MX2013004517A - Antagonistas para el receptor androgeno mutado. - Google Patents

Abstract

Se proporciona un nuevo fármaco anticáncer el cual es útil para tratar el cáncer prostático asociado con una mutación del receptor de andrógenos. Como los resultados de los estudios intensivos acerca de las enfermedades mutadas asociadas a los andrógenos para las cuales los fármacos antiandrógenos convencionales son inefectivos, los presentes inventores encontraron un compuesto, dicho compuesto es el ingrediente activo de una composición medicinal de acuerdo con la presente invención, muestra un efecto para inhibir la activación de transcripción en un receptor de andrógenos mutado humano (AR, por sus siglas en inglés) y tiene un excelente efecto antitumoral en un ratón que es portador de las células de cáncer de próstata humanas, concluyendo así la presente invención. El compuesto que es el ingrediente activo de la composición medicinal de acuerdo con la presente invención es útil para tratar las enfermedades como el cáncer prostático en el cual participan una serie de receptores andrógenos.

Description

ANTAGONISTA PARA EL RECEPTOR ANDRÓGENO MUTADO Campo de la Invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica, particularmente, un fármaco anticáncer el cual es útil para tratar el cáncer de próstata que acompaña a la mutación del receptor andrógeno (mutación de AR).

Antecedentes de la Invención La próstata es un órgano único de los varones, y entre las enfermedades de la próstata, el cáncer de próstata se ha convertido en un grave problema social. El cáncer de próstata es uno de los tumores maligno de los varones, qge ocurren más frecuentemente en países Occidentales, y representa aproximadamente el 20% de la causa de las muertes de cáncer en varones. Por otra parte, puesto que la incidencia del cáncer de próstata aumenta con la edad, el envejecimiento es un factor importante que induce el cáncer de próstata. Para la sociedad envejecida posterior en el futuro, la investigación sobre el cáncer de próstata, se considera como de gran importancia.

Puesto que la mayoría (aproximadamente el 80% o más) del cáncer de próstata muestra el crecimiento dependiente del andrógeno, se usan análogos o antagonistas de GnRH (Hormona liberadora de gonadotropina) para un receptor de andrógenos (más adelante, descrito como "AR") para tratar los pacientes con cáncer de próstata avanzado. Estos inhiben potentemente el crecimiento del cáncer de próstata en la etapa inicial de la administración. Sin embargo, hay un gran problema, en cuanto a qye la enfermedad es recurrente dentro de varios años con tal tratamiento. Como uno de los signos de recurrencia se reconoce un fenómeno llamado AWS (Síndrome de restricción de antiandrógeno) (fenómeno en el cual un antagonista de AR como un agonista) (J. Cell. Biochem 2007, 91, 3-12). Es decir, en pacientes con cáncer de próstata tratados con el análogo de GnRH y el antagonista de AR, el nivel de PAS de la sangre (Antígeno Específico de la Próstata), que es un índice del cáncer de próstata, se reduce durante un cierto período desde el inicio de la administración, pero el nivel de PSA en algunos casos aumenta cuando los fármacos se administran continuamente. En tal caso, el nivel de PSA es reducido deteniendo la administración del antagonista de AR, y este fenómeno es llamado AWS. El AWS se observa en aproximadamente 30% de los pacientes administrados con el antagonista de AR, y la mutación de AR se considera como la causa principal. Actualmente, se usa la bicalutamida casi exclusivamente como el antagonista de AR. Se reporta que el AR mutante W741C es detectado en los pacientes con cáncer de próstata para el cual la bicalutamida es inefectiva, y que si el AR mutante W741C se introduce a PC-3 que es una célula de cáncer de próstata que no tiene AR, la bicalutamida actúa como un agonista. Estos hechos implican que el AR mutante W741C está involucrado en AWS de la bicalutamida.

Además, como un antagonista de AR distinto de la bicalutamida, es la flutamida. Sin embargo, actualmente, la flutamida casi no se usa debido a que el fármaco causa trastorno en el hígado y el tracto digestivo y es deficiente en conformidad debido a las tres veces de administración por día. La hidroxiflutamida la cual es un metabolito activo de la flutamida se conoce por actuar como un agonista en el AR mutante T877A.

Por las razones anteriores, hay una fuerte demanda para un nuevo antagonista de AR que tiene potente acción antagónica contra no solamente los AR tipo silvestre (AR normales) sino también los AR mutantes (particularmente, el AR mutante W741C, es decir, un AR mutante resistente a bicalutamida, y el AR mutante T877A, es decir, el AR mutante resistente a flutamida).

Incidentalmente, el cáncer de próstata se puede dividir en las siguientes etapas (1) a (5) de acuerdo con el desarrollo de la condición patológica y del proceso terapéutico que corresponde al mismo. (1) Diagnosis del cáncer de próstata avanzado (2) Inicio de la terapia de hormona: un análogo de GnRH y un antagonista de AR (generalmente, la bicalutamida). (3) El antagonista de AR es inefectivo puesto que el paciente exhibe resistencia al antagonista de AR (generalmente, a la bicalutamida). (4) Se inicia el uso de Docetaxel como un agente de quimioterapia. (5) Docetaxel también llega a ser inefectivo puesto que el paciente exhibe resistencia al mismo.

En las etapas anteriores, el cáncer de próstata de la etapa (1) se llama "Cáncer de próstata sin tratamiento hormonal", y el cáncer de próstata de la etapa (2) se llama "Cáncer de próstata sensible a la hormona (HSPC, por sus siglas en inglés)".

Por otra parte, el cáncer de próstata en las etapas respectivas (3) a (5) se llama "Cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC, por sus siglas en inglés)". Entre los cánceres de próstata resistentes a la castración, la etapa (3) corresponde a "CRPC sin tratamiento de quimioterapia", y la etapa (5) corresponde a "CRPC sin respuesta a la quimioterapia".

Además, los AR mutantes se clasifican en varios tipos de acuerdo con el sitio y el tipo del aminoácido de mutación en una secuencia de aminoácido que codifica la proteína del receptor de AR. Con respecto a este punto, por ejemplo, los Documentos no relacionados con patentes 1 a 4 pueden ser referidos, y por lo menos 44 tipos de mutación de AR se han reportado (Documento no relacionado con patentes 3). Entre éstos, la mutación de AR causada por la administración de la bicalutamida, que es un primer fármaco elegido del antagonista de AR, forma un AR mutante W741C.

A propósito, como un antagonista de AR efectivo para los AR mutantes, se ha reportado el siguiente compuesto (a) (Documento de Patente 1).

[Fórmula Química 1] (En la fórmula, G representa el arilo o heteroarilo bicíclico o tricíclico, el heteroarilo de 5 miembros, el piridilo, o el fenilo sustituido que tiene un diferente sustituyente del compuesto de la presente invención. Ver la gaceta correspondiente para más detalles.) El Documento de Patente 1 describe la eficacia del compuesto de Fórmula (a) en los AR mutantes T877A, L701H, y H874Y, pero el documento no describe ni sugiere la eficacia en otros tipos de AR mutantes.

Además, como antagonista de AR, se ha reportado un compuesto representado por la siguiente Fórmula (b) (Documento de Patente 2).

[Fórmula Química 2] (En la fórmula, R representa un grupo ciano o nitro; y Z2 son los mismos como o diferentes entre sí y representan CH o un átomo de nitrógeno; y X representa -C( = 0)-, -C( = S)-, o -S(0)2-. Ver la gaceta correspondiente para más detalle.) El Documento de Patente 2 se relaciona con un antagonista de AR y un agente para tratar el cáncer de próstata en el cual AR es un factor de crecimiento, prostatismo, síndrome de virilización, hirsutismo, y similares. Sin embargo, el documento no tiene descripción o sugerencia con relación a la acción antagónica contra un AR mutante.

Por otra parte, como un antagonista de AR, un compuesto representado por la siguiente Fórmula (c) se ha reportado (Documento de Patente 3).

[Fórmula Química 3] (Compuesto A) (En la Fórmula, Cy representa varios tipos de arilo sustituido o heteroarilo sustituido. Ver la gaceta correspondiente para más detalle.) El documento de patente describe un compuesto del Ejemplo 3-9 (Ex 3-9) que tiene la estructura química mostrada en el dibujo anterior, y el compuesto será llamado Compuesto A más adelante.

El Documento de Patente 3 se relaciona con un antagonista de AR y un agente para tratar el cáncer de próstata en el cuál AR actúa como un factor de exacerbación, prostatismo, síndrome de virilización , hirsutismo, y similares. Sin embargo, el documento no tiene descripción o sugerencia con referencia a la acción antagónica contra un AR mutante.

Además, como un agente para tratar el cáncer de próstata que acompaña un AR mutante, por ejemplo, se han reportado los compuestos (d) a (h) representados por las siguientes fórmulas (Documentos de Patente 4 a 8).

[Fórmula Química 4] El Documento de Patente 1 y los Documentos de Patente 4 a 8 describen varios compuestos efectivos para los AR mutantes. Sin embargo, los documentos no tienen descripción o sugerencia en cuanto a, cuando un antagonista de AR, que es efectivo para un AR tipo silvestre, llega ser inefectivo debido a un cierto tipo de mutación de AR, cómo cambiar la estructura química del antagonista de AR que llega a ser inefectivo para obtener un compuesto que tiene una acción anticáncer efectiva contra un muíante AR específico, es decir, un antagonista para el AR muíante.

Documento de Palente Documento de Patenle 1: Folleto de Publicación Internacional WO 2005/040136 Documento de Patente 2: Folleto de Publicación Internacional WO 2000/017163 Documento de Patente 3: Folleto de Publicación Internacional WO 2004/007471 Documento de Patente 4: No. de Publicación Norteamericana 2005/0159468 A1 Documento de Pateníe 5: Folleío de Publicación Internacional WO 2006/064944 Documento de Patente 6: Folleto de Publicación Internacional WO 2009/028543 Documento de Paleníe 7: Folleto de Publicación Internacional WO 2009/059077 Documento de Patente 8: Folleto de Publicación Internacional WO 2009/003077 Documentos no relacionados con palentes Documento no relacionado con patentes 1: Cáncer Research, 2003, Vol. 63, pp 149-153 Documento no relacionado con patentes 2: Journal of Cellular Biochemistry, 2004, Vol. 91, pp 3-12 Documento no relacionado con patentes 3: Cáncer Research, 2002, Vol. 62, pp 1496-1502 Documento no relacionado con patentes 4: Science, 2009, Vol. 324, pp 787-790Acceso de la invención Breve Descripción de la Invención Problemas a Solucionarse por la Presente invención Un objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo fármaco para tratar el cáncer de próstata que acompaña la mutación de AR, particularmente, cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC, por sus siglas en inglés) y resistente a bicalutamida o flutamida.

Medios para Solucionar los Problemas Los presentes inventores realizaron la investigación con respecto al efecto de varios compuestos de N-fenil-(2R,5S)-dimetilpiperazina sobre los AR mutantes. Como un resultado, encontraron que un compuesto N-fenil-(2R,5S)-dimetilpiperazina específico exhibe el excelente antagonismo del receptor contra los AR mutantes. También encontraron que el compuesto exhibe excelente efecto antitumoral sobre el cáncer de próstata que acompaña la mutación de AR, y descubrieron que el compuesto se puede usar como un fármaco para prevenir o tratar excelentemente el cáncer de próstata resistente a la castración, de tal modo concluyeron la presente invención.

Es decir, encontraron que algunos de los compuestos descritos en los Documentos de Patente 2 y 3 son efectivos para tratar el cáncer de próstata que acompaña la mutación de AR, y los otros compuestos son inefectivos para tratar el cáncer de próstata que acompaña la mutación de AR. Por consiguiente, la Presente invención se relaciona con el uso de los compuestos que nuevamente se encuentran solamente en algunos compuestos anteriores útiles para tratar el cáncer de próstata que acompaña la mutación de AR, incluyendo el uso para tratar el cáncer de próstata que acompaña la mutación de AR, particularmente, el uso para tratar el cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC, por sus siglas en inglés) resistente a bicalutamida o a flutamida.

Es decir, la presente invención contiene el siguiente: (1) Una composición farmacéutica para tratar el cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC, por sus siglas en inglés), que comprende, como un ingrediente activo, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionado de un grupo que consiste de (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-N-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxamida, (2R,5S)-4-(4-ciano-3-metoxifenil)-N-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxamida, (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-N-(2-cloro-6-metilpiridin-4- il)-2,5-dimetilpiperaz¡na-1 -carboxamida, (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-N-(2-metoxi-6-metilpiridin-4-¡ l)-2,5-d i metilpiperazin a- 1 -carboxamida, (2R,5S)-4-(3-bromo-4-cianofenil)-N-(2-metoxipirimidin-5-il)-2,5-dimetilpiperazina-1 -carboxamida, (2R,5S)-4-(3-bromo-4-cianofenil)-N-(2-metoxi-6-metilpiridin-4-il)-2, 5-dimetilpipe ra zina-1 - carboxamida, y (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-2,5-dimetil-N-[2-(piperidin-1 - il)pirimidin-5-il]piperazina-1 -carboxamida, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. (2) La composición farmacéutica de acuerdo con el (1) anterior, donde el cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC, por sus siglas en inglés) es el cáncer de próstata resistente a la castración resistente a bicalutamida. (3) La composición farmacéutica de acuerdo con el (1) anterior, donde el cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC, por sus siglas en inglés) es el cáncer de próstata resistente a la castración resistente a flutamida. (4) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionada de un grupo que consiste de monohidrato de (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-N-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-2, 5-dimetilpipe ra zina-1 -carboxamida, (2R,5S)-4-(4-ciano-3-metoxifenil)-N-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-2, 5 -dimetilpiperazina-1 -carboxamida, (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-N-(2-cloro-6-metilpiridin-4- il)-2,5-dimetilp¡perazina-1 -carboxamida, (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-N-(2-metoxi-6-metilpiridin-4-¡ l)-2,5-dimetilpiperazi na- 1 -carboxamida, (2R,5S)-4-(3-bromo-4-cianofenil)-N-(2-metoxipirimidin-5-il)-2, 5 -dimetilpiperazina-1 -carboxamida, (2R,5S)-4-(3-bromo-4-cianofenil)-N-(2-metoxi-6-metilpiridin-4-il)-2, 5-dimetilpipe ra zina-1 -carboxamida, y (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-2,5-dimetil-N-[2-(piperidin-1-il)pirimidin-5-il]piperazina-1 -carboxamida, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. (5) El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el (4) anterior, donde el compuesto es monohidrato de (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-N-(2-cicloprop¡lpirimidin-5-il)-2, 5-dimetilpipe razina-1 -carboxamida. (6) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar el cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC, por sus siglas en inglés), que es seleccionado de un grupo que consiste de (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-N-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-2, 5-dimetilpipe ra zina-1 - carboxamida, (2R,5S)-4-(4-ciano-3-metoxifenil)-N-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-2, 5-dimetilpipe ra zina-1 -carboxamida, (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-N-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-2, 5-dimetilpipe razina-1 - carboxamida, (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-N-(2-metoxi-6-metilpiridin-4-il)-2, 5-dimetilpipe razina-1 - carboxamida, (2R,5S)-4-(3-bromo-4-cianofenil)-N-(2-metoxipirimidin-5-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxamida, (2R,5S)-4-(3-bromo-4-cianofenil)-N-(2-metoxi-6-metilpiridin-4-¡l)-2,5-dimetilpiperaz¡na-1-carboxamida, y (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-2,5-dimetil-N-[2-(piperidin-1 - il)pirimidin-5-il]piperazina-1 -carboxamida, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. (7) Uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para fabricar una composición farmacéutica para tratar el cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC, por sus siglas en inglés), donde el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona de un grupo que consiste de (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-N-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-2 ,5 -dimetilpiperazina-1- carboxamida, (2R,5S)-4-(4-ciano-3-metoxifenil)-N-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-2, 5 -dimetilpiperazina-1 -carboxamida, (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-N-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-2, 5 -dimetilpiperazina-1 -carboxamida, (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-N-(2-metoxi-6-metilpiridin-4-il)-2,5-dime ti Ipipe ra zina-1 - carboxamida, (2R,5S)-4-(3-bromo-4-cianofenil)-N-(2-metoxipirimidin-5-il)-2, 5-dimet ¡Ipipe ra zina-1 -carboxamida, (2R,5S)-4-(3-bromo-4-cianofenil)-N-(2-metoxi-6-metilpiridin-4- il)-2, 5 -dimetilpiperazina-1 -carboxamida, y (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-2,5-dimetil-N-[2-(piperidin- 1 -M)pirimidin-5-il]piperazina-1 -carboxamida, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. (8) Uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar el cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC, por sus siglas en inglés), donde el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona de un grupo que consiste de (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-N-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxamida, (2R,5S)-4-(4-ciano-3-metoxifenil)-N-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-2, 5 -dimetilpipe ra zina-1 -carboxamida, (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-N-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-2, 5 -dimetilpipe ra zina-1 -carboxamida, (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-N-(2-metoxi-6-metilpiridin-4-il)-2, 5 -dimetilpipe razina-1 - carboxamida, (2R,5S)-4-(3-bromo-4-cianofenil)-N-(2-metoxipirimidin-5-il)-2, 5-dimetilpipe razina-1 - carboxamida, (2R,5S)-4-(3-bromo-4-cianofenil)-N-(2-metoxi-6-metilpiridin-4- i l)-2, 5-dimetilpipe razina-1 -carboxamida, y (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-2,5-dimetil-N-[2-(piperidin-1-il)pirimidin-5-il]pipe razina-1 -carboxamida, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. (9) Un método para tratar el cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC, por sus siglas en inglés), que comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionado de un grupo que consiste de (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-N-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxamida, (2R,5S)-4-(4-ciano-3-metoxifenil)-N-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxamida, (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-N-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxamida, (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-N-(2-metoxi-6-metilpiridin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxamida, (2 ,5S)-4-(3-bromo-4-cianofenil)-N-(2-metoxipirimidin-5-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxamida, (2R,5S)-4-(3-bromo-4-c¡anofenil)-N-(2-metoxi-6-metilpiridin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxamida, y (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-2,5-dimetil-N-[2-(piperidin-1 - il)pir¡midin-5-il]piperazina-1 -carboxamida, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Además, el "sujeto" se refiere a un ser humano o a otros mamíferos que requieren la prevención o el tratamiento, y como otra modalidad, el sujeto se refiere a un ser humano que requiere la prevención o el tratamiento.

Un compuesto que es un ingrediente activo de la composición farmacéutica de la presente invención es, por ejemplo, monohidrato de (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-N-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-2,5-dimetilpipe ra zina-1 -carboxamida; en otra modalidad, (2R,5S)-4-(4-ciano-3-metoxifenil)-N-(2,6- dimetilpirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1 -carboxamida; en otra modalidad, (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-N-(2-clo ro-6-metilpirid i n-4-il)-2,5-dimetilpiperazin a- 1 - carboxamida; en otra modalidad, (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-N-(2-metoxi-6-meti Ipirid i n-4-il)-2,5-dimetilp i pe razi na- 1 -carboxamida; en otra modalidad, (2R,5S)-4-(3-bromo-4-cianofenil)-N-(2-metoxipi rim id i n-5-il)-2,5-dimetilpiperazi na- 1 -carboxamida; en otra modalidad, (2R,5S)-4-(3-bromo-4-cianofenil)-N-(2-me toxi-6-metilpiridin -4 -il)-2,5-dimetilpiperazina-1 -carboxamida; en otra modalidad, (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-2,5-dimetil-N-[2-(piperidin-1-il)pirimidin-5-il]piperazina-1-carboxamida.

Efectos de la Presente Invención Se confirmó que un compuesto de N-fenil-(2R,5S)-dimetilpiperazina específico exhibe el excelente antagonismo contra un AR mutante y tiene una excelente acción antitumoral en las células cancerosas de la próstata que expresaban la mutación de AR. Por consiguiente, la presente invención proporciona una excelente composición farmacéutica para tratar el cáncer de próstata que acompaña la mutación de AR, particularmente, el cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC, por sus siglas en inglés) resistente a bicalutamida o a flutamida.

Descripción Detallada de la Invención Más adelante, la presente invención será descrita en detalle.

En la presente especificación, "AR" se refiere a un receptor de andrógenos.

La "mutación del receptor de andrógenos" o la "mutación de AR" es un fenómeno en el cual la mutación ocurre en una secuencia de aminoácido por la mutación de un gen que codifica la proteína del receptor de andrógeno debido a varios factores que incluyen la administración del fármaco, mediante lo cual el receptor andrógeno exhibe propiedades diferentes a las del receptor de andrógeno natural. La "mutación de AR" es, por ejemplo, la "mutación de AR" que resulta del uso del fármaco anticáncer. En una modalidad, es la "mutación de AR" la que resulta del uso de la bicalutamida o la flutamida, y en otra modalidad, es la "mutación W741" o la "mutación T877". En otra modalidad, es la "mutación W741", y en aún otra modalidad, es la "mutación W741C" o la "mutación T877A". En aún otra modalidad, es la "mutación W741C", y en aún otra modalidad, es la "mutación T877". En aún otra modalidad, es la "mutación T877A".

La "mutación W741" es una clase de mutación del receptor de andrógenos que se encontró cuando un paciente administrado con bicalutamida ha desarrollado AWS y es la mutación de AR en la cual un codón 741 de un gen natural de AR expresa una mutación. Una modalidad de la "mutación W741" es la "mutación W741C" o la "mutación W741L", y en otra modalidad es la "mutación W741C".

Entre la "mutación W741" anterior, la "mutación W741C" es la mutación de AR en la cual un triptófano codificador del codón TGG se ha transformado a la cisteína codificadora de TGT en el codón 741 del gen de AR natural.

Entre la "mutación W741" anterior, la "mutación W741L" es la mutación de AR en la cual el triptófano codificador del codón TGG se ha transformado a la leucina codificadora de TTG en el codón 741 del gen de AR natural.

La "mutación T877" es una clase de la mutación del receptor de andrógenos que se expresa cuando un paciente administrado con flutamida ha desarrollado AWS, y la mutación de AR en la cual un codón 877 del gen de AR natural expresa una mutación. Una modalidad de la "mutación T877" es la "mutación T877A".

Entre la "mutación T877" anterior, la "mutación T877A" da lugar al mutante AR T877 en el cual una treonina codificadora de del codón ACT muta a una alanina codificadora del codón GCT en el codón 877 del gen de AR natural.

La "resistencia a la bicalutamida" es un estado donde se confirmó el AWS (Síndrome de restricción de antiandrógeno) que resulta de la administración de la bicalutamida, y el fármaco llega a ser inefectivo para el cáncer de próstata. La causa principal de la resistencia a bicalutamida es la mutación W741C.

La "resistencia a flutamida" es un estado donde se confirma el AWS (Síndrome de restricción de antiandrógeno) que resulta de la administración de la flutamida, y el fármaco llega a ser inefectivo para el cáncer de próstata. La causa principal de la resistencia a flutamida es la mutación T877A.

El "Cáncer de Próstata Resistente a la Castración (CRPC, por sus siglas en inglés)" es el cáncer de próstata en el cual el estado patológico avanza incluso cuando el nivel de testosterona de la sangre se reduce al nivel mostrado en un caso de la castración (orquiectomía) mediante la terapia de hormona o similares, e incluye CRPC sin tratamiento de quimioterapia y el CRPC sin respuesta a la quimioterapia.

El "CRPC sin tratamiento de quimioterapia" es el cáncer de próstata resistente a la castración no tratado con docetaxel.

El "CRPC sin respuesta a la quimioterapia" es el cáncer de próstata resistente a la castración para el cual el docetaxel llega a ser inefectivo o del cual el estado patológico avanza después del tratamiento con docetaxel.

El compuesto que es un ingrediente activo de la composición farmacéutica de la presente invención incluye otros tautómeros o isómeros ópticos en algunos casos dependiendo del tipo de los sustituyentes. En la presente especificación, a veces el compuesto se describe simplemente en una sola modalidad de estos isómeros, pero el compuesto como un ingrediente activo de la composición farmacéutica de la presente invención incluye estos isómeros así como un aislante o una mezcla de los isómeros. El compuesto que es un ingrediente activo de la composición farmacéutica de la presente invención incluye todos los isómeros.

Además, el compuesto que es un ingrediente activo de la composición farmacéutica de la presente invención también incluye los profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo. Los profármacos farmacéuticamente aceptables se refieren a los compuestos que tienen un grupo que puede ser convertido en un grupo amino, OH, C02H, y similares mediante solvólisis o bajo condiciones fisiológicas. Los ejemplos de los grupos que forman los profármacos incluyen los grupos descritos en Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) o "lyakuhin no Kaihatsu (Pharmaceutical research and development)" (Hirokawa Publishing Company, 1990), Vol. 7, Bunshi Sekkei (Drug Design), 163-198.

Por otra parte, el compuesto que es un ingrediente activo de la composición farmacéutica de la presente invención ocasionalmente forma una sal de adición de ácido o una sal con una base dependiendo del tipo de sustituyentes, y las sales se incluyen en la presente invención mientras sean sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos específicos de las sales incluyen las sales de adición de ácido con un ácido inorgánico como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido hidroyódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o similares o con un ácido orgánico como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido mélico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido aspártico, ácido glutámico o similares, sales con una base inorgánica como sodio, potasio, magnesio, calcio, o aluminio, o con una base orgánica como metilamina, etilamina, etanolamina, Usina, ornitina o similares, o sales de amonio.

Además, el compuesto que es un ingrediente activo de la composición farmacéutica de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo incluye varios hidratos o solvatos y las sustancias polimórficas cristalinas. Además, el compuesto que es un ingrediente activo de la composición farmacéutica de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo incluyen los compuestos etiquetados con varios isótopos radiactivos o no radiactivos.

Proceso de preparación El compuesto que es un ingrediente activo de la composición farmacéutica de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo pueden prepararse aplicando varios métodos de síntesis conocidos usando las características basadas en la estructura básica de los mismos o el tipo de sustituyentes. En este tiempo, dependiendo del tipo de grupo funcional, ocasionalmente es efectivo sustituir previamente el grupo funcional en un grupo protector apropiado (un grupo que pueda ser convertido fácilmente en el grupo funcional) durante el período de la etapa de una materia prima a la etapa de un intermediario, en términos de técnica de preparación. Los ejemplos de tal grupo funcional incluyen un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, y similares, y los ejemplos del grupo protector del mismo incluyen los grupos protectores descritos en Wuts (P. G. M. Wuts) and Greene (T. W. Greene), "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4a edición, 2006)". Éstos pueden usarse apropiadamente seleccionados de acuerdo con las condiciones de la reacción. En este método, el grupo protector es inducido y causa una reacción, y después es opcionalmente eliminado del grupo protector, por lo que un compuesto deseado puede obtenerse.

Además, los profármacos del compuesto que es un ingrediente activo de la composición farmacéutica de la presente invención pueden ser preparados introduciendo un grupo específico durante el período de la etapa de una materia prima a la etapa de un intermediario justo como el grupo protector anterior, o adicionalmente al causar una reacción usando el compuesto obtenido. La reacción se puede realizar aplicando los métodos conocidos por el experto en la técnica, como esterificación general, amidación, deshidratación y similares.

Más adelante, será descrito un proceso de preparación común del compuesto que es un ingrediente activo de la composición farmacéutica de la presente invención. Cada proceso de preparación se puede realizar con referencia al documento de referencia incluido en la descripción correspondiente. Por otra parte, cada proceso de preparación no se limita a los siguientes ejemplos.

(Proceso General de Preparación) (Proceso de Preparación 1) El compuesto que es un ingrediente activo de la composición farmacéutica de la presente invención se puede preparar mediante una reacción entre un compuesto (II), un compuesto (III), y un compuesto (IV) que es un ácido carbónico activado derivado como una fuente de C = 0. En la presente, como un derivado del ácido carbónico apropiado, por ejemplo, pueden ser usados el trifósgeno, clorocarbonato de fenilo, ?,?'-carbonildiimidazol (CDI, por sus siglas en inglés), y los conocidos claramente por un experto en la técnica.

[Fórmula Química 5] (Los signos en la fórmula representan lo siguiente.

X: Cl, Br, metoxi, etoxi, or isopropiloxi ; L: un enlace o metileno; Anillo A: fenilo, piridilo, pirimidinilo, indolilo, quinolilo, quinoxalilo; R5 y R6: éstos son los mismos que o diferentes entres sí representan -CO-N(CH3)2, F, metoxi, metilo, etilo, o ciclopropilo; aquí, el compuesto (I) representa el compuesto entre los ejemplos del compuestos Ex 1 a 22 y los compuestos de ejemplo de referencia Ref 1-1 a 1-3 descritos más adelante; y L1 y L2 representan los grupos salientes).

En esta reacción, el compuesto (II) y el compuesto (III) se usan en una cantidad equivalente, o uno de ellos se usa en una cantidad excesiva. La mezcla de éstos generalmente se agita durante 0.1 horas a 5 días bajo condiciones que se van de enfriamiento a calentamiento preferiblemente de -20°C a 60°C en un solvente inerte a la reacción. Aunque particularmente se limitan, los ejemplos del solvente usado en la presente incluyen las hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares; hidrocarburos halogenados como diclorometano, 1,2-dicloroetano (DCE, por sus siglas en inglés), cloroformo y similares; éteres como dietiléter, tetrahidrofurano (THF, por sus siglas en inglés), dioxano, dimetoxietano y similares; N,N-dimetilformamida (DMF, por sus siglas en inglés); dimetilsolfóxido; acetato de etilo; acetonitrilo; agua; y una mezcla de éstos.

(Proceso de preparación 2) Por otra parte, el compuesto un como ingrediente activo de la composición farmacéutica de la presente invención puede ser preparada haciendo reaccionar el compuesto (II) con un compuesto (VI) que se prepara a partir de un compuesto (V) como la materia prima.

[Fórmula Química 6] En este Proceso de preparación, el compuesto puede ser preparado condensando el compuesto (II) con el compuesto (VI). En la presente, el compuesto (VI) puede ser preparado mediante una reacción de reorganización en el sistema de reacción después de que el compuesto (V) se sometió a azidación por adelantado usando la dipfenilfosforilazida (DPPA, por sus siglas en inglés) u otro agente de azidación.

En este Proceso de preparación, la reacción de condensación que sigue la reacción de reorganización es una técnica bien conocida por un experto en la técnica, y puede realizarse aplicando el mismo solvente de reacción y la temperatura como en el Proceso de preparación 1. Específicamente, los ejemplos descritos más adelante o el Proceso de preparación 1 del Documento de Patente 7 pueden ser referidos.

(Síntesis de la materia prima) [Fórmula Química 7] (En la Fórmula, X1 representa un grupo saliente, y P representa a grupo protector de un grupo amino).

El compuesto (II) se puede preparar realizando la desprotección después de una reacción de sustitución entre un compuesto (VII) y un compuesto (VIII).

En la presente, los ejemplos del grupo saliente X1 incluyen el halógeno, los grupos metansulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi y similares, y en una modalidad, el grupo saliente X1 representa F. Por otra parte, los ejemplos del grupo protector P de un grupo amino incluyen los grupos bencilo o t-butoxicarbonilo.

En esta reacción, el compuesto (VII) y el compuesto (VIII) se usan en una cantidad equivalente, o uno de ellos se usa en una cantidad excesiva. La mezcla de éstos generalmente se agita durante 0.1 horas a 5 días bajo condiciones que oscilan del enfriamiento al calentamiento bajo reflujo preferiblemente de 0°C a 80°C en un solvente inerte a la reacción o en ausencia de un solvente. Aunque particularmente no limitados, los ejemplos del solvente usado en la presente incluyen los hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares; éteres como dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares; hidrocarburos halogenados como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo y similares; N,N-dimetilformamida; dimetilsolfóxido; acetato de etilo; acetonitrilo; y una mezcla de éstos. A veces, es ventajoso realizar la reacción en presencia de una base orgánica como trietilamina, ?,?-düsopropiletilamina, N- metilmorfolina o similares, o una base inorgánica como carbonato de potasio, carbonato sódico, hidroxilo de potasio o similares, en términos de hacer la reacción proceder suavemente.

El compuesto que es un ingrediente activo de la composición farmacéutica de la presente invención se aisla como un compuesto libre, una sal del mismo, un hidrato, un solvato, o una sustancia polimórfica cristalina, y se purifica. La sal del compuesto se puede preparar mediante una reacción de preparación de sal como un método común.

El aislamiento y la purificación se pueden realizar mediante las operaciones químicas generales como extracción, cristalización fraccionaria, y varios tipos de fraccionamiento cromatográfico.

Varios isómeros pueden ser preparados seleccionando compuestos de inicio apropiados, o usando la diferencia en las propiedades fisicoquímicas entre los isómeros. Por ejemplo, los isómeros ópticos son obtenidos mediante la resolución óptica general (por ejemplo, cristalización fraccionaria para formar una sal de diastereómero combinada con una sal o un ácido ópticamente activo o la cromatografía usando una columna quiral o similares) para una mezcla racémica. Alternativamente, los isómeros ópticos se pueden también preparar de los compuestos de inicio apropiados que son ópticamente activos.

La composición farmacéutica de la presente invención se puede preparar usando uno o más ingredientes activos, un portador o un excipiente que generalmente se usa para la formulación, y otros aditivos.

La composición se puede administrar en cualquier forma como la administración oral usando una tableta, una pildora, una cápsula, unos gránulos, un polvo, o un líquido, y la administración parenteral usando una inyección para la inyección intravenosa, inyección intramuscular, o similares, un supositorio, gotas para los ojos, un agente transdérmico, un agente transnasal, o una inhalación. La dosis es el caso apropiadamente determinado por el cado en consideración del síntoma, la edad y el sexo del sujeto de la administración, y similares. Generalmente, en el caso de la administración oral, la dosificación diaria para el adulto es de aproximadamente 0.001 mg/kg a 100 mg/kg que se administra una vez o administrada 2 a 4 veces en dosis separadas. Además, cuando la composición se administra intravenosamente dependiendo del síntoma, la dosis diaria para el adulto generalmente oscila de 0.0001 mg/kg a 10 mg/kg que se administra una vez a veces plurales. Por otra parte, en el caso de la inhalación, la dosis diaria para el adulto generalmente oscila de 0.001 mg/kg a 1 mg/kg que se administra una vez a veces plurales.

Como la composición sólida de acuerdo con la presente invención para la administración oral, una tableta, un polvo, unos gránulos, y similares se usan. En tal composición sólida, una o más sustancias activas se mezclan con por lo menos un excipiente inactivo, por ejemplo, ácido láctico, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, pirrolidona de polivinilo, o aluminato de metasilicato de magnesio. La composición puede comprender los aditivos inactivos, por ejemplo, un lubricante como estearato de magnesio, un agente desintegrante como almidón de carboximetilo de sodio, un solvente, y un agente solubilizante, de acuerdo con el método común. La tableta o la pildora puede recubrirse opcionalmente con azúcar o con un agente de recubrimiento gástrico o entérico.

La composición líquida para la administración oral incluye la emulsión farmacéuticamente aceptable, líquido, suspensión, jarabe, elixir, y similares, y comprende un solvente inactivo generalmente usado, por ejemplo, agua purificada o etanol. La composición puede comprender un adyuvante como un solubilizador, un humectante, o un agente de suspensión, un endulzante, un agente saborizante, un aromático, y un conservador, además del solvente inactivo.

La inyección para la administración parenteral incluye el líquido estéril, la suspensión, y la emulsión acuosa o no acuosa. Los ejemplos del solvente acuoso incluyen el agga destilada para la inyección y la solución salina fisiológica. Los ejemplos del solvente no acuoso incluyen el propilenglícol, polietilenglicol, aceite vegetal como aceite de oliva, alcoholes como etanol, Polisorbato 80 (nombre comercial), y similares. La composición anterior puede comprender además un agente de tonicidad, un conservador, un humectante, un emulsificador, un dispersante, un estabilizador, un solvente, y un agente de solubilización. Estos son esterilizados, por ejemplo, se filtran a través de un filtro retenedor de bacterias, compuestos con un bactericida, o la irradiación. Es también posible usar éstos preparando una composición sólida estéril y después disolviendo o suspendiendo éstos en agua estéril o un solvente estéril para la inyección antes de uso.

El agente transmucósico como un agente de inhalación o transnasal se usa en la forma de sólido, líquido, o semisólido, y se puede preparar de acuerdo con el método conocido en la técnica relacionada. Por ejemplo, un excipiente como lactosa o almidón, un ajustador de pH, un conservador, un tensioactivo, un lubricante, un estabilizador, un espesante, y similares se puede agregar apropiadamente al mismo. Para la administración, un dispositivo apropiado para la inhalación o la insuflación puede ser usado. Por ejemplo, usando un dispositivo conocido como un inhalador de dosis medida o un atomizador, el compuesto se puede administrar solo o administrar como un polvo de una mezcla formulada o como una solución o una suspensión por ser combinado con un portador farmacéuticamente aceptable. Un inhalador de polvo seco y similares puede ser para administración sencilla o administración múltiple, y polvo seco o cápsulas que contienen polvo pueden ser usadas. Alternativamente, el compuesto se puede administrar en la forma de un espray en aerosol presurizado usando un agente de eyección apropiado, por ejemplo, un gas adecuado como un clorofluoroalcano, un hidrofluoroalcano, o un dióxido de carbono.

Generalmente, en el caso de la administración oral, una dosis diaria apropiada es de aproximadamente de 0.001 mg/kg a 100 mg/kg en términos de peso corporal, preferiblemente de 0.1 mg/kg a 30 mg/kg, y más preferiblemente de 0.1 mg/kg a 10 mg/kg, que se administra una vez o se administra dos a cuatro veces en dosis separadas. En el caso de la administración intravenosa, una dosis diaria apropiada es de aproximadamente 0.0001 mg/kg a 10 mg/kg en términos del peso corporal, que se administra una vez o veces plurales al día en dosis separadas. Además, el agente transmucósico se administra una vez a veces plurales al día en dosis separadas, en una dosis de aproximadamente 0.001 mg/kg a 100 mg/kg en términos del peso corporal. La dosis es el caso apropiadamente determinado por el caso en consideración de los síntomas, la edad, el sexo, y similares.

La composición farmacéutica de la presente invención comprende una o más clases del compuesto o de una sal de la misma como un ingrediente activo de la composición farmacéutica de la presente invención, en una cantidad de 0.01% en peso a 100% en peso, y 0.01% en peso a 50% en peso como una modalidad, aunque la cantidad varía con la ruta de administración, la forma de preparación, el sitio de administración, y el tipo de excipiente o de aditivo.

La composición farmacéutica de la presente invención se puede usar simultáneamente con el otro agente de tratamiento o el agente preventivo efectivo para el cáncer de próstata que tiene un AR mutante. En la presente, los fármacos que inducen la mutación de AR se excluyen de los fármacos anteriores. En el uso concurrente, la composición y el agente se pueden administrar simultáneamente, administrar secuencialmente uno a la vez, o administrar en un intervalo de tiempo deseado. La preparación para la administración simultánea puede ser una preparación de combinación o individualmente formulado.

Ejemplos Más adelante, en base de los ejemplos, el proceso de preparación del compuesto como un ingrediente activo de la composición farmacéutica de la presente invención será descrito más detalladamente, pero el compuesto no se limita a los compuestos descritos en los siguientes ejemplos. Por otra parte, el proceso de preparación de los compuestos de inicio se describe respectivamente en los ejemplos de preparación, y los compuestos para ser comparados con los compuestos de ejemplo se describen como los compuestos de ejemplo de referencia. Los compuestos de ejemplo de referencia son los compuestos que tienen una estructura de N-fenil-(2R,5S)-dimetilpiperazina que el compuesto como un ingrediente activo de la composición farmacéutica de la presente invención también tiene, pero la acción antagónica del mismo contra el AR mutante se muy atenuada. El proceso de preparación del compuesto no se limita solamente al proceso de preparación de los ejemplos específicos descritos más adelante. El compuesto se puede preparar mediante un método como una combinación de los procesos de preparación, o un método conocido claramente por un experto en la técnica. Además, M representa [mol/L], ESI+ representa un la valor m/z en la espectrometría de masa (la ionización ESI, (M + H) + salvo se especifique lo contrario), y EI+ representa EI[M]+.

Ejemplo de preparación 1 Se agregó a una mezcla de terc-butóxido de potasio (505 mg) y THF (5 mi) gota a gota etanol (0.264 mi) bajo enfriamiento con un baño de hielo, seguido por stiranilo a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se enfrió la solución de reacción con un baño de hielo, y una mezcla de 4-[(2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1 -il]-2-fluorobenzonitr¡lo (350 mg) y se agregó THF (3 mi) gota a gota a la misma, seguido por stiranilo a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregaron acetato de etilo (20 mi) y agua (10 mi) a la solución de reacción y se separó la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/0 a 96/4), para dar 315 mg (81%) de 4-[(2S,5R)-2,5-dimetil iperazin-1 -il]-2-etoxibenzonitrilo. ESI + :260.

Ejemplo de preparación 2 Se agregó a una mezcla de piperazin-2-ona (5.06 g) y DMF (50 ml) trietilamina (8 ml) y 2-cloro-4-fluorobenzonitrilo (8.1 g), seguido por stiranilo a 80°C durante un día. Se agregó agua a la solución de reacción, y se recolectaron los sólidos precipitados mediante filtración y se lavaron con agua y diisopropiléter, para dar 11.2 g (94%) de 2-cloro-4-(3-oxopiperazin-1 -il)benzonitrilo. EI + : 235.

Ejemplo de preparación 3 Se agregó a una mezcla de 2-cloro-4-(3-oxopiperazin-1 -il)benzonitrilo (11.2 g) y DMF (160 ml) hidruro de sodio (2.2 g, se dispersó en 55% parafina líquida), seguido por stiranilo a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de esto, se agregó bromuro de bencilo (6 ml) a la misma, seguido por stiranilo a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua a la solución de reacción, y se recolectaron los sólidos precipitados mediante filtración y se lavaron con agua y diisopropiléter, para dar 12.74 g (82%) de 4-(4-bencil-3-oxopiperazin-1 -il)-2-clorobenzonitrilo. EI + : 325.

Ejemplo de preparación 4 Se enfrió una mezcla de 4-(4-bencil-3-oxopiperazin-1 -il)-2-clorobenzonitrilo (12.7 g), yoduro de metilo (7 ml), y THF (100 ml) a -78°C. Se agregó a una mezcla de diisopropilamina (16 ml) y THF (100 ml) gota a gota n-butillitio (40 ml, 2.77 M de solución de hexano) a -78°C, de este modo preparando una solución de diisopropilamida de litio (LDA, por sus siglas en inglés). Se agregó la solución de LDA a la solución mezclada anterior durante 40 minutos a través de cánula, seguido por agitación de nuevo durante 2 horas. Se agregó una pequeña cantidad de agua a la solución de reacción y se dejó entibiar a temperatura ambiente, y se dividió la solución de reacción entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de et¡lo= 10/0 a 5/5), para dar 6.14 g (44%) de 4-(4-bencil-2,2-dimetil-3-oxopiperazin-1 -il)-2-clorobenzonitrilo. EI + : 353.

Ejemplo de preparación 5 Se agregó a una mezcla de 4-(4-bencil-2,2-dimetil-3-oxopiperazin-1 -il)-2-clorobenzonitrilo (6.13 g) y THF (10 mi) 1 , 1 ,3,3-tetrametildisiloxano (9.12 g) y hexahidrato ácido hexacloroplatínico (IV) (0.8 g), seguido por agitación a 50°C durante 2 horas. Después el material insoluble se eliminó de la solución de reacción, se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo dos veces mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 10/0 a 5/5), para dar 1.87 g (32%) de 4-(4-bencil-2,2-dimetilpiperazin-1 -il)-2-clorobenzonitrilo. EI + : 339.

Ejemplo de preparación 6 Se agregó a una mezcla de 4-(4-bencil-2,2-dimet¡lpiperazin-1 -il)-2-clorobenzonitrilo (1.87 g) y DCE (20 mi) cloroformiato de 1-cloroetilo (1 mi), seguido por agitación con calentamiento bajo reflujo durante 1 hora . Después se dejó enfriar la solución de reacción, se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se agregó metanol (20 mi) al residuo, seguido por agitación de nuevo durante 1 hora con calentamiento bajo reflujo. La solución de reacción se dejó enfriar y se concentró bajo presión reducida, y agua y se agregó una pequeña cantidad de ácido clorhídrico 1 M a la misma. Se lavó la solución acuosa con acetato de etilo, y la capa acuosa se basificó usando una 1 M solución acuosa de hidróxido de sodio. Se agregó acetato de etilo a la misma para llevar a cabo separación del líquido. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se evaporó el solvente bajo presión reducida, para dar 1.31 g (95%) de 2-cloro-4-(2 ,2-dimetilpiperazin-1 -il)benzonitrilo. EI + : 250.

Ejemplo de preparación 7 Se agregó a una mezcla de bis(triclorometil)carbonato (178 mg) y THF (6 mi) una mezcla de 2-cloro-4-[(2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1 -iljbenzonitrilo (375 mg), trietilamina (0.314 mi), y THF (3 mi) bajo enfriamiento con un baño de hielo, seguido por agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Posteriormente, se enfrió la solución de reacción con un baño de hielo, y una mezcla de 4-(aminometil)benzoato de metilo (273 mg), trietilamina (0.23 mi), y se agregó THF (3 mi), seguido por agitación de nuevo a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregaron la solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (10 mi), agua (15 mi), y acetato de etilo (15 mi) a la solución de reacción para llevar a cabo la separación del líquido, y se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por evaporación del solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/0 a 98/2), para dar 582 mg (88%) de 4-[({[(2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]carbonil}amino)metil]benzoato de metilo. EI + : 441.

Ejemplo de preparación 8 Se agregó a una mezcla de 4-[({[(2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]carbonil}amino)metil]benzoato de metilo (582 mg) y metanol/THF (1/1, 6 mi) una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (3.3 mi), seguido por agitación durante 14 horas a temperatura ambiente. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida, y ácido clorhídrico 1 M (3.3 mi) y se agregó agua (10 mi) a la misma bajo enfriamiento con un baño de hielo. Se recolectaron los sólidos precipitados mediante filtración, para dar 512 mg (91%) de ácido 4-[({[(2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]carbonil}amino)metil]benzoico. EI + : 428.

Las fórmulas estructurales de los compuestos anteriores del ejemplo de preparación serán descritas en las tablas descritas más adelante.

Ejemplo 1 Se agregó a una mezcla de ácido 4-[({[(2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]carbonil}amino)metil]benzoico (256 mg) y DMF (3 mi) clorhidrato de dimetilamina (147 mg), clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (WSC HCI, por sus siglas en inglés) (173 mg), 1 -hidroxi-1 H-benzotrizaol (HOBt) (41 mg), y trietilamina (0.251 mi) bajo enfriamiento con un baño de hielo, seguido por agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se dividió entre acetato de etilo agregado (10 mi) y agua (10 mi). Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica combinada con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/0 a 96/4), para dar 160 mg (59%) de (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-N-[4-(dimetilcarbamoil)benzil]-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxamida.

Ejemplo 6 Se agregó a una mezcla de 2-metoxipirimidine-5-amina (120 mg) y piridina (4 mi) clorocarbonato de fenilo (0.132 mi) bajo enfriamiento con un baño de hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Después de esto, se agregó una mezcla de 2-cloro-4-[(2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1- il]benzonitrilo (200 mg) y piridina (3 mi) a la misma, seguido por agitación a 100°C durante 1 hora. Después de enfriar, se concentró la solución de reacción bajo presión reducida, y se agregó tolueno (15 mlx2) al residuo y se evaporó la mezcla azeotrópica. Se agregó acetato de etilo (20 mi) al residuo, seguido por lavado con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/0 a 96/4), para dar 258 mg (81%) de (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-N-(2-metoxipirimidin-5-il)-2,5-dimetilpiperazina-1 -carboxamida.

Ejemplo 16 Se agregó a una mezcla de ácido 2-cloro-6-metilisonicotínico (151 mg) y acetato de etilo (3 mi) trietilamina (0.184 mi) y DPPA (0.208 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Se agregó tolueno (15 mi) a la solución de reacción, seguido por lavado con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y la evaporación del solvente bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en tolueno (5 mi), se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 40 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó una solución mezclada de 2-cloro-4-[(2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-iljbenzonitrilo (200 mg) y acetonitrilo (3 mi) a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se recolectaron los sólidos precipitados mediante filtración y se lavaron con acetonitrilo, para dar 235 mg (70%) de (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-N-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxamida.

Ejemplo 22 Se cristalizó (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofen¡l)-N-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxamida (compuesto A) (250 mg) que es el compuesto del Ejemplo 3-9 del Documento de Patente 3 en 50% de acetonitrilo acuoso (6 mi) a temperatura ambiente, para dar los cristales del monohidrato de (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-N-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-2,5-dimetilpiperazina-1 -carboxamida (111 mg) (44%).

Ejemplos de referencia 1-3 Se agregó a una suspensión de 2-cloro-4-[(2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1 -iljbenzonitrilo (100 mg), carbamato de metilquinoxalin-2-ilo (72 mg), y tolueno (2 mi) alúmina (80 mg), seguido por agitación bajo reflujo durante un día. Después de enfriar, se concentró la solución de reacción bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/0 a 95/5), y solidificó agregando acetato de etilo y diisopropiléter, para dar 34 mg (23%) de (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-2,5-dimetil-N-(quinoxalin-2-il)piperazina-1 -carboxamida como un sólido.

Por el mismo método que el método de los ejemplos anteriores, los compuestos de ejemplo y los compuestos de ejemplo de referencia descritos en las tablas descritas más adelante se prepararon usando las materias primas respectivas que corresponden a los mismos. Además, la fórmula estructural, los datos fisicoquímicos, y el proceso de preparación de los compuestos de ejemplo y de los compuestos de ejemplo de referencia serán mostrados en las tablas descritas más adelante.

En los Ejemplos, Procesos de preparación, Ejemplos de referencia, y las siguientes tablas, las siguientes abreviaturas se usan en algunos casos. Ex: Número de compuesto de ejemplo, PEx: Número de ejemplo de preparación, Ref: Número de ejemplo de referencia, Str: Fórmula estructural, Syn: Proceso de preparación (que indica que el compuesto de ejemplo correspondiente es preparado por el mismo proceso de preparación que el compuesto marcado con un número de ejemplo o número de ejemplo de referencia), Dat: datos fisicoquímicos, ESI + : un valor m/z en la espectrometría de masa (ionización de ESI, (M + H)+ salvo se especifique lo contrario), EI + : EI[M] + , RMN: que indica 1 H-RM N (400 MHz, DMSO-d6) a menso que se especifique lo contrario, Me: metilo, y: Et; etilo, iPr: isopropilo.

[Tabla 3] [Tabla 4] [Tabla 5] [Tabla 8] [Tabla 9] [Tabla 10] La actividad farmacológica del compuesto que es un ingrediente activo de la composición farmacéutica de la presente invención se confirmó por la siguiente prueba.

Ejemplo de prueba 1: Acción inhibidora contra la activación transcripcional de los AR mutantes W741C y W877A humanos.

Las células CHO-K1 se transfectaron con un vector de expresión de AR mutante W741C o T877A (pSG5-W741 C-hAR o pcADN3.1-T877A-hAR), para de tal modo obtener las células que expresan establemente los AR mutantes humanos W741C y T877A. Por otra parte, estas células también se transfectaron con un vector reportero de luciferasa de tal manera que la luciferasa se expresó cuando se activó el AR, para de tal modo obtener las células que expresan establemente los AR mutantes humanos W741C y T877A.

Las células CHO-K1 que expresan establemente el AR mutante W741C o T877A se sembraron respectivamente en una luminoplaca de 96 pozos para el cultivo celular a 2x104 células u se incubaron durante la noche a 37°C, y después se agregaron los compuestos de prueba de varias concentraciones a las mismas simultáneamente con DHT (concentración final 0.3 nM). Posteriormente, las células se incubaron durante la noche nuevamente a 37°C y después se trataron con un sistema de ensayo de luciferasa. La cantidad de luz emitida de las células se midió usando un luminómetro y se empleó como la actividad de luciferasa que resulta de la activación transcripcional del AR mutante W741C o T877A.

La acción inhibidora de activación transcripcional del compuesto que es un ingrediente activo de la composición farmacéutica de la presente invención se evaluó como la actividad inhibidora de luciferasa. Se calculó un valor Cl50 mediante análisis de regresión no lineal modelo Sigmoid-Emax.

Como los compuestos de prueba de la prueba anterior, la bicalutamida, la hidroxiflutamida, se usaron los compuestos que son los ingredientes activos de la presente invención (Compuesto A (Documento de Patente 3 y Ejemplos 3 a 9) y los compuestos de los Ejemplos 7, 8, 11, 16, 18, 19, y 22), y los Ejemplos de referencia 1-1 a 1-3, y la acción inhibidora contra la activación transcripcional de los receptores respectivos incluyendo un AR tipo silvestre (Natural), se evaluaron el AR mutante W741C, y el AR mutante T877A. Se calculó la acción inhibidora de los compuestos de prueba respectivos contra el receptor como un valor Cl50, y los valores se describen en la siguiente tabla. Además, "-" se entiende como que la prueba no se realizó.

[Tabla 11] Más adelante, será descrito el contenido de la tabla anterior.

En la tabla, >1000 nM del valor Cl50 se entiende que no se observó la acción inhibidora contra la activación transcripcional , y la actividad antagónica contra AR es prácticamente inefectiva.

Se confirmó que la bicalutamida, que es un antagonista de AR existente, no exhibe la acción inhibidora contra la activación transcripcional que causa la mutación de W741C que s una característica de la resistencia de bicalutamida, y la actividad antagónica de la misma contra el receptor de AR mutante W741C es prácticamente inefectiva.

Se confirmó que la hidroxiflutamida es un metabolito activo de la flutamida, y la actividad antagónica de la misma contra el receptor de AR que muestra la mutación de A877A el cual es una característica de la resistencia de flutamida es prácticamente inefectiva.

Se confirmó que el Compuesto A y los compuestos de los Ejemplos 7, 8, 11, 16, 18, 19, y 22 que son los compuestos que son los ingredientes activos de la composición farmacéutica de la presente invención tienen la acción inhibidora contra la activación transcripcional de cualquiera de los AR incluyendo el AR tipo silvestre, el AR muíante W741C, y el AR mutante A877A, y tienen la actividad antagónica contra AR.

Se confirmó que los compuestos de los Ejemplos de referencia 1-1, 1-2, y 1-3 tienen la acción inhibidora contra la activación transcripcional del AR tipo silvestre y la actividad antagónica contra el AR tipo silvestre. Sin embargo, se confirmó que la acción inhibidora de los compuestos contra la activación transcripcional de cualquiera o ambos de los AR mutantes W741C y W877A está muy atenuada, y la actividad antagónica contra el AR mutante también está atenuada, comparado al compuesto A y a los compuestos de los Ejemplos 7, 8, 11, 16, 18, 19, y 22.

Por otra parte, el Ejemplo 22 (Ex 22) es un monohidrato del compuesto A y no se describe ni se sugiere en el Documento de Patente 3.

Como se muestra en la Tabla 11, se confirmó que incluso entre los compuestos antagonista de AR que tienen la estructura química similar y son efectivos para el AR tipo silvestre, algunos de ellos son efectivos para el AR mutante mientras otros no lo son. Es decir, entre los derivados de N-fenil-(2R,5S)- dimetilpiperazina efectivos para el AR tipo silvestre, la actividad de los mismos contra el AR mutante varía extremadamente con el sustituyente individual, y esta es extremadamente inesperada.

Ejemplo de prueba 2: Acción antitumoral en ratón que tienen el cáncer KUCaP El KUCaP es una célula de cáncer de próstata humana establecida por The University of Kyoto (Cáncer Res 2005; 65: 9611-9616), que tiene un AR mutante W741C y puede ser subclonada in vivo (ratón). Un fragmento de la célula se injertó subcutáneamente en la espalda de los ratones SCID machos. En el punto a tiempo cuando el volumen del tumor se hizo de aproximadamente 200 mm3 a 400 mm3, los animales se agruparon (5 por grupo) de tal manera que cada grupo tuviera el mismo volumen de tumor, y se inicio la administración del compuesto de prueba. Se disolvió el compuesto de prueba en 25% de propilenglicol/25% de Tween 80/50% de agua purificada, y se administró oralmente dos veces al día en una dosis de 5 mg/kg/10 mi (10 mg/kg/día) durante 14 días. Además, al grupo control, se administrado 25% de propilenglicol/25% de Tween 80/50% de agua purificada en una dosis de 5 ml/kg. Para determinar el tamaño de tumor, se usó un calibrador Vernier para medir un eje importante (mm) y un eje de menor (mm) del tumor, y se calculó un volumen de tumor (mm3) mediante una fórmula de cálculo "eje mayorxeje menor 2x0.5". Además, se calculó una relación de inhibición [%] del fármaco de prueba mediante la siguiente fórmula de cálculo. Relación de inhibición [%] = 100x{1 -[(volumen de tumor del grupo del compuesto de prueba en el 14v0 día -volumen de tumor del grupo del compuesto en la fecha de inicio de la administración]/[volumen de tumor del grupo control en el 14v0 día - volumen de tumor del grupo control en la fecha de inicio de la administración)]}.

Lo siguiente se puede referir como el documento de referencia del Ejemplo de prueba 2.

Yoshida T, Kinoshita H, Segawa T et al. "Antiandrogen bicalutamida promotes tumor growth in a novel androgen-dependent prostate cáncer xenograft model derived from bicalutamida-treated patient" Cancr Res 2005; 65: 9611-9616 De acuerdo con el Ejemplo de prueba 2, se evaluaron algunos compuestos que son los ingredientes activos de la composición farmacéutica de la presente invención. La relación de inhibición [%] de los mismos se muestra en la siguiente tabla. Además, en la tabla, Ex indica el número de compuesto de ejemplo.

[Tabla 12] Ejemplo de prueba 3: evaluación de la actividad de unión de los receptores del andrógeno mutante humano W741C y T877A Se transfectaron las células CHO-K1 con vector de expresión de AR mutante W741C o T877A (pSG5-W741 C-hAR o pcADN 3.1 -T877A-hAR) , por lo que se obtuvieron las células forzadas para expresar transitoriamente los AR mutantes humanos W741C y T877A. Estas células se sembraron en placas de 24 pozos a 5x104 células/pozo y se incubaron durante la noche a 37°C. Se eliminó el medio y se diluyó el compuesto de prueba con un medio complementado con DCC-FBS y se agregó [3H]DHT al mismo, siguió cultivando durante 4 horas a 37°C. Después se eliminó el medio, se agregó un amortiguador de lisis al mismo para causar la lisis de las células, y se midió la radiactividad del sobrenadante. A partir del valor de radiactividad, se obtuvo el valor Cl50 de la actividad inhibidora del compuesto de prueba contra la unión específica [3H]DHT.

Ejemplo de prueba 4: Acción en el crecimiento de la línea celular de cáncer de próstata humano LNCaP que expresa el AR muíante W741C (W741 C-hAR-LNCaP) 1) Obtención de W741 C-hAR-LNCaP Las células LNCaP que son una línea celular del cáncer de próstata humano se transfectaron con un vector de expresión de AR mutante W741C (pSG5-W741 C-hAR), por lo que se obtuvo el W741C-hAR-LNCaP. 2) Acción promotora de crecimiento de W741 C-hAR-LNCaP Se sembraron las células W741 C-hAR-LNCaP a 5x103 células/pozo en una placa de 96 pozos cubierta con Poly-L-lisina e incubaron durante un día, y se agregaron un compuesto diluido con un medio complementado con DCC-FBS y DHT o un solvente (DMSO) a la misma, seguido por la incubación recurrente. Después de 7 días, la cantidad de proteína en cada pozo se midió mediante el ensayo de sulforodamina B (ver el documento descrito más adelante). Si la cantidad de proteína aumentó más que la cantidad de proteína en un pozo que contiene solamente un solvente (sin el compuesto de prueba), esto se evaluó como la acción promotora de crecimiento del compuesto. 3) acción inhibidora de crecimiento de W741 C-hAR-LNCaP Se sembraron las células W741 C-hAR-LNCaP a 5x103 células/pozo en una placa de 96 pozos cubierta con Poly-L-lisina e incubaron durante un día, y tanto el compuesto de prueba (o un solvente) diluido con un medio complementado con DCC-FBS y DHT (1 nM) se agregaron a la misma, seguido por incubación de nuevo. Después de 7 días, la cantidad de proteína en cada pozo se midió mediante el ensayo de sulforodamina B. Se calculó la relación de inhibición (%) mediante la siguiente fórmula Relación de inhibición (%) =100 [(l-B)-(X-B)]/(l-B) I: la cantidad de proteína obtenida cuando solamente se agregó 1 nM de DHT B: la cantidad de proteína obtenida cuando solamente se agregó un solvente X: la cantidad de proteína obtenida cuando se agregaron el presente compuesto y 1 nM de DHT simultáneamente Como el documento de referencia con relación al ensayo de sulforodamina B en el Ejemplo de prueba 4, los siguientes Documentos de referencia 1 y 2 pueden ser referidos.

Documento de referencia 1: Skehan P, Storeng R, Scudiero D et al. New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer-drug screening. J Nati Cáncer Inst 1990; 82: 1107-1112 Documento de referencia 2: Papazisis KT, Geromichalos GD, Dimitriadis KA et al. Optimization of the sulforhodamina B colorimetric assay. J Immunol Methods 1997; 208: 151-158 A partir de los resultados de los Ejemplos de prueba 1 y 2, se confirmó que los compuestos que son los ingredientes activos de la composición farmacéutica de la presente invención tienen una acción inhibidora contra la activación transcripcional de los AR mutantes W741C y W877A, y una acción antitumoral en un ratón al cual se ha injertado la célula de cáncer de próstata humano que tiene el AR mutante W741C. Por consiguiente, esto muestra que los compuestos que son los ingredientes activos de la composición farmacéutica de la presente invención son útiles para tratar las enfermedades relacionadas a AR que acompañan la mutación de AR, particularmente, para tratar el cáncer de próstata que acompaña la mutación de AR.

Aplicabilidad Industrial Un compuesto que es un ingrediente activo de la composición farmacéutica de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo exhibe excelente actividad antagónica contra un AR mutante y tiene una excelente acción antitumoral en un modelo animal del cáncer de próstata que acompaña la mutación de AR. Así, la presente invención es útil como un agente terapéutico del cáncer de próstata que acompaña la mutación de AR.

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica para tratar el cáncer de próstata resistente a la castración, que comprende, como un ingrediente activo, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionado de un grupo que consiste de (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-N-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxamida, (2R,5S)-4-(4-ciano-3-metoxifenil)-N-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1 -carboxamida, (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-N-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-2, 5 -dime ti lpiperazina-1 - carboxamida, (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-N-(2-metoxi-6-metilpiridin-4-il)-2,5-dime ti lpiperazina-1 -carboxamida, (2R,5S)-4-(3-bromo-4-cianofenil)-N-(2-metoxipirimidin-5-il)-2, 5-dimetilpipe ra zina-1 -carboxamida, (2R,5S)-4-(3-bromo-4-cianofenil)-N-(2-metoxi-6-metilpiridin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1 -carboxamida, y (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-2,5-dimetil-N-[2-(piperidin-1 -il)pirimidin-5-il]piperazina-1 -carboxamida, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde el cáncer de próstata resistente a la castración es el cáncer de próstata resistente a la castración resistente a la bicalutamida.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde el cáncer de próstata resistente a la castración es el cáncer de próstata resistente a la castración resistente a la flutamida.

4. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionada de un grupo que consiste de (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-N-(2-ciclopropilpirimidin-5-¡l)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxamida monohidrato, (2R,5S)-4-(4-ciano-3-metoxifenil)-N-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxamida, (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-N-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-2,5-dimetilpíperazina-1 -carboxamida, (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-N-(2-metoxi-6-metilpiridin-4-il)-2, 5 -dimetilpipe ra zina-1 -carboxamida, (2R,5S)-4-(3-bromo-4-cianofenil)-N-(2-metoxipirimidin-5-il)-2, 5-dimetilpiperazina-1 - carboxamida, (2R,5S)-4-(3-bromo-4-cianofenil)-N-(2-metoxi-6-metilpiridin-4-il)-2,5-dimetilpipe ra zina-1 -carboxamida, y (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-2,5-dimetil-N-[2-(piperidin-1 -il)pirimidin-5-il]piperazina-1 -carboxamida, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

5. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 4, donde el compuesto es monohidrato de (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-N-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-2,5-dimetilpipe ra zina-1 -carboxamida.

6. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar el cáncer de próstata resistente a la castración, que es seleccionado de un grupo que consiste de (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-N-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxamida, (2R,5S)-4-(4-ciano-3-metoxifenil)-N-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxamida, (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-N-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxamida, (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-N-(2-metoxi-6-metilpiridin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxamida, (2R,5S)-4-(3-bromo-4-cianofenil)-N-(2-metoxipirimidin-5-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxamida, (2R,5S)-4-(3-bromo-4-cianofenil)-N-(2-metoxi-6-metilpiridin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxamida, y (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-2,5-dimetil-N-[2-(piperidin-1 - il)pirimidin-5-il]piperazina-1 -carboxamida, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

7. Uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para fabricar una composición farmacéutica para tratar el cáncer de próstata resistente a la castración, donde el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona de un grupo que consiste de (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-N-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxamida, (2R,5S)-4-(4-ciano-3-metoxifenil)-N-(2,6-dimetilpirimidin-4-¡l)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxam¡da, (2R,5S)-4-(3-cloro-4-c¡anofenil)-N-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1 -carboxamida, (2R,5S)-4-(3-cloro-4-c¡anofenil)-N-(2-metoxi-6-metilp¡ridin-4-¡l)-2, 5 -dimetilpipe ra zina-1 -carboxamida, (2R,5S)-4-(3-bromo-4-cianofenil)-N-(2-metoxipirimidin-5-il)-2, 5-d i metilpiperazin a- 1 -carboxamida, (2R,5S)-4-(3-bromo-4-cianofenil)-N-(2-metoxi-6-metilpiridin-4- il)-2 ,5-dimetilpi pe ra zina-1 -carboxamida, y (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-2,5-dimetil-N-[2-(piperidin-l-il)pirimidin-5-il]piperazina-1 -carboxamida, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

8. El uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar el cáncer de próstata resistente a la castración, donde el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona de un grupo que consiste de (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-N-(2-ciclopropilpirimid¡n-5-il)-2,5-dimetilpipe ra zina-1 -carboxamida, (2R,5S)-4-(4-ciano-3-metoxifenil)-N-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-2, 5-dime ti Ipipe ra zina-1 - carboxamida, (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-N-(2-cloro-6-metilp¡ridin-4-il)-2,5-dimetilpipe ra zina-1 -carboxamida, (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-N-(2-metoxi-6-metilpiridin-4-il)-2,5-dimetilpipe ra zina-1 -carboxamida, (2R,5S)-4-(3-bromo-4-cianofenil)-N-(2-metoxipirimidin-5-il)-2,5-dimetilpiperazina-1 -carboxamida, (2R,5S)-4-(3-bromo-4-cianofenil)-N-(2-metoxi-6-metilpiridin-4-il)-2, 5-dimetilpipe ra zina-1 -carboxamida, y (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-2,5-dimetil-N-[2-(piperidin-1-il)pirimidin-5-il]piperazina-1 -carboxamida, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

9. Un método para tratar el cáncer de próstata resistente a la castración, que comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionado de un grupo que consiste de (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-N-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-2,5-dimetilpiperazina-1 -carboxamida, (2R,5S)-4-(4-ciano-3-metoxifenil)-N-(2,6-dimetilpirimidin-4-i l)-2,5-d i metilpiperazin a- 1 -carboxamida, (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-N-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-2, 5-dimetilpipe ra zina-1 -carboxamida, (2R,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-N-(2-metoxi-6-metilpiridin-4-il)-2, 5-dimetilpipe ra zina-1 -carboxamida, (2R,5S)-4-(3-bromo-4-cianofenil)-N-(2-metoxipirimidin-5-il)-2, 5-dimetilpipe razina-1 - carboxamida, (2R,5S)-4-(3-bromo-4-cianofenil)-N-(2-metoxi-6-metilpiridin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1 -carboxamida, y (2 ,5S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)-2,5-dimetil-N-[2-(piperidin-1-il)pirimidin-5-il]pi pe razina-1 -carboxamida, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.