KR20100100826A

KR20100100826A - Ａｂｃｇ2 저해제

Info

Publication number: KR20100100826A
Application number: KR1020107011470A
Authority: KR
Inventors: 류타 야마자키; 히로시 하타노; 다카시 야에가시; 요시아키 이가라시; 오 요시다; 요시카즈 스기모토
Original assignee: 가부시끼가이샤 야구르트혼샤
Priority date: 2007-12-03
Filing date: 2008-12-02
Publication date: 2010-09-15
Also published as: WO2009072267A1; EP2218719A4; CA2707718A1; CN101883767A; JPWO2009072267A1; TW200927107A; EP2218719A1; US20100249089A1

Abstract

본 발명은 유방암 내성 단백 (BCRP/ABCG2) 저해제에 관한 것이다.
일반식 (1)

[식 중, A 는 치환기를 가져도 되는 3-8 원자의 복소고리를 나타낸다]
로 나타내는 아크릴로니트릴 유도체 또는 그 염.

Description

ＡＢＣＧ2 저해제{ABCG2 INHIBITOR}

본 발명은 유방암 내성 단백 (BCRP/ABCG2) 저해제에 관한 것이다.

암 화학 요법에 있어서, 치료 개시시부터 항암제에 무효인 자연 내성이나 항암제를 장기간 동안 연용하면 그 효과가 저하되는 획득 내성의 출현은 큰 문제로 되고 있다. 이 항암제에 대한 내성의 극복은, 암 화학 요법의 치료 성적 향상으로 이어질 것이 기대되어, 지금까지 다양한 내성 기구의 존재가 밝혀져 왔다. 그 중에서도 항암제를 세포 밖으로 능동 수송하여, 그 세포 내 축적량을 감소시키는 약제 수송 단백질의 발현은, 내성 기구의 중심적인 역할을 이룬 것으로 생각되고 있다.

1970 년대에 발견된 MDR1 유전자에 코드되는 약제 수송 단백질 P-당단백질은, 화학 구조나 작용 기전이 상이한 복수의 항암제에 대해 교차 내성을 일으키기 때문에, 다제 내성 극복제의 유력한 표적 분자로 여겨져 왔다. 그러나, P-당단백질만으로는 항암제 내성 기구를 전부 설명할 수 없는 것도 점차 분명해져, 추가로 새로운 약제 수송 단백질을 표적 분자로 한 내성 극복제의 개발이 요망되고 있다.

그러던 중, 1998 년에 P-당단백질과 동일하게 ATP 결합 카세트 (ABC) 트랜스포터 슈퍼 패밀리로 불리는 1 군에 속하는 약제 수송 단백질로서, 유방암 내성 단백질 (BCRP 외에, ABCG2, MXR 또는 ABCP 라고도 불린다) 이 발견되었다 (비특허문헌 1 참조). BCRP 의 구조에는 ATP 결합 카세트가 하나만 존재하여, 두 개의 ATP 결합 카세트를 갖는 P-당단백질이나 다른 ABC 트랜스포터와는 구조적으로 상이하다. BCRP 는 염산 일리노테칸 (CPT-11) 이나 토포테칸 등의 토포이소멜라아제 I 저해제, 미톡산트론 등의 토포이소멜라아제 II 저해제, 게피티니브나 이마티니브 등의 분자 표적 치료약에 대한 내성 기구에 관여한다. 한편, BCRP 는 P-당단백질에 의해 배출되는 파클리탁셀이나 빈크리스틴 등에 대해서는 작용하지 않는 것, 또한 P-당단백질에서는 거의 세포 밖으로 배출되지 않는 CPT-11 이나 7-에틸-10-하이드록시캄프토테신 (SN-38：CPT-11 의 활성체) 등의 캄프토테신 유도체의 배출에 관련되기 때문에 (비특허문헌 2 참조), P-당단백질과는 상이한 기질 특이성을 갖는 것이 밝혀졌다. 또한, BCRP 는 경구 투여된 항암제의 바이오 어베일러빌리티의 한계에도 관여하고 있는 것이 시사되어 있다 (비특허문헌 3 참조). 이들의 사실로부터, BCRP 를 저해하는 약제는, 종래의 내성 극복제로는 극복될 수 없었던 항암제의 내성에 대해 극복 효과를 발휘하고, 나아가서는 항암제의 바이오 어베일러빌리티도 향상시킬 것이 기대되어, 그 개발이 요망된다.

지금까지, 항암제에 대한 내성 극복을 목적으로 하여 수많은 P-당단백질 저해제가 개발되어 왔다. 그에 비해 BCRP 저해제에 관한 보고는 적고, 또한 그 저해 작용도 충분하다고는 할 수 없기 때문에, 보다 유효한 BCRP 저해제를 발견하기 위한 끊임없는 노력이 이루어지고 있다. 또한, 지금까지 보고되어 있는 BCRP 저해 작용을 갖는 화합물로는, FTC (Fumitremorgin C) 유도체 (비특허문헌 4 참조), 에스트로겐이나 항에스트로겐 (비특허문헌 5 참조), 노보비오신 (비특허문헌 6 참조) 등이 있다. 또한, 우리는, 후라보노이드 (특허문헌 1 참조), 디페닐아크릴로니트릴 유도체 (특허문헌 2 참조) 및 복소고리를 갖는 아크릴로니트릴 유도체 (특허문헌 3 참조) 에 BCRP 저해 작용을 알아내었지만, 이들의 어느 것에 대해서도 여전히 충분한 효과는 얻어지지 않고, 나아가서는, 용해성, 독성 등, 의약품으로서 유용한 것으로 여겨지기 위해서는 해결해야 할 과제를 안고 있다.

국제 공개 제2004/069233호 팜플렛 국제 공개 제2004/069243호 팜플렛 국제 공개 제2006/106778호 팜플렛

Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 1998, 95 : 15665-15670 Cancer Res., 1999, 59 : 5938-5946 J.Clin.Oncol., 2002, 20 : 2943-2950 Mol.Cancer Ther., 2002, 1 : 417-425 Mol.Cancer Ther., 2003, 2 : 105-112 Int.J.Cancer, 2004, 108 : 146-151

본 발명은 우수한 유방암 내성 단백질 (BCRP) 저해 작용을 갖고 또한 용해성이 개선된 신규한 약제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자는 상기 과제를 해결하기 위하여, BCRP 에 의해 내성을 획득한 항암제 내성 암세포를 사용하여 여러 가지 화합물에 대해 스크리닝을 실시한 결과, 하기 식 (1) 로 나타내는 신규한 아크릴로니트릴 유도체에 강력한 BCRP 저해 작용이 있는 것을 알아내었다.

즉, 본 발명은 일반식 (1)

[화학식 1]

〔식 중, A 는 치환기를 가져도 되는 3-8 원자의 복소고리를 나타낸다]

로 나타내는 아크릴로니트릴 유도체 또는 그 염을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 상기의 아크릴로니트릴 유도체 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 의약을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은, 상기의 아크릴로니트릴 유도체 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 BCRP 저해제를 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 상기의 아크릴로니트릴 유도체 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 항암제 내성 극복제 또는 항암제 효과 증강제를 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 상기의 아크릴로니트릴 유도체 또는 그 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 상기의 아크릴로니트릴 유도체 또는 그 염, 및 BCRP 의 기질이 될 수 있는 항암제를 함유하는 항암제 조성물을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 상기의 아크릴로니트릴 유도체 또는 그 염의, 항암제 내성 극복제 또는 항암제 효과 증강제의 제조를 위한 사용을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 상기의 아크릴로니트릴 유도체 또는 그 염의, BCRP 의 기질이 될 수 있는 항암제를 함유하는 항암제 조성물의 제조를 위한 사용을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 상기의 아크릴로니트릴 유도체 또는 그 염을 투여하는 BCRP 의 관여에 의해 약제 내성을 획득한 암의 처치 방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 상기의 아크릴로니트릴 유도체 또는 그 염을 투여하는 BCRP 의 저해 방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 상기의 아크릴로니트릴 유도체 또는 그 염을 투여하는 항암제의 내성을 극복하는 방법 또는 항암제의 효과를 증강시키는 방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 상기의 아크릴로니트릴 유도체 또는 그 염 및 BCRP 의 기질이 될 수 있는 항암제를 투여하는 암의 치료 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 아크릴로니트릴 유도체 또는 그 염의 우수한 BCRP 저해 작용에 의해, BCRP 가 관여하는 항암제 내성을 극복할 수 있다. 또한, 본래부터 BCRP 를 발현시키는 암에 대해 항암제의 효과를 증강시킬 수 있다. 또한, 항암제의 바이오 어베일러빌리티를 향상시킬 것도 기대되어, 암 화학 요법에 있어서의 치료 성적의 향상으로 이어질 것이 기대된다.

나아가서는, 본 발명의 아크릴로니트릴 유도체 또는 그 염은 용해성이 우수하여, 의약품 원약으로서 매우 유용하다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

일반식 (1) 중, A 로 나타내는 복소고리로는, 3 ∼ 8 원자의 복소고리를 들 수 있고, 이 중 4 ∼ 8 원자의 복소고리가 바람직하다. 상기 A 로 나타내는 복소고리로는, 구체적으로는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 티오모르폴린, 모르폴린, 아제판, 아조칸 등을 들 수 있다. 이 중 하기 식 (2) ∼ (9) 로 나타내는 복소고리가 바람직하고, 하기 식 (5) 로 나타내는 피페리딘이 특히 바람직하다.

[화학식 2]

일반식 (1) 중, 상기 A 로 나타내는 복소고리는, 1 혹은 복수의 치환기를 가져도 되고, 당해 치환기로는, 수산기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 아실옥시기, 니트로기, 아미노기, 할로겐 원자, 저급 하이드록시알킬기, 저급 알콕시카르보닐기 등을 들 수 있고, 치환기가 복수인 경우 각각의 치환기는 동일해도 되고 상이해도 된다. 이 중, 수산기를 갖는 복소고리가 특히 바람직하다.

상기 저급 알킬기로는, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 들 수 있고, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소부틸기 등을 들 수 있다.

상기 저급 알콕시기로는, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기를 들 수 있고, 구체적으로는 메톡시기, 에톡시기 등을 들 수 있다.

상기 저급 아실옥시기로는, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실옥시기를 들 수 있고, 구체적으로는 포르밀옥시기, 아세톡시기, 프로피오닐옥시기 등을 들 수 있다.

상기 저급 하이드록시알킬기로는, 탄소수 1 ∼ 6 의 하이드록시알킬기를 들 수 있고, 구체적으로는 하이드록시메틸기, 하이드록시에틸기 등을 들 수 있다.

상기 저급 알콕시카르보닐기로는, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시카르보닐기를 들 수 있고, 구체적으로는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.

할로겐 원자로는, 염소, 브롬, 불소, 요오드 등을 들 수 있다.

본 발명의 아크릴로니트릴 유도체는, 약리학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있고, 이러한 염도 또한 본 발명에 포함된다. 염으로는, 염산염, 황산염, 질산염, 인산염 등의 무기산염；나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속염；칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속염；p-톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 푸마르산염, 숙신산염, 락트산염 등의 유기산염 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은, 용매 수화물의 형태로 존재하는 경우도 있어, 이러한 수화물도 본 발명에 포함된다. 그리고, 본 발명의 아크릴로니트릴 유도체에는, 이성체가 존재할 수 있는데, 이들 이성체 및 그 혼합물도 또한, 본 발명에 포함된다.

이들 중에서 특히 바람직한 화합물은, 하기의 화합물 또는 그 염이다.

피페리딘-1-일-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르；

(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르；

아제티딘-1-일-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르；

피롤리딘-1-일-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르；

(2-메틸-피페리딘-1-일)-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르；

(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르；

아제판-1-일-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르；

아조칸-1-일-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르；

(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르；

모르폴린-4-일-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르

본 발명의 아크릴로니트릴 유도체 또는 그 염은, 예를 들어 다음의 반응식 (A) 에 따라 제조할 수 있다.

반응식 (A)

[화학식 3]

즉, 5-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-티오펜-2-카르복시알데히드 (X) 와 3,4-디메톡시벤질시아니드 (Y) 를 축합시킴으로써 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-[5-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-티오펜-2-일]-아크릴로니트릴 (Z) 이 얻어진다.

또한 (Z) 에 브로모아세틸브로미드 (XX) 를 반응시킴으로써 브로모-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르 (XY) 가 얻어진다. 브로모-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르 (XY) 에 원하는 제 2 급 아민류 (XZ：식 중, A 는 상기 정의와 동일하다) 를 반응시킴으로써, 본 발명의 일반식 (1) 로 나타내는 아크릴로니트릴 유도체 (식 중, A 는 상기 정의와 동일하다) 가 얻어진다.

상기 제 2 급 아민류 (XZ：식 중, A 는 상기 정의와 동일하다) 는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 구체적으로는 피페리딘, 4-하이드록시피페리딘, 아지리딘-2-카르복실릭애시드메틸에스테르, 아제티딘, 피롤리딘, 2-메틸-피페리딘, 3-하이드록시메틸-피페리딘, 아제판(헥사메틸렌이민), 아조칸(헵타메틸렌이민), 4-메틸-피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린 등을 들 수 있고, 상기 반응식 (A) 에 있어서, 이들의 제 2 급 아민류에 의해 얻어지는 아크릴로니트릴 유도체로는,

피페리딘-1-일-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르,

(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르,

1-(1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일옥시카르보닐메틸)-아지리딘-2-카르복실릭애시드메틸에스테르,

아제티딘-1-일-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르,

피롤리딘-1-일-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르,

(2-메틸-피페리딘-1-일)-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르,

(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르,

아제판-1-일-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르,

아조칸-1-일-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르,

(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르

티오모르폴린-4-일-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르 등을 들 수 있다.

축합 반응은 나트륨알콕시드, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등의 염기의 존재 하에서 실시하는 것이 바람직하다. 나트륨알콕시드의 존재 하에서의 축합 반응은, 예를 들어 메탄올, 에탄올 등의 알코올 용매 중, 빙랭으로부터 환류 온도에서 실시된다. 또한, 수산화 나트륨의 존재 하에서의 축합 반응은, 염화 메틸렌, 클로로포름 등의 불활성 용매와 물의 혼합 용매 중, 제 4 급 암모늄 등을 첨가하여 실시된다.

본 발명의 복소고리를 갖는 아크릴로니트릴 유도체 또는 그 염은, 그대로도 투여할 수 있지만, 다른 약학적으로 허용되는 분산 보조제, 부형제 등의 담체와 혼합하여, 분제, 액제, 캡슐제, 현탁제, 유제, 시럽제, 에릭실제, 과립제, 환제, 정제, 트로키제, 레모네이드제 등의 경구제 또는 주사제 등의 제형으로 사용할 수 있다. 이들 제제는, 공지된 방법으로 제조할 수 있다.

담체로는, 예를 들어 만니톨, 유당, 덱스트란 등의 수용성 단당류 내지 올리고당류 혹은 다당류；예를 들어 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 등의 겔 형성성 또는 수용성의 셀룰로오스류；예를 들어 결정성 셀룰로오스,

-셀룰로오스, 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 및 그들의 유도체 등의 수흡수성이고 또한 수난용성인 셀룰로오스류；예를 들어 하이드록시프로필 전분, 카르복시메틸 전분, 가교 전분, 아밀로오스, 아밀로펙틴, 펙틴 및 그들의 유도체 등의 수흡수성이고 또한 수난용성인 다당류；예를 들어 아라비아 검, 트라간트 검, 글리코만난 및 그들의 유도체 등의 수흡수성이고 또한 수난용성인 검류；예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 가교 폴리아크릴산 및 그 염, 가교 폴리비닐알코올, 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트 및 그들의 유도체 등의 가교 비닐 중합체류；인 지질, 콜레스테롤 등의 리포솜 등 분자 집합체를 형성하는 지질류 등을 들 수 있다.

본 발명의 화합물의 용해성이 낮은 경우에는, 가용화 처리를 실시할 수 있다. 가용화 처리로는 통상적으로 의약에 적용할 수 있는 방법, 예를 들어 폴리옥시에틸렌알코올에테르류, 폴리옥시에틸렌아실에스테르류, 소르비탄아실에스테르류나 폴리옥시에틸렌소르비탄아실에스테르류 등의 계면 활성제를 첨가하는 방법, 폴리에틸렌글리콜 등의 수용성 고분자를 사용하는 방법 등을 들 수 있다. 또한, 필요에 따라, 가용성의 염으로 하는 방법, 시클로덱스트린 등을 사용하여 포접 화합물을 형성시키는 방법 등도 사용할 수 있다. 가용화 처리의 방법은, 목적으로 하는 아크릴로니트릴 유도체 또는 그 염에 따라 적절히 변경할 수 있다.

본 발명의 화합물은, BCRP 를 강력하게 저해시키므로, BCRP 저해제, 항암제 내성 극복제 또는 항암제 효과 증강제로서 사용할 수 있고, 또한 BCRP 의 기질이 될 수 있는 항암제와 조합하여 항암제 조성물로서 사용할 수 있다. 항암제의 투여에 의해 BCRP 관여의 내성을 획득한 암에 대해, 항암제 내성 극복제로서 사용할 수 있고, 또한 본래부터 BCRP 를 발현시켜, 항암제에 대해 저감수성의 암에 대해서는 항암제 효과 증강제로서 사용할 수 있다. 본 발명의 BCRP 저해제를 유효 성분으로 하는 항암제 내성 극복제 및 항암제 효과 증강제의 대상이 되는 항암제로는, BCRP 또는 그 유연체 (類緣體) 의 기질이 될 수 있는 항암제이면 특별히 제한은 없으나, 예를 들어 염산 일리노테칸/CPT-11 (활성 본체：SN-38) 또는 토포테칸 등의 토포이소멜라아제 I 저해제, 미톡산트론, 독소루비신, 다우노루비신, 비스안트렌이나 에토포시드 등의 토포이소멜라아제 II 저해제, 메토트렉사트 등의 엽산 대사 길항약, 게피티니브나 이마티니브 등의 분자 표적 치료약 등을 들 수 있다. 또한, 여기서 BCRP 의 유연체는, BCRP 와 마찬가지로 암의 내성이나 항암제의 감수성에 관련된 것이면 특별히 제한되지 않는다.

본 발명의 BCRP 저해제의 투여량은, 투여법이나 환자의 증상 등에 맞추어 적절히 조정하면 되는데, 성인 1 일당 1 ㎎ ∼ 10 g, 또한 100 ㎎ ∼ 10 g, 특히 500 ㎎ ∼ 10 g 투여하는 것이 바람직하다. 또한, 항암제와 BCRP 저해제의 비율은, 특별히 한정되지 않고, 그 바람직한 범위는 사용하는 항암제, 저해제의 종류 등에 따라 상이한데, 예를 들어 항암제로서 염산 일리노테칸을 사용하는 경우에는, 중량 환산으로 항암제：BCRP 저해제가 1：1 ∼ 1：500, 특히 1：1 ∼ 1：100, 더욱 1：1 ∼ 1：10 의 비율로 하는 것이 바람직하다.

실시예

다음으로 본 발명을 실시예를 들어 더욱 상세하게 설명하는데, 이것은 단순히 예시로서 본 발명을 한정하는 것은 아니다.

실시예 1：복소고리를 갖는 아크릴로니트릴 유도체의 제조

(제조 공정 1) 5-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-티오펜-2-카르복시알데히드의 제조 공정 (5-브로모티오펜-2-카르복시알데히드에 대한 4-하이드록시피페리딘의 도입 공정)

반응 용기에 5-브로모티오펜-2-카르복시알데히드를 넣고 물을 첨가하였다. 3 당량의 4-하이드록시피페리딘을 넣고, 환류 하에서 수 십 분 내지 밤새 교반하였다. 반응 종료 직후 여과지를 통해 여과하고, 여과액을 흐르는 물로 수 십 분간, 이어서 얼음으로 수 시간 냉각시켰다. 석출된 결정을 흡인 여과 채취하여, 냉수로 세정, 수분을 제거한 후, 클로로포름에 용해시켰다. 클로로포름 용액을 무수황산나트륨으로 건조시켜, 실리카 겔 패드로 여과하고, 액과액의 색이 옅어질 때까지 클로로포름으로 세정하였다. 여과액을 감압 하 농축시켜, 결정이 석출되기 시작하는 곳에서 농축을 멈추고, n-헥산을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 결정을 여과 채취하고, n-헥산 세정, 감압 하 건조시켜 5-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-티오펜-2-카르복시알데히드를 얻었다.

(제조 공정 2) (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-[5-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-티오펜-2-일]-아크릴로니트릴의 제조 공정 (5-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-티오펜-2-카르복시알데히드와 3,4-디메톡시벤질시아니드의 축합 공정)

반응 용기에 5-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-티오펜-2-카르복시알데히드 및 3,4-디메톡시벤질시아니드를 넣고 에탄올에 용해시켰다. 나트륨에톡시드를 첨가하여 환류 하에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 흐르는 물로 수 십 분간 냉각시키고, 물을 첨가하여 수 십 분간 교반하였다. 석출된 결정을 흡인 여과 채취하여, 물, 에탄올, 헥산으로 순차 세정한 후, 감압 하 건조시켜 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-[5-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-티오펜-2-일]-아크릴로니트릴을 얻었다.

(제조 공정 3：A 법) 브로모-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜2-일]-피페리딘-4-일 에스테르의 제조 공정

아르곤 가스 분위기 하, 반응 용기에 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-[5-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-티오펜-2-일]-아크릴로니트릴을 넣어 클로로포름에 용해시키고, 피리딘을 첨가하여 빙욕 중에서 수 십 분간 교반하였다. 반응액에 브로모아세틸브로미드를 첨가한 후, 빙욕 중에서 수 시간, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후 클로로포름, 물을 첨가하여 분액하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래프법으로 정제하여 브로모-아세틱애시드 1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜2-일]-피페리딘-4-일 에스테르를 얻었다.

(제조 공정 3：B 법) 브로모-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜2-일]-피페리딘-4-일 에스테르의 제조 공정

반응 용기에 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-[5-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-티오펜-2-일]-아크릴로니트릴을 넣고, 테트라히드로푸란에 용해시켜 빙랭하였다. 수소화 나트륨을 첨가하고 빙욕 중에서 수 십 분간 교반하였다. 반응액에 브로모아세틸클로라이드를 첨가한 후, 환류 하에서 수 시간 교반하였다. 방랭 후, 반응액에 클로로포름, 물을 첨가하여 분액하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래프법으로 정제하여 브로모-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜2-일]-피페리딘-4-일 에스테르를 얻었다.

(제조 공정 4) 브로모-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜2-일]-피페리딘-4-일 에스테르에 대한 아민의 도입 공정

아르곤 가스 분위기 하, 반응 용기에 브로모-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜2-일]-피페리딘-4-일 에스테르를 넣고, 클로로포름에 용해시켜, 빙욕 중에서 수 십 분간 교반하였다. 원하는 제 2 급 아민 및 트리에틸아민 등의 제 3 급 아민을 첨가하여, 빙욕 중에서 수 시간, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 물로 세정하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토법으로 정제하고, 원하는 아크릴로니트릴 유도체를 얻었다.

이하에 유도체의 제조와 분석 결과의 구체예를 나타낸다.

피페리딘-1-일-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르 (화합물 1) 의 제조

5-브로모티오펜-2-카르복시알데히드 (42.30 g) 및 4-하이드록시피페리딘 (67.30 g) 을 사용하고, (제조 공정 1) 에 따라 아민을 도입하고 (수량 33.00 g：수율 71 ％), 얻어진 5-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-티오펜-2-카르복시알데히드 (10.56 g) 및 3,4-디메톡시벤질시아니드 (8.86 g) 를 (제조 공정 2) 에 따라 축합하여, (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-[5-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-티오펜-2-일]-아크릴로니트릴 (수량 13.50 g：수율 73 ％) 을 얻었다. 얻어진 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-[5-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-티오펜-2-일]-아크릴로니트릴 (20.00 g) 을 클로로포름 (650 ㎖) 에 용해시키고, 또한 피리딘 (6.41 g) 및 브로모아세틸브로미드 (14.13 g) 를 (제조 공정 3) A 법에 따라 반응시키고 (수량 23.00 g：수율 87 ％), 얻어진 브로모-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜2-일]-피페리딘-4-일 에스테르 (2.30 g) 를 클로로포름 (100 ㎖) 에 용해시키고, 또한 피페리딘 (533 ㎎) 및 트리에틸아민 (658 ㎎) 을 (제조 공정 4) 에 따라 반응시켜, 목적물 (수량 1.40 g：수율 60 ％) 을 얻었다.

(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르 (화합물 2) 의 제조

상기 화합물 1 의 제조 중에 얻어진 브로모-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜2-일]-피페리딘-4-일 에스테르 (910 ㎎) 를 클로로포름 (50 ㎖) 에 용해시키고, 또한 4-하이드록시피페리딘 (233 ㎎) 및 트리에틸아민 (233 ㎎) 을 (제조 공정 4) 에 따라 반응시켜, 목적물 (수량 622 ㎎：수율 64 ％) 을 얻었다.

피페리딘-1-일-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르 염산염 (화합물 3) 의 제조

화합물 1 (950 ㎎) 에 6 ㏖/ℓ 염산 (352 ㎕), 2-프로판올 (25 ㎖), 에탄올 (10 ㎖) 을 첨가하고, 약 80 ℃ 에서 가온 용해시켰다. 방랭 후, 감압 하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 2-프로판올-메탄올계로 재결정함으로써, 목적물 (수량 869 ㎎：수율 85 ％) 을 얻었다.

(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르 염산염 (화합물 4) 의 제조

화합물 2 (956 ㎎) 에 6 ㏖/ℓ 염산 (342 ㎕), 2-프로판올 (30 ㎖), 메탄올 (30 ㎖) 을 첨가하고, 약 80 ℃ 에서 가온 용해시켰다. 방랭 후, 감압 하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 2-프로판올로 재결정함으로써, 목적물 (수량 947 ㎎：수율 93 ％) 을 얻었다.

피페리딘-1-일-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르 메탄술폰산염 (화합물 5) 의 제조

화합물 1 (951 ㎎) 에 메탄술폰산 (137 ㎕), 2-프로판올 (20 ㎖), 메탄올 (5 ㎖) 을 첨가하고, 약 80 ℃ 에서 가온 용해시켰다. 방랭 후, 감압 하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 2-프로판올-메탄올계로 재결정함으로써, 목적물 (수량 1078 ㎎：수율 95 ％) 을 얻었다.

(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르 메탄술폰산염 (화합물 6) 의 제조

화합물 2 (1029 ㎎) 에 메탄술폰산 (144 ㎕), 2-프로판올 (20 ㎖), 메탄올 (10 ㎖) 을 첨가하고, 약 80 ℃ 에서 가온 용해시켰다. 방랭 후, 감압 하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 2-프로판올-메탄올계로 재결정함으로써, 목적물 (수량 696 ㎎：수율 57 ％) 을 얻었다.

아제티딘-1-일-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르 (화합물 7) 의 제조

화합물 2 와 동일하게 하고, 아제티딘 및 트리에틸아민을 사용하여 (제조 공정 4) 에 따라 반응시켜, 목적물 (수율 74 ％) 을 얻었다.

아제티딘-1-일-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르 메탄술폰산염 (화합물 8) 의 제조

화합물 7 (300 ㎎) 을 메탄올 (2 ㎖) 에 현탁하고, 1 ㏖/ℓ 메탄술폰산 (메탄올 용액) (630 ㎕) 을 첨가하여 용해시켰다. 감압 하 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 에테르를 첨가하여 분말화시킴으로써, 목적물 (수량 345 ㎎：수율 95 ％) 을 얻었다.

피롤리딘-1-일-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르 (화합물 9) 의 제조

화합물 2 와 동일하게 하고, 피롤리딘 및 트리에틸아민을 사용하여 (제조 공정 4) 에 따라 반응시켜, 목적물 (수율 74 ％) 을 얻었다.

피롤리딘-1-일-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르 메탄술폰산염 (화합물 10) 의 제조

화합물 9 (300 ㎎) 를 메탄올 (3 ㎖) 에 현탁하고, 1 ㏖/ℓ 메탄술폰산 (메탄올 용액) (620 ㎕) 을 첨가하여 용해시켰다. 이 용해액을 빙랭 하 교반하면서 에테르 (50 ㎖)-2-프로판올 (10 ㎖) 의 혼액에 첨가함으로써, 목적물 (수량 342 ㎎：수율 95 ％) 을 얻었다.

MS(FAB) m/z : 482 [M+H]⁺

(2-메틸-피페리딘-1-일)-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르 (화합물 11) 의 제조

화합물 2 와 동일하게 하고, 2-메틸-피페리딘 및 트리에틸아민을 사용하여 (제조 공정 4) 에 따라 반응시켜, 목적물 (수율 73 ％) 을 얻었다.

(2-메틸-피페리딘-1-일)-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르 메탄술폰산염 (화합물 12) 의 제조

화합물 11 (312 ㎎) 을 메탄올 (2 ㎖) 에 현탁하고, 1 ㏖/ℓ 메탄술폰산 (메탄올 용액) (610 ㎕) 을 첨가하여 용해시켰다. 감압 하 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 에테르를 첨가하여 분말화시킴으로써, 목적물 (수량 320 ㎎：수율 86 ％) 을 얻었다.

MS(FAB) m/z : 510 [M+H]⁺

(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르 (화합물 13) 의 제조

화합물 2 와 동일하게 하고, 3-하이드록시메틸-피페리딘 및 트리에틸아민을 사용하여 (제조 공정 4) 에 따라 반응시켜, 목적물 (수율 90 ％) 을 얻었다.

(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르 메탄술폰산염 (화합물 14) 의 제조

화합물 13 (330 ㎎) 을 메탄올 (3 ㎖) 에 현탁하고, 1 ㏖/ℓ 메탄술폰산 (메탄올 용액) (630 ㎕) 을 첨가하여 용해시켰다. 감압 하 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 에테르를 첨가하여 분말화시킴으로써, 목적물 (수량 349 ㎎：수율 89 ％) 을 얻었다.

MS(FAB) m/z : 526 [M+H]⁺

아제판-1-일-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르 (화합물 15) 의 제조

화합물 2 와 동일하게 하고, 헥사메틸렌이민 및 트리에틸아민을 사용하여 (제조 공정 4) 에 따라 반응시켜, 목적물 (수율 75 ％) 을 얻었다.

아제판-1-일-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르 메탄술폰산염 (화합물 16) 의 제조

화합물 15 (300 ㎎) 를 메탄올 (2 ㎖) 에 현탁하고, 1 ㏖/ℓ 메탄술폰산 (메탄올 용액) (590 ㎕) 을 첨가하여 용해시켰다. 감압 하 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 에테르를 첨가하여 분말화시킴으로써, 목적물 (수량 327 ㎎：수율 92 ％) 을 얻었다.

MS(FAB) m/z : 510 [M+H]⁺

아조칸-1-일-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르 (화합물 17) 의 제조

화합물 2 와 동일하게 하고, 헵타메틸렌이민 및 트리에틸아민을 사용하여 (제조 공정 4) 에 따라 반응시켜, 목적물 (수율 71 ％) 을 얻었다.

아조칸-1-일-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르 메탄술폰산염 (화합물 18) 의 제조

화합물 17 (300 ㎎) 을 메탄올 (2 ㎖) 에 현탁하고, 1 ㏖/ℓ 메탄술폰산 (메탄올 용액) (570 ㎕) 을 첨가하여 용해시켰다. 감압 하 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 에테르를 첨가하여 분말화시킴으로써, 목적물 (수량 327 ㎎：수율 92 ％) 을 얻었다.

MS(FAB) m/z : 524 [M+H]⁺

(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르 (화합물 19) 의 제조

화합물 2 와 동일하게 하고, 4-메틸-피페라진 및 트리에틸아민을 사용하여 (제조 공정 4) 에 따라 반응시켜, 목적물 (수율 69 ％) 을 얻었다.

(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르 메탄술폰산염 (화합물 20) 의 제조

화합물 19 (270 ㎎) 를 메탄올 (2 ㎖) 에 현탁하고, 1 ㏖/ℓ 메탄술폰산 (메탄올 용액) (530 ㎕) 을 첨가하여 용해시켰다. 감압 하 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 에테르를 첨가하여 분말화시킴으로써, 목적물 (수량 285 ㎎：수율 89 ％) 을 얻었다.

MS(FAB) m/z : 511 [M+H]⁺

모르폴린-4-일-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르 (화합물 21) 의 제조

화합물 2 와 동일하게 하고, 모르폴린 및 트리에틸아민을 사용하여 (제조 공정 4) 에 따라 반응시켜, 목적물 (수율 73 ％) 을 얻었다.

모르폴린-4-일-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르 메탄술폰산염 (화합물 22) 의 제조

화합물 21 (300 ㎎) 을 메탄올 (2 ㎖) 에 현탁하고, 1 ㏖/ℓ 메탄술폰산 (메탄올 용액) (600 ㎕) 을 첨가하여 용해시켰다. 이 용해액을 빙랭 하 교반하면서 에테르 (50 ㎖) 에 첨가함으로써, 목적물 (수량 340 ㎎：수율 95 ％) 을 얻었다.

MS(FAB) m/z : 498 [M+H]⁺

실시예 2：In vivo 에 있어서의 항암제 내성 극복 효과 (경구 투여)

6 주령의 BALB/c 계, 수컷 누드 마우스 (5 마리/군) 의 서경부 피하에, BCRP 유전자 도입 인간 대장암 HCT116 세포 (HCT116/BCRP 세포) (재단 법인 암연구회 암 화학 요법 센터 스기모토 요시카즈씨로부터 입수) 를 이식하고 (2 × 10⁶ cells/0.1 ㎖/mouse), 1/2 ab² (a 는 종양의 장경, b 는 단경) 로부터 구한 추정 종양 체적이 약 100 ∼ 150 ㎣ 에 도달한 시점으로부터 표 1 내지 표 4 에 나타내는 본 발명 화합물 및 양성 대조 화합물로서 특허문헌 3 (국제 공개 제2006/106778호) 에 개시되어 있는 화합물 14 ((Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-｛5-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-티오펜-2-일｝-아크릴로니트릴염산염：이하, 선원 화합물 14 라고 한다) 를 1 일 1 회, 9 일간 (합계 9 회) 에 걸쳐 경구 투여하고, CPT-11 (45 ㎎/kg/day) 을 1, 5, 9 일째에 각각 1 일 1 회 (합계 3 회) 정맥 내 투여하였다. 본 발명 화합물의 투여량은 0.20 또는 0.40 m㏖/kg/day, 양성 대조 화합물의 투여량은 0.23 또는 0.46 m㏖/kg/day 로 하였다. 또한, 본 발명의 화합물 3 및 화합물 5 는 5 ％ 글루코오스 용액에 용해시키고, 화합물 4 및 화합물 6 은 브리튼 로빈슨 완충액에 용해시키고, 선원 화합물 14 는 0.1 ％ Tween 80 용액에 용해시키며, CPT-11 은 생리 식염수에 용해시켜 투여하였다. 대조군에는 용매만을 투여하였다. 투여 개시로부터 21 일째에 종양을 적출하여 중량을 측정한 후, 다음 식에 의해 종양 증식 저지율 IR (％) 을 구하였다.

종양 증식 저지율 IR (％) = (1-투여군의 평균 종양 중량/대조군의 평균 종양 중량) × 100

그 결과를 표 1 내지 표 4 에 나타내었다.

표 1 내지 3 에 나타내는 바와 같이, 본 발명의 아크릴로니트릴 유도체는 in vivo 에 있어서도 BCRP 를 강력하게 저해시켜, 매우 우수한 항암제 내성 극복 효과를 발휘하는 것이 확인되었다.

또한, 표 4 에 나타낸 선원 화합물 14 (In vivo 에 있어서 우수한 항암제 내성 극복 효과가 확인되었다) 의 결과와 비교해도, 본 발명 화합물은 더욱 현저한 항암제 내성 극복 효과를 발휘하는 것이 확인되었다.

실시예 3：용해성

표 5 에 나타내는 본 발명 화합물 또는 선원 화합물 14 (10 ㎎) 를 밀봉 용기에 칭량하고, 물 또는 5 ％ 글루코오스액을, 최종 농도 100 ㎎/㎖ 로 되도록 첨가하였다. 실온에서 약 30 분간 교반한 후, 원심 분리에 의해 얻은 상청 중의 화합물 농도를 고속 액체 크로마토그래피에 의해 정량하였다. 그 결과를 표 5 에 나타내었다. 또한, 본 발명 화합물 (화합물 5, 12, 14, 20) 및 선원 화합물 14 에 대해서는, 생리 식염수에 대한 용해성도 확인하였다 (용매로서 생리 식염수를 첨가한 것 이외에는, 상기와 동일하게 하여 상청 중의 화합물 농도를 정량하였다).

본 발명 화합물 (화합물 5, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22) 은, 선원 화합물 14 와 비교하여, 물 또는 5 ％ 글루코오스액을 용매로서 사용한 경우에 있어서 매우 높은 용해성을 나타내었다. 또한, 선원 화합물 14 는 생리 식염수에 대해 저용해성 (1 ㎎/㎖ 미만) 을 나타내는 한편, 본 발명 화합물 (화합물 5, 12, 14, 20) 은 용매 조성에 의존하지 않고 높은 용해성 (100 ㎎/㎖ 이상) 을 나타내었다.

따라서, 본 발명 화합물은, 매우 높은 용해성을 갖고, 특히 환자에게 투여할 때에 수액 (輸液) 조성의 제한을 받지 않는다는 유용한 특성을 갖는 것이 시사되었다.

실시예 4：

이하에 나타내는 성분을 혼화하여, 그 혼화물을 타정하였다.

Claims

일반식 (1)
[화학식 1]

[식 중, A 는 치환기를 가져도 되는 3-8 원자의 복소고리를 나타낸다]
로 나타내는 아크릴로니트릴 유도체 또는 그 염.
제 1 항에 있어서,
상기 A 가 치환기를 가져도 되는 하기 (2) ∼ (9) 에서 선택되는 1 종인 아크릴로니트릴 유도체 또는 그 염.
[화학식 2]
하기에서 선택되는 아크릴로니트릴 유도체 또는 그 염.
피페리딘-1-일-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르
(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르
아제티딘-1-일-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르
피롤리딘-1-일-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르
(2-메틸-피페리딘-1-일)-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르
(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르
아제판-1-일-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르
아조칸-1-일-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르
(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르
모르폴린-4-일-아세틱애시드1-[5-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-티오펜-2-일]-피페리딘-4-일 에스테르
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 아크릴로니트릴 유도체 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 의약.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 아크릴로니트릴 유도체 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 BCRP 저해제.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 아크릴로니트릴 유도체 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 항암제 내성 극복제 또는 항암제 효과 증강제.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 아크릴로니트릴 유도체 또는 그 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 아크릴로니트릴 유도체 또는 그 염, 및 BCRP 의 기질이 될 수 있는 항암제를 함유하는 항암제 조성물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 아크릴로니트릴 유도체 또는 그 염의, 항암제 내성 극복제 또는 항암제 효과 증강제의 제조를 위한 사용.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 아크릴로니트릴 유도체 또는 그 염의, BCRP 의 기질이 될 수 있는 항암제를 함유하는 항암제 조성물의 제조를 위한 사용.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 아크릴로니트릴 유도체 또는 그 염을 투여하는 BCRP 의 관여에 의해 약제 내성을 획득한 암의 처치 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 아크릴로니트릴 유도체 또는 그 염을 투여하는 BCRP 의 저해 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 아크릴로니트릴 유도체 또는 그 염을 투여하는 항암제의 내성을 극복하는 방법 또는 항암제의 효과를 증강시키는 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 아크릴로니트릴 유도체 또는 그 염 및 BCRP 의 기질이 될 수 있는 항암제를 투여하는 암의 치료 방법.