KR20180135448A - Kcnq2∼5 채널 활성화제의 결정다형 - Google Patents

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KR20180135448A
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겐타로 야시로
히데오미 기지마
다이스케 와카마츠
데츠지 사이토
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오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

결정성 화합물에는, 결정다형이 존재하는 경우가 있다. 결정다형이 존재하는 경우, 결정형에 따라, 용해도, 용해 속도, 또는 열, 빛, 습도 등에 대한 안정성 등이 다르다. 따라서, 의약품의 제조에 있어서, 그 적응 질환이나 제형에 가장 적합한 원약의 결정형을 선택하는 것은 매우 중요한 과제이다. 본 발명은, KCNQ2∼5 채널에 대하여 강한 개구 작용을 갖는 화합물 I의 신규 결정형(A정, W정 및 수화물 결정(H정))에 관한 것이다.

Description

KCNQ2∼5 채널 활성화제의 결정다형
본 발명은, 1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아(이하, 화합물 I이라고 약기하는 경우가 있다.)의 신규 결정형에 관한 것이다.
KCNQ 채널에는, KCNQ1, KCNQ2, KCNQ3, KCNQ4 및 KCNQ5의 5종류의 서브 타입이 인지되고 있다. 이 중, KCNQ1 이외의 KCNQ2∼5는, 척수 후근 신경절이나 척수 등의 침해성 감각 신경계(nociceptive sensory system)에 발현하고 있고, KCNQ2∼5 채널의 활성화는, 침해성 시그널 경로 내의 신경세포의 과분극을 일으킨다.
KCNQ2∼5 채널 활성화제는 간질, 동통, 편두통 및 불안증을 포함하는 뉴런 흥분성의 이상을 특징으로 하는 다수의 장애의 치료에 유용하다고 보고되고 있고(비특허문헌 1 참조), 실제로 KCNQ2∼5 채널 활성화제인 레티가빈은, 항간질약으로서 이미 출시되어 있다.
또, 근래 레티가빈이 방광 장애(과활동 방광 등)의 치료에 유용한 것도 보고되고 있다(비특허문헌 2, 3 참조).
과활동 방광은, 잠재적인 배뇨근 과활동 상태에 기인하고 있다고 생각되는 점에서, 그 치료에는 주로 방광 수축 억제 작용을 갖는 무스카린 수용체 길항약이 널리 이용되어 왔다. 그러나, 무스카린 수용체는, 방광 이외에 타액선, 장관 및 모양체근에도 존재하고, 기능적 역할도 수반하고 있기 때문에, 구내 건조, 변비 및 무시(霧視) 등의 부작용을 수반하는 경우가 있는 점, 무스카린 수용체 길항약의 방광 수축 억제 작용에 의한 배뇨 곤란, 잔뇨량의 증가 및 요폐(尿閉) 등의 부작용도 염려되어, 반드시 만족스러운 치료 효과를 거두고 있다고는 단언할 수 없다. 또, 무스카린 수용체 길항약의 문제점을 극복하는 약제로서, 선택적 β3 아드레날린 수용체 작동약이 2011년에 일본에서 출시되었다. 선택적 β3 아드레날린 수용체 작동약은, 방광 이완 작용에 의해 축뇨(蓄尿) 기능을 항진시키는 한편, 배뇨 기능에 영향을 미치기 어려운 것이 시사되어, 수축 자극에 의하지 않는 방광 이완 작용을 발휘하는 점에서, 폭넓은 환자층에서의 효과가 기대되고 있다. 한편, 증량에 수반하여 QT 연장 리스크가 증대하는 점이나 심장의 β 수용체에 작용함으로써 심박수 증가 작용을 나타내는 점에서, 그들이 용량의 제한 인자가 되고 있다.
이상의 점으로부터, 본 영역에서는, 수축 자극에 의하지 않는 방광 이완 작용을 갖고, 부작용 염려가 없는 약제가 요망되고 있으며, KCNQ2∼5 채널 활성화제는 그 미충족 의료 수요에 부응하는 약제로서 기대된다.
지금까지, 단환 아미드 골격을 갖는 KCNQ 활성화제로는, 예를 들면 일반식 (a)로 표시되는 화합물(특허문헌 1 참조)이 알려져 있다:
[화학식 1]
Figure pct00001
식 중, Za가 O 또는 S이고; qa가 0 또는 1이며; Ra1 및 Ra2가 각각, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-6-알킬(알케닐/알키닐) 등으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; Ra3가 C1-8-알킬(알케닐/알키닐), C3-8-시클로알킬(시클로알케닐), C3-8-시클로알킬(시클로알케닐)-C1-6-알킬(알케닐/알키닐), 아릴-C1-6-알킬(알케닐/알키닐), 아릴-C3-8-시클로알킬(시클로알케닐) 등으로 이루어지는 군으로부터 선택되며; Ra4가 할로겐, 시아노, C1-6-알킬(알케닐/알키닐), C3-8-시클로알킬(시클로알케닐), C3-8-시클로알킬(시클로알케닐)-C1-6-알킬(알케닐/알키닐) 등으로 이루어지는 군으로부터 선택된다(기의 정의는 일부 발췌했다.).
화합물 I은 특허문헌 1의 일반식 (a)에는 포함되지 않고, 특허문헌 1에는, 특허문헌 1에 기재한 화합물로부터 화합물 I에 이르는 수법에 대한 기재도 시사도 없다.
또, 국제공개 제2016/063990호(이하, 특허문헌 2라고 약기하는 경우가 있다.)에는, 화합물 I이 KCNQ 활성화제로서 기재되어 있다. 그러나, 특허문헌 2에는 화합물 I에 관하여 결정다형이 존재하는 것의 기재는 없다.
국제공개 제2006/029623호 국제공개 제2016/063990호
커런트 토픽스 인 메디시널 케미스트리(Current Topics in Medicinal Chemistry), 6권, 999∼1023페이지, 2006년 더 저널 오브 우롤로지(The Journal of Urology), 172권, 2054∼2058페이지, 2004년 유러피언 저널 오브 파머콜로지(European Journal of Pharmacology), 638권, 121∼127페이지, 2010년
본 발명의 과제는, KCNQ2∼5 채널에 대하여 강한 개구 작용을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
또, 결정성 화합물에는, 결정다형이 존재하는 경우가 있다. 결정다형이 존재하는 경우, 결정형에 따라, 용해도, 용해 속도, 또는 열, 빛, 습도 등에 대한 안정성 등이 다르다. 따라서, 의약품의 제조에 있어서, 그 적응 질환이나 제형에 가장 적합한 원약(原藥)의 결정형을 선택하는 것은 매우 중요한 과제이다.
본 발명자들은, 화합물 I에, 상기 특허문헌 2의 실시예 25(5)에서 제조한 화합물 I의 결정형(M정) 이외에, 다른 결정형이 존재하는 것을 발견했다. 그래서, 화합물 I의 결정다형에 대해 예의 검토한바, 화합물 I의 새로운 결정형으로서 A정, W정을 동정(同定)하고, 추가로 화합물 I의 수화물의 결정(H정)을 동정했다(이들 신규 결정형을 본 발명의 결정형이라고 약기하는 경우가 있다.).
즉, 본 발명은,
(1) 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 15.3, 16.9, 17.4, 19.3 및 19.6도 2θ에 피크를 갖는, 1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아의 결정,
(2) 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 7.0 및 9.2도 2θ에 피크를 갖지 않는, 상기 (1) 기재의 1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아의 결정,
(3) 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 11.3, 11.6, 11.9, 12.8, 13.9, 15.3, 16.4, 16.9, 17.4, 18.1, 19.3, 19.6, 20.5, 21.1, 22.2, 22.8, 23.5, 23.8, 24.3 및 24.7도 2θ에 피크를 갖는, 상기 (1) 또는 상기 (2) 기재의 1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아의 결정,
(4) 도 3에 나타나는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 특징으로 하는, 상기 (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재한 1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아의 결정,
(5)　시차 주사 열량측정에 있어서, 온셋 온도가 약 166℃ 또는 피크 온도가 약 167℃인 흡열 피크를 갖는, 1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아의 결정,
(6) 도 4에 나타나는 시차 주사 열량측정 차트를 특징으로 하는, 상기 (5) 기재의 1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아의 결정,
(7) 1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아의 수화물의 결정,
(8) 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 13.0, 14.5, 18.3, 19.0 및 21.7도 2θ에 피크를 갖는, 상기 (7) 기재의 1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아의 수화물의 결정,
(9) 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 7.0 및 9.2도 2θ에 피크를 갖지 않는, 상기 (8) 기재의 1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아의 수화물의 결정,
(10) 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 6.5, 8.6, 11.4, 11.7, 13.0, 14.5, 15.1, 16.3, 18.3, 19.0, 19.4, 20.1, 20.5, 21.7, 21.9, 22.3, 23.0, 23.5, 23.8, 24.2 및 24.5도 2θ에 피크를 갖는, 상기 (8) 또는 상기 (9) 기재의 1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아의 수화물의 결정,
(11) 도 7에 나타나는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 특징으로 하는, 상기 (8)∼(10) 중 어느 하나에 기재한 1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아의 수화물의 결정,
(12) 시차 주사 열량측정에 있어서, 온셋 온도가 약 32℃ 또는 피크 온도가 약 48℃인 흡열 피크를 갖는, 상기 (7) 기재의 1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아의 수화물의 결정,
(13) 도 8에 나타나는 시차 주사 열량측정 차트를 특징으로 하는, 상기 (12) 기재의 1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아의 수화물의 결정,
(14) 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 10.6, 15.2, 19.6, 20.7, 22.4 및 24.1도 2θ에 피크를 갖는, 1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아의 결정,
(15) 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 7.0 및 9.2도 2θ에 피크를 갖지 않는, 상기 (14) 기재의 1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아의 결정,
(16) 도 5에 나타나는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 특징으로 하는, 상기 (14) 또는 상기 (15) 기재의 1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아의 결정,
(17) 시차 주사 열량측정에 있어서, 온셋 온도가 약 89℃ 또는 피크 온도가 약 94℃인 흡열 피크를 갖는, 상기 (14)∼(16) 중 어느 하나에 기재한 1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아의 결정,
(18) 도 6에 나타나는 시차 주사 열량측정 차트를 특징으로 하는, 상기 (17) 기재의 1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아의 결정,
(19) 상기 (1)∼(18) 중 어느 하나에 기재한 결정과 약학적으로 허용되는 담체를 함유하여 이루어지는 의약 조성물,
(20) KCNQ2∼5 채널 관련 질환의 예방 및/또는 치료제인, 상기 (19) 기재의 의약 조성물,
(21) KCNQ2∼5 채널 관련 질환이 배뇨 장애인, 상기 (20) 기재의 의약 조성물,
(22) 배뇨 장애가 과활동 방광인, 상기 (21) 기재의 의약 조성물,
(23) 상기 (1)∼(18) 중 어느 하나에 기재한 결정을 함유하는, KCNQ2∼5 채널 관련 질환의 예방 및/또는 치료제,
(24) 상기 (1)∼(18) 중 어느 하나에 기재한 결정의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 KCNQ2∼5 채널 관련 질환의 예방 및/또는 치료 방법,
(25) KCNQ2∼5 채널 관련 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 (1)∼(18) 중 어느 하나에 기재한 결정,
(26) KCNQ2∼5 채널 관련 질환의 예방 및/또는 치료제의 제조를 위한 상기 (1)∼(18) 중 어느 하나에 기재한 결정의 사용 등에 관한 것이다.
화합물 I은, KCNQ2∼5 채널 관련 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다. 또, 본 발명의 결정형은 의약품의 원약으로서 유용하다.
도 1은 화합물 I의 M정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다.
도 2는 화합물 I의 M정의 시차 주사 열량측정(DSC) 차트를 나타낸다.
도 3은 화합물 I의 A정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다.
도 4는 화합물 I의 A정의 DSC 차트를 나타낸다.
도 5는 화합물 I의 W정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다.
도 6은 화합물 I의 W정의 DSC 차트를 나타낸다.
도 7은 화합물 I의 수화물의 결정(H정)의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다.
도 8은, 화합물 I의 수화물의 결정(H정)의 DSC 차트를 나타낸다.
도 9는 화합물 I의 수화물의 결정(H정)의 수증기 흡착/탈착 등온선을 나타낸다. 가로축은 상대습도(RH(％))를, 세로축은 건조 시(0％RH)를 기준으로 한 각 습도에서의 중량의 변화율(Change in Mass(％)-Ref)을 나타낸다.
도 10은 화합물 I의 수화물의 결정(H정)의 분말 X선 회절-시차 주사 열량 동시 측정을 나타낸다.
본 발명에 있어서, 화합물 I은, 이하의 구조로 표시되는 화합물이다.
[화학식 2]
Figure pct00002
본 발명에 있어서, 화합물 I의 새로운 결정형으로서, A정 및 W정의 2종류의 무수화물 결정 및 H정의 수화물의 결정을 동정했다. 결정형의 상위는, 특히, 분말 X선 회절 스펙트럼 또는/및 시차 주사 열량측정(DSC)에 의해 구별된다.
화합물 I의 A정은 이하의 (a) 및 (b) 중 적어도 하나의 물리화학 데이터에 의해 특징지어진다. 바람직하게는 (a) 및 (b) 양쪽의 물리화학 데이터에 의해 특징지어진다. (a) 이하의 도 3에 나타나는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트, 이하의 표 2에 나타나는 회절각(2θ), 또는 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서 적어도 약 15.3, 16.9, 17.4, 19.3 및 19.6도 2θ에 피크를 갖는다(더욱 바람직하게는 약 7.0 및/또는 9.2도 2θ에 피크를 갖지 않는다), (b) 이하의 도 4에 나타나는 DSC 차트, 또는 DSC에 있어서 온셋 온도가 약 166℃ 및/또는 피크 온도가 약 167℃인 흡열 피크를 갖는다.
화합물 I의 W정은 이하의 (c) 및 (d) 중 적어도 하나의 물리화학 데이터에 의해 특징지어진다. 바람직하게는 (c) 및 (d) 양쪽의 물리화학 데이터에 의해 특징지어진다. (c) 이하의 도 5에 나타나는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트 또는 이하의 표 3에 나타나는 회절각(2θ)(더욱 바람직하게는 약 7.0 및/또는 9.2도 2θ에 피크를 갖지 않는다), (d) 이하의 도 6에 나타나는 DSC 차트 또는 DSC에 있어서 온셋 온도가 약 89℃ 및/또는 피크 온도가 약 94℃인 흡열 피크를 갖는다.
화합물 I의 수화물의 결정인 H정은 이하의 (e) 및 (f) 중 적어도 하나의 물리화학 데이터에 의해 특징지어진다. 바람직하게는 (e) 및 (f) 양쪽의 물리화학 데이터에 의해 특징지어진다. (e) 이하의 도 7에 나타나는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트, 이하의 표 4에 나타나는 회절각(2θ), 또는 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서 적어도 약 13.0, 14.5, 18.3, 19.0, 21.7도 2θ에 피크를 갖는다(더욱 바람직하게는 약 7.0 및/또는 9.2도 2θ에 피크를 갖지 않는다), (f) 이하의 도 8에 나타나는 DSC 차트, 또는 DSC에 있어서 온셋 온도가 약 32℃ 및/또는 피크 온도가 약 48℃인 흡열 피크를 갖는다.
한편, 상기 특허문헌 2에 기재된 화합물 I의 M정은, (g) 도 1에 나타나는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트 또는 이하의 표 1에 나타나는 회절각(2θ), 및/또는 (h) 도 2에 나타나는 DSC 차트(온셋 온도: 약 90℃, 피크 온도: 약 100℃)의 물리화학 데이터에 의해 특징지어진다.
본 발명에 있어서, 화합물 I의 각 결정형은, 본 명세서에 기재된 물리화학 데이터에 의해 특정되는 것이지만, 각 스펙트럼 데이터는, 그 성질상 다소 바뀔 수 있는 것이기 때문에, 엄밀히 해석되어서는 안 된다.
예를 들면, 분말 X선 회절 스펙트럼 데이터는, 그 성질상, 결정의 동일성의 인정에 있어서는, 회절각(2θ)이나 전체적인 패턴이 중요하고, 상대강도는 결정 성장의 방향, 입자의 크기, 측정 조건에 따라 다소 바뀔 수 있다.
또, DSC 데이터에 있어서도, 결정의 동일성의 인정에 있어서는, 전체적인 패턴이 중요하고, 측정 조건에 따라 다소 바뀔 수 있다.
따라서, 본 발명의 결정형에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼 또는 DSC와 패턴이 각각 전체적으로 유사한 것은, 본 발명의 결정형에 포함되는 것이다.
본 명세서 중, 분말 X선 회절 패턴에 있어서의 회절각(2θ(도)) 및 DSC 분석에 있어서의 흡열 피크의 온셋 온도(℃) 및 피크 온도(℃)의 기재는, 당해 데이터 측정법에 있어서 통상 허용되는 오차 범위를 포함하는 것을 의미하고, 대략 그 회절각 및 흡열 피크의 온셋 온도 및 피크 온도인 것을 의미한다. 예를 들면, 분말 X선 회절에 있어서의 회절각(2θ(도))의 「약」은, 어떤 양태로는 ±0.2도이고, 또 다른 양태로는 ±0.1도이다. DSC 분석에 있어서의 흡열 피크의 온셋 온도(℃) 또는 피크 온도(℃)의 「약」은, 어떤 양태로는 ±2℃이고, 또 다른 양태로는 ±1℃이다. 또, 최초의 숫자 앞의 「약」은, 그 후의 숫자에도 걸린다. 예를 들면, 약 15.3, 16.9, 17.4, 19.3 및 19.6도 2θ는, 약 15.3, 약 16.9, 약 17.4, 약 19.3 및 약 19.6도 2θ를 의미한다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 화합물 I의 각 결정형은 실질적으로 순수하다. 「실질적으로 순수하다」에의 언급은, 특정의 결정형이, 존재하는 화합물 중의 적어도 50％를 차지하는 것을 의미한다. 또, 다른 일 실시형태에 있어서, 각 결정형은, 존재하는 화합물 I 중의 적어도 75％, 적어도 85％, 적어도 90％, 적어도 95％ 또는 약 94％∼98％를 차지한다.
본 발명에 있어서, 화합물 I의 수화물의 결정으로는, 0.5 수화물 내지 5 수화물을 들 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에 있어서, 수화물은 0.5 수화물, 1 수화물, 1.5 수화물, 2 수화물, 2.5 수화물이다. 본 발명의 일 실시형태에 있어서, 수화물은 0.5 수화물 내지 1.0 수화물이며, 특정의 실시형태에 있어서 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1 수화물이다.
본 발명에 있어서, 수화물이란, 의약품이 통상 보존-사용되는 환경하(온도, 상대습도 등)에서, 안정되게 상당량의 수분을 유지하는 결정이면 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, 여기서, 1 수화물이란, 의약품이 통상 보존-사용되는 환경하(온도, 상대습도 등)에서, 안정되게 1 당량의 수분을 유지하는 결정이다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 결정형은, 예를 들면 이하에 나타내는 방법, 이들에 준하는 방법 또는 실시예에 따라 제조할 수 있다. 또, 재결정을 행할 때, 종정(種晶)은 사용해도, 또는 사용하지 않아도 된다.
화합물 I의 A정은, 예를 들면 특허문헌 2의 실시예 25(5)와 마찬가지로 제조한 화합물 I으로부터, 예를 들면 하기의 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 I을 용매(예를 들면, 에탄올), 또는 혼합 용매(예를 들면, 에탄올과 물의 혼합 용매)에 용해하고, 그 후 냉각함으로써, 화합물 I의 A정을 얻을 수 있다.
화합물 I의 수화물의 결정인 H정은, 예를 들면 특허문헌 2의 실시예 25(5)와 마찬가지로 제조한 화합물 I, 또는 후술의 실시예 10과 마찬가지로 제조한 화합물 I으로부터, 예를 들면 하기의 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 I을, 용매(예를 들면, 물) 또는 혼합 용매(예를 들면, 아세톤과 물의 혼합 용매)에 첨가하고 25∼40℃에서 1주간 이상 교반함으로써, 화합물 I의 수화물의 결정인 H정을 얻을 수 있다.
또는, 화합물 I을 아세톤과 물의 혼합 용매에 용해하고, 그 후 냉각함으로써, 화합물 I의 수화물의 결정인 H정을 얻을 수 있다.
화합물 I의 W정은, 예를 들면 특허문헌 2의 실시예 25(5), 또는 후술의 실시예 10과 마찬가지로 제조한 화합물 I으로부터, 예를 들면 하기의 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 I을, 용매(예를 들면, 메탄올) 또는 혼합 용매(예를 들면, 메탄올과 물의 혼합 용매)에 40∼60℃에서 용해시키고, 그 후 냉각함으로써, 화합물 I의 W정을 얻을 수 있다.
또는, 화합물 I을 용매(예를 들면, 메탄올) 또는 혼합 용매(예를 들면, 메탄올과 물의 혼합 용매)에 첨가하고, 실온에서 8시간 이상 교반함으로써, 화합물 I의 W정을 얻을 수 있다.
[독성]
화합물 I의 독성은 충분히 낮은 것이며, 의약품으로서 안전하게 사용할 수 있다.
[의약품에의 적용]
화합물 I은, KCNQ2∼5 채널 관련 질환의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
화합물 I은, KCNQ2∼5 채널 관련 질환을 예방 및/또는 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 질환으로는, 예를 들면, 간질, 동통성 장애(예를 들면, 신경인성 동통, 편두통), 당뇨병성 말초신경장애, 불안 장애, 기분 적응 장애, 통합 실조 증, 약물의존, 주의 적응 장애, 수면 장애, 뇌졸중, 이명, 기억 장애(예를 들면, 알츠하이머병, 인지증), 근위축성 측색경화증, 운동 장애(예를 들면, 파킨슨병, 디스토니아에 관련된 운동 장애), 배뇨 장애(예를 들면, 과활동 방광, 빈뇨, 야간 빈뇨, 요의 절박감, 절박성 요실금, 복압성 요실금, 간질성 방광염, 만성 전립선염, 전립선 비대증), 난청, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 기침, 폐고혈압증, 시각 기관의 신경변성질환(예를 들면, 녹내장, 진행성 당뇨병 망막증, 가령(加齡)에 따른 황반증, 망막색소변성증), 진성 당뇨병, 조기 진통·절박 조산, 기능성 소화불량, 과민성 장증후군 등을 들 수 있다.
화합물 I은, 바람직하게는 배뇨 장애의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
화합물 I은, 보다 바람직하게는 과활동 방광의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
과활동 방광은 요의 절박감을 필수로 하고, 통상은 빈뇨와 야간 빈뇨를 수반하며, 절박성 요실금을 수반하는 경우도 있는 증상 증후군이다.
화합물 I은,
1) 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강,
2) 동태·흡수 개선, 투여량의 저감, 및/또는
3) 부작용의 경감을 위해, 다른 약물과 조합하여 병용약으로서 투여해도 된다.
화합물 I과 1종 이상의 다른 약물의 병용약은, 하나의 제제 안에 전성분을 배합한 배합제의 형태로 투여해도 되고, 또 별개의 제제로 하여 투여하는 형태를 취해도 된다. 이 별개의 제제로 하여 투여하는 경우에는, 동시 투여 및 시간차에 의한 투여가 포함된다. 또, 시간차에 의한 투여는, 화합물 I을 먼저 투여하고, 다른 약물을 나중에 투여해도 되며, 다른 약물을 먼저 투여하고, 화합물 I을 나중에 투여해도 된다. 각각의 투여 방법은 같아도 달라도 된다.
상기 병용약에 의해, 예방 및/또는 치료 효과를 발휘하는 질환은 특별히 한정되지 않고, 화합물 I의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 증강하는 질환이면 된다.
화합물 I의 과활동 방광에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약물로는, 예를 들면, (1) 무스카린성 수용체 안타고니스트(예를 들면, 톨테로딘, 옥시부티닌, 히오스시아민, 프로판텔린, 프로피베린, 트로스피움, 솔리페나신, 다리페나신, 이미다페나신, 페소테로딘, 테미베린, 플라복세이트, 타라페나신(tarafenacin), 아파시페나신(afacifenacin), THVD-101, THVD-201 등), (2) β3 아드레날린 수용체 작동약(미라베그론, KRP-114V, 솔라베그론(Solabegron), TRK-380 등), (3) NK-1 또는 -2 안타고니스트(예를 들면, 아프레피탄트, 시졸리르틴 등), (4) 유전자 재조합 보툴리누스 독소(센레보타아제(senrebotase) 등), (5) 오피오이드 μ 수용체 작동약(TRK-130 등), (6) α4β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체 안타고니스트(덱스메카밀라민(dexmecamylamine) 등), (7) C 선유(線維) 저해제(베시피르딘(Besipirdine) 등), (8) TRPV1 안타고니스트(XEN-D0501 등), (9) EP1 안타고니스트(KEA-0447 등), (10) 중추신경약(REC-1819 등), (11) α1 아드레날린 수용체 안타고니스트(예를 들면, 탐스로신, 실로도신, 나프토피딜, 우라피딜 등), (12) 5α 환원 효소 저해제(두타스테리드, 피나스테리드 등), (13) 포스포디에스테라아제 5 저해제(실데나필, 타다라필, 발데나필), (14) 바소프레신 V2 수용체 작동약(데스모프레신) 등을 들 수 있다.
상기 다른 약물의 투여량은, 임상상 이용되고 있는 용량을 기준으로 하여 적절히 선택할 수 있다. 또, 화합물 I과 다른 약제의 배합비는, 투여 대상의 연령 및 체중, 투여 방법, 투여 시간, 대상 질환, 증상, 조합 등에 따라 적절히 선택할 수 있다. 예를 들면, 화합물 I 1 질량부에 대하여, 다른 약제를 0.01 내지 100 질량부 이용하면 된다. 다른 약제는 임의의 2종 이상을 적절한 비율로 조합하여 투여해도 된다. 또, 상기 다른 약물에는, 현재까지 발견된 것뿐만 아니라 향후 발견되는 것도 포함된다.
화합물 I 또는 화합물 I과 다른 약제의 병용제를 상기의 목적으로 이용하려면, 통상, 약학적으로 허용되는 담체와 함께 적당한 의약 조성물로서 제제화한 다음에, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여된다.
화합물 I은, 약학적 유효량으로 포유동물(바람직하게는 인간, 보다 바람직하게는 환자)에게 투여된다.
화합물 I의 투여량은 연령, 체중, 증상, 요망되는 치료 효과, 투여 경로, 치료의 기간 등에 의존하기 때문에, 필연적으로 변동이 생긴다. 일반적으로, 환자 한 명당, 1회에, 0.1mg에서 1000mg의 범위에서 하루 1회에서 수회 경구 투여되거나, 또는 환자 한 명당, 1회에, 0.01mg에서 100mg의 범위에서 하루 1회에서 수회 비경구 투여되거나, 또는 하루 1시간에서 24시간의 범위에서 정맥 내에 지속 투여된다.
물론 상기한 바와 같이, 투여량은, 여러 가지 조건에 따라 변동하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또 범위를 넘어 필요한 경우도 있다.
화합물 I 또는 화합물 I과 다른 약제의 병용제를 투여할 때에는, 경구 투여를 위한 내복용 고형제 또는 내복용 액제, 경구 투여에 있어서의 서방성 제제, 방출 제어 제제, 또는 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 흡입제 또는 좌제 등으로서 이용된다.
본 발명의 결정형은, 상기 의약품의 원약으로서 사용된다.
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명을 상세히 기술하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
크로마토그래피에 의한 분리의 개소 및 TLC에 나타나 있는 괄호 안의 용매는, 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내고, 비율은 체적비를 나타낸다.
본 발명에 있어서, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에는, 후지 실리시아 가가쿠사 제조 크로마토렉스(등록상표), 야마젠 하이플래시 컬럼(상품명) 등을 사용하고, 정제 장치로는, 예를 들면, 야마젠사 제조의 중압 분취 크로마토그래프 W-prep 2XY(상품명)를 사용했다.
NMR 데이터는 특별히 기재하지 않는 한 1H-NMR의 데이터이다.
NMR의 개소에 나타나 있는 괄호 안은 측정에 사용한 용매를 나타낸다.
본 명세서 중에 이용한 화합물명은, 일반적으로 IUPAC의 규칙에 준하여 명명을 행하는 컴퓨터 프로그램, Advanced Chemistry Development사의 ACD/Name(등록상표)을 이용하거나, 또는, IUPAC 명명법에 준하여 명명한 것이다.
실시예 1
2-(4-브로모페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올
아르곤 분위기하, 감압하에서 가열 건조한 염화세륨(51g)을 테트라히드로푸란(316mL)에 현탁시키고, 실온에서 1시간 교반한 후, -70℃로 냉각했다. 메틸리튬(3.0M 디에틸에테르 용액, 185mL)을 적하하고, -70℃에서 30분 교반한 후, 1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에타논(40g)(CAS 등록번호: 16184-89-7)의 테트라히드로푸란(30mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액(500mL)과 빙수(500mL)의 혼합액 중에 부은 후, 혼합물의 색이 엷은 황색이 될 때까지 1N 염산을 첨가하고, 초산(酢酸)에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다(51g).
TLC: Rf 0.59(헥산:초산에틸＝4:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.77, 2.42, 7.44-7.47, 7.52-7.55.
실시예 2
(2S)－2-(4-브로모페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-프로파닐[(1S)-1-(1-나프틸)에틸]카르바메이트
실시예 1에서 제조한 화합물(43g)의 디클로로메탄(237mL) 용액에 빙냉 하에서 디메틸아미노피리딘(23.2g)과 4-니트로페닐클로로포르메이트(35.1g)를 첨가한 후, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 용액을 다시 빙냉하고, (1S)-1-(1-나프틸)에틸아민(33.2mL)(CAS 등록번호: 10420-89-0)을 첨가한 후, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 tert-부틸메틸에테르(500mL)를 첨가하고, 석출물을 여과 여별(濾別)하여, 헥산/초산에틸(1/1)로 세정했다. 여액(濾液)과 세정액을 합하여, 약 절반의 양까지 감압 농축한 후, 1N 수산화나트륨 수용액(150mL×4회), 1N 염산(200mL), 물(150mL), 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸＝90:10→80:20)로 정제함으로써, 표제 화합물의 디아스테레오머 혼합물을 얻었다(70g). 디아스테레오머 혼합물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:tert-부틸메틸에테르＝80:20)로 분리 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(33g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.58(헥산:디이소프로필에테르＝2:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.69, 2.17, 5.25, 5.49-5.58, 7.22-7.25, 7.43-7.58, 7.80-7.95.
실시예 3
(2S)－2-(4-브로모페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올
실시예 2에서 제조한 화합물(50g)의 1,4-디옥산(540mL) 용액에 수산화리튬 1 수화물(45g)의 수(水)(270mL) 용액을 첨가하고, 55℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각한 후, 2N 염산(540mL)을 첨가하여 pH＝3으로 하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액, 물, 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸＝90:10→80:20)로 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다(27g).
TLC: Rf 0.59(헥산:초산에틸＝4:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.78, 2.42, 7.43-7.56.
실시예 4
2-메틸-2-프로파닐{4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}카르바메이트
실시예 3에서 제조한 화합물(30g), tert-부틸카르바메이트(17g), 초산팔라듐(II)(2.5g), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(9.7g), 탄산세슘(55g), 1,4-디옥산(225mL)의 혼합물을 아르곤 분위기하, 100℃에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물(250mL)과 초산에틸(250mL)을 첨가하여 셀라이트(상품명)로 여과했다. 여액에 물(250mL)을 첨가하여 2층을 분리한 후, 수층(水層)을 초산에틸로 추출했다. 유기층을 합하여, 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸＝90:10→20:80)로 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다(31g).
TLC: Rf 0.31(헥산:초산에틸＝4:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.52, 1.77, 2.56, 6.57, 7.37-7.40, 7.48-7.51.
실시예 5
(2S)－2-(4-아미노페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올
실시예 4에서 제조한 화합물(31g)의 디클로로메탄(200mL) 용액에 트리플루오로초산(102mL)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 톨루엔을 첨가하고 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액(300mL)을 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 tert-부틸메틸에테르-헥산(1:1, 60mL)에 60℃에서 용해시키고, 5℃까지 냉각하여, 석출한 고체를 여별했다. 여액을 농축함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다(15g).
TLC: Rf 0.37(헥산:초산에틸＝3:2);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.74, 2.38, 3.77, 6.67-6.70, 7.33-7.36.
실시예 6
(2S)－2-(4-아미노페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올 염산염
실시예 5에서 제조한 화합물(13g)의 tert-부틸메틸에테르(127mL) 용액을 빙수욕(浴)에서 냉각한 후, 4N 염화수소/1,4-디옥산 용액(19mL)을 첨가하여 교반했다. 발생한 석출물을 여과하여 취하고, tert-부틸메틸에테르로 세정했다. 얻어진 고체에 아세토니트릴(200mL)을 첨가하여, 80℃에서 교반하고, 용해 후, 실온까지 냉각하고 밤새 교반했다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 아세토니트릴로 순차 세정한 후, 건조함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(12.7g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.34(헥산:초산에틸＝3:2);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.64, 3.57, 6.61, 7.19-7.22, 7.58-7.61.
실시예 7
4-{(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-[(트리메틸실릴)옥시]-2-프로파닐}아닐린
실시예 6에서 제조한 화합물(12.7g)을 메탄올(10mL)과 초산에틸(70mL)에 용해하고, 교반하면서 포화 탄산수소나트륨 수용액(150mL)을 수회에 나누어 첨가한 후, 반응 혼합물을 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 테트라히드로푸란(210mL) 용액을 첨가하고, 빙수욕에서 냉각한 후, 이미다졸(20g)과 클로로트리메틸실란(33.4mL)을 첨가하여, 실온에서 15시간 교반했다. 반응 혼합물을 물(400mL) 중에 붓고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물과 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다(14.4g).
TLC: Rf 0.52(헥산:초산에틸＝2:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.12, 1.77, 3.69, 6.64-6.67, 7.29-7.32.
실시예 8
2,6-디클로로-4-{(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-[(트리메틸실릴)옥시]-2-프로파닐}아닐린
실시예 7에서 제조한 화합물(14.4g)의 N,N-디메틸포름아미드(144mL) 용액에 N-클로로숙신이미드(13.8g)를 첨가하여 실온에서 15시간 교반한 후, 40℃에서 추가로 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 물(500mL) 중에 붓고, 헥산-초산에틸(1:2, 150mL×3회)로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸＝90:10→50:50)로 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다(17.4g).
TLC: Rf 0.56(헥산:초산에틸＝4:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.15, 1.75, 4.51, 7.33.
실시예 9
1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아의 M정
[화학식 3]
Figure pct00003
실시예 8에서 제조한 화합물(250mg)의 테트라히드로푸란(3.6mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(137μL)과 트리포스겐(235mg)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 테트라히드로푸란(3.6mL)에 용해하고, (5-클로로피리딘-2-일)메탄아민염산염(186mg)(CAS 등록번호: 871826-13-0)과 트리에틸아민(241μL)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 메탄올(3.6mL)과 트리플루오로초산(1mL)을 첨가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸＝60:40→10:90)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(243mg)을 얻었다. 본 발명의 실시예는, 특허문헌 2의 실시예 25(5)와 동일 제법으로 제조하고 있다.
TLC: Rf 0.22(헥산:초산에틸＝1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.69, 4.36, 6.93, 7.06, 7.38, 7.64, 7.94, 8.37, 8.55.
하기의 조건에서 측정한 해당 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도 1에, DSC 차트를 도 2에 각각 나타낸다.
(1) 분말 X선 회절 스펙트럼
장치: 리가쿠 제조 SmartLab
타겟: Cu
전압: 45kV
전류: 200mA
주사 속도: 5도/min
Cu-Kα선을 사용한 분말 X선 회절 스펙트럼법으로 얻어진 회절각(2θ)(도) 및 상대강도(％)의 결과를 표 1에 나타낸다.
[표 1]
Figure pct00004
(2) 시차 주사 열량측정(DSC)
장치: 메틀러 토레도 제조 DSC822e 시차 주사 열량 분석 장치
시료량: 1.18mg
시료 셀: 알루미늄 스탠다드 40μL
질소 가스 유량: 40mL/min
승온 속도: 10℃/min(25∼200℃)
DSC 차트에 있어서, 2개의 흡열 피크와 1개의 발열 피크가 관찰되었다. 제 1 흡열 피크가 M정의 융해에 의한 것이다.
제 1 흡열 피크: 온셋 온도 89.8℃, 피크 온도 100.0℃
제 2 흡열 피크: 온셋 온도 157.5℃, 피크 온도 163.8℃
발열 피크: 온셋 온도 114.2℃, 피크 온도 121.5℃
실시예 10
1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아의 A정
실시예 9에서 제조한 화합물(10mg)에 에탄올 50μL를 첨가하여, 40∼60℃에서 용해시켰다. 이 용액을 실온에서 하룻밤 교반하여 얻어진 고체를 여과하여 취하고, 건조함으로써, 이하의 물성치를 갖는 결정성의 백색 고체(A정)를 얻었다.
하기의 조건에서 측정한 해당 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도 3에, DSC 차트를 도 4에 각각 나타낸다.
(1) 분말 X선 회절 스펙트럼
장치: 리가쿠 제조 SmartLab
타겟: Cu
전압: 45kV
전류: 200mA
주사 속도: 5도/min
Cu-Kα선을 사용한 분말 X선 회절 스펙트럼법으로 얻어진 회절각(2θ)(도) 및 상대강도(％)의 결과를 표 2에 나타낸다.
[표 2]
Figure pct00005
(2) 시차 주사 열량측정(DSC)
장치: 메틀러 토레도 제조 DSC822e 시차 주사 열량 분석 장치
시료량: 1.8mg
시료 셀: 알루미늄 스탠다드 40μL
질소 가스 유량: 40mL/min
승온 속도: 10℃/min(25∼180℃)
DSC 차트에 있어서, A정의 융해에 의한 흡열 피크(온셋 온도 166.0℃, 피크 온도 167.3℃)가 관찰되었다.
실시예 11
1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아의 W정
실시예 9에서 제조한 화합물(10mg)에 메탄올 30∼40μL를 첨가하여, 40∼60℃에서 용해시켰다. 이 용액을 실온에서 하룻밤 교반하여 얻어진 고체를 여과하여 취하고, 건조함으로써, 이하의 물성치를 갖는 결정성의 백색 고체(W정)를 얻었다.
하기의 조건에서 측정한 해당 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도 5에, DSC 차트를 도 6에 각각 나타낸다.
(1) 분말 X선 회절 스펙트럼
장치: 리가쿠 제조 SmartLab
타겟: Cu
전압: 45kV
전류: 200mA
주사 속도: 20도/min
Cu-Kα선을 사용한 분말 X선 회절 스펙트럼법으로 얻어진 회절각(2θ)(도) 및 상대강도(％)의 결과를 표 3에 나타낸다.
[표 3]
Figure pct00006
(2) 시차 주사 열량측정(DSC)
장치: 메틀러 토레도 제조 DSC822e 시차 주사 열량 분석 장치
시료량: 0.71mg
시료 셀: 알루미늄 스탠다드 40μL
질소 가스 유량: 40mL/min
승온 속도: 10℃/min(25∼180℃)
DSC 차트에 있어서, 2개의 흡열 피크와 1개의 발열 피크가 관찰되었다. 제 1 흡열 피크가 W정의 융해에 의한 것이다.
제 1 흡열 피크: 온셋 온도 88.6℃, 피크 온도 94.3℃
제 2 흡열 피크: 온셋 온도 165.1℃, 피크 온도 167.0℃
발열 피크: 온셋 온도 113.0℃, 피크 온도 119.0℃
실시예 12
1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아의 수화물의 결정(H정)
실시예 10에서 제조한 화합물(20mg)에 물 400μL를 첨가하여, 25∼40℃에서 15일∼1개월 교반하여 얻어진 고체를 여과하여 취함으로써, 이하의 물성치를 갖는 결정성의 백색 고체(H정)를 얻었다.
하기의 조건에서 측정한 해당 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도 7에, DSC 차트를 도 8에 각각 나타낸다.
(1) 분말 X선 회절 스펙트럼
장치: 리가쿠 제조 SmartLab
타겟: Cu
전압: 45kV
전류: 200mA
주사 속도: 5도/min
Cu-Kα선을 사용한 분말 X선 회절 스펙트럼법으로 얻어진 회절각(2θ)(도) 및 상대강도(％)의 결과를 표 4에 나타낸다.
[표 4]
Figure pct00007
(2) 시차 주사 열량측정(DSC)
장치: 메틀러 토레도 제조 DSC822e 시차 주사 열량 분석 장치
시료량: 0.68mg
시료 셀: 알루미늄 스탠다드 40μL
질소 가스 유량: 40mL/min
승온 속도: 10℃/min(25∼180℃)
DSC 차트에 있어서, 2개의 흡열 피크가 관찰되었다. 제 1 흡열 피크는 수화물(H정)의 탈수에 의한 것이다.
제 1 흡열 피크: 온셋 온도 31.7℃, 피크 온도 48.2℃
제 2 흡열 피크: 온셋 온도 165.3℃, 피크 온도 166.8℃
계속해서, H정의 수증기 흡착/탈착 등온선 및 X선 회절-시차 주사 열량 동시 측정(XRD-DSC 동시 측정)의 결과를 도 9 및 도 10에 나타낸다.
(3) 수증기 흡착/탈착 등온선 측정
장치: SMS 제조 DVS Intrinsic
시료량: 5.5mg
온도: 25℃
상대습도의 변화: 0％∼95％(5％ STEP)
STEP 이행 시의 기준: 중량 변화율 0.002％/min
25℃에서, 단계적(상대습도 0％RH∼95％RH)으로 습도를 변화시켰을 때의 중량 변화를 경시적(經時的)으로 기록하고, 각 습도에서의 평형 중량을 구했다. 다음으로, 건조 시(0％RH)를 기준으로 하여, 각 습도에서의 중량의 변화율 및 수화수(水和數)를 구했다.
그 결과를 도 9에 나타낸다. 상대습도를 단계적으로 증가시켰을 때, 30％ 부근부터 중량 변화가 인지되며, 상대습도 50％RH에서 평형에 이르고, 상대습도 50％RH 이상에 있어서의 중량 변화율은 일정한 4％였다. 계속해서, 상대습도를 단계적으로 감소시킨 경우, 15％ 부근까지 중량 변화율은 일정한 4％였다. 1수화물의 이론상의 수함량은 4％인 점에서, 본 시험의 결과는, H정이 1수화물일 가능성을 나타내고 있다.
(4) 분말 X선 회절-시차 주사 열량 동시 측정(PXRD-DSC 동시 측정)
장치: 리가쿠 제조 SmartLab
타겟: Cu
전압: 45kV
전류: 200mA
주사 속도: 20°/min
승온 속도: 2℃/min(실온∼150℃)
40∼50℃ 부근에서, 결정 구조 변화에 수반하는, 탈수에 따른 흡열 피크, 및 X선 회절 스펙트럼 차트에 있어서의 패턴의 변화가 인지되었다.
비교예 1
1-[4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메틸}우레아
[화학식 4]
Figure pct00008
특허문헌 2의 비교예 1과 마찬가지의 조작을 행하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.25(헥산:초산에틸＝1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.63, 4.49, 6.42, 6.86, 7.41, 7.57, 8.18, 8.90.
비교예 2
N-(2-브로모-4,6-디클로로페닐)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드(특허문헌 1 실시예 1g)
[화학식 5]
Figure pct00009
특허문헌 2의 비교예 2와 마찬가지의 조작을 행하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.28g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.43(헥산:초산에틸＝1:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 3.72, 7.02-7.08, 7.38-7.43, 7.58, 7.69.
화합물 I의 효과는 이하의 실험에 의해 증명할 수 있지만, 이것에 한정되는 것은 아니다.
(1) 생물학적 실시예 1: 탈분극 자극에 의한 KCNQ2/3 채널에 대한 개구 작용
인간 KCNQ2/3의 발현 세포(CHO-DHFR-세포)를 384 구멍 플레이트(콜라겐 코트, 검정, 클리어 보텀) 1 구멍당 0.5×104개/50μL씩 파종하고, MEM ALPHA 배지(10vol％ 비동화(56℃, 30min)를 완료한 소태아혈청(Fetal Bovine Serum) 및 100IU/mL 페니실린(Penicillin)-100μg/mL 스트렙토마이신(Streptomycin)-2mM L-글루타민(Glutamine) 함유)를 이용하여, 37℃에서 5％ CO2하에서 18∼24시간 배양했다. 플레이트 내의 배지를 제거한 후, 로딩 버퍼(FluxOR 탈륨 검출 키트(Thallium Detection Kit)(invitrogen, F10016, F10017)의 메뉴얼에 기재된 방법으로 조제) 중에서 인큐베이션(실온, 60분, 차광)했다. FLIPR TETRA(Molecular Devices)로 탈분극 자극(5mM 칼륨 및 0.5mM 탈륨)에 의한 KCNQ2/3 채널 개구 작용(세포 내 탈륨 유입)을 측정했다. 화합물 I은 탈분극 자극 5분 전에 처치하고, 탈분극 자극으로 유발되는 반응을 180초간 경시적으로 측정했다. 화합물 I의 채널 개구 작용은, 탈분극 자극 전부터 180초 후까지의 형광 강도 변화량으로 평가하고, 본 실험 조건하에 있어서의 레티가빈의 최대 반응(10μM 처치 시)의 형광 강도 변화의 50％를 만족하는 농도(ECrtg50)를 산출했다.
그 결과, 화합물 I의 KCNQ2/3 채널에 대한 개구 작용(ECrtg50치)은 0.6μM이었다. 한편, 비교예 1의 ECrtg50치는＞10μM, 비교예 2의 ECrtg50치는 0.2μM이었다.
또, 상기 방법에 있어서 인간 KCNQ2/3의 발현 세포 대신에, 인간 KCNQ4 또는 인간 KCNQ5의 발현 세포를 사용하고, 당업자의 통상인 지식에 의거하여 상기 조건을 적절히 변경함으로써, 인간 KCNQ4 채널 또는 인간 KCNQ5 채널에 대한 개구 작용을 측정할 수 있다.
(2) 생물학적 실시예 2: 래트 적출 방광에 대한 이완 작용
펜토바르비탈(솜노펜틸, 쉐링 프라우 애니멀헬스사)을 암컷 Jcl:Wistar 래트(니혼쿠레아, 사용시 체중: 170∼200g)에게 약 40mg/kg을 복강내 투여함으로써 마취를 하여, 방혈 치사시켰다. 복부를 절개하여 방광을 적출하고, 즉시 혼합 가스(95％ O2, 5％ CO2)로 포화시킨 빙냉 크렙스 버퍼(Krebs buffer)(탄산수소나트륨(종농도(終濃度): 15mM) 및 염화 칼슘(종농도: 2.5mM)을 첨가한 크렙스 링거 중탄산염 버퍼(Krebs Ringer bicarbonate buffer)(Sigma-Aldrich Co.))에 침지했다.
래트 적출 방광의 체부를 세로로 긴 단책상(短冊狀)(약 10×3mm)이 되도록 빙상에서 표본을 제작했다. 즉시 혼합 가스로 통기한 크렙스 버퍼(37℃)로 채운 마그누스 관 내에 500mg의 장력 부하를 걸어, 현수했다. 또, 표본은 조직 적출 후 24시간 이내에 제작했다.
표본의 장력 변화는, 등척성 트랜스듀서(UFER UM-203, 이와시야 기시모토 이료 산교 가부시키가이샤), 및 앰프(UFER AP-5, 이와시야 기시모토 이료 산교 가부시키가이샤)를 장비한 마그누스 장치 시스템을 통해, 데이터 수집 시스템(NR-1000, 키엔스 가부시키가이샤)에 기록하고, 레코더 해석 소프트 WAVE THERMO 1000(키엔스 가부시키가이샤)으로 컴퓨터 상에 표시시켰다. 표본을 현수하여 1시간 이상 경과한 후, 2.5M KCl을 종농도 100mM이 되도록 첨가하고, 수축 반응을 확인할 수 있었던 표본을 사용했다.
1μM의 농도로 카르바콜(수축 야기 물질) 수축을 야기시켰다. 수축의 정도가 군(群) 사이에서 차이가 없도록, 또 동일 개체로부터 채취하는 표본이 동일 군이 되지 않도록 임의로 각 군에 할당했다. 수축 반응이 안정된 후에 생리식염액 또는 화합물 I을 종농도 1, 10, 100nM, 1 및 10μM이 되도록 저농도에서부터 누적적으로 첨가했다.
적출 방광에 있어서의 장력(mg)을 평가 항목으로 했다. 장력은 해석 소프트 WAVE THERMO 1000을 이용하여 판독했다. 수축 야기 물질 첨가 후의 장력을 0％로 했을 때의 화합물 I 첨가 후의 장력의 변화율을 장력 변화율(％)로 하여, 평가 지표로 했다. 장력 변화율(％)은 이하의 식에 의해 산출한다.
장력 변화율(％)＝{화합물 I 등 첨가 후의 장력(mg)-수축 야기 물질 첨가 전의 장력(mg)}/{수축 야기 물질 첨가 후의 장력(mg)-수축 야기 물질 첨가 전의 장력(mg)}×100-100
장력 변화율(％)이 -20％가 되는 값을 IC20으로서 산출하여, 적출 방광 이완 작용의 지표로 했다.
그 결과, 화합물 I의 래트 마그누스 시험에 있어서의 IC20치는 0.5μM이었다. 화합물 I은 래트 적출 방광에 대해 이완 작용을 갖기 때문에, 화합물 I은 과활동 방광 치료제로서 유용하다.
(3) 용해성 시험
검량선 용액은, 피험 물질(10mM DMSO 용액)을 아세토니트릴로 희석하고, 내 표준 물질(칸데사르탄)을 포함하는 아세토니트릴을 첨가하여 0.1, 0.4 및 2μM로 조제했다.
시료 용액은, 일본약국방 용출 시험 제 2 액(pH＝6.8) 495μL에 화합물 I(10mM DMSO 용액) 5μL를 첨가하고, 실온에서 5시간 교반한 후, 용액을 용해도용 필터 플레이트로 옮겨 흡인 여과하여 여액 20μL를 아세토니트릴로 희석하고, 내 표준 물질(칸데사르탄)을 포함하는 아세토니트릴를 첨가하여 조제했다.
검량선 및 시료 용액 5μL를 LC-MS/MS(Thermo Scientific사 제조 Discovery Max)에 주입해 정량했다(정량 범위 5∼100μM). 정량 범위 이하의 값이 얻어진 경우의 용해도는 ＜5μM, 정량 범위 이상의 값이 얻어진 경우의 용해도는 100μM로 했다.
그 결과, 화합물 I은, 우수한 용해성(98μM)을 나타냈다. 그것에 대해, 비교예 2(특허문헌 1 실시예 1g)의 용해도는 검출 한계 이하(＜5μM)로, 비교예 2의 용해성은 낮았다.
(4) 인간 간 미크로솜 중에서의 안정성 평가
피험 화합물(10mmol/L DMSO 용액, 5μL)을 50％ 아세토니트릴 수용액(195μL)으로 희석하여, 0.25mmol/L 용액을 제작했다.
미리 37℃로 따뜻하게 한 반응용 용기에 0.5mg/mL 인간 간 미크로솜(Xenotech사) 및 NADPH-Co-factor(BD Biosciences사)를 포함하는 0.1M 인산 완충액(pH 7.4) 245μL를 첨가하여 5분간 프리인큐베이션 후, 앞의 피험 화합물 용액(5μL)을 첨가하여 반응을 개시했다(최종 농도 5μmol/L). 개시 직후에 20μL를 채취하고, 내부 표준 물질(와파린)을 포함하는 아세토니트릴 180μL에 첨가하여 반응을 정지했다. 이 용액 20μL를 제(除)단백용 필터 부착 플레이트 상에서 50％ 아세토니트릴 수용액 180μL와 교반 후, 흡인 여과하여 여액을 표준 샘플로 했다.
앞의 반응 용액을 37℃에서 15분간 인큐베이션 후, 20μL를 냉(冷) 아세토니트릴(내부 표준 물질 와파린을 포함한다) 180μL에 첨가하고, 반응을 정지했다. 이 20μL를 제단백용 필터 부착 플레이트 상에서 50％ 아세토니트릴 수용액 180μL와 교반 후, 흡인 여과하여 여액을 반응 샘플로 했다.
잔존율(％)은, 시료 용액 1μL를 LC-MS/MS(Thermo Scientific사 제조 Discovery Max)에 주입하고, 반응 샘플의 피크 면적비(피험 화합물의 피크 면적/내부 표준 물질의 피크 면적)를 표준 샘플의 피크 면적비로 나눈 값을 100배 하여 산출했다.
그 결과, 화합물 I은, 인간 간 미크로솜에 대하여 높은 안정성(87％)을 갖고 있고, 대사 안정성이 우수하다는 것을 알 수 있었다.
(5) hERG IKr 전류에 대한 작용의 평가
인간 ether-a-go-go-related gene(hERG)을 과잉 발현한 HEK293 세포를 이용하고, 탈분극 펄스에 이어지는 재분극 펄스에 의해 유도되는 hERG IKr 전류의 최대 테일 전류를 패치 클램프법으로 측정하여, 피험 물질 적용 전의 최대 테일 전류에 대한 피험 물질 적용 10분 후의 변화율(억제율)을 산출했다(바이오피지컬 저널, 74권, 230-241페이지(1998년) 참조). 그 결과, 화합물 I은, hERG 채널의 50％ 저해 활성이 ＞10μM로, 약물에 의한 QT 연장을 유발할 가능성이 낮은, 안전성이 우수한 화합물인 것을 알 수 있었다.
(6) 화학적 안정성 시험
각종 보관 조건하에서 본 발명의 결정형의 안정성에 대해 검토를 행하였다. 보존 후, HPLC로 -20℃ 보존 샘플의 면적 백분율에 대한 각 조건 하 보존 샘플의 잔존율(％)을 산출했다. 또 분말 X선 회절 스펙트럼을 이용하여 피크를 샘플과 비교했다. 외관을 육안으로 관찰하여, 샘플과 비교했다.
＜보존 조건 및 샘플링 타임＞
5℃: 3개월
60℃: 1개월
25℃-60％RH(개봉): 3개월
40℃-75％RH(개봉): 3개월
2500Lux: 20D(차광, 투명)
＜A정＞
어느 조건에 있어서도 잔존율은 99.9％∼100.1％였다. 또, 분말 X선 회절 스펙트럼을 이용한 검토에 있어서, 피크 수의 증가는 인지되지 않고, 육안에 의한 외관 변화도 인지되지 않았다. 따라서, A정은 화학적 안정성이 우수한 결정형인 것을 알 수 있었다.
[제제예]
본 발명에 이용되는 대표적인 제제예를 이하에 나타낸다.
제제예 1
이하의 각 성분을 상법(常法)에 의해 혼합한 후 타정하여, 1정 중에 10mg의 활성 성분을 함유하는 정제 1만정을 얻는다.
· 1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아의 A정(100g);
· 카르복시메틸셀룰로오스칼슘(붕괴제)(20g);
· 스테아린산마그네슘(윤활제)(10g);
· 미결정 셀룰로오스(870g).
제제예 2
이하의 각 성분을 상법에 의해 혼합한 후, 제진 필터로 여과하여, 5mL씩 앰플에 충전하고, 오토클레이브로 가열 멸균하여, 1 앰플 중 20mg의 활성 성분을 함유하는 앰플 1만개를 얻는다.
·1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아의 A정(200g);
·만니톨(2kg);
·증류수(50L).
산업상 이용가능성
화합물 I의 독성은 충분히 낮아, 의약품으로서 안전하게 사용할 수 있고, KCNQ2∼5 채널 관련 질환의 치료제로서 유용하다. 또 본 발명의 결정형은 의약품의 원약으로서 유용하다.

Claims (21)

  1. 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 15.3, 16.9, 17.4, 19.3 및 19.6도 2θ에 피크를 갖는, 1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아의 결정.
  2. 제 1 항에 있어서,
    분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 7.0 및 9.2도 2θ에 피크를 갖지 않는, 1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아의 결정.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 11.3, 11.6, 11.9, 12.8, 13.9, 15.3, 16.4, 16.9, 17.4, 18.1, 19.3, 19.6, 20.5, 21.1, 22.2, 22.8, 23.5, 23.8, 24.3 및 24.7도 2θ에 피크를 갖는, 1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아의 결정.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,　
    도 3에 나타나는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 특징으로 하는, 1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아의 결정.
  5. 시차 주사 열량측정에 있어서, 온셋 온도가 약 166℃ 또는 피크 온도가 약 167℃인 흡열 피크를 갖는, 1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아의 결정.
  6. 제 5 항에 있어서,
    도 4에 나타나는 시차 주사 열량측정 차트를 특징으로 하는, 1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아의 결정.
  7. 1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아의 수화물의 결정.
  8. 제 7 항에 있어서,
    분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 13.0, 14.5, 18.3, 19.0 및 21.7도 2θ에 피크를 갖는, 1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아의 수화물의 결정.
  9. 제 8 항에 있어서,
    분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 7.0 및 9.2도 2θ에 피크를 갖지 않는, 1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아의 수화물의 결정.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
    분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 6.5, 8.6, 11.4, 11.7, 13.0, 14.5, 15.1, 16.3, 18.3, 19.0, 19.4, 20.1, 20.5, 21.7, 21.9, 22.3, 23.0, 23.5, 23.8, 24.2 및 24.5도 2θ에 피크를 갖는, 1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아의 수화물의 결정.
  11. 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    도 7에 나타나는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 특징으로 하는, 1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아의 수화물의 결정.
  12. 제 7 항에 있어서,
    시차 주사 열량측정에 있어서, 온셋 온도가 약 32℃ 또는 피크 온도가 약 48℃인 흡열 피크를 갖는, 1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아의 수화물의 결정.
  13. 제 12 항에 있어서,
    도 8에 나타나는 시차 주사 열량측정 차트를 특징으로 하는, 1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아의 수화물의 결정.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재한 결정과 약학적으로 허용되는 담체를 함유하여 이루어지는 의약 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    KCNQ2∼5 채널 관련 질환의 예방 및/또는 치료제인 의약 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    KCNQ2∼5 채널 관련 질환이 배뇨 장애인 의약 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    배뇨 장애가 과활동 방광인 의약 조성물.
  18. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재한 결정을 함유하는 KCNQ2∼5 채널 관련 질환의 예방 및/또는 치료제.
  19. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재한 결정의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 KCNQ2∼5 채널 관련 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
  20. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    KCNQ2∼5 채널 관련 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 결정.
  21. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    KCNQ2∼5 채널 관련 질환의 예방 및/또는 치료제의 제조를 위한 결정의 사용.
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