KR20130139979A

KR20130139979A - 변이 안드로겐 수용체 길항약

Info

Publication number: KR20130139979A
Application number: KR1020137011626A
Authority: KR
Inventors: 유키타카 이데야마; 사다오 구로미츠; 다카시 후루타니; 마사요시 다케다; 사토시 고나가이; 도모히로 야마다; 노부아키 다니구치; 유타카 곤도; 마사아키 히라노; 가즈시 와타나베; 다카시 스가네; 아키오 가케후다
Original assignee: 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2010-10-22
Filing date: 2011-10-21
Publication date: 2013-12-23
Also published as: IL225395A0; JPWO2012053630A1; AU2011318875A1; MX2013004517A; EA201390598A1; EP2631233A1; BR112013009274A2; TW201305130A; CA2813063A1; WO2012053630A1; EP2631233A4; CN103180309A; US20130197009A1

Abstract

[과제] 본 발명의 과제는, 안드로겐 수용체 변이를 수반하는 전립선암의 치료에 유용한 신규 항암약을 제공이다.
[해결 수단] 본원 발명자는, 종래의 항안드로겐약이 무효로 되는, 변이 안드로겐 관련 질환에 대해서 예의 연구한 결과, 본 발명의 의약 조성물의 유효성분인 화합물이 인간 변이 안드로겐 수용체(AR)에 있어서 전사 활성화 저해 작용을 보이고, 또한, 인간 전립선암 세포 담암 마우스에 있어서 우수한 항종양 작용을 갖는 것을 지견하여 본 발명을 완성시켰다. 따라서, 본 발명의 의약 조성물의 유효성분인 화합물은 전립선암을 비롯한 일련의 안드로겐 수용체가 관여하는 질환에 대하여 유용하다.

Description

변이 안드로겐 수용체 길항약{ANTAGONIST FOR MUTATED ANDROGEN RECEPTOR}

본 발명은 의약 조성물, 특히 안드로겐 수용체 변이(AR 변이)를 수반하는 전립선암의 치료에 유용한 항암제에 관한 것이다.

전립선은 남성 특유의 장기이며, 전립선 질환 중에서도 전립선암은 사회적으로 큰 문제가 되고 있다. 전립선암은, 구미 여러 국가의 남성 악성 종양 중에서 가장 빈도가 높은 것의 하나로, 남성 암 사망 원인의 약 20%를 차지한다. 또한, 전립선암은, 고령이 될수록 그 빈도가 높아지기 때문에, 가령(加齡)이 중요한 발생 인자이다. 금후 급격한 고령화 사회에 대비하여 전립선암 연구의 의의는 클 것으로 생각된다.

전립선암의 대부분(약 80% 이상)은, 안드로겐 의존성 증식을 보이기 때문에, 진행성 전립선암 환자에 있어서, GnRH(Gonadotropin releasing hormone) 아날로그나 안드로겐 수용체(Androgen receptor, 이하 「AR」이라 약칭함) 길항약이 그 치료에 이용되고 있다. 투여 초기는 전립선암의 증식을 강력히 저해하지만, 몇 년 안에 그 치료에 재연(再燃)되는 것이 본 질환의 큰 문제가 되고 있다. 그 재연의 하나로서, AWS(Anti-androgen with drawal syndrome)이라는 현상(AR 길항약이 안타고니스트로서 작용하는 현상)이 확인되고 있다(J. Cell. Biochem 2007, 91, 3-12). 즉, GnRH 아날로그와 AR 길항약을 병용하고 있는 전립선암 환자에 있어서, 투여 개시로부터 일정 기간은 전립선암의 지표인 혈중 PSA(Prostate Specific Antigen)값이 저하되고 있지만, 투여를 계속하고 있으면 PSA값이 증가하는 경우가 있다. 그 때에 AR 길항약의 투약을 중지함으로써, PSA값이 저하되는 현상이 AWS이다. AWS는, AR 길항약 투여 환자의 약 30%에서 확인되고 있고, AR 변이가 주원인이라고 생각되고 있다. 현재, 거의 독점적으로 사용되고 있는 AR 길항약은, Bicalutamide(이하, 비칼루타미드)이다. 비칼루타미드가 무효가 된 전립선암 환자에 있어서, W741C 변이 AR이 검출되고, 또한, AR을 갖지 않는 전립선암 세포인 PC-3에 있어서, W741C 변이 AR을 도입함으로써, 비칼루타미드가 안타고니스트로서 작용하는 것이 보고되었다. 이들로부터, 비칼루타미드의 AWS에는, W741C 변이 AR이 관여하고 있는 것이 시사되었다. 또한, 비칼루타미드 이외의 AR 길항약으로서, Flutamide(이하, 플루타미드)가 있지만, 간장 및 소화관 장애와 1일 3회 투여의 컴플라이언스의 악화에 의해 현재 거의 사용되고 있지 않다. 이 플루타미드의 활성대사물인 Hydroxyflutamide(히드록시플루타미드)는, T877A 변이 AR에 있어서 안타고니스트로서 작용하는 것이 알려져 있다.

이상으로부터, 야생형 AR(정상 AR)뿐만 아니라, 변이 AR(특히 W741C 변이 AR, 즉 비칼루타미드 내성 변이 AR 및 T877A 변이 AR, 즉 플루타미드 내성 변이 AR)에 강력하게 길항하는 신규 AR 길항약이 강하게 요구되고 있다.

그런데, 전립선암은, 병태의 진행 및 이것에 대응하는 치료 방법에 따라 이하의 스테이지 (1) 내지 (5)로 구별할 수 있다.

(1) 진행성 전립선암으로 진단.

(2) 호르몬 요법을 개시: GnRH 아날로그 및 AR 길항약(통상은 비칼루타미드)이 이용됨.

(3) AR 길항약(통상은 비칼루타미드)에 내성을 보여 이 AR 길항약이 무효가 됨.

(4) 화학 요법제 도세탁셀의 사용 개시.

(5) 도세탁셀에 대해서도 내성을 보여 무효가 됨.

상기 스테이지에 있어서, (1)에 있어서의 전립선암은 「호르몬 요법제 미처치 전립선암(Hormone-naive prostate cancer)」이라고 칭해지며, (2)에 있어서의 전립선암은 「호르몬 요법 감수성 전립선암[Hormone sensitive prostate cancer(HSPC)]」이라고 칭해진다.

또한, (3) 내지 (5)의 각 스테이지에 있어서의 전립선암은 「거세 저항성 전립선암[Castration resistant prostate cancer(CRPC)]」이라고 칭해진다. 거세 저항성 전립선암 중에서도 (3)은 「화학 요법제 미처치 CRPC(chemo-naive CRPC)」에 해당하고, (5)는 「화학 요법제 저항성 CRPC(chemo-failure CRPC)」에 해당한다.

또한, 변이 AR은, AR 수용체 단백을 코드하는 아미노산 서열이 변이된 개소 및 아미노산의 종류에 따라 각종 구별된다. 이것에 대해서는, 예컨대, 비특허문헌 1∼4를 참조할 수 있고, 적어도 44종류의 AR 변이가 보고되어 있다(비특허문헌 3). 이들 중, AR 길항약의 제1 선택약인 비칼루타미드 투여에 의해 생기는 AR 변이는 W741C 변이 AR이다.

그런데, 변이 AR에 유효한 AR 길항약으로서는 이하의 화합물 (a)가 보고되어 있다(특허문헌 1).

(상기 식에서, G는, 이환식 또는 삼환식의 아릴 또는 헤테로아릴, 5원환 헤테로아릴, 피리딜, 또는 본 발명 화합물과는 상이한 치환기를 갖는 치환 페닐이다. 상세한 내용은 해당 공보를 참조)

특허문헌 1은, 화학식 (a)의 화합물의 T877A 변이, L701H 변이 및 H874Y 변이 AR에 대한 유효성을 개시하지만, 다른 종류의 변이 AR에 대한 유효성에 대해서는 개시도 시사도 없다.

또한, AR 길항약으로서 하기 화학식 (b)에 표시되는 화합물이 보고되어 있다(특허문헌 2).

(상기 식에서, R은 시아노 또는 니트로기를 나타내고, Z₁ 및 Z₂는 동일하거나 또는 서로 상이하며, CH 또는 질소 원자를 나타내고, X는 -C(=O)-, -C(=S)- 또는 -S(O)₂-를 나타낸다. 상세한 내용은 해당 공보 참조.)

특허문헌 2는, AR 길항약 및 AR이 증악인자가 되는 전립선암, 전립선비대증, 남성화증, 다모증 등의 치료제에 관한 것인데, 변이 AR 길항 작용에 관한 개시도 시사도 없다.

또한, AR 길항약으로서 하기 화학식 (c)에 표시되는 화합물이 보고되어 있다(특허문헌 3).

(상기 식에서, Cy는 여러 가지 치환 아릴 또는 치환 헤테로아릴을 나타낸다. 상세한 내용은 해당 공보 참조.)

본 특허문헌에는 상기에 도시한 화학 구조를 갖는 실시예 3-9(Ex3-9)의 화합물이 개시되며, 이하, 본 화합물을 화합물 A(Compound A)라고 칭한다.

특허문헌 3은, AR 길항제 및 AR이 증악인자가 되는 전립선암, 전립선비대증, 남성화증, 다모증 등의 치료약에 관한 것인데, 변이 AR 길항 작용에 관한 개시도 시사도 없다.

또한, 그 밖에, 변이 AR을 수반하는 전립선암 치료제로서는 예컨대 하기 화학식에 표시되는 화합물 (d)∼(h)가 보고되어 있다(특허문헌 4∼8).

변이 AR에 유효한 화합물로서는 특허문헌 1 및 특허문헌 4∼8에 여러 가지 개시가 있지만, 야생형 AR에 유효한 AR 길항약이, 어떤 특정한 AR 변이에 의해 무효가 되었을 경우, 무효가 된 AR 길항약에 대하여 어떠한 화학 구조의 변환을 행하면, 상기 특정한 변이 AR에 대하여 유효한 항암작용을 갖는 화합물, 즉 변이 AR 길항약을 취득할 수 있을지에 대한 개시도 시사도 없다.

특허문헌 1 : 국제 공개 제WO2005/040136호 팜플렛 특허문헌 2 : 국제 공개 제WO2000/017163호 팜플렛 특허문헌 3 : 국제 공개 제WO2004/007471호 팜플렛 특허문헌 4 : 미국 공개 공보 US2005/0159468 A1 특허문헌 5 : 국제 공개 제WO2006/064944호 팜플렛 특허문헌 6 : 국제 공개 제WO2009/028543호 팜플렛 특허문헌 7 : 국제 공개 제WO2009/059077호 팜플렛 특허문헌 8 : 국제 공개 제WO2009/003077호 팜플렛 비특허문헌 1 : 학술지 캔서 리서치(Cancer Research), 2003년, 63권, 149∼153페이지 비특허문헌 2 : 학술지 저널 오브 셀룰러 바이오 케미스트리(Journal of Cellular Biochemistry), 2004년, 91권, 3∼12페이지 비특허문헌 3 : 학술지 캔서 리서치(Cancer Research), 2002년, 62권, 1496∼1502페이지 비특허문헌 4 : 학술지 사이언스(Science), 2009년, 324권, 787∼790페이지

본 발명의 과제는, AR 변이를 수반하는 전립선암, 특히 비칼루타미드 내성 또는 플루타미드 내성의 거세 저항성 전립선암(CRPC)의 신규한 치료약의 제공이다.

본 발명자들은, 여러 가지 N-페닐-(2R,5S)-디메틸피페라진 화합물의 변이 AR에 대한 효과에 대해서 예의 연구한 결과, 어떤 특정 N-페닐-(2R,5S)-디메틸피페라진 화합물이, 변이 AR에 대하여 우수한 수용체 길항 작용을 갖는 것을 발견하였다. 또한, 이 화합물이 AR 변이를 수반하는 전립선암에 대하여 우수한 항종양 효과를 보이는 것을 발견하여, 우수한 거세 저항성 전립선암의 예방 또는 치료약이 될 수 있는 것을 지견하여 본 발명을 완성하였다.

즉, 특허문헌 2 및 특허문헌 3에 개시되는 화합물의 일부가 AR 변이를 수반하는 전립선암의 치료에 유효하고, 또한, 다른 일부가 AR 변이를 수반하는 전립선암의 치료에 무효한 것이 발견되었다. 따라서, 본 발명은, AR 변이를 수반하는 전립선암의 치료에 유효한, 이 일부의 화합물에서만 새롭게 발견된 AR 변이를 수반하는 전립선암 치료 용도, 특히 비칼루타미드 내성 및 플루타미드 내성의 거세 저항성 전립선암(CRPC) 치료 용도에 관한 것이다.

즉, 본 발명은 이하를 포함한다.

(1) (2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드,

(2R,5S)-4-(4-시아노-3-메톡시페닐)-N-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드,

(2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드,

(2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(2-메톡시-6-메틸피리딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드,

(2R,5S)-4-(3-브로모-4-시아노페닐)-N-(2-메톡시피리미딘-5-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드,

(2R,5S)-4-(3-브로모-4-시아노페닐)-N-(2-메톡시-6-메틸피리딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드, 및

(2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-2,5-디메틸-N-[2-(피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]피페라진-1-카르복사미드,

그리고 이들의 제약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 거세 저항성 전립선암(CRPC)의 치료용 의약 조성물.

(2) 거세 저항성 전립선암(CRPC)이 비칼루타미드 내성의 거세 저항성 전립선암인 상기 (1)에 기재된 의약 조성물.

(3) 거세 저항성 전립선암(CRPC)이 플루타미드 내성의 거세 저항성 전립선암인 상기 (1)에 기재된 의약 조성물.

(4) (2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드 1수화물,

그리고 이들의 제약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.

(5) (2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드 1수화물인 상기 (4)에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.

(6) 거세 저항성 전립선암(CRPC)의 치료를 위한,

(2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드,

(7) 거세 저항성 전립선암(CRPC)의 치료용 의약 조성물의 제조를 위한,

그리고 이들의 제약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 용도.

(8) 거세 저항성 전립선암(CRPC)의 치료를 위한,

(9) (2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드,

그리고 이들의 제약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상에 투여하는 것으로 이루어진 거세 저항성 전립선암(CRPC)의 치료 방법.

또한, 「대상」이란, 그 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간 또는 그 밖의 동물이며, 일 양태로서는, 그 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간이다.

본 발명의 의약 조성물의 유효성분인 화합물로는 예컨대 (2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드이다.

또 다른 양태로서는, (2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드 1수화물이다.

또 다른 양태로서는, (2R,5S)-4-(4-시아노-3-메톡시페닐)-N-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드이다.

또 다른 양태로서는, (2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드이다.

또 다른 양태로서는, (2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(2-메톡시-6-메틸피리딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드이다.

또 다른 양태로서는, (2R,5S)-4-(3-브로모-4-시아노페닐)-N-(2-메톡시피리미딘-5-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드이다.

또 다른 양태로서는, (2R,5S)-4-(3-브로모-4-시아노페닐)-N-(2-메톡시-6-메틸피리딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드이다.

또 다른 양태로서는, (2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-2,5-디메틸-N-[2-(피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]피페라진-1-카르복사미드이다.

어떤 특정 N-페닐-(2R,5S)-디메틸피페라진 화합물이, 변이 AR에 대하여 우수한 길항 작용을 보이고, 이 AR 변이를 발현하는 전립선암 세포에 있어서 우수한 항종양 작용이 확인되었다. 이것으로부터, 본 발명은 AR 변이를 수반하는 전립선암, 특히 비칼루타미드 내성 및 플루타미드 내성의 거세 저항성 전립선암(CRPC)의 우수한 치료용 의약 조성물을 제공하는 것이다.

이하, 본 발명에 대해서 상세히 설명한다.

본 명세서에 있어서, 「AR」은 안드로겐 수용체를 의미한다.

「안드로겐 수용체 변이」, 「AR 변이」란, 약제 투여를 비롯한 여러 가지 요인에 의해 안드로겐 수용체의 단백을 코드하는 유전자의 변이에 의한 아미노산 서열의 변이가 생겨, 상기 안드로겐 수용체가 천연 안드로겐 수용체와는 상이한 성질을 나타내는 현상이다. 「AR 변이」는 예컨대 항암제의 사용에 의한 「AR 변이」로서, 일 양태로서는, 비칼루타미드 또는 플루타미드의 사용에 의한 「AR 변이」이고, 다른 양태로서는 「W741 변이」 또는 「T877 변이」이며, 또 다른 양태로서는 「W741 변이」이고, 또 다른 양태로서는 「W741C 변이」 또는 「T877A 변이」이며, 또한, 또 다른 양태로서는 「W741C 변이」이고, 또한, 또 다른 양태로서는 「T877변이」이며, 또한, 또 다른 양태로서는 「T877A 변이」이다.

「W741 변이」란, 비칼루타미드 투여 환자가 AWS에 도달했을 때에 발견된 안드로겐 수용체 변이의 일종으로서, 천연 AR 유전자의 코돈 741에 변이를 띤 AR 변이이다. 「W741 변이」의 일 양태로서는 「W741C 변이」 또는 「W741L 변이」이고, 다른 양태로서는 「W741C 변이」이다.

「W741C 변이」란, 상기 「W741 변이」 중 천연 AR 유전자의 코돈 741에 있어서, 트립토판을 코드하는 코돈 TGG가 시스테인을 코드하는 TGT로 변이한 AR 변이이다.

「W741L 변이」란, 상기 「W741 변이」 중 천연 AR 유전자의 코돈 741에 있어서, 트립토판을 코드하는 코돈 TGG가 류신을 코드하는 TTG로 변이한 AR 변이이다.

「T877 변이」란, 플루타미드 투여 환자가 AWS에 도달했을 때에 띠고 있는 안드로겐 수용체 변이의 일종으로서, 천연 AR 유전자의 코돈 877에 변이를 띤 AR 변이이다. 「T877 변이」의 일 양태로서는 「T877A 변이」이다.

「T877A 변이」란, 상기 「T877 변이」 중 천연 AR 유전자의 코돈 877에 있어서, 트레오닌을 코드하는 코돈 ACT가 알라닌을 코드하는 코돈 GCT로 변이한 T877 변이 AR이다.

「비칼루타미드 내성」이란, 비칼루타미드의 투여에 의한 AWS(Anti-androgen with drawal syndrome)가 확인되어, 이 약제가 무효가 되는 전립선암이다. 비칼루타미드 내성의 주된 원인은 W741C 변이이다.

「플루타미드 내성」이란, 플루타미드의 투여에 의한 AWS(Anti-androgen with drawal syndrome)가 확인되어, 이 약제가 무효가 되는 전립선암이다. 플루타미드 내성의 주된 원인은 T877A 변이이다.

「거세 저항성 전립선암(Castration Resistant Prostate Cancer, CRPC)」이란, 호르몬 요법 등에 의해 혈중 테스토스테론치가 거세(정소 적출) 레벨로 저하된 상태에 있어서도 병상 진행을 보인 전립선암으로서, chemo-naive CRPC 및 chemo-failure CRPC를 포함한다.

「Chemo-naive CRPC」란, 도세탁셀 미처치의 거세 저항성 전립선암이다.

「Chemo-failure CRPC」란, 도세탁셀 무효예, 혹은 도세탁셀 처리 후에 병상 진행을 보인 거세 저항성 전립선암이다.

본 발명의 의약 조성물의 유효성분인 화합물에는, 치환기의 종류에 따라서는 다른 호변이성체 또는 광학이성체가 존재하는 경우도 있다. 본 명세서에서, 이들 이성체의 일 형태만으로 기재하는 경우가 있지만, 본 발명의 의약 조성물의 유효성분인 화합물은 이들의 이성체도 포함하며, 이성체가 분리된 것, 혹은 혼합물도 포함한다. 본 발명의 의약 조성물의 유효성분인 화합물은 이들의 모든 이성체를 포함한다.

또한, 본 발명의 의약 조성물의 유효성분인 화합물에는, 이들의 제약학적으로 허용되는 프로드러그도 포함된다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에서 아미노기, OH, CO₂H 등으로 변환할 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로서는 예컨대 Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)이나 「의약품의 개발」(히로카와쇼텐, 1990년) 제7권 분자설계 163-198에 기재한 기를 들 수 있다.

또한, 본 발명의 의약 조성물의 유효성분인 화합물은, 산부가염 또는 치환기의 종류에 따라서는 염기와의 염을 형성하는 경우도 있고, 이러한 염이 제약학적으로 허용될 수 있는 염인 한 본 발명에 포함된다. 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 호박산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산 또는 글루타민산 등의 유기산과의 산부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.

또한, 본 발명의 의약 조성물의 유효성분인 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염에는 각종 수화물이나 용매화물 및 결정다형의 물질이 포함된다. 또한, 본 발명의 의약 조성물의 유효성분인 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염에는 여러 가지 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨링된 화합물도 포함된다.

(제조법)

본 발명의 의약 조성물의 유효성분인 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염은, 그 기본 골격 혹은 치환기의 종류에 기초한 특징을 이용하고, 여러 가지 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 그 때, 작용기의 종류에 따라서는, 이 작용기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기(용이하게 상기 작용기로 전화 가능한 기)로 치환해 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 작용기로서는 예컨대 아미노기, 수산기, 카르복실기 등이며, 이들의 보호기로서는 예컨대 우츠(P. G. M. Wuts) 및 그린(T. W. Greene) 지음, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(제4판, 2006년)」에 기재된 보호기 등을 들 수 있고, 이들을 반응 조건에 따라 적절하게 선택하여 이용하면 좋다. 이러한 방법에서는, 상기 보호기를 도입하여 반응을 행한 후, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.

또한, 본 발명의 의약 조성물의 유효성분인 화합물의 프로드러그는 상기 보호기와 마찬가지로 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 특정한 기를 도입하거나 혹은 얻어진 화합물을 이용하여 반응을 더 행함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상의 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에 의해 공지된 방법을 적용함으로써 행할 수 있다.

이하, 본 발명의 의약 조성물의 유효성분인 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제법은, 상기 설명에 제공한 참고문헌을 참조하여 행할 수도 있다. 또한, 제조법은 이하에 나타낸 예에 한정되지는 않는다.

(일반 제법)

(제조법 1)

본 발명의 의약 조성물의 유효성분인 화합물은, 화합물 (II) 및 화합물 (III)과 C=O원이 되는 활성화된 탄산 유도체로서의 화합물 (IV)의 반응에 의해 제조할 수 있다. 여기서 적당한 탄산 유도체로서는 예컨대 트리포스겐, 클로로탄산페닐, N,N'-카르보닐디이미다졸(CDI)을 비롯하여 기타 당업자에게 자명한 것을 사용할 수 있다.

(상기 식에서, 식 중의 기호는 이하를 의미한다.

X: Cl, Br, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로필옥시,

L: 결합 또는 메틸렌,

고리 A: 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴 또는 퀴녹살릴,

R⁵ 및 R⁶: 동일하거나 또는 서로 상이하고, -CO-N(CH₃)₂, F, 메톡시, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필,

단, 화합물 (I)은 후술하는 실시예 화합물 Ex1∼22 및 참고예 화합물 Ref1-1∼1-3 중 어느 하나의 화합물을 의미한다.

L¹ 및 L²는 이탈기를 나타낸다.)

본 반응에서는, 화합물 (II) 및 화합물 (III)을 등량 혹은 한쪽을 과잉량 이용하여, 이들의 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하에서 가열 하, 바람직하게는 -20℃∼60℃에서, 통상 0.1시간∼5일간 교반한다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 벤젠, 톨루엔 혹은 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄(DCE) 혹은 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드, 아세트산에틸, 아세토니트릴 또는 물 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.

(제조법 2)

또한, 본 발명의 의약 조성물의 유효성분인 화합물은, 화합물 (II) 및 화합물 (V)를 원료로서 제조한 화합물 (VI)을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

본 제조법에서는 화합물 (II)와 화합물 (VI)을 축합시킴으로써 제조할 수 있다. 여기서 화합물 (VI)은 먼저 화합물 (V)를 디페닐포스포릴아지드(DPPA) 또는 그 밖의 아지드화제를 이용하여 아지드화한 후, 반응계 내에서의 전위 반응에 의해 제조할 수 있다.

본 제조법에 있어서의 전위 반응에 이어지는 축합 반응은 당업자에게 잘 알려진 방법으로서, 반응 용매, 온도 등은 상기 제조법 1과 동일하게 하여 행할 수 있다. 구체적으로는 후술하는 실시예나 특허문헌 7의 제1 제법을 참조할 수 있다.

(원료 합성)

(상기 식에서, X¹은 이탈기를 나타내고, P는 아미노기의 보호기를 나타낸다.)

화합물 (II)는 화합물 (VII)과 화합물 (VIII)의 치환 반응 후, 탈보호를 함으로써 제조할 수 있다.

여기서, 이탈기 X¹의 예에는, 할로겐, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시기 등이 포함되고, 일 양태로서는 F이다. 또한, 아미노기의 보호기 P로서는 예컨대 벤질 또는 t-부톡시카르보닐기이다.

이 반응에서는, 화합물 (VII)과 화합물 (VIII)을 등량 혹은 한쪽을 과잉량 이용하고, 이들의 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중, 또는 무용매 하, 냉각 하에서 가열 환류 하, 바람직하게는 0℃∼80℃에서, 통상 0.1시간∼5일간 교반한다. 여기서 이용되는 용매의 예로는 특별히 한정은 되지 않지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세트산에틸, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 혹은 N-메틸모르폴린 등의 유기 염기 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨 혹은 수산화칼륨 등의 무기 염기의 존재 하에서 반응을 행하는 것이 반응을 원활하게 진행시키는 데 있어서 유리한 경우가 있다.

본 발명의 의약 조성물의 유효성분인 화합물은, 유리(遊離) 화합물, 그의 염, 수화물, 용매화물, 혹은 결정다형의 물질로서 단리되고, 정제된다. 상기 화합물의 염은 통상적인 방법인 조염 반응을 거치게 함으로써 제조할 수도 있다.

단리, 정제는, 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등, 통상의 화학 조작을 적용하여 행해진다.

각종 이성체는, 적당한 원료 화합물을 선택함으로써 제조할 수 있고, 혹은 이성체간의 물리 화학적 성질의 차를 이용하여 분리할 수 있다. 예컨대, 광학이성체는, 라세미체의 일반적인 광학 분할법(예컨대, 광학 활성인 염기 또는 산과의 디아스테레오머염으로 유도하는 분별 결정화나, 키랄 칼럼 등을 이용한 크로마토그래피 등)에 의해 얻어지고, 또한, 적당한 광학 활성인 원료 화합물에 의해 제조할 수도 있다.

본 발명의 의약 조성물은, 1이상의 유효성분 및 통상 제제화에 이용되는 담체나 부형제, 그 밖의 첨가제를 이용하여 조제된다.

투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 혹은 정맥 주사, 근육 주사 등의 주사제, 좌제, 경피제, 경비제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여 중 어느 하나의 형태여도 좋다. 투여량은 증상, 투여 대상의 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절하게 결정되지만, 통상, 경구 투여의 경우, 성인 1일당 0.001 ㎎/㎏ 내지 100 ㎎/㎏ 정도이며, 이것을 1회에, 혹은 2∼4회에 나누어 투여한다. 또한, 증상에 따라 정맥내 투여하는 경우는, 통상, 성인 1회당 0.0001 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏의 범위에서 1일에 1회 내지 복수 회 투여한다. 또한, 흡입의 경우는, 통상, 성인 1회당 0.0001 ㎎/㎏ 내지 1 ㎎/㎏의 범위에서 1일에 1회 내지 복수회 투여한다.

본 발명에 따른 경구 투여를 위한 고체 조성물로서는, 정제, 산제, 과립제 등이 이용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는, 1개 또는 그 이상의 활성 물질이, 적어도 1개의 불활성인 부형제, 예컨대 젖당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은, 통상적인 방법에 따라 불활성인 첨가제, 예컨대 스테아르산마그네슘 등의 활택제나 카르복시메틸스타치나트륨 등의 붕괴제, 용해제, 용해보조제를 함유하고 있어도 좋다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의(糖衣) 또는 위용성 혹은 장용성 코팅제로 피막하여도 좋다.

경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약제적으로 허용되는 유제, 액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 이용되는 불활성인 용제, 예컨대 정제수, 에탄올을 포함한다. 이 조성물은 불활성인 용제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁화제와 같은 보조제, 감미제, 교미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 좋다.

비경구 투여를 위한 주사제로서는, 무균의 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제를 포함한다. 수성의 용제로서는 예컨대 주사용 증류수 및 생리 식염수가 포함된다. 비수성의 용제로서는 예컨대 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 폴리솔베이트 80(상품명) 등이 있다. 이러한 조성물은, 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해제, 용해보조제를 더 포함하여도 좋다. 이들은 예컨대 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사(照射)에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해, 현탁하여 사용할 수도 있다.

흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체, 반고체형인 것이 이용되며, 종래 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예컨대, 락토오스나 전분과 같은 부형제나, pH 조정제, 방부제, 계면활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절하게 더 첨가되어 있어도 좋다. 투여는, 적당한 흡입 또는 취송(吹送)을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예컨대, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지된 디바이스나 분무기를 사용하고, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 혹은 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은 단회 또는 다수회의 투여용이어도 좋고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 혹은, 적당한 구출제(驅出劑), 예컨대, 클로로플루오로알칸, 히드로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 적합한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태여도 좋다.

통상 경구 투여의 경우, 1일 투여량은 체중 당 약 0.001∼100 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.1∼30 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 0.1∼10 ㎎/㎏이 적당하며, 이것을 1회 혹은 2회∼4회에 나누어 투여한다. 정맥 내에 투여하는 경우는, 1일 투여량은, 체중 당 약 0.0001∼10 ㎎/㎏이 적당하고, 1일 1회∼복수 회에 나누어 투여한다. 또한, 경점막제로서는, 체중 당 약 0.001∼100 ㎎/㎏을 1일 1회∼복수 회에 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절하게 결정된다.

투여 경로, 제형, 투여 부위, 부형제나 첨가제의 종류에 따라 상이하지만, 본 발명의 의약 조성물은 0.01∼100 중량%, 일 양태로서는 0.01∼50 중량%의 유효성분인 1종 또는 그 이상의 본 발명의 의약 조성물의 유효성분인 화합물 또는 그의 염을 함유한다.

본 발명의 의약 조성물은, 변이 AR 전립선암에 유효한 다른 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 여기서, 상기 약제로서는, AR 변이를 초래하는 약제를 제외한다. 상기 병용은, 동시 투여, 혹은 별개로 연속하여, 혹은 원하는 시간 간격을 두고 투여하여도 좋다. 동시 투여 제제는 배합제여도 별개로 제제화되어 있어도 좋다.

실시예

이하, 실시예에 기초하여 본 발명의 의약 조성물의 유효성분인 화합물의 제조법을 더욱 상세히 설명한다. 또한, 화합물은, 하기 실시예에 기재한 화합물에 한정되는 것은 아니다. 또한, 원료 화합물의 제법을 제조예에 각각 나타내고, 또한, 실시예 화합물과 비교하기 위한 화합물을 참고예 화합물로서 나타낸다. 참고예 화합물은, 본 발명의 의약 조성물의 유효성분인 화합물에 공통되는 N-페닐-(2R,5S)-디메틸피페라진 구조를 갖는 화합물이지만, 변이 AR에 대한 길항 작용이 크게 감약되는 화합물이다. 화합물의 제조법은, 이하에 나타내는 구체적 실시예의 제조법만으로 한정되지 않고, 이들의 제조법의 조합, 혹은 당업자에게 있어서 자명한 방법에 의해서도 제조될 수 있다. 또한, M은 [mol/ℓ]를 나타내고, ESI+는 질량 분석에 있어서의 m/z값(이온화법 ESI, 미리 언급이 없는 경우　(M+H)⁺)을 나타내며, EI+는 EI[M]⁺를 나타낸다.

제조예 1

tert-부톡시칼륨(505 ㎎) 및 THF(5 ㎖)의 혼합물에 빙냉 하 에탄올(0.264 ㎖)을 적하하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 빙냉하고 4-[(2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일]-2-플루오로벤조니트릴(350 mg) 및 THF(3 ㎖)의 혼합물을 적하하여 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(20 ㎖) 및 물(10 ㎖)을 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하며, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0-96/4)로 정제하여 4-[(2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일]-2-에톡시벤조니트릴 315 ㎎(81%)을 얻었다. ESI+:260

제조예 2

피페라진-2-온(5.06 g) 및 DMF(50 ㎖)의 혼합물에, 트리에틸아민(8 ml) 및 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴(8.1 g)을 첨가하여 80℃에서 1일간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과하여 취하고, 물 및 디이소프로필에테르로 세정하여 2-클로로-4-(3-옥소피페라진-1-일)벤조니트릴 11.2 g(94%)을 얻었다. EI+:235

제조예 3

2-클로로-4-(3-옥소피페라진-1-일)벤조니트릴(11.2 g) 및 DMF(160 ml)의 혼합물에, 수소화나트륨(2.2 g, 55% 유동 파라핀 분산체)을 첨가하여 실온에서 10분간 교반한 후에 브롬화벤질(6 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과하여 취하고, 물 및 디이소프로필에테르로 세정하여 4-(4-벤질-3-옥소피페라진-1-일)-2-클로로벤조니트릴 12.74 g(82%)을 얻었다. EI+:325

제조예 4

4-(4-벤질-3-옥소피페라진-1-일)-2-클로로벤조니트릴(12.7 g), 요오드화메틸(7 ㎖) 및 THF(100 ㎖)의 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 별도로, 디이소프로필아민(16 ㎖) 및 THF(100 ㎖)의 혼합물에 -78℃에서 n-부틸리튬(40 ㎖, 2.77 M 헥산 용액)을 적하하여 리튬디이소프로필아미드(LDA) 용액을 조제하였다. LDA 용액을 앞의 용액에 카뉼레로 40분에 걸쳐 첨가하여 2시간 더 교반하였다. 반응액에 소량의 물을 첨가하여 실온으로 되돌리고, 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층에 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=10/0-5/5)로 정제하여 4-(4-벤질-2,2-디메틸-3-옥소피페라진-1-일)-2-클로로벤조니트릴을 6.14 g(44%) 얻었다. EI+:353

제조예 5

4-(4-벤질-2,2-디메틸-3-옥소피페라진-1-일)-2-클로로벤조니트릴(6.13 g) 및 THF(10 ㎖)의 혼합물에 1,1,3,3-테트라메틸디실록산(9.12 g) 및 헥사클로로백금(IV)산 6수화물(0.8 g)을 첨가하여 50℃에서 2일간 교반하였다. 반응액의 불용물을 제거한 후에 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=10/0-5/5)로 2회 정제하여 4-(4-벤질-2,2-디메틸피페라진-1-일)-2-클로로벤조니트릴 1.87 g(32%)을 얻었다. EI+:339

제조예 6

4-(4-벤질-2,2-디메틸피페라진-1-일)-2-클로로벤조니트릴(1.87 g) 및 DCE(20 ㎖)의 혼합물에 클로로포름산 1-클로로에틸(1 ㎖)을 첨가하여 가열 환류 하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 방냉시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물에 메탄올(20 ㎖)을 첨가하여 가열 환류 하에서 1시간 더 교반하였다. 반응액을 방냉하여 감압 하에 농축하고, 물 및 소량의 1 M 염산을 첨가하였다. 수용액을 아세트산에틸로 세정하고, 수층을 1 M 수산화나트륨 수용액으로 염기성으로 하였다. 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하여 2-클로로-4-(2,2-디메틸피페라진-1-일)벤조니트릴 1.31 g(95%)을 얻었다. EI+:250

제조예 7

비스(트리클로로메틸)카르보네이트(178 ㎎) 및 THF(6 ㎖)의 혼합물에 빙냉 하에 2-클로로-4-[(2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일]벤조니트릴(375 ㎎), 트리에틸아민(0.314 ㎖) 및 THF(3 ㎖)의 혼합물을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 반응액을 빙냉시키고, 4-(아미노메틸)안식향산메틸(273 ㎎), 트리에틸아민(0.23 ㎖) 및 THF (3 ㎖)의 혼합물을 첨가하여 실온에서 3시간 더 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 ㎖), 물(15 ㎖) 및 아세트산에틸(15 ㎖)을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0-98/2)로 정제하여 4-[({[(2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}아미노)메틸]안식향산메틸 582 ㎎(88%)을 얻었다. EI+:441

제조예 8

4-[({[(2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}아미노)메틸]안식향산메틸(582 ㎎) 및 메탄올/THF(1/1, 6 ㎖)의 혼합물에 1 M 수산화나트륨 수용액(3.3 ㎖)을 첨가하여 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축시키고, 빙냉 하에 1 M 염산(3.3 ㎖) 및 물(10 ㎖)을 첨가하여 석출된 고체를 여과하여 취하여 4-[({[(2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}아미노)메틸]안식향산 512 ㎎(91%)을 얻었다. EI+:428

상기 제조예 화합물의 구조식을 후기 표에 나타낸다.

실시예 1

4-[({[(2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}아미노)메틸]안식향산(256 ㎎) 및 DMF(3 ㎖)의 혼합물에, 빙냉 하 디메틸아민염산염(147 ㎎), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(WSCㆍHCl)(173 ㎎), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸(HOBt)(41 ㎎) 및 트리에틸아민(0.251 ㎖)을 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(10 ㎖) 및 아세트산에틸(10 ㎖)을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 재차 수층에 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 합한 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0-96/4)로 정제하여 (2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-[4-(디메틸카르바모일)벤질]-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드 160 ㎎(59%)을 얻었다.

실시예 6

2-메톡시피리미딘-5-아민(120 ㎎) 및 피리딘(4 ㎖)의 혼합물에 빙냉 하, 클로로탄산페닐(0.132 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 계속해서, 2-클로로-4-[(2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일]벤조니트릴(200 ㎎) 및 피리딘(3 ㎖)의 혼합물을 첨가하여 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 방냉시킨 후, 감압 하에 농축하고, 잔류물에 톨루엔(15 ㎖ x 2)을 첨가하여 공비하였다. 잔류물에 아세트산에틸(20 ㎖)을 첨가하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하였다. 또한 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0-96/4)로 정제하여 (2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(2-메톡시피리미딘-5-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드 258 ㎎(81%)을 얻었다.

실시예 16

2-클로로-6-메틸이소니코틴산(151 ㎎) 및 아세트산에틸(3 ㎖)의 혼합물에 트리에틸아민(0.184 ㎖) 및 DPPA(0.208 ㎖)를 첨가하여 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응액에 톨루엔(15 ㎖)을 첨가하여 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(5 ㎖)에 용해하고, 가열 환류 하에서 40분간 교반한 후에 실온까지 방냉시키고, 2-클로로-4-[(2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일]벤조니트릴(200 ㎎) 및 아세토니트릴(3 ㎖)의 혼액을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취하여 아세토니트릴로 세정하고, (2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드 235 ㎎(70%)을 얻었다.

실시예 22

특허문헌 3의 실시예 3-9의 화합물인 (2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드(화합물 A)(250 ㎎)를 실온에서 50% 아세토니트릴수(6 ㎖)로 결정화하여 (2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드 1수화물의 결정(111 ㎎)(44%)을 얻었다.

참고예 1-3

2-클로로-4-[(2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일]벤조니트릴(100 ㎎), 메틸퀴녹살린-2-일카르바메이트(72 ㎎) 및 톨루엔(2 ㎖)의 현탁액에 알루미나(80 ㎎)를 첨가하여 가열 환류 하에서 1일간 교반하였다. 반응액을 방냉한 후에 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100/0-95/5)로 정제하였다. 얻어진 정제물에 아세트산에틸 및 디이소프로필에테르를 첨가하여 (2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-2,5-디메틸-N-(퀴녹살린-2-일)피페라진-1-카르복사미드 34 ㎎(23%)을 고체로서 얻었다.

상기 실시예의 방법과 동일하게 하여 후기 표에 나타내는 실시예 화합물 및 참고예 화합물을 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다. 또한, 실시예 화합물 및 참고예 화합물의 구조식, 물리 화학적 데이터 및 제조법을 후기 표에 나타낸다.

실시예, 제조예, 참고예 및 후기 표에 있어서, 이하의 약호를 이용하는 경우가 있다. Ex: 실시예 번호, PEx: 제조예 번호, Ref: 참고예 번호, Str: 구조식, Syn: 제조법(숫자는, 상기 실시예 화합물이 그 실시예 번호 또는 제조예 번호의 화합물과 동일한 제조법으로 제조된 것을 나타냄), Dat: 물리 화학 데이터, ESI+: 질량 분석에 있어서의 m/z값(이온화법 ESI, 미리 언급이 없는 경우 (M+H)⁺), EI+: EI[M]⁺, NMR: 특별히 기재가 없는 한, 1H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)을 나타냄, Me: 메틸, Et: 에틸, iPr: 이소프로필.

본 발명의 의약 조성물의 유효성분의 화합물의 약리 활성은 이하의 시험에 의해 확인하였다.

시험예 1: 인간 W741C 및 T877A 변이 AR 전사 활성화 저해 작용

CHO-K1 세포에 W741C 혹은 T877A 변이 AR 발현 벡터(pSG5-W741C-hAR 혹은 pcDNA3. 1-T877A-hAR)를 트랜스펙트함으로써, 인간 W741C 및 T877A 변이 AR 안정 발현 세포를 취득하였다. 또한, 이들 세포에 AR이 활성화되었을 때에 루시페라아제를 발현하도록 루시페라아제 리포터 벡터도 트랜스펙트하여 인간 W741C 및 T877A 변이 AR 안정 발현 세포를 취득하였다.

W741C 혹은 T877A 변이 AR 안정 발현 CHO-K1 세포를 각각 96 well 세포 배양용 루미노플레이트에 2×10⁴개 파종하고, 37℃에서 밤새 인큐베이트한 후, DHT(종농도 0.3 nM)와 동시에 여러 가지 농도의 피검 화합물을 첨가하였다. 그 후, 37℃에서 밤새 더 인큐베이트한 후, 루시페라아제 분석 시스템으로 처리한 세포의 발광량을, 루미노미터를 이용하여 측정하고, W741C 혹은 T877A 변이 AR 전사 활성화에 의한 루시페라아제 활성으로 하였다.

본 발명의 의약 조성물의 유효성분인 화합물의 전사 활성화 저해 작용을 루시페라아제 저해 활성으로서 평가하였다. IC₅₀값은 Sigmoid-Emax 모델 비선형 회귀 분석에 의해 산출하였다.

상기 시험의 피검 화합물로서, 비칼루타미드(Bicalutamide), 히드록시플루타미드(Hydroxyflutamide), 본 발명의 유효성분인 화합물[화합물 A(Compound A, 특허문헌 3, 실시예 3-9), 실시예 7, 8, 11, 16, 18, 19 및 22의 화합물] 및 참고예 1-1∼1-3을 이용하여 야생형 AR(Wild), W741C 변이 AR 및 T877A 변이 AR의 각각의 수용체에 대한 전사 활성화 저해 작용을 평가하였다. 각 피검 화합물의 수용체 저해 작용을 IC₅₀값으로서 산출하여 하기 표에 그 값을 나타낸다. 또한, 「-」는 미실시를 의미한다.

이하, 상기 표 안의 내용에 대해서 설명한다.

표 안의 IC₅₀값이 >1000 nM은, 전사 활성화 저해 작용이 발견되지 않아 AR 길항 활성이 거의 무효인 것을 의미한다.

비칼루타미드는 기존 AR 길항약으로서, 비칼루타미드 내성의 특징인 W741C 변이를 갖는 전사 활성화 저해 작용이 발견되지 않아 W741C 변이 AR 수용체에 대하여 길항 활성이 거의 무효인 것이 확인되었다.

히드록시플루타미드는, 플루타미드의 활성 대사물로서, 플루타미드 내성의 특징인 A877A 변이를 갖는 AR 수용체에 대하여 길항 활성이 거의 무효인 것이 확인되었다.

본 발명의 의약 조성물의 유효성분인 화합물인 화합물A(Compound A), 실시예 7, 8, 11, 16, 18, 19 및 22의 화합물은 야생형 AR, W741C 변이 AR 및 A877A 변이 AR 중 어느 AR에 대해서도 전사 활성화 저해 작용이 확인되고, AR 길항 활성을 갖는 것이 확인되었다.

참고예 1-1, 1-2 및 1-3의 화합물은, 야생형 AR에 대해서는 전사 활성화 저해 작용이 확인되어 야생형 AR 길항 활성이 확인되지만, 화합물 A(Compound A), 실시예 7, 8, 11, 16, 18, 19 및 22의 화합물과 비교하여 W741C 또는 T877A 변이 AR, 혹은 그 양쪽에 대한 전사 활성화 저해 작용이 크게 감약되고, 그 때문에 변이 AR 길항 활성이 크게 감약되는 것이 확인되었다.

또한, 실시예 22(Ex 22)는 화합물 A의 1수화물로서, 특허문헌 3에는 개시도 시사도 없다.

상기 표 11에 나타내는 바와 같이, 화학 구조가 유사한 야생형 AR에 유효한 AR 길항 화합물이어도, 변이 AR에 대하여 유효한 것과 무효한 것이 확인되고 있다. 즉, 야생형 AR에 유효한 N-페닐-(2R,5S)-디메틸피페라진 유도체 중에서도 개개의 치환기에 의해 변이 AR에 대한 활성이 크게 상이한 것은 매우 의외이다.

시험예 2: KUCaP 담암 마우스에 있어서의 항종양 작용

KUCaP는 쿄토 대학에서 수립된 인간 전립선암 세포로서(Cancer Res 2005; 65: 9611-9616), W741C 변이 AR을 가지며, in vivo(마우스)에서의 계대(繼代)가 가능한 세포이다. 본 세포편을 웅성 SCID 마우스의 배부(背部) 피하에 이식하고, 종양 체적이 약 200∼400 ㎣가 된 시점에서, 종양 체적이 각 군에서 균등해지도록 군 분류(1군 5마리)를 하여 피험 화합물의 투여를 시작하였다. 피험 화합물은 25% 프로필렌글리콜/25% 트윈 80/50% 정제수에 용해하고, 5 ㎎/㎏/10 ㎖로 1일 2회(10 ㎎/㎏/day) 14일간 경구 투여하였다. 또한, 대조군에는 25% 프로필렌글리콜/25% 트윈 80/50% 정제수를 5 ㎖/㎏의 용량으로 투여하였다. 종양 직경은 노기스를 이용하여 종양의 장경(長徑)(㎜)과 단경(短徑)(㎜)을 측정하고, 「장경×단경²×0.5」의 계산식에 의해 종양 체적(㎣)을 산출하였다. 또한, 피험약의 저해율[%]은 이하의 계산식에 의해 산출하였다. 저해율[%]=100×{1-[(피험 화합물군의 14일째의 종양 체적-피험 화합물군의 투여 개시일의 종양 체적)]/[(대조군의 14일째의 종양 체적-대조군의 투여 개시일의 종양 체적)]}

시험예 2의 참고문헌으로는 이하를 참조할 수 있다.

Yoshida T, Kinoshita H, Segawa T et al. "Antiandrogen bicalutamide promotes tumor growth in a novel androgen-dependent prostate cancer xenograft model derived from bicalutamide-treated patient" Cancer Res 2005; 65: 9611-9616.

상기 시험예 2에 따라 몇 개의 본 발명의 의약 조성물의 유효성분인 화합물을 평가하였다. 하기 표에 저해율[%]을 나타낸다. 또한, 표에서 Ex는 실시예 화합물 번호를 의미한다.

시험예 3: 인간 W741C 및 T877A 변이 안드로겐 수용체(AR) 결합 활성의 평가

CHO-K1 세포에 W741C 혹은 T877A 변이 AR 발현 벡터(pSG5-W741C-hAR 혹은 pcDNA3. 1-T877A-hAR)를 트랜스펙트함으로써, 인간 W741C 및 T877A 변이 AR 일과성 강제 발현 세포를 취득하였다. 본 세포를 24 well 플레이트에 5×10⁴ cell/well로 파종하고, 37℃에서 밤새 배양하였다. 배지를 제거하고, DCC-FBS를 첨가한 배지에서 희석한 피검 화합물 및 [³H]DHT를 첨가하여 37℃에서 4시간 동안 배양하였다. 배지를 제거한 후, 용해 버퍼(lysis buffer)를 첨가하여 세포를 용해하고, 상청의 방사 활성을 측정하였다. 이 방사 활성값으로부터, [³H]DHT의 특이적 결합에 대한 피검 화합물의 저해 활성의 IC₅₀을 구하였다.

시험예 4: W741C 변이 AR 발현 인간 전립선암 세포주 LNCaP(W741C-hAR-LNCaP)의 증식에 대한 작용

1) W741C-hAR-LNCaP의 취득

인간 전립선암 세포주인 LNCaP 세포에 W741C 변이 AR 발현 벡터(pSG5-W741C-hAR)를 트랜스펙트함으로써, W741C-hAR-LNCaP를 취득하였다.

2) W741C-hAR-LNCaP 증식 촉진 작용

폴리-L-리신 코트된 96 well 플레이트에 W741C-hAR-LNCaP 세포를 5×10³ cell/well로 파종하여 1일 배양하고, DCC-FBS를 포함하는 배지에서 희석한 화합물, DHT 혹은 용매(DMSO)를 첨가하여 더 배양하였다. 7일 후에 술포로다민 B법(후술하는 문헌 참조)을 이용하여 각 well의 단백질량을 측정하였다. 용매만(피검 화합물 없음)의 well의 단백질량과 비교하여 그 이상의 단백질량 증가를 화합물의 증식 촉진 작용으로서 평가하였다.

3) W741C-hAR-LNCaP 증식 저해 작용

폴리-L-리신 코트된 96 well 플레이트에 W741C-hAR-LNCaP 세포를 5×10³ cell/well로 파종하여 1일 배양하고, DCC-FBS를 포함하는 배지에서 희석한 피검 화합물(혹은 용매) 및 DHT(1 nM) 양쪽을 첨가하여 더 배양하였다. 7일 후에 술포로다민 B법을 이용하여 각 well의 단백질량을 측정하였다. 저해율(%)은 이하의 식에 의해 산출하였다.

저해율(%)=100[(I-B)-(X-B)]/(I-B)

I: 1 nM DHT만을 첨가한 경우의 단백질량

B: 용매만 첨가한 경우의 단백질량

X: 본 화합물과 1 nM DHT를 동시에 첨가한 경우의 단백질량

상기 시험예 4에 있어서의 술포로다민 B법에 관한 참고문헌으로는 이하의 참고문헌 1 및 참고문헌 2를 참조할 수 있다.

참고문헌 1: Skehan P, Storeng R, Scudiero D et al. New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer-drug screening. J Natl Cancer Inst 1990; 82: 1107-1112.

참고문헌 2: Papazisis KT, Geromichalos GD, Dimitriadis KA et al. Optimization of the sulforhodamine B colorimetric assay. J Immunol Methods 1997; 208: 151-158.

상기 시험예 1 및 시험예 2의 결과로부터, 본 발명의 의약 조성물의 유효성분인 화합물은 W741C 및 T877A 변이 AR 전사 활성화 저해 작용을 가지며, 또한, W741C 변이 AR을 갖는 인간 전립선암 세포를 이식한 마우스에 있어서 항종양 작용을 갖는 것이 확인되었다. 따라서, 본 발명의 의약 조성물의 유효성분인 화합물은 AR 변이를 수반하는 AR 관련 질환, 특히 AR 변이를 수반하는 전립선암의 치료에 유용하다는 것이 개시되었다.

본 발명의 의약 조성물의 유효성분인 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염은, 변이 AR에 대하여 우수한 길항 활성을 나타내고, 이 AR 변이를 수반하는 전립선암 동물 모델에 있어서 우수한 항종양 작용이 확인되었기 때문에, 본 발명은 AR 변이를 수반하는 전립선암의 치료약으로서 유용하다.

Claims

(2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드,
(2R,5S)-4-(4-시아노-3-메톡시페닐)-N-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드,
(2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드,
(2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(2-메톡시-6-메틸피리딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드,
(2R,5S)-4-(3-브로모-4-시아노페닐)-N-(2-메톡시피리미딘-5-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드,
(2R,5S)-4-(3-브로모-4-시아노페닐)-N-(2-메톡시-6-메틸피리딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드, 및
(2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-2,5-디메틸-N-[2-(피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]피페라진-1-카르복사미드,
그리고 이들의 제약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 거세 저항성 전립선암의 치료용 의약 조성물.
제1항에 있어서, 거세 저항성 전립선암이 비칼루타미드 내성의 거세 저항성 전립선암인 의약 조성물.
제1항에 있어서, 거세 저항성 전립선암이 플루타미드 내성의 거세 저항성 전립선암인 의약 조성물.
(2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드 1수화물,
(2R,5S)-4-(4-시아노-3-메톡시페닐)-N-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드,
(2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드,
(2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(2-메톡시-6-메틸피리딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드,
(2R,5S)-4-(3-브로모-4-시아노페닐)-N-(2-메톡시피리미딘-5-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드,
(2R,5S)-4-(3-브로모-4-시아노페닐)-N-(2-메톡시-6-메틸피리딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드, 및
(2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-2,5-디메틸-N-[2-(피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]피페라진-1-카르복사미드,
그리고 이들의 제약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
제4항에 있어서, (2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드 1수화물인 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
거세 저항성 전립선암의 치료를 위한,
(2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드,
(2R,5S)-4-(4-시아노-3-메톡시페닐)-N-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드,
(2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드,
(2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(2-메톡시-6-메틸피리딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드,
(2R,5S)-4-(3-브로모-4-시아노페닐)-N-(2-메톡시피리미딘-5-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드,
(2R,5S)-4-(3-브로모-4-시아노페닐)-N-(2-메톡시-6-메틸피리딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드, 및
(2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-2,5-디메틸-N-[2-(피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]피페라진-1-카르복사미드,
그리고 이들의 제약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
거세 저항성 전립선암의 치료용 의약 조성물의 제조를 위한
(2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드,
(2R,5S)-4-(4-시아노-3-메톡시페닐)-N-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드,
(2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드,
(2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(2-메톡시-6-메틸피리딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드,
(2R,5S)-4-(3-브로모-4-시아노페닐)-N-(2-메톡시피리미딘-5-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드,
(2R,5S)-4-(3-브로모-4-시아노페닐)-N-(2-메톡시-6-메틸피리딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드, 및
(2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-2,5-디메틸-N-[2-(피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]피페라진-1-카르복사미드,
그리고 이들의 제약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
거세 저항성 전립선암의 치료를 위한,
(2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드,
(2R,5S)-4-(4-시아노-3-메톡시페닐)-N-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드,
(2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드,
(2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(2-메톡시-6-메틸피리딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드,
(2R,5S)-4-(3-브로모-4-시아노페닐)-N-(2-메톡시피리미딘-5-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드,
(2R,5S)-4-(3-브로모-4-시아노페닐)-N-(2-메톡시-6-메틸피리딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드, 및
(2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-2,5-디메틸-N-[2-(피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]피페라진-1-카르복사미드,
그리고 이들의 제약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
(2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드,
(2R,5S)-4-(4-시아노-3-메톡시페닐)-N-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드,
(2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드,
(2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(2-메톡시-6-메틸피리딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드,
(2R,5S)-4-(3-브로모-4-시아노페닐)-N-(2-메톡시피리미딘-5-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드,
(2R,5S)-4-(3-브로모-4-시아노페닐)-N-(2-메톡시-6-메틸피리딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복사미드, 및
(2R,5S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-2,5-디메틸-N-[2-(피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]피페라진-1-카르복사미드,
그리고 이들의 제약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상에 투여하는 것으로 이루어진 거세 저항성 전립선암의 치료 방법.