, J= 8,5), 7,86 (1H, br d, J= 8,5),7,76 (1H,S), 7,74-7,80 (1H, m), 7,58-7,62 (1H, m), 7,43 (1H,dd, J= 2,2, 8,3), 7,29 (1H, d, J= 2,2), 6,96 (1H, d, J=8,3), 3,99 (3H, S), 3,96 (3H, S)Produção de (Z)-3-(2-cloro-6-metóxi-quinolin-3-il)-2-piridin-2-il-acrilonitrila (Composto 79)
2-Cloro-6-metóxi-3-quinolinacarboxaldeido (222 mg)foi condensado com 2-piridinaacetonitrila (118 mg) atravésdo Método B (etapa de produção 3), para desse modo produziro produto alvo (rendimento: 311 mg, 97%).
Cristais ligeiramente amarelos
MS (ESI, m/z) : 322 (M+H)+
1H-RMN (CDC13) 5: 8, 883 (1H, s) , 8, 875 (1H, s) ,8,71-8,74 (1H, m), 7,94 (1H, d, J= 9, 1), 7, 83-7, 87 (2H, m) ,7,46 (1H, d, J= 2,8, 9,1), 7,35-7,39 (1H, m), 7,21 (1H, d,J= 2, 8) , 3, 97 (3H, S)
Produção de (Z)-3-(2-cloro-6-metóxi-quinolin-3-il) -2-piridin-3-il-acrilonitrila (Composto 80)
2-Cloro-6-metóxi-3-quinolinacarboxaldeido (222 mg)foi condensado com 3-piridinaacetonitrila (118 mg) atravésdo Método B (etapa de produção 3), para desse modo produziro produto alvo (rendimento: 251 mg, 78%).
Cristais brancos
MS (ESI, m/z) : 322 (M+H)+
XH-RMN (CDCI3) õ: 9,03 (1H, d, J= 2,4), 8,84 (1H,S), 8,72 (1H, dd, J= 1,5, 4,9), 8,03-8,07 (1H, m), 8,02 (1H,S), 7,95 (1H, d, J= 9,0), 7,44-7,50 (2H, m), 7,21 (1H, d, J=2,7), 3,97 (3H, S).
Produção de (E)-3-(2-cloro-6-metóxi-quinolin-3-il)-2-tiofen-2-il-acrilonitrila (Composto 81)
2-Cloro-6-metóxi-3-quinolinacarboxaldeido (222 mg)foi condensado com 2-tiofenoacetonitrila (123 mg) através doMétodo B (etapa de produção 3), para desse modo produzir oproduto alvo (rendimento: 301 mg, 92%).
Cristais amarelos pálidos
MS (ESI, m/z) : 327 (M+H)+
1H-RMN (CDC13) 5: 8,77 (1H, S) , 7,92 (1H, d, J=9,3), 7,79 (1H, S), 7,50 (1H, dd, J= 1,2, 3,7), 7,44 (1H,dd, J= 2,7, 9,3), 7,42 (1H, dd, J= 1,5, 6,6), 7,18 (1H, d,J= 2,7), 7,14 (1H, dd, J= 3,7, 5,1), 3,96 (3H, s)
Produção de (Z)-3-(2-cloro-6-metóxi-quinolin-3-il)-2-tiofen-3-il-acrilonitrila (Composto 82)
2-Cloro-6-metóxi-3-quinolinacarboxaldeido (222 mg)foi condensado com 3-tiofenoacetonitrila (123 mg) através doMétodo B (etapa de produção 3) , para desse modo produzir oproduto alvo (rendimento: 273 mg, 83%).
Cristais ligeiramente amarelos
MS (ESI, m/z) : 327 (M+H)+
1H-RMN (CDCI3) õ: 8,78 (1H, S) , 7,92 (1H, d, J=9,1), 7,85 (1H, S), 7, 72-7, 75 (1H, m) , 7, 46-7, 48 (2H, m) ,7,44 (1H, dd, J= 2,8, 9,1), 7,18 (1H, d, J= 2,8) ,3,96 (3H,S) .
Produção de (E) -2-benzotriazol-l-il-3-(2-cloro-6-metóxi-quinolin-3-il)-acrilonitrila (Composto 83)
2-Cloro-6-metóxi-3-quinolinacarboxaldeido (111 mg)foi condensado com 1H- benzotriazol-l-acetonitrila (79 mg)através do Método B (etapa de produção 3), para desse modoproduzir o produto alvo (rendimento: 129 mg, 71%).
Pó branco
MS (ESI, m/z) : 362 (M+H)+1H-RMN (CDCI3) 5: 8,85 (1H, S) , 8,21 (1H, d, J=8,3), 8,36 (1H, S), 8,00 (1H, t, J= 9,3), 7,98 (1H, t, J=9,3), 7,69-7,73 (lH,m), 7,53-7,57 (1H, m), 7,51 (1H, dd, J=2,8, 9,3), 7,24 (1H, d, J= 2,8), 3,99 (3H, s) .
Produção de (E) -2- benzotiazol-2-il-3-(2-cloro-6-metóxi-quinolin-3-il)-acrilonitrila (Composto 84)
2-Cloro-6-metóxi-3-quinolinacarboxaldeído (111 mg)foi condensado com 2-benzotiazolacetonitrila (87 mg) atravésdo Método B (etapa de produção 3), para desse modo produziro produto alvo (rendimento: 148 mg, 78%).
Cristais amarelos
MS (ESI, m/z) : 378 (M+H)+
1H-RMN (CDCI3) 5: 8,99 (1H, S) , 8,65 (1H, S), 8,17(1H, d, J= 8, 1), 7, 90-7, 95 (2H, m) , 7,55-7,61 (1H, m) , 7,46-7,52 (2H, m), 7 ,22 (1H, d, J= 2,7), 3,98 (3H, s) .
Produção de (Z) -2- piridin -2-il-3-quinolin-4-il-acrilonitrila (Composto 85)
4-Quinolinacarboxaldeido (157 mg) foi condensadocom 2-piridinaacetonitrila (118 mg) através do Método B (e-tapa de produção 3), para desse modo produzir o produto- alvo(rendimento: 138 mg, 54%).
Cristais ligeiramente rosas
MS (ESI, m/z) : 258(M+H)+
1H-RMN (CDCI3) 5: 9,22 (1H, S) , 9,06 (1H, d, J=4, 4), 8, 72-8, 74 (1H, m) , 8,21 (1H, d, J=8,3), 8,10 (1H, d,J= 8,3), 7,96 (1H, d, J= 4, 4), 7, 80-7, 83 (2H, m) , 7,75-7,82(1H, m), 7, 62-7, 67 (1H, m) , 7,38-7,41 (1H, m)
Produção de (Z) -2- piridin -3-il-3-quinolin-4-il-acrilonitrila (Composto 86)
4-Quinolinacarboxaldeído (157 mg) foi condensadocom
3- piridinaacetonitrila (118 mg) através do MétodoB (etapa de produção 3), para desse modo produzir o produtoalvo (rendimento: 7 6 mg, 2 9%).
Pó branco
MS (ESI, m/z) : 258 (M+H)+
H-RMN (CDC13) 5: 9,08 (1H, d, J= 4,6), 9,07 (1H,d, J=2,4), 8,74 (1H, d, J= 1,6, 4,8), 8,27 (1H, S) , 8,23(1H, d, J= 7,8), 8,09 (1H, ddd, J= 1,7, 2,4, 8,1), 7,98 (1H,d, J= 8,5), 7,91 (1H, d, J= 4, 8), 7, 80-7, 84 (1H, m) , 7,64-7,68 (1H, m), 7,49 (1H, dd, J= 4,8, 8,1)
Produção de (E) -3-quinolin-4-il-2-tiofen-2-il-acrilo-nitrila (Composto 87)
4- Quinolinacarboxaldeido (157 mg) foi condensadocom 2-tiofenoacetonitrila (123 mg) através do Método B (etapa de produção 3), para desse modo produzir o produto alvo(rendimento: 175 mg, 67%). :
Cristais ligeiramente amarelosMS (ESI, m/z) : 263 (M+H)+
XH-RMN (CDCI3) 5: 9,03 (1H, d, J= 4,4), 8,20 (1H,d, J= 8,5), 8,03 (1H, S), 7,99 (1H, d, J= 8,5), 7,89 (1H,dd, J= 0, 9, 4, 4), 7, 78-7, 82 (1H, m), 7, 63-7, 67 (1H, m) , 7,53(1H, dd, J= 1,2, 3,7), 7,45 (1H, dd, J= 1,2, 5,1), 7,16 (1H,dd, J= 3,7, 5,1)
Produção de (Z)-3-quinolin-4-il-2-tiofen-3-il-acrilo-nitrila (Composto 88)4-Quinolinacarboxaldeido (157 mg) foi condensadocom 3-tiofenoacetonitrila (123 mg) através do Método B (etapa de produção 3) , para desse modo produzir o produto alvo(rendimento: 81 mg, 31%).
Pó amarelo
MS (ESI, m/z) : 263 (M+H) +
1H-RMN (CDC13) 5: 9,03 (1H, d, J= 4,4), 8,20 (1H,d, J= 8,4), 8,09 (1H, S), 7,98 (1H, d, J= 8,4), 7,87 (1H, d,J= 4, 4), 7, 76-7, 82 (2H, m) , 7,61-7,65 (1H, m), 7,50 (1H, S) ,7,49(1H, S).
Produção.de (E) -3-benzo [b]tiofen-3-il-2-tiofen-2-il- acrilonitrila (Composto 89)
Benzo[b]tiofeno-3-carboxaldeido (81 mg) foi condensado com 2-tiofenoacetonitrila (62 mg) através do Método B(Etapa de produção 3), para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 40 mg, 30%).
Pó amarelo
MS (ESI, m/z):268 (M+H)+
H-RMN (CDCI3) õ: 8,55 (1H, s) , 7,91-7,93 (1H, m) ,7,89 (1H, dd, J= 1,2, 7,3), 7,67 (1H, S),-7,49 (1H, dd, J=1,2, 7,9), 7,46 (1H, dd, J= 1,2, 7,9), 7,42 (1H, dd, J= 1,2,3,7), 7,34 (1H, dd, J= 1,2, 5,1), 7,11 (1H, dd, J= 3,7,5,1) .
Produção de (E)-3-benzo[b]tiofen-3-il-2-benzotiazol-2-il-acrilonitrila (Composto 90)
Benzo[b]tiofeno-3-carboxaldeido (81 mg) foi condensado com 2-benzotiazolacetonitrila (87 mg) através do Método B (Etapa de produção 3), para desse modo produzir o produtoalvo (rendimento: 111 mg, 69%).
Pó amarelo
MS (ESI, m/z) :319 (M+H)+
1H-RMN (CDC13) 5: 8,89 (1H, S) , 8,60 (1H, S) , 8,11(1H, br d, J= 8,2), 8,06 (1H, br d, J= 7,8), 7,91-7,96 (2H,m) , 7, 53-7, 58 (2H, m) , 7, 43-7, 52 (2H, m) .
Produção de (Z) -3-benzofuran-2-il-2-benzofuran-3-il-acrilonitrila (Composto 91)
2-Benzofurancarboxaldeido (73 mg) foi condensadocom benzofuran-3-acetonitrila (79 mg) através do Método B
(Etapa de produção 3) , para desse modo produzir oproduto alvo (rendimento: 110 mg, 77%) .
Pó amarelo
MS(ESI, m/z):319(M+H)+
1H-RMN (CDCI3) 5: 8,06 (1H, S) , 7, 92-7, 96 (1H, m) ,7,66 (1H, br d, J= 7,8), 7,58 (1H, S) , 7, 56-7, 60 (2H, m) ,7,47 (1H, S), 7, 38-7, 45 (3H, m) , 7,28-7, 32 (1H, m) .
Produção de (E) -2- benzotiazol -2-Í1-3-(1-metil-lH-indol-3-il)-acrilonitrila (Composto 92)
l-Metilindol-3-carboxaldeido (79 mg) foi condensa-do com 2-benzotiazolacetonitrila {87 mg) através do Método B(Etapa de produção 3), para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 157 mg, 99%).
Pó amarelo
MS(ESI, m/z):316(M+H)+
XH-RMN (CDCI3) õ: 8,56 (1H, 'S) , 8,50 (1H, S) , 8,03-8,07 (1H ,m), 7, 90-7, 94 (1H, m) , 7, 86-7, 90 (1H, m) , 7,48-7,53 (1H, m), 7,33-7,45 (4H, m), 3,95 (3H, s).Produção de (Z)-3-(10-cloro-antracen-9-il)-2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-acrilonitrila (Composto 93)
10- Cloro-9-antraldeído (500 mg) foi condensado comcianeto de 3,4-dimetoxibenzila (368 mg) através do Método A(Etapa de produção 2), para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 466 mg, 56%).
Pó amarelo
MS(APSI, m/z):400(M+H)+
XH-RMN (CDC13) 5: 8,61 (2H, d, J= 8,5), 8,27 (1H,S), 8,09 (2H, d, J= 8, 5), 7, 62-7, 68 (2H, m) , 7,55-7,61 (2H,m) , 7,48 (1H, dd, J= 2,2, 8,5), 7,35 (1H, d, J= 2,2), 7,02(1H, d, J= 8,5),4,01 (3H, S), 3,99 (3H, S).
Produção de (Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-naftalen-2-il-acrilonitrila (Composto 94)
2-Naftaldeido (500 mg) foi condensado com cianetode 3,4-dimetoxibenzila (567 mg) através do Método A (Etapade produção 2), para desse modo produzir o produto alvo(rendimento: 872 mg, 86%).
Pó amarelo ;
MS(APSI, m/z):316(M+H)+
1H-RMN (CDCI3) 5: 8,27 (1H, S) , 8,07 (1H, dd, J=1, 7, 8, 8), 7, 84-7, 93 (3H, m), 7,59 (1H, S) , 7,51-7,58 (2H,m) , 7,32 (1H, dd, J= 2,2, 8,5), 7,20 (1H, d, J= 2,2), 6,94(1H, d, J=8,5), 3,99 (3H, s), 3,94 (3H, s).
Produção de (Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-fenantren-9-il-acrilonitrila (Composto 95)
FenantrenO-9-aldeido ; (250 mg) foi condensado comcianeto de 3,4-dimetoxibenzila (214 mg) através do Método A(Etapa de produção 2), para desse modo produzir o produtoalvo (Rendimento: 278 mg, 63%).
Pó amarelo
MS(APSI, m/z): 366(M+H)+
1H-RMN (CDC13) 5: 8,77 (1H, d, J= 7,8), 8,70 (1H,d, J= 7,8), 8,26 (1H, S) , 8,15 (1H, d, J= 1,2), 7,99-8,02(2H, m) , 7, 70-7, 75 (2H, m), 7, 63-7, 68 (2H, m), 7,40 (1H, dd,J= 2,4, 8,3), 7,28 (1H, d, J= 2,4), 6,99 (1H, d, J= 8,3),4,00 (3H, S), 3,97 (3H, S)
Produção de p-toluenossulfonato de dietilamino-acetato de 1-[5-[(Z)-2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-vinil]-tiofen-2-il]-piperidin-4-ila (Composto 96)
Composto 6 (480 mg) foi dissolvido em tolueno (100mL) , e sal sódico de N,N-dietilglicina (296 mg) e monoidratode ácido p-toluenossulfônico (490 mg) foi adicionado à solução, seguido através de agitação sob refluxo durante 5 horas. O solvente foi evaporado até a secura, e o residuo foipurificado através de cromatografia de coluna de silica gel(CHCl3-MeOH) , para desse: modo produzir o produto alvo (rendimento: 237 mg, 37,7%)..
Pó amarelo
MS (ESI, m/z):484(M+H)+
1H-RMN (DMSO) 5: 7,94 (1H, s), 7,49 (4H, d,J=7,8), 7,43 (1H, d, J= 4,1), 7,17 (1H, d, J= 2,2), 7,12(4H, d, J= 7,8), 7,09 (1H, dd, J= 2,2, 8,5), 7,00 (1H, d, J=8,5), 6,32 (1H, d, J= 4,1), 5,09-5,12 (1H, m), 4,26 (2H, s),3,83 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,51-3,55 (2H, m), 3,31-3,37 (2HZ, m) , 3,22 (4H, q, J= 7,1), 2,29 (6H, S) , 2, 02-2, 06 (2H,m) , 1, 78-1, 82 (2H, m), 1,21 (6H, t, J= 7,1).
Produção de dietil-carbamato de 1- [5-[(Z)-2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil) -vinil]-tiofen-2-il]-piperidin-4-ila(Composto 97)
Composto 6 (150 mg) foi dissolvido em piridina (1mL) , e cloreto de dietilcarbamoila (55 mg) foi adicionado àsolução, seguido através de agitação sob refluxo durante 2horas. Depois da conclusão da reação, metanol foi adicionadoà mistura de reação, seguido através de agitação durante 30minutos. O solvente foi evaporado até a secura, e o resíduofoi extraído com clorofórmio e água purificada. A camada or-gânica foi secada em cima anidrato de sulfato de sódio, e osolvente foi evaporado até a secura. O residuo foi re-cristalizado a partir de acetato de etila, para desse modoproduzir o produto alvo (rendimento: 40,6 mg, 21,3%).
Pó amarelo
MS (ESI, m/z):470(M+H)+
1H-RMN (CDC13) 5: 7,37 (1H, s) , 7,23 (1H, d, J=4,4), 7,13 (1H, dd, J= 2,2, 8,5), 7,04 (1H, d, J= 2,2), 6,87(1H, d, J= 8,5), .6,05 (1H, d, J= 4, 4), 4, 93-4, 97 (1H, m) ,3,74 (3H, S), 3,90 (3H, S) , 3, 48-3, 54 (2H, m) , 3,30-3,36(6H, m), 2,01-2,08 (2H, m) , 1,83-1,91 (2H, m), 1,14 (6H, t,J= 7,1)
Produção de cloridrato de 1- [5- [(Z)-2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-vinil]-tiofen-2-il]- piperidin-4-il N- (2-dietilaminoetil)-N-metil-sucinamato (Composto 98)
Composto; 18 (500 mg) foi dissolvido em cloreto demetileno (10 mL), e 2-cloro-4,6-dimetóxi-l,3,5-triazina (224mg) e N-metilmorfolina (129 L) foram adicionados à solução,seguido através de agitação com resfriamento em gelo durante30 minutos. Subseqüentemente, N,N-dietil-N1-metiletilenodiamina(166 mL) e N-metilmorf olina (215 mL) foram adicionados à mistura, seguido através de agitação em temperatura ambiente durante 17 horas. O solvente foi evaporado até a secura, e oresiduo foi purificado através de cromatografia de coluna desilica gel (CHCl3-MeOH) , para desse modo produzir o produtoalvo (rendimento: 503 mg, 76%).
Pó amarelo
MS(ESI, m/z):583 (M-HC1+H)+
XH-RMN (CDC13) 5: 7,60 (1H, m), 7,37 (1H, S), 7,22(1H, d, J= 4,1), 7,13 (1H, dd, J= 2,2, 8,3), 7,04 (1H, d, J=2,2), 6,87 (1H, d, J= 4,1), 6,05 (1H, d, J= 8,5Hz), 4,96-5,00 (1H, m), 3,94 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,50-3,56 (2H, m),.3, 39-3, 43 (2H, m) , 3,25-3,31 (2H, m) , 3,05-3,17 (6H, m) ,3,13 (3H, S), 2, 65-2, 69 (2H, m) , 2, 56-2, 59 (2H, m) , 2,02-2,12 (2H, m) , 1,97-2,01 (2H, m) , 1, 83-1, 90 (2H, m) , 1,39(6H, t, J= 7,3) .
Produção de 1- [5- [ (Z)-2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-vinil]-tiofen-2-il] -piperidin-4-il-N-(4-dietilamino-fenil)-sucinamato (Composto 99)
Composto 18 (500 mg) foi dissolvido em cloreto demetileno (10 mL) , e 2-cloro-4,6-dimetóxi-l,3,5-triazina (224mg) e N-metilmorfolina (129 mL) foram adicionados à solução,seguido através de agitação com resfriamento em gelo durante30 minutos.
Subseqüentemente, N,N-dietil -1,4- fenilenodiamina(209 mL) e N-metilmorfolina (215 mL) foram adicionados àmistura, seguido através de agitação em temperatura ambientedurante 17 horas. 0 solvente foi evaporado até a secura, e oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna de silicagel (CHCl3-MeOH), para desse modo produzir o produto alvo(rendimento: 322 mg, 49%).
Pó amarelo
MS (ESI, m/z) :617 (M+H)+
1H-RMN (CDC13) õ: 7,91 (1H, S) , 7,40 (1H, d, J=4,4), 7,30 (2H, d, J= 8,5), 7,17 (1H, d, J= 2,2), 7,09 (1H,dd, J= 2,2, 8,3), 7,00 (1H, d, J= 8,8), 6,57 (2H, d, J=8,8), 6,27 (1H, d, J= 4,1), 4,91-4,95 (1H, m), 3,83 (3H, S) ,3,78 (3H, S), 3, 44-3, 49 (2H, m) , 3,25-3, 30 (6H, m) , 2,57-2,60 (4H, m) , 1,91-1,97 (2H, m) , 1,71-1,74 (2H, m) , 1,03(6H, t, J= 6,8).
Produção de (z) -2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-{5-[4-(2-hidróxi-etil) -piperazin-l-il]-tiofen-2-il}-acrilonitrila 1/2sulfato (Composto 100)
0,1-mol/L de Ácido sulfúrico (6,35 mL) e água pu-rificada (18,65 mL) foram adicionados ao Composto 9 (500mg), e a mistura foi aquecida para dissolução (temperaturaexterna: 90°C). A solução foi retornada para temperatura ambiente, e permitida repousar durante a noite. Os cristaisprecipitados foram recuperados através de filtração, e oscristais recuperados foram lavados consecutivamente com umaquantidade pequena de água purificada e hexano. Os cristaisforam secados completamente, para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 560 mg, aproximadamente 100%) .Cristais laranjas amarelados
MS (ESI, m/z):400 (M-0,5H2S04+H)+
1H-RMN (DMSO-de) õ: 7,95 (1H, S) , 7,43 (1H, d, J=4,4), 7,18 (1H, d, J= 2,2), 7,10 (1H, dd, J= 2,2, 8,5), 7,01(1H, d, J= 8,5), 6,35 (1H, d, J= 4,4), 3,83 (3H, s), 3,78(3H, s), 3, 62-3, 68 (2H, m) , 3, 38-3, 50 (4H, m) , 2,85-3,05(6H, m).
Produção de sulfato de (Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-{5-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-l-il]-tiofen-2-il}-acrilo-nitrila (Composto 101)
0,1-mol/L de Ácido sulfúrico (12,70 mL) e água purificada (12,30 mL) foram adicionados ao Composto 9 (500mg) , e a mistura foi aquecida para dissolução (temperaturaexterna: 90°C). A solução foi retornada para temperatura ambiente, e permitida repousar durante a noite. Os cristaisprecipitados foram recuperados através de filtração, e oscristais recuperados foram lavados consecutivamente com umaquantidade pequena de água purificada e hexano. Os cristaisforam secados completamente, para desse modo produzir o produto alvo (rendimento: 564 mg, 91%) .
Cristais laranjas amarelados
MS (ESI, m/z):400 (M-H2S04+H) +
1H-RMN (DMSO-d6) 5: 7,95 (1H, s), 7,43 (1H, d, J=4,4), 7,18 (1H, d, J= 2,2), 7,10 (1H, dd, J= 2,2, 8,5), 7,01(1H, d, J= 8,5), 6,35 (1H, d, J= 4,4), 3,83 (3H, s) , 3,78(3H, s), 3, 62-3, 68 (2H, m) , 3, 38-3, 50 (4H, m) , 2,83-3,07(6H, m) .
Produção de nitrato de (Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-{ 5-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-l-il]-tiofen-2-il}-acrilo-nitrila (Composto 102)
0,1-mol/L de Ácido nitrico (12,70 mL) e água purificada (12,30 mL) foram adicionados ao Composto 9 (501 mg), ea mistura foi aquecida para dissolução (temperatura externa:90°C). A solução foi retornada para temperatura ambiente, epermitida repousar durante a noite. Os cristais precipitadosforam recuperados através de filtração, e os cristais recuperados foram lavados consecutivamente com uma quantidadepequena de água purificada e hexano. Os cristais foram secados completamente, para desse modo produzir o produto alvo(rendimento: 530 mg, 91%).
Cristais amarelos
MS (ESI, m/z) :400(M-HNO3+H) +
1H-RMN (DMSO-d6) õ: 9,67 (1H, br s) , 7,98 (1H, S) ,7,45 (1H, d, J= 4,4), 7,20 (1H, d, J= 2,2), 7,12 (1H, dd, J=2,2, 8,5), 7,02 (1H, d, J= 8,5), 6,42 (1H, d, J= 4,4), 5,42(1H, br s), 3,84 (3H, s) , 3,79 (3H, s) , 3, 75-3, 83 (4H, m) ,3, 57-3, 64 (2H, m) , 3,25-3, 40 (6H, m) .
Produção de dietilamino-acetato de l-[5-[(Z)-2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil) -vinil]-tiofen-2-il]-piperidin-4-ila (Composto 103)
Composto 6 (3,70 g) foi dissolvido em piridina(100 mL) , e sal sódico de N, N-dietilglicina (7,66 g) foi adicionado à solução, seguido através agitação em temperaturaambiente durante 1 hora. Subseqüentemente, cloreto de ptoluenossulfonila (9,43 g) foi adicionado à mistura; seguidoatravés de agitação sob refluxo durante 12 horas. Depois daconclusão da reação, o solvente foi evaporado sob pressãoreduzida. Clorofórmio (1.000 raL) foi adicionado ao residuo,e a mistura foi lavada com água três vezes. 0 pH da camadaaquosa foi conferido através do uso um papel reagente de pH,e ajustado para 4 a 5 com IN de ácido cloridrico aquoso. Acamada orgânica foi secada em anidrato de sulfato de sódio,e o solvente foi evaporado até a secura. O residuo foi purificado através de cromatografia de coluna de silica gel
(CHCl3-hexano) , para desse modo produzir o produtoalvo (rendimento: 3,62 g, 75%).
Pó amarelo
MS (ESI, m/z):484 (M+H)+
1H-RMN (CDC13) õ: 7,36 (1H, S) , 7,22 (1H, d, J=4,6), 7,13 (1H, dd, J= 2,2, 8,5), 7,04 (1H, d, J= 2,2), 6,87(1H, d, J= 8,5), 6,05 (1H, d, J= 4, 4), 5, 03-5, 07 (1H, m) ,3,94 (3H, S), 3,91 (3H, S) , 3, 52-3, 58 (2H, m) , 3,34 (2H, s) ,3,25-3,31 (2H, m), 2,67 (4H, q, J= 7, 1), 2, 02-2, 07 (2H, m) ,1, 82-1, 90 (2H, m) , 1,07 (6H, t, J= 7,1).
Produção de cloridrato de dimetilamino-acetato de1- [5- [(Z) -2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-vinil]-tiofen-2-il]-piperidin-4-il (Composto 104)
Etanol (5 mL) e 12N de ácido cloridrico (28 uL)foram adicionados ao Composto 62 (150 mg), e a mistura foiaquecida para dissolução (temperatura externa: 40°C). A solução foi retornada para temperatura ambiente, e permitidarepousar durante a noite. Os cristais precipitados- foram recuperados através de filtração, e os cristais recuperadosforam re-cristalizados a partir de isopropanol, para dessemodo produzir o produto alvo (rendimento: 78,7 mg, 48,6%).Pó amarelo
MS(ESI, m/z):456(M-HC1+H)+
1H-RMN (CDC13) 5: 7,37 (1H, s) , 7,22 (1H, d, J=4,1), 7,13 (1H, dd, J= 2,2, 8,3), 7,04 (1H, d, J= 2,2), 6,88(1H, d, J= 8,5), 6,07 1H, d, J= 4,1), 5,13-5,17 (1H, m) ,3,94 (3H, S), 3,91 (3H, S), 3,89 (2H, S), 3,55-3,61 (2H, m) ,3,25-3,31 (2H, m) , 3,02 (6H, S) , 2,02-2,12 (2H, m) , 1,88-1, 96 (2H, m) .
Produção de cloridrato de dietilamino-acetato de1-[5-[(Z)-2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-vinil]-tiofen-2-il] -piperidin-4-ila (Composto 105)
Isopropanol (10 mL) e 12N de ácido clorídrico (59J4.L) foi adicionado ao Composto 103 (338 mg) , e a mistura foiaquecida para dissolução (temperatura externa: 80°C). A solução foi retornada para temperatura ambiente, e permitidarepousar durante a noite. Os cristais precipitados foram recuperados através de filtração, e os cristais recuperadosforam re-cristalizados a partir de isopropanol, para dessemodo produzir o produto alvo (rendimento: 254,5 mg, 70.0%).Pó amarelo
MS(ESI, m/z):484(M-HC1+H)+
1H-RMN (CDCI3) õ: 7,38 (1H, s) , 7,22 (1H, d, J=4,6), 7,14 (1H, dd, J= 2,2, 8,5), 7,05 (1H, d, J= 2,2), 6,88(1H, d, J= 8,5), 6,07 (1H, d, J= 4,5), 5,10-5,15 (1H, m) ,3,95 (3H, S), 3,91 (2H, S), 3,91 3H, S), 3, 54-3, 60 (2H, m) ,3,39 (4H, q, J= 7, 3), 3, 26-3, 32 (2H, m), 2,07-2,12 (2H, m) ,1,88-1,96 (2H, m), 1,48 (6H, t, J= 7,3).Exemplo 2: Efeito de superar resistência de agenteanticâncer de células A549/SN-38-4
0 efeito dos compostos da presente invenção sobreresistência do agente anticâncer mediado por BCRP foi estu-dado através do uso de células A549/SN-38-4 de câncer pulmo-nar humano (veja, Publicação Internacional WO 2004/069233) ,que adquiriu resistência de agente anticâncer através da ex-pressão de BCRP. As células A549 de câncer pulmonar humanoou as células A549/SN-38-4 foram suspensas no médio de F-12de Ham contendo 10% de FBS, 100 U/mL de penicilina, e 100jag/mL de estreptomicina (10% de FBS/F-12 de Ham), e a sus-pensão resultante foi inoculada em uma microplaca de 96 ca-vidades (2 x IO3 de células/50 iiL/cavidade) , seguido atravésdo cultivo em CO2 a 5% e 37°C durante a noite. Depois disso,uma solução de FBS/F-12 de Ham a 10% {25 pL) contendo cadadentre os Compostos 1 a 51 da presente invenção e SN-38 foiadicionado a cada cavidade, seguido através do cultivo emCO2 a 5% e 37 °C durante 48 horas. Depois de conclusão docultivo, o número de células viáveis foi contado através douso de um reagente de contagem de célula viável [TetraColorONE (marca registrada), produto de Seikagaku Corporation] deacordo com o manual de instrução fixa. Tabelas 1 a 4 mostramo efeito de cada derivado de acrilonitrila na superação àresistência de SN-38, que é representada por EC50. "EC50"corresponde à concentração de um derivado de acrilonitrilarequerido para 50% de redução do valor de resistência rela-tivo. O valor de resistência relativo é obtido através dadivisão de IC50 (isto é, a concentração de um agente anti-câncer requerido para 50% de inibição de crescimento celular) para as células A549/SN-38-4 pela IC50 para as célulasA549 (células parentais). Quanto maior o valor da resistência relativa, maior o nivel de resistência adquirida. Ostestes revelaram que cada um dos compostos da presente invenção exibe efeito potente de superação à resistência deSN-38 das células A549/SN-38-4. Quando cada dentre os derivados de acrilonitrila foi empregado unicamente na ausênciade SN-38, tanto o crescimento de célula A549 quanro o crescimento de célula A549/SN-38-4 não foram afetados. Isto sugere que o derivado de acrilonitrila da presente invençãoinibe BCRP, e portanto supera a resistência de agente anticâncer de células cancerígenas ou potencializa a sensibilidade de células cancerígenas ao agente anticâncer.
[Tabela 1]
<table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table>
[Tabela 2] Composto Efeito de superação à resistência EC50 (ng/mL)
<table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table>
Exemplo 3: Efeito de superação à resistência deagente anticâncer de células P388 de leucemia de camundongotransduzido por gene BCRP humano
Células P388 de leucemia de camundongo ou célulasP38 8 transduzidas por gene BCRP humano (células P388/BCRP)(veja JP-A-2003-063989) foram suspensas em 10% deFBS/RPMI1640 contendo 2-mercaptetanol (50 \iM) , e a suspensãoresultante foi adicionada a uma microplaca de 96 cavidades(1 x IO4 células/50 p,L/cavidade) . Depois disso, uma soluçãode cada um dos Compostos 1, 14, 21, 31, 39 e 41 da presenteinvenção e SN-38 em 10% de FBS/RPNI1640 (25 JiL) foi adicionado a cada uma das cavidades, seguido por cultura em C02 a 5% e 37°C durante 48 horas. Depois da conclusão da cultura,o número de células viáveis foi contado pelo uso de TetraColor ONE de acordo com o manual de instrução do fabricante.Os resultados são mostrados na Fig. 1. Cada um dos compostostestados da presente invenção exibiu potente efeito de superação à resistência de SN-38 das células P3 88/BCRP, porém não afetou a sensibilidade das células de P388 a SN-38. Ouso unicamente de derivado de acrilonitrila não afetou aproliferação de células de P388 e células P388/BCRP. Istodemonstra que o derivado de acrilonitrila da presente inven-ção tem efeito de inibição de BCRP.
Exemplo 4: Efeito sobre a resistência à multi-fármaco de células K562 de leucemia humanas transduzidas porgene MDR1 humano
Células de leucemia humanas ou células K562 trans-duzidas por gene MDR1 humanas (células K562/MDR) (veja Mu-tat. Res., 1998, 401: 133-141) foram suspensos em FBS/ RP-MI1640 a 10%, e a suspensão resultante foi adicionada a umamicroplaca de 96 cavidades (1 x IO3 de células/50pL/cavidade)- Em seguida, uma solução de paclitaxel e cadadentre os Compostos listados nas Tabelas 5 e 6 emFBS/RPNI1640 a 10% (25 \iL) foi adicionada a cada das cavida-des, seguido através do cultivo em CO2 a 5% e 37°C durante72 horas. Depois da conclusão do cultivo, o número de célu-las viáveis foi contado através do uso de TetraColor ONE deacordo com o manual de instrução do fabricante. As Tabelas 5e 6 mostram o efeito de cada dentre os ;derivados de acrilo-nitrila testados em resistência a múltiplos farmacos atravésdo uso de EC50- "EC50" corresponde a concentração de um deri-vado de acrilonitrila requerido para 50% de redução do valorde resistência relativa. Como resultado, a maioria dos deri-vados de acrilonitrila da presente invenção não afeta a re-sistência de paclitaxel das células K562/MDR. Além disso,quando a concentração do derivado de acrilonitrila inclui-sena faixa empregada para o teste, o derivado de acrilonitrilapor si próprio não afeta o crescimento das células K562 edas células K562/MDR. Isto indica que o derivado de acrilo
nitrila da presente invenção não age em P-glicoproteina,tem especificidade de BCRP alta.[Tabela 5]
Composto Efeito de superação à resistência EC50 (ng/mL)
<table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table>
Exemplo 5: Efeito sobre a quantidade de agente anticâncer acumulado em células expressando BCRP
Células K562 ou células K562 transduzidas por geneBCRP humano (células K562/BCRP) (veja JP-A-2003-063989) foram suspensas em FBS/RPMI1640 a 10% (1 mL) (5 x IO6 de células/mL), e SN-38 e cada um dos Compostos 1, 39, e 46 da presente invenção (concentração final: 500 ng/mL) foram adicionados à suspensão resultante, seguida por incubação a 37°Cdurante 30 minutos. Depois disso, a centrifugação foi reali-zada (2°C, 1.400 x g, 1 min), e o sobrenadante resultantefoi removido. PBS resfriado com gelo contendo BSA a 1% foiadicionado às células desse modo peletizadas, e as célulasforam re-suspensas, seguidas através de centrifugação (2°C,1.400 x g, 1 min) para lavar as células. Este procedimentode lavagem foi realizado novamente, seguido através de adi-ção de PBS (250 pL) e sonicação das células. Ao sonicado ce-lular resultante, metanol {250 pL) e solução de sulfato dezinco a 10% (10 pL) foram adicionados, e a mistura resultan-te foi agitada, seguida através de centrifugação (2°C, 12,500 x g, 5 min) e coleção do sobrenadante. O sobrenadantedesse modo coletado foi distribuído em uma microplaca de 96cavidades branca para medida de intensidade de flúorescência(200 pD/cavidade), e em seguida a quantidade de SN-38 conti-da no sobrenadante foi medida por uso de um fluorômetro demicroplaca [SPECTRA max GEMINI XS (marca registrada), produ-to de Molecular Devices] (SN-38: comprimento de onda de ex-citação 380 nm, comprimento de onda de emissão 560 nm) , paradesse modo calcular, a quantidade de acúmulo intracelular deSN-38. Como está claro a partir da Fig. 2, o derivado de a-crilonitrila da presente invenção aumentou a quantidade deacúmulo de SN-38 nas células K562/BCRP. Ao contrário, aquantidade de acúmulo de SN-38 nas células K562 (células pa-rentais) em que BCRP não foi expresso foi virtualmente nãoafetada. Isto sugere que o derivado de acrilonitrila da pre-sente invenção inibe BCRP, e aumenta a quantidade de acúmulointracelular de um agente anticâncer.Exemplo 6: Efeito de superação à resistência deagente anticâncer in vivo
Células HÇT116 de câncer de cólon humano ou célu-las HCT116 transduzidas por gene BCRP (células HCT116/BCRP)(obtidas de Dr. Yoshikazu Sugimoto, The Câncer ChemotherapyCenter of Japonese Foundation for Câncer Research) foramtransplantadas subcutaneamente (3 x IO6 de células/0,1 mL/camundongo) para a região inguinal de cada dentre os camun-dongo s nus machos BALB/c com 6 semanas de idade (5 camundon-gos/grupo). Quando o volume de tumor visto que calculado del/2ab2 (a: diâmetro de tumor mais longo, b: diâmetro de tu-mor mais curto) alcançou cerca de 150 a 200 mm3, cada um doscompostos da presente invenção mostrados nas Tabelas 7 e 8(6,3, 12,5, ou 25 mg/kg/dia) e CPT-11 (10 mg/kg/dia) foramintravenosamente administrados uma vez por dia aos camundon-gos durante sete dias. Para administração, cada um dos com-postos da invenção foi dissolvido em solução salina fisioló-gica ou em uma mistura de etanol, monooleato de polioxieti-leno(20)sorbitano [Tween 80 (marca registrada), produto deTokyo Kasei Kògyo Co., Ltd.], e glicose a 5% (etanol/Tween80/glicose a 5% = 5:5:90), e CPT-11 foi dissolvido em solu-ção salina fisiológica. Um solvente foi administrado unica-mente a um grupo de controle. No dia 21 do inicio da admi-nistração, um tumor foi extirpado de cada camundongo e pesa-do, e a relação de inibição de crescimento de tumor IR (%)foi derivada da seguinte equação:
Relação de inibição de crescimento de tumor IR (%)= (1 - peso de tumor médio de cada grupo de administração /peso de tumor médio de grupo de controle) x 100. Os resulta-dos são mostrados nas Tabelas 7 e 8. Como está claro a par-tir das Tabelas 7 e 8, os derivado de acrilonitrila da pre-sente invenção inibem BCRP da mesma forma in vivo, exibindoefeito de superação à resistência ao agente anticâncer.
[Tabela 7]
<table>table see original document page 104</column></row><table>
**P<0/01: diferença significante com respeito aosolvent+CPT-11 (HCT116/BCRP) (teste de Dunnett)[Table 8]
<table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table>

Claims (11)

1. Inibidor de BCRP, compreendendo, como um ingrediente ativo, um derivado de acrilonitrilo representado pelafórmula (1): <formula>formula see original document page 106</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que um dentre Ri e R2representa um grupo ciano e o outro representa um átomo dehidrogênio;Ar1 representa um grupo selecionado dentre os grupos representados pelas fórmulas (2) a (4) :<formula>formula see original document page 106</formula>em que- R7 e R8, que são idênticos a ou diferentesum do outro, cada representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, ou um grupo alcóxi inferior;A representa um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, ou NR9; eR9 representa um átomo de hidrogênio ou um grupoalquila;Ar2 representa um grupo hidrocarboneto aromaticotendo um anel condensado que pode ser substituído por um á-tomo de halogênio, ou um grupo selecionado dentre'os gruposrepresentados pelas fórmulas (5) a (15):<formula>formula see original document page 107</formula>em que R3 representa um átomo de hidrogênio, umátomo de oxigênio (como N-óxido), um grupo alquila inferior,um grupo carbóxi inferior, um átomo de halogênio, um gruponitro, um grupo metilsulfanila, um grupo hidroxialquila in-ferior, um grupo hidrocarboneto aromático que pode ter umsubstituinte, ou NR5(R6);R5 e R6, que são idênticos ou diferentes um do ou-tro, cada qual representa um átomo de hidrogênio, um grupoalquila inferior que pode ter um substituinte, um grupo hi-droxialquila inferior, ou um grupo hidrocarboneto aromáticoque pode ter um substituinte ou grupo heterociclico; R5 e R6podem formar, com seu átomo de nitrogênio adjacente, um anelheterociclico que pode ter um substituinte; e o grupo hidro-xila do grupo hidroxialquila inferior ou o anel heterocicli-co- substituído por um grupo hidroxila ou um grupo hidroxial-quila inferior pode formar uma ligação de éster com um grupoácido fosfórico ou um sal deste ou com um grupo acila quepode ter um substituinte;R4 representa um átomo de hidrogênio, um grupo al-quila inferior, um grupo fenila, que pode ter um substituinte, ou um grupo benzila;X representa um átomo de carbono, CH, ou um átomode nitrogênio, contanto que quando A for um átomo de oxigênio, X não seja um átomo de nitrogênio; eA, R7, R5, e R9 têm os mesmos significados como definido acima; ou um sal destes.
2. Inibidor de BCRP compreendendo, como um ingre-diente ativo, um derivado de acrilonitrilo ou um sal destecomo relacionado, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de queR3 é um átomo de hidrogênio, um átomo de oxigênio(como N-óxido), um grupo alquila inferior, um grupo alcóxiinferior, um átomo de halogênio, um grupo nitro, um grupometi1sulfanila, um grupo hidroxialquila inferior, um grupohidrocarboneto aromático que pode ter um grupo nitro ou umgrupo amino como um substituinte, ou NR5(r6);R5 e R6 cada qual são um átomo de hidrogênio, umgrupo alquila inferior, que pode ter um grupo alquilaminoinferior ou um grupo alquilamino di-inferior como um substi-tuinte, um grupo hidroxialquila inferior, ou um grupo hidro-carboneto aromático que pode ter um grupo nitro ou um grupoamino como um substituinte ou grupo heterociclico; R5 e Rêpodem formar, com seu átomo de nitrogênio adjacente, um anelheterociclico que pode ter um grupo hidroxila, um grupo al-quila inferior, ou um grupo hidroxialquila inferior como umsubstituinte; e o grupo hidroxila do grupo hidroxialquilainferior ou o anel heterociclico substituído por um grupohidroxila ou por um grupo hidroxialquila inferior pode formar uma ligação de éster com um grupo ácido fosfórico ou umsal deste ou com um grupo acila que pode ter, como um substituinte, um grupo alquilaminó di-inferior, um grupo fenilcarbamoila que pode ter um grupo alquilaminó inferior ou umgrupo alquilaminó di-inferior como um substituinte, um grupoalquilcarbamoila N-inferior, um grupo alquilcarbamoila N,N-di-inferior, ou um grupo carbamoila N-heterociclico que podeter um anel aliciclico heterociclico como um substutuinte;R4 é um átomo de hidrogênio, um grupo a 1 quila inferior, um grupo fenila que pode ter um átomo de halogênioou um grupo alcóxi inferior como um substituinte, ou um grupo benzila.
3. Agente para superar a resistência de agente anti-câncer ou agente para potencializar o efeito de agenteanti-câncer, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente compreende, como um ingrediente ativo, um derivado de acrilonitri-lo ou um sal deste como relacionado de acordo com a reivindicação 1 ou 2.
4. Composição de agente anti-câncer, CARACTERIZADApelo fato de que compreende um deriva.do de acrilonitrilo ou um sal deste como relacionado, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, e um agente anti-câncer que serve como um substratode BCRP.
5. Uso de um derivado de acrilonitrilo ou um saldeste como relacionado, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de ser para a produção de um ini-bidor de BCRP, dè um agente para superar resistência de agente anti-câncer, ou de um agente para potencializar o efeito de agente anti-câncer.
6. Método para o tratamento de câncer que tem adquirido resistência à droga pela mediação de BCPR, o métodoCARACTERIZADO pelo fato de compreender administrar um derivado de acrilonitrilo ou um sal deste como relacionado, deacordo com a reivindicação 1 ou 2.
7. Derivado de acrilonitrilo representado pelafórmula (la):<formula>formula see original document page 110</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que um dentre Ri e R2representa um grupo ciano e o outro representa um átomo dehidrogênio;Ar1 representa um grupo selecionado dentre os grupos representados pelas fórmulas (2) a (4):<formula>formula see original document page 110</formula>em que R7 e Rs, que são idênticos ou diferentes umdo outro, cada qual representa um átomo de hidrogênio, umátomo de halogênio, ou um grupo alcóxi inferior;A representa um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, ou NR9; eR9 representa um átomo de hidrogênio ou um grupoalquila inferior;Ar2 representa um grupo hidrocarboneto aromaticotendo um anel condensado que pode ser substituído por um átomo de halogênio, ou um grupo selecionado dentre os gruposrepresentados pelas fórmulas (5) a (15) :<formula>formula see original document page 111</formula>em que R3a representa um átomo de hidrogênio (Ar1 éum grupo representado pela fórmula (3) ou (4)), grupo alquila inferior,- um grupo alcóxi inferior, um átomo de halogênio, um grupo nitro, um grupo metilsulfanila, um grupo hidroxialquila inferior, um grupo hidrocarboneto aromático quepode ser substituído por um grupo nitro ou um grupo amino,ou NR5(R6) ;R3b representa um átomo de hidrogênio, um grupo aiquila inferior, um' grupo alcóxi inferior, um átomo de halogênio, um grupo nitro, um grupo metilsulfanil, um grupo hidroxialquila inferior, um grupo hidrocarboneto aromático que pode ser substituido por um grupo amino, ou NR5 {Rs);R3c representa um átomo de hidrogênio (Ar1 é umgrupo representado pela fórmula (3) ou (4)), um átomo de oxigênio (como N-óxido), um grupo alquila inferior, um grupoalcóxi inferior, um átomo de halogênio, um grupo nitro, umgrupo metilsulfanila, um grupo hidroxialquila inferior, umgrupo hidrocarboneto aromático que pode ser substituído porum grupo nitro ou um grupo amino, ou NR5 (Re) ;cada qual dentre R3d, R3e, e R3f representa um átomode hidrogênio, um átomo de oxigênio (como N-óxido) , um grupoalquila inferior, um grupo alcóxi inferior, um átomo de halogênio, um grupo nitro,, um grupo metilsulfanila, um grupohidroxialquila inferior, um grupo hidrocarboneto aromáticoque pode ser substituido por um grupo amino, ou NR5(R6);R5 e R6, que são idênticos ou diferentes um do outro, cada qual representa um átomo de hidrogênio, um grupoalquila inferior que pode ter um substituinte, um grupo hidroxialquila inferior, ou um grupo hidrocarboneto aromáticoque pode ter um substituinte ou grupo heterociclico; R5 e R6podem formar, com seu átomo de nitrogênio adjacente, um anel heterociclico que pode ter um substituinte; e o grupo hidroxila do grupo hidroxialquila inferior ou o anel heterociclico substituido por um grupo hidroxila ou um grupo hidroxialquila inferior pode formar uma ligação de éster com um grupoácido fosfórico ou um sal deste ou com um grupo acila quepode ter um substituinte;R4 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo fenila que pode ter um substituinte, ou um grupo benzila;X representa um átomo de carbono, CH, ou um átomode nitrogênio, contanto que quando A for um átomo de oxigênio, X não seja um átomo de nitrogênio; eA, R7, R8, e R9 têm os mesmos significados como definido acima; ou um sal deste.
8. Derivado de acrilonitrilo ou um sal deste,CARACTERIZADO pelo fato de ser selecionado dentre(Z) -2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-3-(5-nitro—tiofen-2-il)-acrilonitrilo,(Z)-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-2-(3,4-dimetóxi-fenil) -acrilonitrilo,(Z) -3-(5-amino-tiofen-2-il)-2-(3,4-dimetóxi-fenil) -acrilonitrilo,(Z) -2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(5-piperidin-l-il-tiofen-2-il)-acrilonitrilo ou um sal de ácido clorídricodeste,(Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(5-morfolin-4-il-tiofen-2-il)-acrilonitrilo,(Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-[5-(4-hidróxi-piperidin-l-il)-tiofen-2-il]-acrilonitrilo ou um sal de áci-do clorídrico deste,(Z) -2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-{5-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-tiofen-2-il} - acrilonitrilo,(Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-[5-(4-metil-piperazin-l-il)-tiofen-2-il]-acrilonitrilo ou um sal de áci-do cloridrico deste,(Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-{5-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-l-il]-tiofen-2-il}-acrilonitrilo, um sal deácido cloridrico deste, um sal de ácido metanossulfônicodes-te, 1/2 sal de ácido sulfúrico deste, um sal de ácido sulfú-rico deste, ou um sal de ácido nitrico deste,(Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-{5-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-tiofen-2-il}-acrilonitrilo ou um sal deácido cloridrico deste,mono-(l-{5-[(Z)-2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-vinil]-tiofen-2-il}-piperidin-4-il) fosfato ou um sal sódicodeste, mono-(l-{5-[(Z)-2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-vinil]-tiofen-2-il}-piperidin-4-il) sucinato ou um sal sódi-co deste,(Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(5-nitro-furan-2-il)-acrilonitrilo,(Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(5-hidróxi-metil-furan-2-il)-acrilonitrilo,(Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-[5-(3-nitro-fenil)-furan-2-il]-acrilonitrilo,(Z)-3-[5-(3-amino-fenil)-furan-2-il]-2-(3, 4- dimetóxi-fenil.)-acrilonitrilo ou um sal de ácido cloridricodeste,(Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(5-piperidin-l-il-furan-2-il)-acrilonitrilo,(Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(5-morfolin-4-il-furan-2-il)-acrilonitrilo,(Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-[5-(4-hidróxi-piperidin-l-il)-furan-2-il]-acrilonitrilo,(Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-[5-(4-metil-piperazin-l-il)-furan-2-il]-acrilonitrilo ou um sal de ácidoclorídrico deste,(Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-{5-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-l-il]-furan-2-il}-acrilonitrilo ou um sal deácido clorídrico deste,(Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-piridin-4-il-acrilonitrilo, um sal de ácido clorídrico deste, ou um salde ácido metanossulfônico deste,N-óxido de (Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-piridin-4-il-acrilonitrilo,(Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-piridin-3-il-acrilonitrilo ou um sal de ácido clorídrico deste,(Z) -2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(6-metóxi-piridin-3-il)-acrilonitrilo ou um sal de ácido clorídrico deste,(Z)-2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-3-p.iridin-2-il-acrilonitrilo,(Z) -2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(lH-pirrol-2-il)-acrilonitrilo ou um sal de ácido clorídrico deste,(Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(3H-imidazol-4-il) -acrilonitrilo,(Z)-3-(3-benzil-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il)-- 2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-acrilonitrilo,(Z) -2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-metil-2-fenil-tiazol-5-il)-acrilonitrilo,(Z)-3-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-piridin-3-il-acrilonitrilo ou um sal de ácido clorídrico deste,(Z)-3-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-piridin-2-il-acrilonitrilo ou um sal de ácido clorídrico deste,(Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-{5-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-furan-2-il}-acrilonitrilo ou um sal deácido clorídrico deste,mono-(1-{5-[(Z)-2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil) -vinil]-furan-2-il}-piperidin-4-il) sucinato ou um sal sódicodeste,Fosfato de mono (1-{5-[ (Z)-2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-vinil]-furan-2-il}-piperidin-4-il) ou um salsódico deste,(Z)-3-(5-bromo-furan-2-il)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-acrilonitrilo,(E)-3-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-tiofen-2-il-acrilonitrilo,(Z)-3-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-tiofen-2-il-acrilonitrilo,1-[5-[(Z)-2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-vinil]-tiofen-2-il]-piperidin-4-il N- (2-dietilamino-etil) -sucinamato ou um sal de ácido clorídrico deste,1-[5-[(Z)-2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-vinil] -tiofen-2-il]-piperidin-4-il N- (3-dietilamino-propil) -sucinamato ou um sal de ácido clorídrico deste,1-[5-[(Z)-2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-vinil] -tiofen-2-il]-piperidin-4-il dimetilamino-acetato, sal de á-cido p-toluenossulfônico, ou um sal de ácido clorídrico deste,1-[5-[(Z)-2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-vinil]-tiofen-2-il]-piperidin-4-il [1,4']bipiperidinil-1'carboxilato ou um sal de ácido clorídrico deste,1-[5-[(Z)-2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-vinil]-tiofen-2-il]-piperidin-4-il 4-[1,4']bipiperidinil-1' -il-4oxo-butilato ou um sal de ácido clorídrico deste,(Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-quinolin-4-il-acrilonitrilo,(Z)-3-benzo[b]tiofen-3-il-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-acrilonitrilo,(Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(1-metil-lH-benzimidazol-2-il)-acrilonitrilo,(Z) -2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(l-metil-lH-indol-3-il)-acrilonitrilo,(Z)-3-benzofuran-2-il-(3,4-dimetóxi-fenil)-acrilonitrilo,(Z)-3-(2-cloro-quinolin-3-il)-2-(3,4-dimetóxi-fenil) -acrilonitrilo,(E)-2-benzotiazol-l-il-3-(3,4-dimetóxi-fenil) -acrilonitrilo,(Z)-2-benzofuran-3-il-3-(3,4-dimetóxi-fenil) -acrilonitrilo,(Z)-3-(2-cloro-6-metóxi-quinolin-3-il)-2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-acrilonitrilo,(E)-2-benzotiazol-2-il-3-(3,4-dimetóxi-fenil)-acrilonitrilo,(Z)-3-(2,3-diidro-benzofuran-5-il)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-acrilonitrilo,(Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-[5-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-3-il]-acrilonitrilo,(Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-[5-(4-metóxi-fenil) -isoxazol-3-il]-acrilonitrilo,(Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-quinolin-2-il-acrilonitrilo,(Z)-3-(2-cloro-6-metóxi-quinolin-3-il)-2-piridin-2-il-acrilonitrilo,(Z)-3-(2-cloro-6-metóxi-quinolin-3-il)-2-piridin-3-il-acrilonitrilo,(E) -3-(2-cloro-6-metóxi-quinolin-3-il)-2-tiofen-2il-acrilonitrilo, (Z) -3-(2-cloro-6-metóxi-quinolin-3-il)-2-tiofen-3il-acrilonitrilo,(E)-2-benzotriazol-l-il-3- (2-cloro-6-metóxi-quinolin-3-il-acrilonitrilo)(E)-2-benzotiazol-2-il-3- (2-cloro-6-metóxi- quinolin-3-il)-acrilonitrilo,(Z)-2-piridin-2-il-3-quinolin-4-il-acrilonitrilo,(Z)-2-piridin-3-il-3-quinolin-4-il-acrilonitrilo,(E)-3-quinolin-4-il-2-tiofen-2-il-acrilonitrilo-(Composto-87),(Z)-3-quinolin-4-il-2-tiofen-3-il-acrilonitrilo,(E)-3-benzo[b]tiofen-3-il-2-tiofen-2-il-acrilonitrilo,(E)-3-benzo[b]tiofen-3-il-2-benzotiazol-2-il-acrilonitrilo,(Z)-3-benzofuran-2-il-2-benzofuran-3-il-acrilonitrilo,(E)-2-benzotiazol-2-il-3-(l-metil-lH-indol-3-il) - acrilonitrilo,(Z)-3-(10-cloro-antracen-9-il)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-acrilonitrilo,(Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-naftalen-2-il-acrilonitrilo,(Z)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-fenantren-9-il-acrilonitrilo,-1-[5-[(Z)-2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-vinil]-tiofen-2-il]-piperidin-4-il dietilamino-acetato, um sal deácido p-toluenossulfônico deste, ou um sal de ácido clori- drico deste,-1-[5-[(Z)-2-ciano-2- (3,4-dimetóxi-fenil)-vinil]-tiofen-2-il]-piperidin-4-il dietil-carbamato,- 1-[5-[(Z)-2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-vinil] -tiofen-2-il]-piperidin-4-il N- (2-dietilamino-etil)-N-metil-sucinamato ou um sal de ácido clorídrico deste, e-1-[5-[(Z)-2-ciano-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-vinil]-tiofen-2-il]-piperidin-4-il N-(4-dietilamino-fenil)-sucinamato.
9. Fármaco, CARACTERIZADO pelo fato de compreender, como um ingrediente ativo, um composto ou um sal destecomo relacionado de acordo com a reivindicação 7 ou 8.
10. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de compreender um composto ou um sal deste como relacio-nado, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, e um portadorfarmaceuticamente aceitável -
11. Uso de um composto ou um sal deste como rela-cionado, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, CARACTERIZADOpelo fato de ser para produzir um fármaco.
BRPI0609420-1A 2005-03-30 2006-03-29 inibidor de bcrp/abcg2 BRPI0609420A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005097661 2005-03-30
JP2005-097661 2005-03-30
PCT/JP2006/306560 WO2006106778A1 (ja) 2005-03-30 2006-03-29 Ｂｃｒｐ／ａｂｃｇ２阻害剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0609420A2 true BRPI0609420A2 (pt) 2010-03-30

Family

ID=37073336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0609420-1A BRPI0609420A2 (pt) 2005-03-30 2006-03-29 inibidor de bcrp/abcg2

Country Status (18)

Country Link
US (1) US8697742B2 (pt)
EP (2) EP2332905B1 (pt)
JP (1) JP5009151B2 (pt)
KR (1) KR101424997B1 (pt)
CN (1) CN101166719B (pt)
AU (1) AU2006232435B8 (pt)
BR (1) BRPI0609420A2 (pt)
CA (1) CA2602467C (pt)
EA (1) EA014555B1 (pt)
HK (1) HK1120258A1 (pt)
IL (1) IL185996A (pt)
MX (1) MX2007012177A (pt)
NO (1) NO343883B1 (pt)
NZ (1) NZ562143A (pt)
TW (1) TWI421071B (pt)
UA (1) UA105162C2 (pt)
WO (1) WO2006106778A1 (pt)
ZA (1) ZA200708786B (pt)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2799427T3 (en) 2006-07-05 2018-10-22 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Therapeutic compounds
WO2009061770A2 (en) 2007-11-07 2009-05-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Method of inhibiting abcg2 and related treatments
CN101883767A (zh) * 2007-12-03 2010-11-10 株式会社益力多本社 Abcg2抑制剂
US8470888B2 (en) 2008-01-03 2013-06-25 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Botryllamides and method of inhibiting PGP in a mammal afflicted with cancer
WO2009151299A2 (en) * 2008-06-12 2009-12-17 Korea Institute Of Science And Technology Styrylbenzofuran derivatives as inhibitors for beta-amyloid fibril formation and preparation method thereof
US9062076B2 (en) * 2009-10-22 2015-06-23 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Fused ring analogues of anti-fibrotic agents
CN101696183B (zh) * 2009-10-27 2012-11-28 杭州新瑞佳生物医药技术开发有限公司 (z)-2-苯基-3-(吡咯-2-基)-丙烯腈衍生物及其盐、组合物以及制备方法和用途
TWI510241B (zh) 2010-02-18 2015-12-01 Vtv Therapeutice Llc 苯基－雜芳基衍生物及其使用方法
CA2827392A1 (en) 2011-02-24 2012-08-30 Emory University Noggin blocking compositions for ossification and methods related thereto
WO2013043529A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Emory University Bone morphogenetic protein pathway activation, compositions for ossification, and methods related thereto
EP2938342A4 (en) 2012-12-28 2016-06-15 Univ Arkansas INDOL COMPOUNDS FOR USE IN THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASE AND CANCER
EP2986596A4 (en) 2013-04-19 2017-02-08 The Board of Trustees of the University of Arkansas Combretastatin analogs
WO2015153635A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Disubstituted triazole analogs
GB201407695D0 (en) * 2014-05-01 2014-06-18 Univ Montfort Compounds
US11014873B2 (en) 2017-02-03 2021-05-25 Certa Therapeutics Pty Ltd. Anti-fibrotic compounds
US10944055B2 (en) * 2017-08-10 2021-03-09 Samsung Electronics Co., Ltd. Compound and organic photoelectric device, image sensor and electronic device including the same
FR3099156B1 (fr) * 2019-07-25 2022-01-28 Univ Grenoble Alpes Inhibiteurs selectifs du transporteur bcrp/abcg2 utilises comme agents pour abolir la resistance aux anticancereux
CN115768415A (zh) 2020-04-22 2023-03-07 日本纽翱医药股份有限公司 新型冠状病毒感染症(covid-19)的治疗和/或预防剂

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0525109A4 (en) * 1990-04-16 1993-06-30 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Styryl-substituted monocyclic and bicyclic heteroaryl compounds which inhibit egf receptor tyrosine kinase
AU669279B2 (en) * 1993-03-10 1996-05-30 Morinaga Milk Industry Company Limited Stilbene derivative and stilbene analog derivative, and use thereof
JP3180127B2 (ja) * 1993-03-10 2001-06-25 森永乳業株式会社 スチルベン誘導体とスチルベン同族体誘導体及びそれらの用途
JP3144662B2 (ja) 1993-08-05 2001-03-12 森永乳業株式会社 スチルベン誘導体とスチルベン同族体誘導体及びそれらの用途
US5424315A (en) * 1993-08-02 1995-06-13 Sri International Benzothiophen analogs as antiviral agents
US5710164A (en) * 1995-06-06 1998-01-20 American Home Products Corporation Diheterocyclic styryl nitriles
JP4642226B2 (ja) 1998-02-06 2011-03-02 デ モントフォート ユニヴァーシティ ヒドロキシル化により活性化されたプロドラッグ
US20030125265A1 (en) * 2001-05-09 2003-07-03 Mien-Chie Hung Anti-estrogen receptor agents for chemotherapy
JP4824223B2 (ja) 2001-08-23 2011-11-30 公益財団法人がん研究会 抗癌剤耐性克服剤
US7371773B2 (en) * 2003-02-04 2008-05-13 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Breast cancer resistance protein (BCRP) inhibitor
CN1744887A (zh) * 2003-02-04 2006-03-08 株式会社益力多本社 乳癌耐性蛋白抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006106778A1 (ja) 2006-10-12
EA014555B1 (ru) 2010-12-30
UA105162C2 (uk) 2014-04-25
CN101166719A (zh) 2008-04-23
EP1864972A4 (en) 2009-11-11
EP2332905B1 (en) 2017-03-01
MX2007012177A (es) 2007-11-21
TWI421071B (zh) 2014-01-01
AU2006232435A8 (en) 2011-09-15
HK1120258A1 (en) 2009-03-27
EA200702110A1 (ru) 2008-02-28
JP5009151B2 (ja) 2012-08-22
AU2006232435A1 (en) 2006-10-12
CA2602467A1 (en) 2006-10-12
JPWO2006106778A1 (ja) 2008-09-11
IL185996A0 (en) 2008-01-20
NO20074718L (no) 2007-12-18
KR20080006543A (ko) 2008-01-16
EP1864972A1 (en) 2007-12-12
CA2602467C (en) 2014-09-02
AU2006232435B2 (en) 2011-08-25
US20090253656A1 (en) 2009-10-08
IL185996A (en) 2014-02-27
TW200716089A (en) 2007-05-01
US8697742B2 (en) 2014-04-15
CN101166719B (zh) 2012-11-07
NO343883B1 (no) 2019-07-01
ZA200708786B (en) 2009-01-28
KR101424997B1 (ko) 2014-07-31
AU2006232435B8 (en) 2011-09-15
EP2332905A1 (en) 2011-06-15
NZ562143A (en) 2010-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0609420A2 (pt) inibidor de bcrp/abcg2
EP2991982B1 (en) Novel compounds for selective histone deacetylase inhibitors, and pharmaceutical composition comprising the same
JP2007527412A (ja) Ｔａｏキナーゼモジュレーターおよび使用方法
RU2533825C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА И ИМИДАЗО[4,5-с]ПИРИДИНА, В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТА ПУТИ HEDGEHOG
BR112012007411B1 (pt) Composto, processo para sua preparação e composição farmacêutica contendo o mesmo
CA2903646A1 (en) Novel sulfonamide trpa1 receptor antagonists
NO342001B1 (no) C-kit kinase inhibitor for anvendelse i terapeutisk behandling av gastrointestinal stromaltumor eller mastocytose.
US11834432B2 (en) Substituted amino six-membered nitric heterocyclic ring compound and preparation and use thereof
AU2009248231A1 (en) Novel N-(2-amino-phenyl)-acrylamides
KR20230104614A (ko) 아세트아미도-페닐벤즈아미드 유도체 및 그의 사용 방법
CN111164087B (zh) 有助于抑制人三叶因子3的化合物
Umei et al. Identification of novel 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridyl-substituted benzo [d] thiazoles: Lead generation and optimization toward potent and orally active EP1 receptor antagonists
CN109705057B (zh) 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与用途
TW202416958A (zh) 用於抑制yap-tead交互作用的新穎雜雙環化合物及包含其之藥學組成物
TW202135831A (zh) 含氟化合物、含氟化合物之製備方法及其抗癌醫藥用途
BR112018004338B1 (pt) Derivados de piridin-2-ona tricíclica fundida, composição, método e seu uso como inibidores de brd4
WO2015135461A1 (zh) 取代的二氢苯并呋喃-哌啶-甲酮衍生物、其制备及用途
KR20030082294A (ko) 신규한 아릴설포닐우레아 유도체, 그의 제조방법 및 그를함유하는 항암제 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B11B Dismissal acc. art. 36, par 1 of ipl - no reply within 90 days to fullfil the necessary requirements