CN109071441A - Kcnq2-5通道活化剂的晶体多晶型 - Google Patents

Kcnq2-5通道活化剂的晶体多晶型 Download PDF

Info

Publication number
CN109071441A
CN109071441A CN201780025011.7A CN201780025011A CN109071441A CN 109071441 A CN109071441 A CN 109071441A CN 201780025011 A CN201780025011 A CN 201780025011A CN 109071441 A CN109071441 A CN 109071441A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chloro
crystal
fluoro
pyridyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201780025011.7A
Other languages
English (en)
Inventor
八代健太郎
木岛秀臣
若松大将
斋藤哲二
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Ono Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN109071441A publication Critical patent/CN109071441A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

晶体多晶型可存在于结晶化合物中。在存在晶体多晶型的情况下，各晶型在溶解度、溶解速率、对抗热、光、湿度等的稳定性等方面是不同的。因此，在药物产品的制备中，选择最适合疾病适应症和剂型的原料药的晶型是非常重要的任务。本发明涉及对KCNQ2‑5通道具有强开放作用的化合物I的新晶型(A晶体、W晶体和水合物的晶体(H晶体))。

Description

KCNQ2-5通道活化剂的晶体多晶型
技术领域
本发明涉及1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲(1-[(5-chloro-2-pyridinyl)methyl]-3-{2,6-dichloro-4-[(2S)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-2-propanyl]phenyl}urea)(在下文中有时缩写为化合物I)的新晶型。
背景技术
已经证实，KCNQ通道具有五种亚型，包括KCNQ1、KCNQ2、KCNQ3、KCNQ4和KCNQ5。其中，除了KCNQ1之外，KCNQ2-5在伤害性感觉系统如脊髓背根神经节和脊髓中表达。KCNQ2-5通道的激活导致伤害性信号通路中神经细胞的超极化。
据报道，KCNQ2-5通道激活剂可用于治疗许多以异常神经元兴奋性为特征的疾病，包括癫痫、疼痛、偏头痛和焦虑症(参见非专利文献1)。事实上，作为KCNQ2-5通道活化剂的瑞替加滨已经作为抗癫痫药物上市。
此外，最近还报道了瑞替加滨可用于治疗膀胱疾病(膀胱过度活动症等)(参见非专利文献2和3)。
膀胱过度活动症被认为是由逼尿肌的潜在过度活动状态引起的，因此，主要对膀胱收缩具有抑制作用的毒蕈碱受体拮抗剂已被广泛用于其治疗。然而，毒蕈碱受体不仅存在于膀胱中，还存在于唾液腺、肠道、睫状肌等中，并且毒蕈碱受体也具有功能性作用。因此，有时会出现不良反应诸如口干、便秘和视力模糊，并且还担心毒蕈碱受体拮抗剂对膀胱收缩的抑制作用可能引起不良反应如排尿困难、残余尿量增加和尿潴留，并不总是能达到令人满意的治疗效果。此外，作为克服毒蕈碱受体拮抗剂问题的药物，选择性β3肾上腺素受体激动剂于2011年在日本上市。这表明选择性β3肾上腺素受体激动剂几乎不影响排尿功能，同时通过膀胱松弛作用增强尿液收集功能，并且它表现出与收缩刺激无关的膀胱松弛作用，因此预计将对广泛的患者起作用。另一方面，QT延长的风险随着剂量的增加而增加，并且其通过作用于心脏β受体显示出心率增加作用，因此，这些是剂量的限制因素。
由此可见，在该领域中，需要一种具有与收缩刺激无关的膀胱松弛作用且不会产生副作用的药物，并且预计KCNQ2-5通道激活剂是一种能够满足该未满足的医疗需求的药物。
具有单环酰胺骨架的KCNQ活化剂，例如通式(a)表示的化合物是本领域已知的(参见专利文献1)。
[化学式1]
(其中，Za为O或S；qa为0或1；Ra1和Ra2各自独立地选自：卤素、氰基、氨基、C1-6-烷基(烯基/炔基)等；Ra3选自：C1-8-烷基(烯基/炔基)、C3-8-环烷基(环烯基)、C3-8-环烷基(环烯基)-C1-6-烷基(烯基/炔基)、芳基-C1-6-烷基(烯基/炔基)、芳基-C3-8-环烷基(环烯基)等；和Ra4选自：卤素、氰基、C1-6-烷基(烯基/炔基)、C3-8-环烷基(环烯基)、C3-8-环烷基(环烯基)-C1-6-烷基(烯基/炔基)等(部分地选取基团的定义)。化合物I并不包括在专利文献1的通式(a)中。此外，专利文献1没有描述或建议用于从专利文献1中描述的化合物获得化合物I的技术。
此外，在WO 2016/063990(在下文中有时缩写为专利文献2)中，化合物I被描述为KCNQ活化剂。然而，专利文献2没有描述所述化合物I中存在晶体多晶型。
引用的参考文献
专利文献
专利文献1：国际公开号WO 2006/029623
专利文献2：国际公开号WO 2016/063990
非专利文献
非专利文献1：Current Topics in Medicinal Chemistry,第6卷,第999-1023页,2006,
非专利文献2：The Journal of Urology,第172卷,第2054-2058页,2004
非专利文献3：European Journal of Pharmacology,第638卷,第121-127页,2010。
发明内容
本发明要解决的问题
本发明的一个目的是提供对KCNQ2-5通道具有强开口作用的化合物。
此外，晶体多晶型可存在于结晶化合物中。在存在晶体多晶型的情况下，各晶型在溶解度、溶解速率、对抗热、光、湿度等的稳定性等方面是不同的。因此，在药物产品的生产中，选择最适合疾病适应症和剂型的原料药(drug substance)的晶型是非常重要的任务。
解决问题的方法
本发明人发现，除了上述专利文献2的实施例25(5)中制备的化合物I的晶型(M晶体)之外，化合物I中还存在其他晶型。因此，当他们对化合物I的晶体多晶型进行深入研究时，A晶体和W晶体被鉴定为化合物I的新晶型，此外，鉴定了化合物I的水合物的晶体(H晶体)(这些新颖的晶型有时缩写为“本发明的晶型”)。
即，本发明涉及：
(1)1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲的晶体，其在粉末X-射线衍射光谱中至少在约15.3、16.9、17.4、19.3和19.6°2θ处具有峰；
(2)根据上述(1)的1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲的晶体，其在粉末X-射线衍射光谱中在约7.0和9.2°2θ处不具有峰；
(3)根据上述(1)或(2)的1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲的晶体，其在粉末X-射线衍射光谱中在约11.3、11.6、11.9、12.8、13.9、15.3、16.4、16.9、17.4、18.1、19.3、19.6、20.5、21.1、22.2、22.8、23.5、23.8、24.3和24.7°2θ处具有峰；
(4)根据上述(1)至(3)中任一项的1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲的晶体，其特征为如图3所示的粉末X-射线衍射光谱图；
(5)1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲的晶体，其在差示扫描量热测定中具有起始温度约为166℃或峰值温度约为167℃的吸热峰；
(6)根据上述(5)的1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲的晶体，其特征为如图4所示的差示扫描量热图；
(7)1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲的水合物的晶体；
(8)根据上述(7)的1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲的水合物的晶体，其在粉末X-射线衍射光谱中至少在约13.0、14.5、18.3、19.0和21.7°2θ处具有峰；
(9)根据上述(8)的1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲的水合物的晶体，其在粉末X-射线衍射光谱中在约7.0和9.2°2θ处不具有峰；
(10)根据上述(8)或(9)的1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲的水合物的晶体，其在粉末X-射线衍射光谱中在约6.5、8.6、11.4、11.7、13.0、14.5、15.1、16.3、18.3、19.0、19.4、20.1、20.5、21.7、21.9、22.3、23.0、23.5、23.8、24.2和24.5°2θ处具有峰；
(11)根据上述(8)至(10)中任一项的1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲的水合物的晶体，其特征为如图7所示的粉末X-射线衍射光谱图；
(12)根据上述(7)的1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲的水合物的晶体，其在差示扫描量热测定中具有起始温度约为32℃或峰值温度约为48℃的吸热峰；
(13)根据上述(12)的1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲的水合物的晶体，其特征为如图8所示的差示扫描量热图；
(14)1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲的晶体，其在粉末X-射线衍射光谱中在约10.6、15.2、19.6、20.7、22.4和24.1°2θ处具有峰；
(15)根据上述(14)的1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲的晶体，其在粉末X-射线衍射光谱中在约7.0和9.2°2θ处不具有峰；
(16)根据上述(14)或(15)的1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲的晶体，其特征为如图5所示的粉末X-射线衍射光谱图；
(17)根据上述(14)至(16)中任一项的1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲的晶体，其在差示扫描量热测定中具有起始温度约为89℃或峰值温度约为94℃的吸热峰；
(18)根据上述(17)的1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲的晶体，其特征为如图6所示的差示扫描量热图；
(19)药物组合物，其包含根据上述(1)至(18)中任一项的晶体和药学上可接受的载体；
(20)根据上述(19)的药物组合物，其为KCNQ2-5通道相关的疾病的预防剂和/或治疗剂；
(21)根据上述(20)的药物组合物，其中所述KCNQ2-5通道相关的疾病为排尿困难；
(22)根据上述(21)的药物组合物，其中所述排尿困难为膀胱过度活动症；
(23)KCNQ2-5通道相关的疾病的预防剂和/或治疗剂，其包含上述(1)至(18)中任一项中所述的晶体；
(24)预防和/或治疗KCNQ2-5通道相关的疾病的方法，其特征为向哺乳动物给药有效量的上述(1)至(18)中任一项中所述的晶体；
(25)根据上述(1)至(18)中任一项的晶体，其用于预防和/或治疗KCNQ2-5通道相关的疾病；
(26)根据上述(1)至(18)中任一项的晶体在制备KCNQ2-5通道相关疾病的预防剂和/或治疗剂中的用途；等等。
发明效果
化合物I可用作KCNQ2-5通道相关的疾病的预防和/或治疗剂。此外，本发明的晶型可用作药物产品的原料药。
附图说明
[图1]图1显示了化合物I的M晶体的粉末X-射线衍射光谱图。
[图2]图2显示了化合物I的M晶体的差示扫描量热(DSC)图。
[图3]图3显示了化合物I的A晶体的粉末X-射线衍射光谱图。
[图4]图4显示了化合物I的A晶体的DSC图。
[图5]图5显示了化合物I的W晶体的粉末X-射线衍射光谱图。
[图6]图6显示了化合物I的W晶体的DSC图。
[图7]图7显示了化合物I的水合物的晶体(H晶体)的粉末X-射线衍射光谱图。
[图8]图8显示了化合物I的水合物的晶体(H晶体)的DSC图。
[图9]图9显示了化合物I的水合物的晶体(H晶体)的水蒸气吸附/解吸等温线。横轴表示相对湿度(RH(％))，纵轴表示在每个湿度下，基于干燥时的质量(0％RH)的质量变化百分比(质量变化(％)-Ref)。
[图10]图10显示了化合物I的水合物的晶体(H晶体)的粉末X-射线衍射与差示扫描量热法的同时测量。
具体实施方式
在本发明中，化合物I是由以下结构表示的化合物。
[化学式2]
在本发明中，鉴定了两种类型的无水晶体：A晶体和W晶体，以及水合物的晶体：H晶体，它们为化合物I的新晶型。晶型之间的差异具体通过粉末X-射线衍射光谱或/和差示扫描量热法(DSC)来区分。
化合物I的A晶体的特征在于以下(a)和(b)中的至少一个的物理化学数据。优选地，其特征在于(a)和(b)两者的物理化学数据。这些特征为：(a)如图3所示的粉末X-射线衍射光谱图，如下表2所示的衍射角(2θ)，或在粉末X-射线衍射光谱中至少在约15.3、16.9、17.4、19.3和19.6°2θ处具有峰(进一步优选地，在约7.0和/或9.2°2θ处不具有峰)；和(b)如图4所示的DSC图，或在DSC中具有起始温度约为166℃和/或峰值温度约为167℃的吸热峰。
化合物I的W晶体的特征在于以下(c)和(d)中的至少一个的物理化学数据。优选地，其特征在于(c)和(d)两者的物理化学数据。这些特征为：(c)如图5所示的粉末X-射线衍射光谱图，或如下表3所示的衍射角(2θ)(进一步优选地，在约7.0和/或9.2°2θ处不具有峰)；和(d)如图6所示的DSC图，或在DSC中具有起始温度约为89℃和/或峰值温度约为94℃的吸热峰。
作为化合物I的水合物的晶体的H晶体的特征在于以下(e)和(f)中的至少一个的物理化学数据。优选地，其特征在于(e)和(f)两者的物理化学数据。这些特征为：(e)如图7所示的粉末X-射线衍射光谱图，如下表4所示的衍射角(2θ)，或在粉末X-射线衍射光谱中至少在约13.0、14.5、18.3、19.0和21.7°2θ处具有峰(进一步优选地，在约7.0和/或9.2°2θ处不具有峰)；和(f)如图8所示的DSC图，或在DSC中具有起始温度约为32℃和/或峰值温度约为48℃的吸热峰。
另一方面，在上述专利文献2中描述的化合物I的M晶体的特征在于下面的物理化学数据：(g)如图1所示的粉末X-射线衍射光谱图，或如下表1所示的衍射角(2θ)，和/或(h)如图2所示的DSC图(起始温度：约90℃，峰值温度：约100℃)。
在本发明中，化合物I的各个晶型由本说明书中描述的物理化学数据指定，然而，各个光谱数据由于其性质可能略有不同，因此不应被严格解释。
例如，在粉末X-射线衍射光谱图数据中，由于晶体性质的原因，衍射角(2θ)或全图对于晶体身份的测定是重要的，相对强度可根据晶体生长方向、粒径和测量条件而略微发生变化。
此外，同样在DSC数据中，全图对于晶体身份的测定是重要的，并且可以根据测量条件稍微发生变化。
因此，显示出与本发明的晶型整体上相似的粉末X-射线衍射光谱图或DSC图的那些晶型包括在本发明的晶型中。
在本说明书中，对粉末X-射线衍射光谱图中的衍射角(2θ(°))和DSC分析中吸热峰的起始温度(℃)和峰值温度(℃)的描述意指它们包括在数据测量方法中通常允许的误差范围，并且意指它们大约是衍射角以及吸热峰的起始温度和峰值温度。例如，在粉末X-射线衍射中，与衍射角(2θ(°))连用的单词“约”在某个实施方案中是±0.2°，在另一个实施方案中是±0.1°。在DSC分析中，与吸热峰的起始温度(℃)或峰值温度(℃)连用的单词“约”在某个实施方案中为±2℃，在另一个实施方案中为±1℃。此外，在第一个数字之前的单词“约”也应用于其后的数字。例如，短语“约15.3、16.9、17.4、19.3和19.62θ°的峰”表示“约15.3、约16.9、约17.4、约19.3和约19.62θ的峰”。
在本发明的一个实施方案中，化合物I的每个晶型是基本上纯的。提及的“基本上纯的”意指特定的晶型占现有化合物的至少50％。此外，在另一个实施方案中，每个晶型占现有化合物I的至少75％、至少85％、至少90％、至少95％或约94％至98％。
在本发明中，化合物I的水合物的晶体的实例包括0.5水合物至5水合物。在本发明的一个实施方案中，该水合物是0.5水合物、1水合物、1.5水合物、2水合物或2.5水合物。在本发明的一个实施方案中，该水合物是0.5水合物至1.0水合物，并且在一个具体实施方案中，它是0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1水合物。
在本发明中，水合物没有特别限制，只要在通常储存和使用药物产品的环境(温度、相对湿度等)中它是能稳定保持等量水的晶体即可。例如，在此处，1水合物是在通常储存和使用药物产品的环境(温度、相对湿度等)中能稳定保持1当量水的晶体。
在本发明中，本发明的晶型可以根据例如下面所示的方法、与其等同的方法或实施例来制备。顺便提及，当进行重结晶时，可以使用晶种或不使用晶种。
化合物I的A晶体可以例如由与专利文献2的实施例25(5)相同方式制备的化合物I，通过例如以下方法来制备。
将化合物I溶解在溶剂(例如乙醇)或混合溶剂(例如乙醇和水的混合溶剂)中，然后冷却，由此可以获得化合物I的A晶体。
该H晶体(其是化合物I的水合物的晶体)可以例如由与专利文献2的实施例25(5)相同方式制备的化合物I或与下述实施例10相同方式制备的化合物I，通过例如以下方法来制备。
将化合物I加入到溶剂(例如水)或混合溶剂(例如丙酮和水的混合溶剂)中，然后在25至40℃下搅拌1周或更长时间，由此可以得到H晶体，其是化合物I的水合物的晶体。
或者，将化合物I溶解在丙酮和水的混合溶剂中，然后冷却，由此可以得到H晶体，其是化合物I的水合物的晶体。
化合物I的W晶体可以例如由与专利文献2的实施例25(5)或下述实施例10相同方式制备的化合物I，通过例如以下方法来制备。
将化合物I在40-60℃下溶解在溶剂(例如甲醇)或混合溶剂(例如，甲醇和水的混合溶剂)中，然后冷却，由此可以得到化合物I的W晶体。
或者，将化合物I加入到溶剂(例如甲醇)或混合溶剂(例如甲醇和水的混合溶剂)中，然后在室温下搅拌8小时或更长时间，由此可以得到化合物I的W晶体。
[毒性]
化合物I的毒性足够低并且可以安全地用作药物产品。
[药物产品的应用]
化合物I适用于预防和/或治疗KCNQ2-5通道相关的疾病。
化合物I可用于预防和/或治疗KCNQ2-5通道相关的疾病。这种疾病的实例包括癫痫、疼痛障碍(例如神经性疼痛和偏头痛)、糖尿病性周围神经病变、焦虑症、情绪调节障碍、精神分裂症、药物成瘾、注意力调节障碍、睡眠障碍、脑中风、耳鸣、记忆缺陷(例如阿尔茨海默病和痴呆症)、肌萎缩侧索硬化、运动障碍(例如，帕金森病或肌张力障碍相关的运动障碍)、排尿困难(例如膀胱过度活动症、尿频、夜尿、尿急、急迫性尿失禁、压力性尿失禁、间质性膀胱炎、慢性前列腺炎和前列腺增生)、听力丧失、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、咳嗽、肺动脉高压、视神经退行性疾病(例如青光眼、进行性糖尿病性视网膜病变、年龄相关的黄斑病和视网膜色素变性)、糖尿病，早产·先兆早产、功能性消化不良，肠易激综合征等。
化合物I优选适用于预防和/或治疗排尿困难。
化合物I更优选适用于预防和/或治疗膀胱过度活动症。
所述膀胱过度活动症是一种症状综合征，其包括尿急作为一种基本症状，并且通常伴有尿频和夜尿，并且有时伴有急迫性尿失禁。
化合物I可以通过与另一种药物组合作为联合药物(concomitant drug)给药，用于
1)补充和/或增强预防和/或治疗效果，
2)改善动力学和吸收，并减少剂量，和/或
3)减少不利影响。
可将化合物I和一种或多种类型的其他药物的联合药物以组合药物的形式给药，其中所有组分组合在单一制剂中，或者可以采取将各组分配制成单独制剂并给药的形式。在将各组分配制成单独制剂并给药的情况下，包括同时给药和在不同时间给药。此外，在以不同时间给药的情况下，可以首先给予化合物I，然后可以给予其他药物，或者可以首先给予其他药物，然后可以给予化合物I。各自的给药方法可以相同或不同。
对联合药物针对其表现出预防和/或治疗效果的疾病没有特别限制，可以是化合物I的预防和/或治疗效果得到补充和/或增强的疾病。
用于补充和/或增强化合物I对膀胱过度活动症的预防和/或治疗效果的其他药物的实例包括(1)毒蕈碱受体拮抗剂(例如托特罗定、奥昔布宁、莨菪碱、普鲁本辛、丙哌维林、曲司氯铵(trospium)、索利那新、达非那新、咪达那新、非索罗定、替米维林、黄酮哌酯、他利那新、阿法那新、THVD-101、THVD-201等)，(2)β3-肾上腺素能受体激动剂(米拉贝隆、KRP-114V、索拉贝隆、TRK-380等)，(3)NK-1或-2拮抗剂(例如阿瑞吡坦、西唑来汀(cizolirtine)等)，(4)重组肉毒杆菌毒素(senrebotase等)，(5)阿片样物质μ受体激动剂(TRK-130等)，(6)α4β2-烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂(地美卡拉明(dexmecamylamine)等)，(7)C-纤维抑制剂(贝西吡啶(besipirdine)等)，(8)TRPV1拮抗剂(XEN-D0501等)，(9)EP1拮抗剂(KEA-0447等)，(10)中枢神经药物(REC-1819等)，(11)α1-肾上腺素能受体拮抗剂(例如坦索罗辛、西洛多辛、萘哌地尔、乌拉地尔等)，(12)5α-还原酶抑制剂(度他雄胺、非那雄胺等)，(13)磷酸二酯酶-5抑制剂(西地那非、他达拉非和伐地那非)，(14)加压素V2受体激动剂(去氨加压素)等。
可以基于临床使用的剂量适当地选择其他药物的剂量。此外，化合物I与其他药物的组合比例可以根据给药目标的年龄和体重、给药方法、给药期、目标疾病、症状、它们的组合等适当选择。例如，相对于1质量份的化合物I，其他药物可以以0.01至100质量份的量使用。作为其他药物，可以以适当的比例组合任意两种或更多种药物并给药。此外，在其他药物中，不仅包括迄今已发现的药物，还包括将来发现的药物。
为了将化合物I或化合物I和其它药物的联合药物用于上述目的，通常将其与药学上可接受的载体一起配制成合适的药物组合物，然后以口服或肠胃外制剂的形式全身或局部给药。
将化合物I以药学上有效量给予哺乳动物(优选人，更优选患者)。
化合物I的剂量取决于年龄、体重、症状、期望的治疗效果、给药途径、治疗期等，因此不可避免地会有所不同。通常，化合物I以0.1mg至1000mg的剂量口服给药于每位患者每天一次至数次，或者以0.01mg至100mg的剂量肠胃外给药于每位患者每天一次至数次，或者连续静脉内给药每天进行1小时至24小时。
当然，如上所述，剂量随各种条件而变化，因此，在某些情况下，小于上述剂量的量是足够的，或者在某些情况下需要超过该范围的量。
当给予化合物I或化合物I和其它药物的联合药物时，其用作用于口服给药的口服固体制剂或口服液体制剂，用于口服给药的缓释制剂，用于肠胃外给药的控释制剂、或注射剂、局部制剂、吸入剂或栓剂，等。
本发明的晶型用作上述药物产品的原料药。
实施例
在下文中，将通过实施例详细描述本发明，然而，本发明不限于此。
色谱分离部分和TLC中所示的括号中的溶剂表示使用的洗脱溶剂或显影溶剂，且该比率表示体积比。
在本发明中，作为硅胶柱色谱仪，使用由Fuji Silysia Chemical Ltd.制造的Chromatorex(注册商标)、Yamazen Hi-Flash柱(商品名)等，并且作为纯化装置，例如使用由Yamazen Corporation制造的中压制备型色谱仪W-prep 2XY(商品名)。
除非另有说明，NMR数据是1H-NMR数据。
测量中使用的溶剂显示在NMR部分中所示的括号中。
本说明书中使用的化合物名称是使用Advanced Chemistry Development,Inc.的计算机程序ACD/Name(注册商标)命名的，其通常根据IUPAC规则进行命名或根据IUPAC命名法命名。
实施例1
2-(4-溴苯基)-1,1,1-三氟-2-丙醇
在氩气氛下，将通过减压加热干燥的氯化铈(51g)悬浮在四氢呋喃(316mL)中，并将该悬浮液在室温下搅拌1小时，然后冷却至-70℃。向其中滴加甲基锂(3.0M乙醚溶液，185mL)，然后在-70℃下搅拌30分钟，然后向其中加入1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酮(40g)(CAS登记号：16184-89-7)的四氢呋喃(30mL)溶液，然后在室温下搅拌1.5小时。将反应溶液倒入到饱和氯化铵水溶液(500mL)和冰水(500mL)的混合溶液中，然后向其中加入1N盐酸直至混合物的颜色变为淡黄色，然后用乙酸乙酯进行萃取。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到具有下述物理性质值的标题化合物(51g)。
TLC：Rf 0.59(己烷：乙酸乙酯＝4：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.77,2.42,7.44-7.47,7.52-7.55。
实施例2
[(1S)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸(2S)-2-(4-溴苯基)-1,1,1-三氟-2-丙烷基酯
在冰冷却下，向实施例1制备的化合物(43g)的二氯甲烷(237mL)溶液中加入二甲基氨基吡啶(23.2g)和氯甲酸4-硝基苯基酯(35.1g)，随后在室温下搅拌1小时。将反应溶液再次用冰冷却，向其中加入(1S)-1-(1-萘基)乙胺(33.2mL)(CAS登记号：10420-89-0)，然后在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入叔丁基甲基醚(500mL)，过滤分离沉淀物，并用己烷/乙酸乙酯(1/1)洗涤。合并滤液和洗涤溶液，并将合并的溶液在减压下浓缩至约一半的量，然后依次用1N氢氧化钠水溶液(150mL×4次)、1N盐酸(200mL)、水(150mL)和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将生成的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90：10→80：20)纯化，由此获得标题化合物的非对映异构体混合物(70g)。分离该非对映异构体混合物，并通过硅胶柱色谱法(己烷：叔丁基甲基醚＝80：20)纯化，由此获得具有下述物理性质值的标题化合物(33g)。
TLC：Rf 0.58(己烷：二异丙醚＝2：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.69,2.17,5.25,5.49-5.58,7.22-7.25,7.43-7.58,7.80-7.95。
实施例3
(2S)-2-(4-溴苯基)-1,1,1-三氟-2-丙醇
向实施例2制备的化合物(50g)的1,4-二噁烷(540mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(45g)的水(270mL)溶液，然后在55℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至10℃后，向其中加入2N盐酸(540mL)以将pH调节至3，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层依次用碳酸氢钠水溶液、水、氯化铵水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将生成的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90：10→80：20)纯化，由此获得具有下述物理性质值的标题化合物(27g)。
TLC：Rf 0.59(己烷：乙酸乙酯＝4：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.78,2.42,7.43-7.56。
实施例4
{4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}氨基甲酸2-甲基-2-丙烷基酯
将实施例3制备的化合物(30g)、氨基甲酸叔丁酯(17g)、乙酸钯(II)(2.5g)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(9.7g)、碳酸铯(55g)和1,4-二噁烷(225mL)的混合物在氩气氛下在100℃下搅拌1.5小时。在将反应混合物冷却至室温后，向其中加入水(250mL)和乙酸乙酯(250mL)，并将生成的混合物通过Celite(商品名)过滤。向滤液中加入水(250mL)，以将混合物分成两层，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，并将合并的溶液依次用氯化铵水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将生成的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90：10→20：80)纯化，由此获得具有下述物理性质值的标题化合物(31g)。
TLC：Rf 0.31(己烷：乙酸乙酯＝4：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.52,1.77,2.56,6.57,7.37-7.40,7.48-7.51。
实施例5
(2S)-2-(4-氨基苯基)-1,1,1-三氟-2-丙醇
向实施例4制备的化合物(31g)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入三氟乙酸(102mL)，然后在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入甲苯，并将混合物减压浓缩。向所得残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层依次用氯化铵水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将生成的残余物在60℃溶于叔丁基甲基醚-己烷(1：1,60mL)，并将溶液冷却至5℃，并滤出沉淀的固体。浓缩该滤液，由此获得具有下述物理性质值的标题化合物(15g)。
TLC：Rf 0.37(己烷：乙酸乙酯＝3：2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.74,2.38,3.77,6.67-6.70,7.33-7.36。
实施例6
(2S)-2-(4-氨基苯基)-1,1,1-三氟-2-丙醇盐酸盐
将实施例5制备的化合物(13g)的叔丁基甲基醚(127mL)溶液在冰水浴中冷却后，将4N盐酸/1,4-二噁烷溶液(19mL)加入其中，然后搅拌。过滤收集所得沉淀物，并用叔丁基甲基醚洗涤。向所得固体中加入乙腈(200mL)，并在80℃下搅拌溶解于其中，然后，将所得溶液冷却至室温并搅拌过夜。过滤收集沉积的晶体，依次用乙腈洗涤，然后干燥，由此获得具有下述物理性质值的标题化合物(12.7g)。
TLC：Rf 0.34(己烷：乙酸乙酯＝3：2)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.64,3.57,6.61,7.19-7.22,7.58-7.61。
实施例7
4-{(2S)-1,1,1-三氟-2[(三甲基甲硅烷基)氧基]-2-丙烷基}苯胺
将实施例6制备的化合物(12.7g)溶解在甲醇(10mL)和乙酸乙酯(70mL)中，并在搅拌下分批加入饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。向所得残余物中加入四氢呋喃(210mL)溶液，然后在冰水浴中冷却，然后向其中加入咪唑(20g)和氯三甲基甲硅烷(33.4mL)，然后在室温下搅拌15小时。将反应混合物倒入水(400mL)中，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，由此获得具有下述物理性质值的标题化合物(14.4g)。
TLC：Rf 0.52(己烷：乙酸乙酯＝2：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ0.12,1.77,3.69,6.64-6.67,7.29-7.32。
实施例8
2,6-二氯-4-{(2S)-1,1,1-三氟-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-2-丙烷基}苯胺
向实施例7制备的化合物(14.4g)的N,N-二甲基甲酰胺(144mL)溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(13.8g)，然后在室温下搅拌15小时，然后在40℃下进一步搅拌5小时。将反应混合物倒入水(500mL)中，用己烷-乙酸乙酯(1：2,150mL×3次)进行萃取。将有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将生成的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90：10→50：50)纯化，由此获得具有下述物理性质值的标题化合物(17.4g)。
TLC：Rf 0.56(己烷：乙酸乙酯＝4：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ0.15,1.75,4.51,7.33。
实施例9
1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲的M晶体
[化学式3]
向实施例8制备的化合物(250mg)的四氢呋喃(3.6mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(137μL)和三光气(235mg)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后减压浓缩。将生成的残余物溶于四氢呋喃(3.6mL)中，并将(5-氯吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(186mg)(CAS登记号：871826-13-0)和三乙胺(241μL)加入其中，然后在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。向所得残余物中加入甲醇(3.6mL)和三氟乙酸(1mL)，然后在室温下搅拌5小时。减压浓缩反应混合物，然后将饱和碳酸氢钠水溶液加入其中，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将生成的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝60：40→10：90)纯化，由此获得具有下述物理性质值的标题化合物(243mg)。在本发明的实施例中，通过与专利文献2的实施例25(5)中相同的制备方法进行制备。
TLC：Rf 0.22(己烷：乙酸乙酯＝1：1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.69,4.36,6.93,7.06,7.38,7.64,7.94,8.37,8.55。
在以下条件下测量的晶体的粉末X-射线衍射光谱图和DSC图分别示于图1和图2中。
粉末X-射线衍射光谱
装置：由Rigaku Corporation制造的SmartLab
靶标：Cu
电压：45kV
电流：200mA
扫描速度：5°/min
使用Cu-Kα射线通过粉末X-射线衍射光谱获得的衍射角(2θ)(°)和相对强度(％)的结果示于表1中。
[表1]
表1
(2)差示扫描量热法(DSC)
装置：差示扫描量热仪DSC822e，其由Mettler Toledo International,Inc.制造。
样品量：1.18mg
样品池：标准铝40μL
氮气流速：40mL/min
升温速率：10℃/min(25至200℃)
在DSC图中，观察到两个吸热峰和一个放热峰。第一个吸热峰被认为由于M晶体的熔化。
第一个吸热峰：起始温度：89.8℃,峰值温度：100.0℃
第二个吸热峰：起始温度：157.5℃,峰值温度：163.8℃
放热峰：起始温度：114.2℃,峰值温度：121.5℃
实施例10
1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲的A晶体
向实施例9制备的化合物(10mg)中加入乙醇(50μL)，并在40至60℃下将该化合物溶于其中。在室温下搅拌该溶液过夜，过滤收集获得的固体并干燥，由此获得具有以下物理性质值的结晶白色固体(A晶体)。
在以下条件下测量的晶体的粉末X-射线衍射光谱图和DSC图分别示于图3和图4中。
(1)粉末X-射线衍射光谱
装置：由Rigaku Corporation制造的SmartLab
靶标：Cu
电压：45kV
电流：200mA
扫描速度：5°/min
使用Cu-Kα射线通过粉末X-射线衍射光谱获得的衍射角(2θ)(°)和相对强度(％)的结果示于表2中。
[表2]
表2
(2)差示扫描量热法(DSC)
装置：差示扫描量热仪DSC822e，其由Mettler Toledo International,Inc.制造。
样品量：1.8mg
样品池：标准铝40μL
氮气流速：40mL/min
升温速率：10℃/min(25至180℃)
在DSC图中，观察到由于A晶体熔化导致的吸热峰(起始温度：166.0℃，峰值温度：167.3℃)。
实施例11
1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲的W晶体
向实施例9制备的化合物(10mg)中加入甲醇(30至40μL)，并在40至60℃下将该化合物溶于其中。在室温下搅拌该溶液过夜，过滤收集获得的固体并干燥，由此获得具有以下物理性质值的结晶白色固体(W晶体)。
在以下条件下测量的晶体的粉末X-射线衍射光谱图和DSC图分别示于图5和图6中。
(1)粉末X-射线衍射光谱
装置：由Rigaku Corporation制造的SmartLab
靶标：Cu
电压：45kV
电流：200mA
扫描速度：20°/min
使用Cu-Kα射线通过粉末X-射线衍射光谱获得的衍射角(2θ)(°)和相对强度(％)的结果示于表3中。
[表3]
表3
(2)差示扫描量热法(DSC)
装置：差示扫描量热仪DSC822e，其由Mettler Toledo International,Inc.制造。
样品量：0.71mg
样品池：标准铝40μL
氮气流速：40mL/min
升温速率：10℃/min(25至180℃)
在DSC图中，观察到两个吸热峰和一个放热峰。第一个吸热峰是由于W晶体的熔化。
第一个吸热峰：起始温度：88.6℃,峰值温度：94.3℃
第二个吸热峰：起始温度：165.1℃,峰值温度：167.0℃
放热峰：起始温度：113.0℃,峰值温度：119.0℃
实施例12
1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲的水合物的晶体(H晶体)
向实施例10制备的化合物(20mg)中加入水(400μL)，然后在25-40℃下搅拌15天至1个月，过滤收集所得的固体，由此获得具有以下物理性质值的结晶白色固体(H晶体)。
在以下条件下测量的粉末X射线衍射光谱图和晶体的DSC图分别显示在图7和图8中。
(1)粉末X-射线衍射光谱
装置：由Rigaku Corporation制造的SmartLab
靶标：Cu
电压：45kV
电流：200mA
扫描速度：5°/min
使用Cu-Kα射线通过粉末X-射线衍射光谱获得的衍射角(2θ)(°)和相对强度(％)的结果示于表4中。
[表4]
表4
(2)差示扫描量热法(DSC)
装置：差示扫描量热仪DSC822e，其由Mettler Toledo International,Inc.制造。
样品量：0.68mg
样品池：标准铝40μL
氮气流速：40mL/min
升温速率：10℃/min(25至180℃)
在DSC图中，观察到两个吸热峰。第一个吸热峰被认为是由于水合物(H晶体)的脱水。
第一个吸热峰：起始温度：31.7℃,峰值温度：48.2℃
第二个吸热峰：起始温度：165.3℃,峰值温度：166.8℃
随后，H晶体的水蒸气吸附/解吸等温线和X射线衍射-差示扫描量热法同时测量(XRD-DSC同时测量)的结果分别示于图9和图10中。
(3)水蒸气吸附/解吸等温线测量
装置：DVS Intrinsic，由SMS Co.,Ltd.制造。
样品量：5.5mg
温度：25℃
相对湿度的变化：0％至95％(5％步幅(STEP))
STEP转化标准：重量变化的百分比：0.002％/分钟
在25℃下，随时间记录当湿度逐步改变(相对湿度：由0％RH至95％RH)时的质量变化，并测定每个湿度下的平衡质量。随后，基于干燥时的质量(0％RH)，测定每个湿度下的质量变化的百分比和水合数。
结果如图9所示。当相对湿度逐步增加时，观察到质量变化在约30％，并且当相对湿度为50％RH时达到平衡，并且在相对湿度为50％RH或更高时，质量变化的百分比持续为4％。在随后逐步降低相对湿度的情况下，质量变化的百分比持续为4％至约15％。一水合物的理论水含量为4％，因此，该试验的结果表明H晶体是一水合物的可能性。
(4)粉末X-射线衍射-差示扫描量热法的同时测量(PXRD-DSC同时测量)
装置：SmartLab，由Rigaku Corporation制造
靶标：Cu
电压：45kV
电流：200mA
扫描速度：20°/min
升温速率：2℃/min(室温至150℃)
在约40至50℃时，观察到伴随脱水的吸热峰，以及伴随晶体结构变化的X-射线衍射光谱图中的图案变化。
对比实施例1
1-[4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲
[化学式4]
具有下列物理性质值的标题化合物是通过进行与专利文献2的对比实施例1相同的步骤获得的。
TLC：Rf 0.25(己烷：乙酸乙酯＝1：1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.63,4.49,6.42,6.86,7.41,7.57,8.18,8.90。
对比实施例2
N-(2-溴-4,6-二氯苯基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺(专利文献1的实施例1g)
[化学式5]
具有下列物理性质值的标题化合物(1.28g)是通过进行与专利文献2的对比实施例2相同的步骤获得的。
TLC：Rf 0.43(己烷：乙酸乙酯＝1：1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ3.72,7.02-7.08,7.38-7.43,7.58,7.69。
化合物I的效果可以通过以下实验证实，但不限于此。
(1)生物实施例1：通过去极化刺激对KCNQ2/3通道的开放作用
将人KCNQ2/3表达细胞(CHO-DHFR-细胞)以0.5×104个细胞/50μL/孔接种于384孔板(胶原蛋白涂层的，黑色的，透明底)的各孔中，并在MEM ALPHA培养基(含有10体积％灭活的(56℃，30min)胎牛血清、100IU/mL青霉素、100μg/mL链霉素和2mM L-谷氨酰胺)中于37℃，5％CO2下培养18至24小时。除去板中的培养基后，在上样缓冲液(通过FluxOR铊检测试剂盒(Invitrogen，F10016，F10017)手册中描述的方法制备)中进行培养(室温，60分钟，遮蔽)。通过FLIPR TETRA(Molecular Devices)测量由去极化刺激(5mM钾和0.5mM铊)导致的KCNQ2/3通道开放作用(铊流入到细胞中)。在去极化刺激前5分钟处理化合物I，并且随时间测量由去极化刺激诱导的反应，进行180秒。基于从去极化刺激前的时间到经过180秒后的时间的荧光强度的变化量来评估化合物I的通道开放作用，计算瑞替加滨在该实验条件下满足最大反应(在10μM的处理中)的荧光强度变化的50％的浓度(ECrtg50)。
结果，化合物I对KCNQ2/3通道的开放作用(ECrtg50值)为0.6μM。另一方面，对比实施例1的ECrtg50值>10μM，对比实施例2的ECrtg50值为0.2μM。
此外，在上述方法中，通过使用人KCNQ4或人KCNQ5表达细胞代替人KCNQ2/3表达细胞，并基于本领域技术人员的普通知识适当地改变上述条件，可以测量人KCNQ4通道或人KCNQ5通道的开放作用。
(2)生物实施例2：对大鼠中提取的膀胱的舒张作用
雌性Jcl：Wistar大鼠(CLEA Japan,Inc.，使用时的体重：170至200g)通过腹膜内给药约40mg/kg戊巴比妥(Somnopentyl，Schering Plough Animal Health Corporation)麻醉，并通过放血杀死。通过剖腹术取出膀胱，然后立即浸入冰冷的Krebs缓冲液(补充有碳酸氢钠(终浓度：15mM)和氯化钙(终浓度：2.5mM)的Krebs Ringer碳酸氢盐缓冲液(Sigma-Aldrich Co.LLC))中，用混合气体(95％O2，5％CO2)饱和。
将从每只大鼠中取出的膀胱体切成长方形条状(约10×3mm)，由此在冰上制备样品。然后立即将样品悬浮在装有Krebs缓冲液(37℃)的Magnus管中，该缓冲液用混合气体鼓泡，同时向其施加500mg的张力负荷。顺便提及，在提取组织后24小时内制备样品。
通过配备有等长传感器(UFER UM-203，Iwashiya Kishimoto MedicalInstruments)和放大器(UFER AP-5，Iwashiya Kishimoto Medical Instruments)的Magnus系统，在数据收集系统(NR-1000,KEYENCE CORPORATION)中记录样品的张力变化，并通过记录仪分析软件WAVE THERMO 1000(KEYENCE CORPORATION)在计算机上显示。将样品悬浮经过1小时或更长时间后，向其中加入2.5M KCl至终浓度为100mM，并使用可确认收缩反应的样品。
以1μM的浓度诱导卡巴胆碱(收缩诱导剂)收缩。将样品任意分组，使得各组之间不发生收缩程度的差异，并且从同一个体收集的样品不属于同一组。在收缩反应稳定后，从低浓度以累积方式向其中加入生理盐水或化合物I至终浓度为1nM、10nM、100nM、1μM和10μM。
将提取的膀胱的张力(mg)用作评价项目。使用分析软件WAVE THERMO 1000读取张力。当将加入收缩诱导剂后的张力作为0％时，加入化合物I后的张力变化的百分比定义为张力变化的百分比(％)，并用作评价指标。根据下式计算张力变化的百分比(％)。
张力变化的百分比(％)＝{加入化合物I等之后的张力(mg)-加入收缩诱导剂之前的张力(mg)}/{加入收缩诱导剂之后的张力(mg)-加入收缩诱导剂之前的张力}×100-100
将张力变化的百分比(％)为-20％的值计算为IC20，并用作对所提取的膀胱的松弛作用的指标。
结果，化合物I的大鼠Magnus试验中的IC20值为0.5μM。化合物I对从大鼠中提取的膀胱具有松弛作用。因此，化合物I可用作膀胱过度活动症的治疗剂。
(3)溶解度测试
通过用乙腈稀释测试物质(10mM DMSO溶液)并加入含有内标物(坎地沙坦)的乙腈，来制备0.1μM、0.4μM和2μM的校准曲线溶液。
按照如下制备样品溶液。将5μL化合物I(10mM DMSO溶液)加入到495μL日本药典溶出试验第二溶液(pH：6.8)中，然后在室温下搅拌5小时。然后，将溶液转移到溶解度过滤板(solubility filter plate)中并进行抽滤。将滤液(20μL)用乙腈稀释，然后加入含有内标物(坎地沙坦)的乙腈。
将每个校准曲线和样品溶液(5μL)注射到LC-MS/MS(Discovery Max，由ThermoScientific,Inc.制造)中，并进行定量(定量范围：5至100μM)。将等于或小于定量范围的值的情况下获得的溶解度定义为<5μM，并且将等于或大于定量范围的值的情况下获得的溶解度定义为100μM。
结果，化合物I表现出优异的溶解度(98μM)。另一方面，对比实施例2(专利文献1的实施例1g)的溶解度等于或小于检测限(<5μM)，并且对比实施例2的溶解度低。
(4)人肝微粒体稳定性的评价
用50％乙腈水溶液(195μL)稀释测试化合物(10mmol/L DMSO溶液，5μL)，从而制备0.25mmol/L溶液。
向预热至37℃的反应容器中加入0.5mg/mL人肝微粒体(XenoTech，LLC)和245μL含有NADPH辅助因子(BD Biosciences)的0.1M磷酸盐缓冲液(pH 7.4)，然后预温育5分钟，之后向其中加入上面制备的测试化合物溶液(5μL)以开始反应(最终浓度：5μmol/L)。在开始后立即收集20μL部分，并加入到含有内标物(华法林)的180μL乙腈中以停止该反应。将20μL该溶液与180μL的50％乙腈水溶液在配备有脱蛋白质过滤器的板上搅拌，然后抽滤，滤液用作标准样品。
将上述制备的反应溶液在37℃下温育15分钟后，将20μL溶液加入到180μL冷却的乙腈(含有作为内标物的华法林)中，以停止该反应。将20μL该溶液与180μL的50％乙腈水溶液在配备有脱蛋白质过滤器的板上搅拌，然后抽滤，将滤液用作反应样品。
按照如下计算残留率(％)。将1μL样品溶液注入LC-MS/MS(Discovery Max，由Thermo Scientific,Inc.制造)中，并将反应样品的峰面积比(测试化合物的峰面积/内标物的峰面积)除以标准样品的峰面积比而获得的值乘以100。
结果发现，化合物I对人肝微粒体具有高稳定性(87％)，并具有优异的代谢稳定性。
(5)对hERG IKr电流的作用的评价
通过使用过表达人类ether-a-go-go-相关基因(hERG)的HEK293细胞，通过膜片钳方法测量去极化脉冲之后由重新去极化脉冲诱导的hERG IKr电流的最大尾电流。计算在应用测试物质10分钟后相对于应用测试物质之前的最大尾电流的变化的百分比(抑制率)(参见Biophysical Journal,vol.74,第230-241页(1998))。结果，化合物I的50％hERG通道抑制活性>10μM，并且发现化合物I是很少可能通过药物诱导QT延长的化合物，因此具有优异的安全性。
(6)化学稳定性试验
在各种储存条件下检测本发明的晶型的稳定性。储存后，通过HPLC计算相对于储存在-20℃下的样品的面积百分比，在各条件下储存的每种样品的残留率(％)。此外，通过使用粉末X-射线衍射光谱，将峰与样品的那些峰进行比较。通过目测观察外观并与样品的外观进行比较。
<储存条件和采样时间>
5℃：3个月
60℃：1个月
25℃-60％RH(敞口的)：3个月
40℃-75％RH(敞口的)：3个月
2500Lux：20D(遮蔽，透明的)
<A晶体>
在任何条件下，残留率为99.9％至100.1％。此外，在使用粉末X-射线衍射光谱的检查中，未观察到峰数量的增加，并且通过目测也未观察到外观的变化。因此，发现A晶体是具有优异化学稳定性的晶型。
[制剂实施例]
用于本发明的代表性制剂实施例如下所示。
制剂实施例1
通过常规方法混合下列各组分，然后压片，得到每片含有10mg活性成分的10,000片：
·1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲的A晶体(100g)；
·羧甲基纤维素钙(崩解剂)(20g)；
·硬脂酸镁(润滑剂)(10g)；和
·微晶纤维素(870g)。
制剂实施例2
通过常规方法混合下列各组分，然后通过除尘过滤器过滤，将5mL滤液装入安瓿中，并将安瓿在高压釜中进行加热灭菌，由此获得每个安瓿中含有20mg活性成分的10,000个安瓿：
·1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲的A晶体(200g)；
·甘露醇(2kg)；和
·蒸馏水(50L)。
工业实用性
化合物I具有足够低的毒性，可以安全地用作药物产品，并且可用作KCNQ2-5通道相关的疾病的治疗剂。此外，本发明的晶型可用作药物产品的原料药。

Claims (21)

1.1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲的晶体，其在粉末X-射线衍射光谱中至少在约15.3、16.9、17.4、19.3和19.6°2θ处具有峰。
2.根据权利要求1的1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲的晶体，其在粉末X-射线衍射光谱中在约7.0和9.2°2θ处不具有峰。
3.根据权利要求1或2的1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲的晶体，其在粉末X-射线衍射光谱中在约11.3、11.6、11.9、12.8、13.9、15.3、16.4、16.9、17.4、18.1、19.3、19.6、20.5、21.1、22.2、22.8、23.5、23.8、24.3和24.7°2θ处具有峰。
4.根据权利要求1至3任一项的1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲的晶体，其特征为如图3所示的粉末X-射线衍射光谱图。
5.1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲的晶体，其在差示扫描量热测定中具有起始温度约为166℃或峰值温度约为167℃的吸热峰。
6.根据权利要求5的1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲的晶体，其特征为如图4所示的差示扫描量热图。
7.1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲的水合物的晶体。
8.根据权利要求7的1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲的水合物的晶体，其在粉末X-射线衍射光谱中至少在约13.0、14.5、18.3、19.0和21.7°2θ处具有峰。
9.根据权利要求8的1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲的水合物的晶体，其在粉末X-射线衍射光谱中在约7.0和9.2°2θ处不具有峰。
10.根据权利要求8或9的1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲的水合物的晶体，其在粉末X-射线衍射光谱中在约6.5、8.6、11.4、11.7、13.0、14.5、15.1、16.3、18.3、19.0、19.4、20.1、20.5、21.7、21.9、22.3、23.0、23.5、23.8、24.2和24.5°2θ处具有峰。
11.根据权利要求8至10任一项的1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲的水合物的晶体，其特征为如图7所示的粉末X-射线衍射光谱图。
12.根据权利要求7的1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲的水合物的晶体，其在差示扫描量热测定中具有起始温度约为32℃或峰值温度约为48℃的吸热峰。
13.根据权利要求12的1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲的水合物的晶体，其特征为如图8所示的差示扫描量热图。
14.药物组合物，其包含根据权利要求1至13中任一项的晶体和药学上可接受的载体。
15.根据权利要求14的药物组合物，其为KCNQ2-5通道相关疾病的预防剂和/或治疗剂。
16.根据权利要求15的药物组合物，其中所述KCNQ2-5通道相关的疾病为排尿困难。
17.根据权利要求16的药物组合物，其中所述排尿困难为膀胱过度活动症。
18.KCNQ2-5通道相关的疾病的预防剂和/或治疗剂，其包含权利要求1至13中任一项所述的晶体。
19.预防和/或治疗KCNQ2-5通道相关的疾病的方法，其特征为向哺乳动物给药有效量的权利要求1至13中任一项所述的晶体。
20.根据权利要求1至13中任一项的晶体，其用于预防和/或治疗KCNQ2-5通道相关的疾病。
21.根据权利要求1至13中任一项的晶体在制备KCNQ2-5通道相关疾病的预防剂和/或治疗剂中的用途。
CN201780025011.7A 2016-04-22 2017-04-21 Kcnq2-5通道活化剂的晶体多晶型 Pending CN109071441A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016086239 2016-04-22
JP2016-086239 2016-04-22
PCT/JP2017/016109 WO2017183725A1 (ja) 2016-04-22 2017-04-21 Ｋｃｎｑ２～５チャネル活性化剤の結晶多形

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109071441A true CN109071441A (zh) 2018-12-21

Family

ID=60116201

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780025011.7A Pending CN109071441A (zh) 2016-04-22 2017-04-21 Kcnq2-5通道活化剂的晶体多晶型

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20190135755A1 (zh)
EP (1) EP3447047A4 (zh)
JP (1) JP6265313B1 (zh)
KR (1) KR20180135448A (zh)
CN (1) CN109071441A (zh)
AU (1) AU2017254257A1 (zh)
BR (1) BR112018071654A2 (zh)
CA (1) CA3021624A1 (zh)
IL (1) IL262439A (zh)
MX (1) MX2018012898A (zh)
PH (1) PH12018502228A1 (zh)
RU (1) RU2018136892A (zh)
SG (1) SG11201809184VA (zh)
WO (1) WO2017183725A1 (zh)
ZA (1) ZA201807006B (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101056845A (zh) * 2004-09-13 2007-10-17 H·隆德贝克有限公司 取代的苯胺衍生物
CN101778848A (zh) * 2007-08-01 2010-07-14 威朗国际制药公司 作为钾通道调节剂的二氮杂萘衍生物
WO2014082737A1 (en) * 2012-11-28 2014-06-05 Grunenthal Gmbh Specific carboxamides as kcnq2/3 modulators
CN104428287A (zh) * 2012-04-18 2015-03-18 格吕伦塔尔有限公司 作为kcnq2/3调节剂的取代的含有oh基团的6-氨基-烟酰胺
CN107108485A (zh) * 2014-10-24 2017-08-29 小野药品工业株式会社 Kcnq2～5通道活化剂

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101056845A (zh) * 2004-09-13 2007-10-17 H·隆德贝克有限公司 取代的苯胺衍生物
CN101778848A (zh) * 2007-08-01 2010-07-14 威朗国际制药公司 作为钾通道调节剂的二氮杂萘衍生物
CN104428287A (zh) * 2012-04-18 2015-03-18 格吕伦塔尔有限公司 作为kcnq2/3调节剂的取代的含有oh基团的6-氨基-烟酰胺
WO2014082737A1 (en) * 2012-11-28 2014-06-05 Grunenthal Gmbh Specific carboxamides as kcnq2/3 modulators
CN107108485A (zh) * 2014-10-24 2017-08-29 小野药品工业株式会社 Kcnq2～5通道活化剂

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2017183725A1 (ja) 2018-04-26
CA3021624A1 (en) 2017-10-26
SG11201809184VA (en) 2018-11-29
EP3447047A1 (en) 2019-02-27
AU2017254257A1 (en) 2018-11-15
JP6265313B1 (ja) 2018-01-24
MX2018012898A (es) 2019-01-30
PH12018502228A1 (en) 2019-07-08
KR20180135448A (ko) 2018-12-20
WO2017183725A1 (ja) 2017-10-26
US20190135755A1 (en) 2019-05-09
BR112018071654A2 (pt) 2019-02-19
RU2018136892A (ru) 2020-05-22
IL262439A (en) 2018-12-31
EP3447047A4 (en) 2019-02-27
ZA201807006B (en) 2019-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105073738B (zh) 作为钠通道调节剂的喹啉及喹喔啉酰胺类
CN105683157B (zh) 用作钠通道调节剂的磺酰胺类
JP6556154B2 (ja) イソキノリン誘導体及びその使用
CN105026373B (zh) 作为钠通道调节剂的吡啶酮酰胺
CN103635458B (zh) Trpv1拮抗剂
US20230062053A1 (en) Carboxamides as modulators of sodium channels
JP2006517977A (ja) マクロファージ遊走阻害因子の阻害剤およびそれらを同定するための方法
MX2011012712A (es) Derivados de carboxamida sustituidos con arilo como bloqueadores del canal de calcio o sodio.
TWI714566B (zh) 軸手性異構體及其製備方法和製藥用途
CA3169679A1 (en) Methods of treating estrogen receptor-associated diseases
CN108395452A (zh) 作为钠通道调节剂的吡啶酮酰胺的前药
EA020275B1 (ru) Морфолинотиазолы в качестве позитивных аллостерических модуляторов альфа 7
JP2017500351A (ja) インダゾール及びその使用
JP2008518014A (ja) Ｃｂ１拮抗薬としてのジアリール尿素
BR112013009365B1 (pt) Composto e seu uso, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica
KR20180004193A (ko) Gpr52와 관련된 장애의 치료 또는 예방을 위한 gpr52 조절제로서 1-헤테로아릴-인돌린-4-카르복스아미드
KR20210054510A (ko) 헤테로아릴-치환된 술폰아미드 화합물 및 치료제로서의 그의 용도
TWI689507B (zh) ２-醯胺基噻唑衍生物或其鹽
CN103140476A (zh) 新颖的trpv3调节剂
CA3059687A1 (en) Amide derivatives as nav1.7 and nav1.8 blockers
CN105658636A (zh) 肝脏x受体(lxr)调节剂
CN109071441A (zh) Kcnq2-5通道活化剂的晶体多晶型
JP2021524466A (ja) ナトリウムチャネル阻害剤としてのピリジン−スルホンアミド誘導体
EP3271356B1 (en) Selective bace1 inhibitors
WO2023143386A1 (zh) 作为钾通道调节剂的芳环并杂环类化合物及其制备和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1260513

Country of ref document: HK

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20181221

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication