CN101883767A

CN101883767A - Abcg2抑制剂

Info

Publication number: CN101883767A
Application number: CN2008801190824A
Authority: CN
Inventors: 山崎龙太; 簱野博; 八重樫隆; 五十岚义晃; 吉田央; 杉本芳一
Original assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Current assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Priority date: 2007-12-03
Filing date: 2008-12-02
Publication date: 2010-11-10
Also published as: WO2009072267A1; EP2218719A4; CA2707718A1; JPWO2009072267A1; TW200927107A; EP2218719A1; US20100249089A1; KR20100100826A

Abstract

本发明提供一种乳癌耐性蛋白(BCRP/ABCG2)抑制剂。本发明提供通式(1)所示的丙烯腈衍生物或其盐(式中，A表示可以具有取代基的3～8元的杂环)。

Description

ABCG2抑制剂

技术领域

本发明涉及乳癌耐性蛋白(BCRP/ABCG2)抑制剂。

背景技术

在癌的化学疗法中，从治疗开始时就对抗癌剂无效的自然耐性、和长期连续使用抗癌剂时效果下降的获得耐性的出现逐渐成为比较大的问题。希望克服对该抗癌剂的耐性以提高癌化学疗法的治疗成绩，至今，各种耐性机制的存在逐渐明确。可以认为，其中向细胞外主动运输抗癌剂、使其细胞内蓄积量减少的药剂输送蛋白质的表达发挥着耐性机制的中心作用。

上世纪七十年代发现的MDR1基因编码的药剂输送蛋白质P-糖蛋白质，对化学结构和作用机理不同的多种抗癌剂产生交叉耐性，因此成为多剂耐性克服剂的有力的靶分子。但是，也逐渐明确仅以P-糖蛋白质不能清楚地说明抗癌剂耐性机制，希望进一步开发出以新的药剂输送蛋白质为靶分子的耐性克服剂。

其中，在1998年，作为与P-糖蛋白质同样属于被称为ATP结合盒(ABC)转运蛋白质超家族的药剂输送蛋白质，发现了乳癌耐性蛋白质(除BCRP外，也称为ABCG2、MXR或ABCP)(参照非专利文献1)。BCRP的结构中只存在1个ATP结合盒，在结构上不同于具有2个ATP结合盒的P-糖蛋白质和其它的ABC转运蛋白。BCRP参与对盐酸依立替康(CPT-11)和托泊替康等拓扑异构酶I抑制剂、米托蒽醌等拓扑异构酶II抑制剂、吉非替尼和伊马替尼等分子靶向治疗药物的耐性机制。另一方面，BCRP对由P-糖蛋白质排出的紫杉醇和长春新碱等不产生作用，并且，BCRP相关于几乎不以P-糖蛋白质向细胞外排出的CPT-11和7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38：CPT-11的活性体)等喜树碱衍生物的排出(参照非专利文献2)，因此可知其具有不同于P-糖蛋白质的底物特异性。还提示BCRP也与口服给药的抗癌剂的生物利用率的限度有关(参照非专利文献3)。根据这些事实，期待抑制BCRP的药剂对通过现有的耐性克服剂不能克服的抗癌剂耐性发挥克服效果，并使抗癌剂的生物利用率提高，因而希望开发出这种药剂。

迄今为止，以克服对抗癌剂的耐性为目的，开发出了多种P-糖蛋白质抑制剂。而有关BCRP抑制剂的报告却很少，并且，其抑制作用也不能说非常充分，因此，为了发现更有效的BCRP抑制剂，正在进行不断的努力。其中，作为目前报告的具有BCRP抑制作用的化合物，有FTC(Fumitremorgin C)衍生物(参照非专利文献4)、雌激素和抗雌激素(参照非专利文献5)、新生霉素(参照非专利文献6)等。另外，我们在类黄酮(参照专利文献1)、二苯基丙烯腈衍生物(参照专利文献2)和具有杂环的丙烯腈衍生物(参照专利文献3)中发现BCRP抑制作用。但是，这些化合物均没有取得充分的效果，并且，在溶解性、毒性等方面，还存在有效地作为医药品所必须解决的问题。

专利文献1：国际公开第2004/069233号小册子

专利文献2：国际公开第2004/069243号小册子

专利文献3：国际公开第2006/106778号小册子

非专利文献1：Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1998，95：15665-15670

非专利文献2：Cancer Res.，1999，59：5938-5946

非专利文献3：J.Clin.Oncol.，2002，20：2943-2950

非专利文献4：Mol.Cancer Ther.，2002，1：417-425

非专利文献5：Mol.Cancer Ther.，2003，2：105-112

非专利文献6：Int.J.Cancer，2004，108：146-151

发明内容

本发明的目的在于，提供具有优异的乳癌耐性蛋白质(BCRP)抑制作用且溶解性得到改善的新的药剂。

为了解决上述课题，本发明的发明人使用因BCRP而获得耐性的抗癌剂耐性癌细胞，对各种化合物进行了筛选，结果发现，下述式(1)所示的新的丙烯腈衍生物具有非常有效的BCRP抑制作用。

即，本发明提供一种通式(1)所示的丙烯腈衍生物或其盐。

[式中，A表示可以具有取代基的3～8元的杂环。]

本发明还提供以上述丙烯腈衍生物或其盐作为有效成分的医药。

本发明还提供以上述丙烯腈衍生物或其盐作为有效成分的BCRP抑制剂。

本发明还提供以上述丙烯腈衍生物或其盐作为有效成分的抗癌剂耐性克服剂或抗癌剂效果增强剂。

此外，本发明提供一种含有上述丙烯腈衍生物或其盐、以及药学上可接受的载体的医药组合物。

本发明还提供一种含有上述丙烯腈衍生物或其盐、以及能够成为BCRP的底物的抗癌剂的抗癌剂组合物。

并且，本发明提供上述丙烯腈衍生物或其盐在制造抗癌剂耐性克服剂或抗癌剂效果增强剂中的使用。

本发明还提供上述丙烯腈衍生物或其盐在制造含有能够成为BCRP的底物的抗癌剂的抗癌剂组合物中的使用。

此外，本发明提供一种通过BCRP的参与而获得耐药性的癌的处置方法，其投与上述丙烯腈衍生物或其盐。

本发明还提供一种BCRP的抑制方法，其投与上述丙烯腈衍生物或其盐。

本发明还提供一种克服抗癌剂耐性的方法或增强抗癌剂效果的方法，其投与上述丙烯腈衍生物或其盐。

本发明还提供一种癌的治疗方法，其投与上述丙烯腈衍生物或其盐、以及能够成为BCRP的底物的抗癌剂。

发明效果

通过本发明的丙烯腈衍生物或其盐的优异的BCRP抑制作用，能够克服因BCRP参与而引起的抗癌剂耐性。另外，对于以BCRP表达为根源的癌，能够增强抗癌剂的效果。进而，还可以期待提高抗癌剂的生物利用率，从而提高癌的化学疗法中的治疗效果。

并且，本发明的丙烯腈衍生物或其盐的溶解性优异，作为医药品的原药极其有用。

具体实施方式

在通式(1)中，作为以A表示的杂环，可以列举3～8元的杂环，其中，优选4～8元的杂环。作为上述以A表示的杂环，具体可以列举氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、硫代吗啉、吗啉、氮杂环庚烷(azepane)、氮杂环辛烷(azocane)等。其中，优选下述式(2)～(9)所示的杂环，特别优选下述式(5)所示的哌啶。

在通式(1)中，作为上述A所示的杂环，可以具有一个或多个取代基，作为该取代基，可以列举羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级酰氧基、硝基、氨基、卤原子、低级羟烷基、低级烷氧基羰基等，当取代基为多个时，各取代基可以相同也可以不同。其中，特别优选具有羟基的杂环。

作为上述低级烷基，可以列举碳原子数1～6的烷基，具体可以列举甲基、乙基、正丙基、异丁基等。

作为上述低级烷氧基，可以列举碳原子数1～6的烷氧基，具体可以列举甲氧基、乙氧基等。

作为上述低级酰氧基，可以列举碳原子数1～6的酰氧基，具体可以列举甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基等。

作为上述低级羟烷基，可以列举碳原子数1～6的羟烷基，具体可以列举羟甲基、羟乙基等。

作为上述低级烷氧基羰基，可以列举碳原子数1～6的烷氧基羰基，具体可以列举甲氧基羰基、乙氧基羰基等。

作为卤原子，可以列举氯、溴、氟、碘等。

本发明的丙烯腈衍生物可以形成药理学上可接受的盐，这样的盐也包含在本发明中。作为盐，可以列举盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机盐；钠、钾等碱金属盐；钙、镁等碱土金属盐；对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐等有机酸盐等。另外，本发明的化合物也可以以溶剂水合物的形态存在，这样的水合物也包含在本发明中。此外，本发明的丙烯腈衍生物可以存在异构体，这些异构体及其混合物也包含在本发明中。

其中特别优选的化合物是下列化合物或其盐。

哌啶-1-基-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯、

(4-羟基-哌啶-1-基)-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯、

氮杂环丁烷-1-基-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯、

吡咯烷-1-基-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯、

(2-甲基-哌啶-1-基)-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯、

(3-羟甲基-哌啶-1-基)-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯、

氮杂环庚烷-1-基-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯、

氮杂环辛烷-1-基-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯、

(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯、

吗啉-4-基-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯。

本发明的丙烯腈衍生物或其盐例如可以按照如下的反应式(A)制造。

反应式(A)

即，通过使5-(4-羟基哌啶-1-基)-噻吩-2-甲醛(X)与3，4-二甲氧基苄基腈(Y)缩合，得到(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[5-(4-羟基-哌啶-1-基)-噻吩-2-基]丙烯腈(Z)。

进一步通过使溴乙酰溴(XX)与(Z)反应，得到溴-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯(XY)。通过使所希望的仲胺类(XZ：式中，A与上述定义相同)与溴-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯(XY)反应，可以得到本发明的通式(1)所示的丙烯腈衍生物(式中，A与上述定义相同)。

上述仲胺类(XZ：式中，A与上述定义相同)没有特别限定，具体可以列举哌啶、4-羟基哌啶、氮丙啶-2-羧酸甲酯、氮杂环丁烷、吡咯烷、2-甲基-哌啶、3-羟甲基-哌啶、氮杂环庚烷(六亚甲基亚胺)、氮杂环辛烷(七亚甲基亚胺)、4-甲基-哌嗪、吗啉、硫代吗啉等，在上述反应式(A)中，作为可以由这些仲胺类得到的丙烯腈衍生物，可以列举：

1-(1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基氧羰基甲基)-氮丙啶-2-羧酸甲酯、

吗啉-4-基-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯、

硫代吗啉-4-基-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯等。

缩合反应优选在醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾等碱的存在下进行。在醇钠存在下进行的缩合反应，例如可以在甲醇、乙醇等醇溶剂中，在从冰冷到回流温度下进行。另外，在氢氧化钠存在下的缩合反应，可以向二氯甲烷、氯仿等不活泼溶剂与水的混合溶剂中添加季铵盐等而进行。

本发明的具有杂环的丙烯腈衍生物或其盐可以直接投与，也可以与其它药学上可接受的分散助剂、赋形剂等载体混合，以粉剂、液剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、酏剂、颗粒剂、丸剂、片剂、含片剂、柠檬水剂等的口服剂或注射剂等剂型使用。这些制剂能够以公知的方法制造。

作为载体，可以列举例如甘露醇、乳糖、葡聚糖等水溶性单糖类、寡糖类或多糖类；例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素等凝胶形成性或水溶性的纤维素类；例如结晶性纤维素、α-纤维素、交联羧甲基纤维素钠和它们的衍生物等水吸收性且水难溶性的纤维素类；例如羟丙基淀粉、羧甲基淀粉、交联淀粉、直链淀粉、支链淀粉、果胶和它们的衍生物等水吸收性且水难溶性的多糖类；例如阿拉伯胶、黄蓍胶、葡甘露聚糖和它们的衍生物等水吸收性且水难溶性的胶类；例如聚乙烯吡咯烷酮、交联聚丙烯酸及其盐、交联聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸羟乙酯和它们的衍生物等交联乙烯聚合物类；磷脂、胆固醇等形成脂质体等分子集合体的脂质类等。

在本发明的化合物的溶解性低的情况下，能够进行可溶化处理。作为可溶化处理，能够采用通常适用于医药的方法，例如，可以列举添加聚氧乙烯醇醚类、聚氧乙烯酰基酯类、脱水山梨糖醇酰基酯类和聚氧乙烯脱水山梨糖醇酰基酯类等表面活性剂的方法；使用聚乙二醇等水溶性高分子的方法等。另外，根据需要，也可以使用制成可溶性盐的方法，使用环糊精等形成包合化合物的方法等。可溶化处理的方法可以根据目的丙烯腈衍生物或其盐而适当变更。

由于本发明的化合物能够有力地抑制BCRP，因此能够作为BCRP抑制剂、抗癌剂耐性克服剂或抗癌剂效果增强剂使用。还可以与能够作为BCRP的底物的抗癌剂组合，作为抗癌剂组合物使用。对于因投与抗癌剂而获得BCRP参与的耐性的癌，能够作为抗癌剂耐性克服剂使用。另外，对于原本就表达BCRP而对抗癌剂低感受性的癌，能够作为抗癌剂效果增强剂使用。作为以本发明的BCRP抑制剂为有效成分的抗癌剂耐性克服剂和成为抗癌剂效果增强剂的对象的抗癌剂，只要是能够成为BCRP或其类似物的底物的抗癌剂，则没有特别的限制，例如，可以列举盐酸依立替康/CPT-11(活性代谢物：SN-38)和托泊替康等拓扑异构酶I抑制剂；米托蒽醌、阿霉素、柔红霉素、比生群和依托泊苷等拓扑异构酶II抑制剂；甲氨蝶呤等叶酸代谢拮抗药；吉非替尼和伊马替尼等分子靶向治疗药等。其中，这里的BCRP的类似物，只要具有与BCRP同样的癌的耐性或抗癌剂的感受性，则没有特别的限制。

本发明的BCRP抑制剂的投与量可以根据给药方法和患者的症状等适当调整，成人每日优选给药1mg～10g，更优选给药100mg～10g，特别优选给药500mg～10g。另外，抗癌剂和BCRP抑制剂的比例没有特别限定，其适合的范围根据使用的抗癌剂、抑制剂的种类等而有所不同，例如，当使用盐酸伊立替康作为抗癌剂时，以重量换算，抗癌剂∶BCRP抑制剂优选为1∶1～1∶500，特别优选为1∶1～1∶100，更优选为1∶1～1∶10的比例。

实施例

接着，列举实施例，更详细地说明本发明，但这只是例示，而不是限定本发明。

实施例1：具有杂环的丙烯腈衍生物的制造

(制造工序1)5-(4-羟基哌啶-1-基)-噻吩-2-甲醛的制造工序(向5-溴噻吩-2-甲醛导入4-羟基哌啶的工序)

在反应容器中加入5-溴噻吩-2-甲醛，加入水。加入3当量的4-羟基哌啶，在回流下搅拌数十分钟至整夜。反应结束后立即用滤纸过滤，将滤液用流水冷却数十分钟，接着用冰冷却数小时。对析出的结晶进行抽滤，用冷水洗净，除去水分后，溶解在氯仿中。用无水硫酸钠使氯仿溶液干燥，以硅胶填料过滤，再用氯仿洗净直至滤液的颜色变浅。在减压下浓缩滤液，在结晶开始析出时停止浓缩，加入正己烷，在室温下搅拌整夜。过滤结晶，用正己烷洗净，在减压下进行干燥，得到5-(4-羟基哌啶-1-基)-噻吩-2-甲醛。

(制造工序2)(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[5-(4-羟基-哌啶-1-基)-噻吩-2-基]丙烯腈的制造工序(5-(4-羟基哌啶-1-基)-噻吩-2-甲醛与3，4-二甲氧基苄基腈的缩合工序)

在反应容器中加入5-(4-羟基哌啶-1-基)-噻吩-2-甲醛和3，4-二甲氧基苄基腈，溶解在乙醇中。加入乙醇钠，在回流下进行搅拌。反应结束后，将反应液用流水冷却数十分钟，加入水，搅拌数十分钟。对析出的结晶进行抽滤，依次用水、乙醇、己烷洗净后，在减压下进行干燥，得到(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[5-(4-羟基-哌啶-1-基)-噻吩-2-基]丙烯腈。

(制造工序3：A法)溴-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯的制造工序

在氩气氛围下，在反应容器中加入(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[5-(4-羟基-哌啶-1-基)-噻吩-2-基]丙烯腈，溶解在氯仿中，加入吡啶，在冰浴中搅拌数十分钟。在反应液中加入溴乙酰溴后，在冰浴中搅拌数小时，并在室温下搅拌整夜。反应结束后，加入氯仿、水，进行分液。用水洗净有机层后，用无水硫酸镁进行干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残留物，得到溴-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯。

(制造工序3：B法)溴-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯的制造工序

在反应容器中加入(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[5-(4-羟基-哌啶-1-基)-噻吩-2-基]丙烯腈，溶解在四氢呋喃中并进行冰冷。加入氢化钠，在冰浴中搅拌数十分钟。在反应液中加入溴乙酰氯后，在回流下搅拌数小时。放冷后，在反应液中加入氯仿、水，进行分液。用水洗净有机层后，用无水硫酸钠将其干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残留物，得到溴-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯。

(制造工序4)向溴-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯导入胺的工序

在氩气氛围下，在反应容器中加入溴-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯，溶解在氯仿中，在冰浴中搅拌数十分钟。加入所希望的仲胺和三乙胺等叔胺，在冰浴中搅拌数小时，在室温下搅拌整夜。反应结束后，用水洗净反应液，用无水硫酸钠使有机层干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法精制残留物，得到所希望的丙烯腈衍生物。

以下，表示衍生物的制造和分析结果的具体例子。

哌啶-1-基-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯(化合物1)的制造

使用5-溴噻吩-2-甲醛(42.30g)和4-羟基哌啶(67.30g)，按照(制造工序1)，导入胺(产量33.00g，产率71％)，按照(制造工序2)，使得到的5-(4-羟基哌啶-1-基)-噻吩-2-甲醛(10.56g)与3，4-二甲氧基苄基腈(8.86g)缩合，得到(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[5-(4-羟基-哌啶-1-基)-噻吩-2-基]丙烯腈(产量13.50g，产率73％)。将得到的(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[5-(4-羟基-哌啶-1-基)-噻吩-2-基]丙烯腈(20.00g)溶解在氯仿(650ml)中，再按照(制造工序3)A法，使其与吡啶(6.41g)和溴乙酰溴(14.13g)反应(产量23.00g，产率87％)，将得到的溴-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯(2.30g)溶解在氯仿(100ml)中，再按照(制造工序4)，使其与哌啶(533mg)和三乙胺(658mg)反应，得到目的产物(产量1.40g，产率60％)。

(4-羟基-哌啶-1-基)-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯(化合物2)的制造

将上述化合物1的制造中得到的溴-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯(910mg)溶解在氯仿(50ml)中，再按照(制造工序4)，使其与4-羟基哌啶(233mg)和三乙胺(233mg)反应，得到目的产物(产量622mg，产率64％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.37(1H，s)，7.22(1H，d，J＝4.4)，7.13(1H，dd，J＝8.5，2.2)，7.04(1H，d，J＝2.2)，6.87(1H，d，J＝8.5)，6.05(1H，d，J＝4.4)，5.08-5.02(1H，m)，3.94(3H，s)，3.90(3H，s)，3.77-3.70(1H，m)，3.58-3.52(2H，m)，3.31-3.27(2H，m)，3.25(2H，s)，2.87-2.82(2H，m)，2.42-2.36(2H，m)，2.43-2.35(2H，m)，1.95-1.82(4H，m)，1.70-1.60(2H，m)。

哌啶-1-基-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯盐酸盐(化合物3)的制造

在化合物1(950mg)中加入6mol/l盐酸(352μl)、2-丙醇(25ml)、乙醇(10ml)，在约80℃加温溶解。放冷后，在减压下蒸馏除去溶剂，用2-丙醇-甲醇体系将残留物再结晶，得到目的产物(产量869mg，产率85％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：10.01(1H，br s)，7.94(1H，s)，7.42(1H，d，J＝4.4)，7.17(1H，d，J＝2.2)，7.09(1H，dd，J＝8.8，2.2)，7.01(1H，d，J＝8.8)，6.32(1H，d，J＝4.4)，5.13-5.09(1H，m)，4.23(2H，br s)，3.83(3H，s)，3.78(3H，s)，3.56-3.42(4H，m)，3.40-3.30(4H，m)，3.05-2.95(2H，m)，2.08-2.02(2H，m)，1.85-1.65(6H，m)。

(4-羟基-哌啶-1-基)-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯盐酸盐(化合物4)的制造

在化合物2(956mg)中加入6mol/l盐酸(342μl)、2-丙醇(30ml)、甲醇(30ml)，在约80℃加温溶解。放冷后，在减压下蒸馏除去溶剂，用2-丙醇将残留物再结晶，得到目的产物(产量947mg，产率93％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：10.14(1H，br s)，7.94(1H，s)，7.42(1H，d，J＝4.4)，7.17(1H，d，J＝2.0)，7.09(1H，dd，J＝8.4，2.0)，7.01(1H，d，J＝8.4)，6.32(1H，d，J＝4.4)，5.13-5.07(1H，m)，4.29-4.23(2H，m)，3.83(3H，s)，3.78(3H，s)，3.58-3.46(3H，m)，3.40-3.26(6H，m)，2.07-1.90(4H，m)，1.85-1.65(4H，m)。

哌啶-1-基-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯甲磺酸盐(化合物5)的制造

在化合物1(951mg)中加入甲磺酸(137μl)、2-丙醇(20ml)、甲醇(5ml)，在约80℃加温溶解。放冷后，在减压下蒸馏除去溶剂，用2-丙醇-甲醇体系将残留物再结晶，得到目的产物(产量1078mg，产率95％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：9.78(1H，br s)，7.93(1H，s)，7.42(1H，d，J＝4.4)，7.17(1H，d，J＝2.2)，7.09(1H，dd，J＝8.8，2.2)，7.01(1H，d，J＝8.8)，6.32(1H，d，J＝4.4)，5.13-5.09(1H，m)，4.24(2H，br s)，3.83(3H，s)，3.78(3H，s)，3.55-3.40(4H，m)，3.38-3.30(4H，m)，3.06-2.94(2H，m)，2.29(3H，s)，2.08-2.02(2H，m)，1.85-1.65(6H，m)。

(4-羟基-哌啶-1-基)-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯甲磺酸盐(化合物6)的制造

在化合物2(1029mg)中加入甲磺酸(144μl)、2-丙醇(20ml)、甲醇(10ml)，在约80℃加温溶解。放冷后，在减压下蒸馏除去溶剂，用2-丙醇-甲醇体系将残留物再结晶，得到目的产物(产量696mg，产率57％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：11.32(1H，br s)，7.37(1H，s)，7.22(1H，d，J＝4.4)，7.13(1H，dd，J＝8.5，2.2)，7.04(1H，d，J＝2.2)，6.88(1H，d，J＝8.5)，6.06(1H，d，J＝4.4)，5.18-5.12(1H，m)，4.29(1H，br s)，3.95(3H，s)，3.93(2H，br s)，3.91(3H，s)，3.65-3.52(4H，m)，3.50-3.38(2H，m)，3.33-3.25(2H，m)，2.78(3H，s)，2.48-2.30(2H，m)，2.15-2.05(2H，m)，2.00-1.87(4H，m)，1.65-1.55(2H，m)。

氮杂环丁烷-1-基-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯(化合物7)的制造

与化合物2同样操作，使用氮杂环丁烷和三乙胺，按照(制造工序4)进行反应，得到目的产物(产率74％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.37(1H，s)，7.22(1H，d，J＝4.1)，7.13(1H，dd，J＝8.3，2.2)，7.04(1H，d，J＝2.2)，6.87(1H，d，J＝8.3)，6.05(1H，d，J＝4.1)，5.07-4.98(1H，m)，3.95(3H，s)，3.91(3H，s)，3.59-3.50(2H，m)，3.35(4H，t-like，J＝7.1)，3.31-3.22(2H，m)，3.26(2H，s)，2.14(2H，quint-like，J＝7.1)，2.08-1.97(2H，m)，1.92-1.79(2H，m)。

氮杂环丁烷-1-基-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯甲磺酸盐(化合物8)的制造

将化合物7(300mg)悬浊在甲醇(2mL)中，加入1mol/l甲磺酸(甲醇溶液)(630μl)，将其溶解。在减压下蒸馏除去溶剂，在残留物中加入乙醚而粉末化，从而得到目的产物(产量345mg，产率95％)。

MS(FAB)m/z：468[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃)δ：11.80(1H，br s)，7.37(1H，s)，7.21(1H，d，J＝4.1)，7.13(1H，dd，J＝8.5，2.2)，7.03(1H，d，J＝2.2)，6.87(1H，d，J＝8.5)，6.06(1H，d，J＝4.1)，5.17-5.08(1H，m)，4.63-4.52(2H，m)，4.15-4.02(4H，m)，3.94(3H，s)，3.90(3H，s)，3.60-3.50(2H，m)，3.34-3.24(2H，m)，2.87-2.75(1H，m)，2.81(3H，s)，2.56-2.41(1H，m)，2.12-2.02(2H，m)，1.97-1.85(2H，m)

吡咯烷-1-基-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯(化合物9)的制造

与化合物2同样操作，使用吡咯烷和三乙胺，按照(制造工序4)进行反应，得到目的产物(产率74％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.37(1H，s)，7.22(1H，d，J＝4.4)，7.13(1H，dd，J＝8.3，2.2)，7.04(1H，d，J＝2.2)，6.87(1H，d，J＝8.3)，6.05(1H，d，J＝4.4)，5.10-5.02(1H，m)，3.95(3H，s)，3.91(3H，s)，3.62-3.50(2H，m)，3.37(2H，s)，3.32-3.22(2H，m)，2.72-2.58(4H，m)，2.10-1.99(2H，m)，1.94-1.78(6H，m)。

吡咯烷-1-基-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯甲磺酸盐(化合物10)的制造

将化合物9(300mg)悬浊在甲醇(3ml)中，加入1mol/l甲磺酸(甲醇溶液)(620μl)，将其溶解。在冰冷下边搅拌该溶解液，边加入乙醚(50ml)-2-丙醇(10ml)的混合液，从而得到目的产物(产量342mg，产率95％)。

MS(FAB)m/z：482[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃)δ：11.58(1H，br s)，7.37(1H，s)，7.21(1H，d，J＝4.4)，7.12(1H，dd，J＝8.5，2.2)，7.04(1H，d，J＝2.2)，6.87(1H，d，J＝8.5)，6.06(1H，d，J＝4.4)，5.18-5.08(1H，m)，4.11(2H，s)，4.05-3.91(2H，br m)，3.94(3H，s)，3.90(3H，s)，3.61-3.49(2H，m)，3.35-3.22(2H，m)，3.18-3.01(2H，br)，2.77(3H，s)，2.27-1.85(8H，m)。

(2-甲基-哌啶-1-基)-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯(化合物11)的制造

与化合物2同样操作，使用2-甲基哌啶和三乙胺，按照(制造工序4)进行反应，得到目的产物(产率73％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.36(1H，s)，7.22(1H，d，J＝4.4)，7.13(1H，dd，J＝8.3，2.2)，7.04(1H，d，J＝2.2)，6.87(1H，d，J＝8.3)，6.05(1H，d，J＝4.4)，5.09-5.00(1H，m)，3.94(3H，s)，3.90(3H，s)，3.60-3.48(2H，m)，3.41(2H，d，J＝4.1)，3.34-3.22(2H，m)，2.91-2.82(1H，m)，2.62-2.47(2H，m)，2.09-1.98(2H，m)，1.81-1.80(2H，m)，1.77-1.50(4H，m)，1.38-1.21(2H，m)，1.08(3H，d，J＝6.3)。

(2-甲基-哌啶-1-基)-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯甲磺酸盐(化合物12)的制造

将化合物11(312mg)悬浊在甲醇(2ml)中，加入1mol/l甲磺酸(甲醇溶液)(610μl)，将其溶解。在减压下蒸馏除去溶剂，在残留物中加入乙醚而粉末化，从而得到目的产物(产量320mg，产率86％)。

MS(FAB)m/z：510[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃)δ：10.84(1H，br s)，7.38(1H，s)，7.22(1H，d，J＝4.1)，7.14(1H，dd，J＝8.3，2.0)，7.05(1H，d，J＝2.0)，6.88(1H，d，J＝8.3)，6.08(1H，d，J＝4.1)，5.15-5.06(1H，m)，4.24(1H，d，J＝18.3)，4.09(1H，d，J＝18.3)，3.94(3H，s)，3.90(3H，s)，3.75-3.64(1H，m)，3.63-3.43(4H，m)，3.35-3.24(2H，m)，2.83(3H，s)，2.15-2.03(3H，m)，1.98-1.79(6H，m)，1.62-1.48(1H，m)，1.43(3H，d，J＝6.3)。

(3-羟甲基-哌啶-1-基)-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯(化合物13)的制造

与化合物2同样操作，使用3-羟甲基哌啶和三乙胺，按照(制造工序4)进行反应，得到目的产物(产率90％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.36(1H，d，J＝0.5)，7.22(1H，dd，J＝4.4，0.5)，7.13(1H，dd，J＝8.5，2.2)，7.04(1H，d，J＝2.2)，6.87(1H，d，J＝8.5)，6.05(1H，d，J＝4.4)，5.09-5.00(1H，m)，3.94(3H，s)，3.90(3H，s)，3.67-3.49(4H，m)，3.33-3.22(2H，m)，3.23(2H，d，J＝5.1)，2.90-2.80(1H，m)，2.78-2.67(1H，m)，2.39-2.17(2H，m)，2.10-1.97(2H，m)，1.93-1.55(7H，m)，1.22-1.08(1H，m)。

(3-羟甲基-哌啶-1-基)-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯甲磺酸盐(化合物14)的制造

将化合物13(330mg)悬浊在甲醇(3ml)中，加入1mol/l甲磺酸(甲醇溶液)(630μl)，将其溶解。在减压下蒸馏除去溶剂，在残留物中加入乙醚而粉末化，从而得到目的产物(产量349mg，产率89％)。

MS(FAB)m/z：526[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃)δ：10.42(1H，br s)，7.37(1H，s)，7.21(1H，d，J＝4.1)，7.12(1H，dd，J＝8.5，2.0)，7.04(1H，d，J＝2.0)，6.87(1H，d，J＝8.5)，6.10(1H，d，J＝4.1)，5.19-5.10(1H，m)，4.12(1H，d，J＝16.8)，4.01(1H，d，J＝16.8)，3.94(3H，s)，3.90(3H，s)，3.81-3.65(2H，m)，3.61-3.50(2H，m)，3.47-3.38(1H，m)，3.35-3.25(2H，m)，3.20-3.05(4H，m)，3.02-2.89(2H，m)，2.80(3H，s)，2.14-1.78(7H，m)。

氮杂环庚烷-1-基-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯(化合物15)的制造

与化合物2同样操作，使用六亚甲基亚胺和三乙胺，按照(制造工序4)进行反应，得到目的产物(产率75％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.36(1H，s)，7.22(1H，d，J＝4.4)，7.13(1H，dd，J＝8.5，2.2)，7.04(1H，d，J＝2.2)，6.87(1H，d，J＝8.5)，6.05(1H，d，J＝4.4)，5.08-5.00(1H，m)，3.94(3H，s)，3.90(3H，s)，3.60-3.50(2H，m)，3.41(2H，s)，3.23-3.22(2H，m)，2.82-2.71(4H，m)，2.09-1.98(2H，m)，1.92-1.80(2H，m)，1.72-1.55(8H，m)。

氮杂环庚烷-1-基-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯甲磺酸盐(化合物16)的制造

将化合物15(300mg)悬浊在甲醇(2ml)中，加入1mol/l甲磺酸(甲醇溶液)(590μl)，将其溶解。在减压下蒸馏除去溶剂，在残留物中加入乙醚而粉末化，从而得到目的产物(产量327mg，产率92％)。

MS(FAB)m/z：510[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃)δ：11.10(1H，br s)，7.37(1H，s)，7.22(1H，d，J＝4.1)，7.13(1H，dd，J＝8.5，2.2)，7.04(1H，d，J＝2.2)，6.88(1H，d，J＝8.5)，6.07(1H，d，J＝4.1)，5.17-5.09(1H，m)，4.11(2H，d，J＝3.2)，3.94(3H，s)，3.90(3H，s)，3.67-3.50(4H，m)，3.42-3.24(4H，m)，2.82(3H，s)，2.20-2.03(4H，m)，1.98-1.82(6H，m)，1.74-1.61(2H，m)。

氮杂环辛烷-1-基-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯(化合物17)的制造

与化合物2同样操作，使用七亚甲基亚胺和三乙胺，按照(制造工序4)进行反应，得到目的产物(产率71％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.37(1H，s)，7.22(1H，d，J＝4.1)，7.13(1H，dd，J＝8.5，2.2)，7.04(1H，d，J＝2.2)，6.87(1H，d，J＝8.5)，6.05(1H，d，J＝4.1)，5.08-5.00(1H，m)，3.95(3H，s)，3.91(3H，s)，3.60-3.50(2H，m)，3.39(2H，s)，3.34-3.24(2H，m)，2.77-2.65(4H，b r)，2.09-1.99(2H，m)，1.92-1.80(2H，m)，1.68-1.50(10H，m)。

氮杂环辛烷-1-基-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯甲磺酸盐(化合物18)的制造

将化合物17(300mg)悬浊在甲醇(2ml)中，加入1mol/l甲磺酸(甲醇溶液)(570μl)，将其溶解。在减压下蒸馏除去溶剂，在残留物中加入乙醚而粉末化，从而得到目的产物(产量327mg，产率92％)。

MS(FAB)m/z：524[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃)δ：10.60(1H，br s)，7.37(1H，s)，7.22(1H，d，J＝4.1)，7.13(1H，dd，J＝8.5，2.2)，7.04(1H，d，J＝2.2)，6.87(1H，d，J＝8.5)，6.07(1H，d，J＝4.1)，5.18-5.09(1H，m)，4.12(2H，d，J＝2.9)，3.94(3H，s)，3.90(3H，s)，3.69-3.50(4H，m)，3.44-3.22(4H，m)，2.80(3H，s)，2.18-1.82(10H，m)，1.78-1.53(4H，m)。

(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯(化合物19)的制造

与化合物2同样操作，使用4-甲基哌嗪和三乙胺，按照(制造工序4)进行反应，得到目的产物(产率69％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.37(1H，s)，7.22(1H，d，J＝4.1)，7.13(1H，dd，J＝8.5，2.2)，7.04(1H，d，J＝2.2)，6.88(1H，d，J＝8.5)，6.05(1H，d，J＝4.1)，5.08-5.00(1H，m)，3.95(3H，s)，3.91(3H，s)，3.60-3.50(2H，m)，3.33-3.21(2H，m)，3.24(2H，s)，2.75-2.36(8H，br m)，2.30(3H，s)，2.09-1.99(2H，m)，1.92-1.81(2H，m)。

(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯甲磺酸盐(化合物20)的制造

将化合物19(270mg)悬浊在甲醇(2ml)中，加入1mol/l甲磺酸(甲醇溶液)(530μl)，将其溶解。在减压下蒸馏除去溶剂，在残留物中加入乙醚而粉末化，从而得到目的产物(产量285mg，产率89％)。

MS(FAB)m/z：511[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃)δ：11.60-10.80(1H，br)，7.37(1H，s)，7.22(1H，d，J＝4.1)，7.13(1H，dd，J＝8.5，2.2)，7.04(1H，d，J＝2.2)，6.88(1H，d，J＝8.5)，6.06(1H，d，J＝4.1)，5.10-5.00(1H，m)，3.94(3H，s)，3.90(3H，s)，3.62-3.49(4H，m)，3.41(2H，s)，3.34-3.21(2H，m)，3.18-3.00(6H，m)，2.90(3H，s)，2.82(3H，s)，2.10-1.99(2H，m)，1.93-1.81(2H，m)。

吗啉-4-基-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯(化合物21)的制造

与化合物2同样操作，使用吗啉和三乙胺，按照(制造工序4)进行反应，得到目的产物(产率73％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.37(1H，s)，7.22(1H，d，J＝4.1)，7.13(1H，dd，J＝8.5，2.2)，7.04(1H，d，J＝2.2)，6.87(1H，d，J＝8.5)，6.05(1H，d，J＝4.1)，5.10-5.00(1H，m)，3.94(3H，s)，3.90(3H，s)，3.80-3.70(4H，m)，3.60-3.50(2H，m)，3.34-3.20(2H，m)，3.24(2H，s)，2.65-2.54(4H，m)，2.10-1.98(2H，m)，1.93-1.80(2H，m)。

吗啉-4-基-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯甲磺酸盐(化合物22)的制造

将化合物21(300mg)悬浊在甲醇(2ml)中，加入1mol/l甲磺酸(甲醇溶液)(600μl)，将其溶解。在冰冷下边搅拌该溶解液，边加入乙醚(50ml)，从而得到目的产物(产量340mg，产率95％)。

MS(FAB)m/z：498[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃)δ：13.00-11.00(1H，br)，7.37(1H，s)，7.21(1H，d，J＝4.1)，7.12(1H，dd，J＝8.5，2.2)，7.04(1H，d，J＝2.2)，6.87(1H，d，J＝8.5)，6.06(1H，d，J＝4.1)，5.19-5.10(1H，m)，4.19-3.97(4H，m)，4.04(2H，s)，3.94(3H，s)，3.90(3H，s)，3.80-3.62(2H，br)，3.58-3.49(2H，m)，3.38-3.17(4H，m)，2.78(3H，s)，2.13-2.03(2H，m)，1.98-1.86(2H，m)。

实施例2：在In vivo中的抗癌剂耐性克服效果(口服给药)

在6周龄的BALB/c系雄性先天无胸腺小鼠(5只/组)的小鼠颈部皮下移植BCRP基因导入人大肠癌HCT116细胞(HCT116/BCRP细胞)(从财团法人癌研究会癌化学疗法中心杉本芳一得到)(2×10⁶cells/0.1ml/鼠)，自根据1/2ab²(a是肿瘤的长径，b是短径)求出的推定肿瘤体积达到约100～150mm³时起，每日1次投与9天(共计9次)表1至表4中所示的本发明化合物和作为阳性对照化合物的专利文献3(国际公开第2006/106778号公报)中公开的化合物14((Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{5-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-噻吩-2-基}-丙烯腈盐酸盐，以下称为先申请化合物14)，在第1、5、9天分别每日1次(合计3次)静脉投与CPT-11(45mg/kg/day)。本发明化合物的投与量为0.20或0.40mmol/kg/day，阳性对照化合物的投与量为0.23或0.46mmol/kg/day。其中，本发明的化合物3和化合物5溶解在5％葡萄糖溶液中投与，化合物4和化合物6溶解在伯瑞坦-罗比森缓冲液中投与，先申请化合物14溶解在0.1％Tween 80溶液中投与，CPT-11溶解在生理食盐水中投与。在对照组中只投与溶剂。在自开始给药的第21天摘出肿瘤，测定重量后，由下式求出肿瘤增殖抑制率IR(％)。

肿瘤增殖阻止率IR(％)＝

(1-投与组的平均肿瘤重量/对照组的平均肿瘤重量)×100

在表1至表4中表示该结果。

由表1至表3所示可以确认，本发明的丙烯腈衍生物在in vivo中也有力地抑制BCRP，发挥极其优异的抗癌剂耐性克服效果。

并且，即使与表4中表示的先申请化合物14(在In vivo中确认优异的抗癌剂耐性克服效果)的结果进行比较，也可以确认本发明化合物发挥更显著的抗癌剂耐性克服效果。

[表1]

^***P＜0.001；相对于溶剂+CPT-11(HCT116/BCRP)的有效差(Dunnett’s test)

[表2]

[表3]

[表4]

^*P＜0.05；相对于溶剂+CPT-11(HCT116/BCRP)的有效差(Dunnett’s test)

实施例3：溶解性

在密封容器中称量表5中所示的本发明化合物或先申请化合物14(10mg)，添加水或5％葡萄糖液，使得最终浓度为100mg/mL。在室温下搅拌约30分钟后，利用高速液相色谱对通过离心分离得到的上清液中的化合物的浓度进行定量。在表5中表示该结果。另外，关于本发明化合物(化合物5、12、14、20)和先申请化合物14，也确认了对生理食盐水的溶解性(除了作为溶剂添加生理食盐水以外，与上述同样操作，定量上清液中的化合物浓度)。

本发明化合物(化合物5、8、10、12、14、16、18、20、22)，与先申请化合物14相比，在使用水或5％葡萄糖液作为溶剂时，显示极高的溶解性。另外，先申请化合物14对生理食盐水显示低溶解性(低于1mg/mL)，而本发明化合物(化合物5、12、14、20)不依赖于溶剂组成，显示高溶解性(100mg/L以上)。

因此，本发明化合物具有极高的溶解性，暗示具有特别是在对患者给药时不受输液组成限制的有用特性。

[表5]

实施例4

混合以下所示的成分，将该混合物压片。

[表6]

Claims

1.一种通式(1)所示的丙烯腈衍生物或其盐，

式中，A表示可以具有取代基的3～8元的杂环。

2.如权利要求1所述的丙烯腈衍生物或其盐，其特征在于：

所述A是可以具有取代基的选自下述(3)～(9)中的1种。

3.选自下列物质的丙烯腈衍生物或其盐，

(3-羟基甲基-哌啶-1-基)-乙酸1-[5-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-2-基]-哌啶-4-基酯、

4.一种医药，其特征在于：

以权利要求1～3中任一项所述的丙烯腈衍生物或其盐作为有效成分。

5.一种BCRP抑制剂，其特征在于：

6.一种抗癌剂耐性克服剂或抗癌剂效果增强剂，其特征在于：

7.一种医药组合物，其特征在于：

含有权利要求1～3中任一项所述的丙烯腈衍生物或其盐、以及药学上可接受的载体。

8.一种抗癌剂组合物，其特征在于：

含有权利要求1～3中任一项所述的丙烯腈衍生物或其盐、以及能够成为BCRP的底物的抗癌剂。

9.权利要求1～3中任一项所述的丙烯腈衍生物或其盐在制造抗癌剂耐性克服剂或抗癌剂效果增强剂中的使用。

10.权利要求1～3中任一项所述的丙烯腈衍生物或其盐在制造含有能够成为BCRP的底物的抗癌剂的抗癌剂组合物中的使用。

11.一种通过BCRP的参与而获得耐药性的癌的处置方法，其特征在于：

投与权利要求1～3中任一项所述的丙烯腈衍生物或其盐。

12.一种BCRP的抑制方法，其特征在于：

投与权利要求1～3中任一项所述的丙烯腈衍生物或其盐。

13.一种克服抗癌剂耐性的方法或增强抗癌剂效果的方法，其特征在于：

投与权利要求1～3中任一项所述的丙烯腈衍生物或其盐。

14.一种癌的治疗方法，其特征在于：

投与权利要求1～3中任一项所述的丙烯腈衍生物或其盐、以及能够成为BCRP的底物的抗癌剂。