CN104428287A

CN104428287A - 作为kcnq2/3调节剂的取代的含有oh基团的6-氨基-烟酰胺

Info

Publication number: CN104428287A
Application number: CN201380019282.3A
Authority: CN
Inventors: S.卢卡斯; S.金纳特; G.巴伦贝格; W.施勒德; A.克莱斯
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2012-04-18
Filing date: 2013-04-17
Publication date: 2015-03-18
Also published as: EA201401142A1; AR090739A1; DK2888233T3; BR112014025840A2; CY1118255T1; CA2870573A1; JP2015514728A; EP2888233B1; MX2014012494A; SI2888233T1; AU2013248637A1; ES2605947T3; RS55466B1; LT2888233T; IL235030A0; PT2888233T; HRP20161424T1; EP2888233A1; HUE030859T2; WO2013156154A1

Abstract

本发明涉及取代的含有OH基团的6-氨基-烟酰胺、包含这些化合物的药物组合物以及用于治疗和/或预防疼痛和其它疾病和/或障碍的这些化合物。

Description

作为KCNQ2/3调节剂的取代的含有OH基团的6-氨基-烟酰胺

疼痛尤其神经性疼痛的治疗在医学中是非常重要的。世界上需要有效的疼痛疗法。迫切需要适合患者疼痛的慢性和非慢性状态的靶向治疗的作用，其被理解为患者疼痛的成功和令人满意的治疗，且记录在近期出版的应用镇痛药和伤害感受基础研究的领域的大量科学著作中。

慢性疼痛的病理生理学特征是神经元过度兴奋性。神经元兴奋性决然受到K⁺通道活性的影响，因为这些活性决然地决定了细胞的静息膜电位和因此的兴奋阈。异侧K⁺通道的分子亚型KCNQ2/3 (Kv7.2/7.3)表达在中枢(海马、杏仁核(amygdala))和外周(背根神经节)神经系统的多区域的神经元中，并调节其兴奋性。KCNQ2/3 K⁺通道的活化导致细胞膜的超极化，和伴随地导致这些神经元的电兴奋性降低。背根神经节的表达KCNQ2/3的神经元涉及伤害性刺激从外周传导至脊髓(Passmore等, J. Neurosci. 2003；23(18): 7227-36)。

因此可以在临床前神经病和炎性疼痛模型中检测KCNQ2/3激动剂瑞替加滨的止痛活性(Blackburn-Munro 和 Jensen, Eur J Pharmacol. 2003；460(2-3)；109-16；Dost等, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004；369(4): 382-390)。

KCNQ2/3 K⁺通道因此表示用于治疗疼痛；特别是选自慢性疼痛、急性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛和肌肉疼痛的疼痛(Nielsen等, Eur J Pharmacol. 2004；487(1-3): 93-103)，特别是神经性和炎性疼痛的合适起点。

此外，KCNQ2/3 K⁺通道是用于治疗大量其它疾病的合适靶标，例如偏头痛(US2002/0128277)、认知疾病(Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2003；7(6): 737-748)、焦虑(Korsgaard等, J Pharmacol Exp Ther. 2005, 14(1): 282-92)、癫痫(Wickenden等, Expert Opin Ther Pat 2004；14(4): 457-469；Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2008, 12(5): 565-81；Miceli等，Curr Opin Pharmacol 2008, 8(1): 65-74)、尿失禁(Streng等, J Urol 2004；172: 2054-2058)、依赖(dependency)(Hansen等, Eur J Pharmacol 2007, 570(1-3): 77-88)、躁狂/双相障碍(bipolar disorders)(Dencker等, Epilepsy Behav 2008, 12(1): 49-53)和张力失调相关的运动失调(Richter等, Br J Pharmacol 2006, 149(6): 747-53)。

具有对KCNQ2/3 K⁺通道亲和性的取代化合物是例如现有技术(WO 2008/046582、WO 2010/046108、WO 2010/102809和WO 2002/066036)已知的。

DE 2513949和GB 1420987公开了作为制备偶氮染料的偶合成份的取代的烟酰胺及其衍生物。

需要具有相当或更好性质的其它化合物，而不仅仅是考虑对KCNQ2/3 K⁺通道的亲和性本身(效能、功效)。

因此，改善化合物的代谢稳定性、在水性介质中的溶解度或渗透性可能是有利的。这些因素可对口服生物利用度具有有益的影响或可改变PK/PD(药动学/药效学)性质；这可导致例如更有益的功效时期。与涉及药物组合物摄取和排泄的转运子分子之间的弱或不存在的相互作用，也被视为改善生物利用度和至多降低药物组合物相互作用的指征。此外，与涉及药物组合物降解和排泄的酶之间的相互作用也应尽可能低，因为这种试验结果也表明药物组合物至多降低的低相互作用或完全没有的相互作用是所需的。

此外，如果化合物显示对KCNQ族的其它受体例如对KCNQ1、KCNQ3/5或 KCNQ4的高选择性(特异性)也是有利的。高选择性对副作用状况具有积极影响：例如已知的是，对KCNQ1(也)有亲和性的化合物可能具有心脏潜在的副作用。因此，对KCNQ1的高选择性可能是所需的。但是，化合物对其它受体显示高选择性也是有利的。例如，化合物显示对hERG离子通道或L-型钙离子通道(苯基烷基胺-、苯并硫氮杂卓(benzothiazepin)-、二氢吡啶-结合位点)的低亲合力是有利的，因为已知这些受体可能具有心脏潜在的副作用。进一步地，改善的对其它内源性蛋白质(即受体或酶)结合的选择性可导致更好的副作用状况，并因此导致改善的耐受性。

因此本发明的目的是提供具有优于现有技术化合物优势的新化合物。这些化合物应特别适合在药物组合物中作为药理学活性成分，优选在用于治疗和/或预防至少部分由KCNQ2/3 K⁺通道介导的障碍和/或疾病的药物组合物中作为药理学活性成分。

该目的通过本专利权利要求的主题和本文所述的主题得到实现。

已经令人惊讶地发现，以下给出的通式(I)的取代化合物适合用于治疗疼痛。还令人惊讶地发现，以下给出的通式(I)的取代化合物对KCNQ2/3 K⁺通道也具有优异的亲和性，并因此适合用于预防和/或治疗至少部分由KCNQ2/3 K⁺通道介导的障碍和/或疾病。这些取代的化合物因此充当KCNQ2/3 K⁺通道的调节剂，即激动剂或拮抗剂。

本发明因此涉及通式(I)的取代化合物，

其中

R¹表示C_2-6-脂族残基(aliphatic residue)，其是未取代的或单-或多取代的；或C_3-6-脂环族残基(cycloaliphatic residue)或3-6元的脂杂环族残基(heterocycloaliphatic residue)，其在每个情况中是未取代的或单-或多取代的以及在每个情况中是任选经由C_1-4脂族基团(aliphatic group)桥连的，所述C_1-4脂族基团又可以是未取代的或单-或多取代的；

或表示OR⁶，其中

R⁶表示C_1-6-脂族残基，其是未取代的或单-或多取代的；或C_3-6-脂环族残基，其是未取代的或单-或多取代的；

R²和R³彼此独立地表示H；F；Cl；Br；I；CN；CH₂F；CHF₂；CF₃；OH；OCH₂F；OCHF₂；OCF₃；SCF₃； C_1-4-脂族残基、或O-C_1-4脂族残基，其中C_1-4脂族残基在每个情况中可以是未取代的或单-或多取代的；或C_3-6-脂环族残基或3-6元的脂杂环族残基，其在每个情况中是未取代的或单-或多取代的；

条件是R²和R³至少一个表示H或是经由碳原子连接的(连接至上级结构的其余部分，即通式(I)的其余部分)，

R⁴和R⁵彼此独立地表示H；CH₂F；CHF₂；CF₃；C_1-4-脂族残基，其中C_1-4脂族残基可以是未取代的或单-或多取代的；或C_3-6-脂环族残基或3-6元的脂杂环族残基，其在每个情况中是未取代的或单-或多取代的；

条件是如果R⁴和/或R⁵表示3-6元的脂杂环族残基，则该3-6元的脂杂环族残基是经由碳原子连接的(连接至上级结构的其余部分，即通式(I)的其余部分)，

或

R²和R³

和/或R⁴和R⁵

成对地在每个情况中彼此独立地，与连接它们的碳原子一起形成C_3-10-脂环族残基或3-10元的脂杂环族残基，其在每个情况中是未取代的或单-或多取代的，

且R²和R³各个剩余的取代基彼此各自独立地表示H；F；Cl；Br；I；CN；CH₂F；CHF₂；CF₃；OH；OCH₂F；OCHF₂；OCF₃；SCF₃；C_1-4-脂族残基、或O-C_1-4脂族残基，其中C_1-4脂族残基在每个情况中可以是未取代的或单-或多取代的；或C_3-6-脂环族残基或3-6元的脂杂环族残基，其在每个情况中是未取代的或单-或多取代的；

条件是R²和R³至少一个表示H或是经由碳原子连接的，

且R⁴和R⁵各个剩余的取代基彼此各自独立地表示H；CH₂F；CHF₂；CF₃；C_1-4-脂族残基，其中C_1-4脂族残基可以是未取代的或单-或多取代的；或C_3-6-脂环族残基或3-6元的脂杂环族残基，其在每个情况中是未取代的或单-或多取代的；

条件是如果R⁴和/或R⁵表示3-6元的脂杂环族残基，则该3-6元的脂杂环族残基是经由碳原子连接的，

或

R²和R⁴与连接它们的碳原子一起形成C_3-10-脂环族残基或3-10元的脂杂环族残基，其在每个情况中是未取代的或单-或多取代的，

和R³表示H；F；Cl；Br；I；CN；CH₂F；CHF₂；CF₃；OH；OCH₂F；OCHF₂；OCF₃；SCF₃；C_1-4-脂族残基、或O-C_1-4脂族残基，其中C_1-4脂族残基在每个情况中可以是未取代的或单-或多取代的；或C_3-6-脂环族残基或3-6元的脂杂环族残基，其在每个情况中是未取代的或单-或多取代的；

和R⁵表示H；CH₂F；CHF₂；CF₃；C_1-4-脂族残基，其中C_1-4脂族残基可以是未取代的或单-或多取代的；或C_3-6-脂环族残基或3-6元的脂杂环族残基，其在每个情况中是未取代的或单-或多取代的；

条件是如果R⁵表示3-6元的脂杂环族残基，则该3-6元的脂杂环族残基是经由碳原子连接的，

其中“脂族基团”和“脂族残基”在每个情况中可以是支链的或非支链的、饱和的或未饱和的，

其中“脂环族残基”和“脂杂环族残基”在每个情况中可以是饱和的或未饱和的，

其中关于“脂族基团”和“脂族残基”的“单-或多取代的”是指该相应残基或基团的一个或多个氢原子彼此各自独立地被至少一个选自以下的取代基替代：F、Cl、Br、I、NO₂、NH₂、NH(C_1-4脂族残基)、N(C_1-4脂族残基)₂、NH-C(=O)-C_1-4脂族残基、N(C_1-4-脂族残基)-C(=O)-C_1-4-脂族残基、NH-S(=O)₂-C_1-4脂族残基、N(C_1-4-脂族残基)-S(=O)₂-C_1-4脂族残基、=O、OH、OCH₂F、OCHF₂、OCF₃、O-C_1-4-脂族残基、O-C(=O)-C_1-4-脂族残基、SH、SCF₃、S-C_1-4-脂族残基、S(=O)₂OH、S(=O)-C_1-4-脂族残基、S(=O)₂-C_1-4-脂族残基、S(=O)₂-O-C_1-4-脂族残基、S(=O)₂-NH-C_1-4-脂族残基、S(=O)₂-N(C_1-4-脂族残基)₂、CN、CH₂F、CHF₂、CF₃、CHO、COOH、C_1-4-脂族残基、CH₂OH、CH₂-OCH₃、C₂H₄-OH、C₂H₄-OCH₃ CH₂-CF₃、C(=O)-C_1-4-脂族残基、C(=O)-O-C_1-4-脂族残基、C_3-6-脂环族残基、3-6元的脂杂环族残基、C(=O)-NH₂、C(=O)-NH(C_1-4脂族残基)、和C(=O)-N(C_1-4脂族残基)₂；

其中关于“脂环族残基”和“脂杂环族残基”的”单-或多取代的”是指该相应残基的一个或多个氢原子彼此各自独立地被至少一个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、NO₂、NH₂、NH(C_1-4脂族残基)、N(C_1-4脂族残基)₂、NH-C(=O)-C_1-4脂族残基、N(C_1-4-脂族残基)-C(=O)-C_1-4-脂族残基、NH-S(=O)₂-C_1-4脂族残基、N(C_1-4-脂族残基)-S(=O)₂-C_1-4脂族残基、=O、OH、OCH₂F、OCHF₂、OCF₃、O-C_1-4-脂族残基、O-C(=O)-C_1-4-脂族残基、SH、SCF₃、S-C_1-4-脂族残基、S(=O)₂OH、S(=O)-C_1-4-脂族残基、S(=O)₂-C_1-4-脂族残基、S(=O)₂-O-C_1-4-脂族残基、S(=O)₂-NH-C_1-4-脂族残基、S(=O)₂-N(C_1-4-脂族残基)₂、CN、CH₂F、CHF₂、CF₃、CHO、COOH、C_1-4-脂族残基、CH₂OH、CH₂-OCH₃、C₂H₄-OH、C₂H₄-OCH₃ CH₂-CF₃、C(=O)-C_1-4-脂族残基、C(=O)-O-C_1-4-脂族残基、C_3-6-脂环族残基、3-6元的脂杂环族残基、C(=O)-NH₂、C(=O)-NH(C_1-4脂族残基)、和C(=O)-N(C_1-4脂族残基)₂；

所述化合物任选为单一立体异构体或立体异构体混合物的形式，为游离化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或其生理上可接受的溶剂化物尤其是水合物的形式。

术语“单一立体异构体”在本发明意义上优选是指个体对映异构体或非对映异构体。术语“立体异构体混合物”在本发明意义上优选是指外消旋体和对映异构体和/或非对映异构体任何比例的混合物。

术语“生理学上可接受的酸的盐”在本发明意义上优选包括至少一种根据本发明的化合物与至少一种生理上可接受的酸或碱的盐。

至少一种根据本发明的化合物与至少一种生理上可接受的酸的生理学上可接受的盐在本发明意义上优选是指至少一种根据本发明的化合物与至少一种无机或有机酸的盐，其是生理上可接受的-特别是在用于人类和/或其它哺乳动物时。生理学上可接受的酸的实例为：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、马来酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、糖质酸(saccharic acid)、单甲基癸二酸(monomethylsebacic acid)、5-氧代脯氨酸(5-oxoproline)、己烷-1-磺酸、烟酸、2,3或4-氨基苯甲酸、2,4,6-三甲基苯甲酸、α-硫辛酸、乙酰甘氨酸、马尿酸、磷酸、天冬氨酸。柠檬酸和盐酸是特别优选的。盐酸盐和柠檬酸盐是其特别优选的盐。

至少一种根据本发明的化合物与至少一种生理上可接受的碱的生理学上可接受的盐在本发明意义上优选是指至少一种根据本发明的化合物作为阴离子与至少一种优选无机阳离子的盐，其是生理上可接受的-特别是在用于人类和/或其它哺乳动物时。特别优选的是碱金属和碱土金属的盐，但也可为铵盐[NH_xR_4-x]⁺，其中x = 0、1、2、3 或4和R表示支链或非支链的C_1-4脂族残基，特别是(单)或(二)钠、(单)或(二)钾、镁或钙的盐。

术语“C_1-6-脂族残基”、“C_2-6-脂族残基” 和“C_1-4-脂族残基”在本发明意义上优选包括非环状的饱和的或未饱和的脂肪族烃残基，其可以是支链的或非支链的，还可以是未取代的或单-或多取代的，分别含有1～6、或2～6、或1～4个碳原子，即分别为C_1-6链烷基、C_2-6-链烷基、C_2-6链烯基和C_2-6炔基以及C_1-4链烷基、C_2-4链烯基和C_2-4炔基。在这种情况下，链烯基包括至少一个C-C双键(C=C-键)和炔基包括至少一个C-C三键(C≡C-键)。优选地，脂族残基选自链烷基(烷基)和链烯基残基，更优选为链烷基残基。优选的C_1-6链烷基残基选自甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、和正己基。优选的C_1-4链烷基残基选自甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选的C_2-6链烯基残基选自乙烯基(ethenyl)(乙烯基(vinyl))、丙烯基(-CH₂CH=CH₂、-CH=CH-CH₃、-C(=CH₂)-CH₃)、丁烯基、戊烯基、和己烯基。优选的C_2-4链烯基残基选自乙烯基(乙烯基)、丙烯基(-CH₂CH=CH₂、-CH=CH-CH₃、-C(=CH₂)-CH₃)和丁烯基。优选的C_2-6炔基残基选自乙炔基、丙炔基(-CH₂-C≡CH、-C≡C-CH₃)、丁炔基、戊炔基和己炔基。优选的C_2-4炔基残基选自乙炔基、丙炔基(-CH₂-C≡CH、-C≡C-CH₃)和丁炔基。

术语“C_3-6-脂环族残基”和“C_3-10-脂环族残基”为本发明的目的优选是指环状的脂肪族烃，分别含有3、4、5或6个碳原子和3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，其中所述烃在每个情况中可以是饱和的或未饱和的(但不是芳香族的)、未取代的或单-或多取代的。脂环族残基可以经由所述脂环族残基的任何所需和可能的环成员结合到各自的上级通用结构(superordinate general structure)上。脂环族残基也可以与其它饱和的、(部分)未饱和的、(杂)环状的、芳族的或杂芳族的环系统缩合，即与脂环族的、脂杂环族的、芳基或杂芳基的残基缩合，所述残基又可以是未取代的或单-或多取代的。C_3-10脂环族残基可以进一步是单或多桥接的，例如在金刚烷基、二环[1.1.1]戊基、二环[2.2.1]庚基或二环[2.2.2]辛基的情况中。优选的C_3-10脂环族残基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、金刚烷基、、、、、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。优选的C_3-6脂环族残基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基和环己烯基。

术语“3-6-元的脂杂环族残基”、“4-7-元的脂杂环族残基”和“3-10-元的脂杂环族残基”为本发明的目的优选是指脂杂环族的、饱和的或未饱和的(但不是芳香族的)残基，分别具有3-6个即3、4、5或6个环成员，和4-7个即4、5、6或7个环成员，和3-10个即3、4、5、6、7、8、9或10个环成员，其中在各个情况下至少一个，如果合适也可两或三个碳原子被彼此各自独立地选自O、S、S(=O)₂、N、NH和N(C_1-8烷基)优选N(CH₃)的杂原子或杂原子基团代替，其中所述环成员可以是未取代的或单-或多取代的。如果未另有说明，脂杂环族残基可以经由所述脂杂环族残基的任何所需和可能的环成员结合到上级通用结构上。脂杂环族残基也可以与其它饱和的、(部分)未饱和的脂(杂)环族的、或芳族的或杂芳族的环系统缩合，即与脂环族的、脂杂环族的、芳基或杂芳基的残基缩合，所述残基又可以是未取代的或单-或多取代的。术语“缩合”也任选包括螺环，即至少二环的环系统，其中所述脂杂环族残基仅通过一个(螺)原子与其它饱和的、(部分)未饱和的脂(杂)环族的、或芳族的或杂芳族的环系统连接。这样的螺环实例为例如和。脂杂环族残基可以进一步任选单或多桥接于C₁-或C₂-脂族基团，例如在、、、、和的情况下。优选的脂杂环族残基选自氮杂环丁烷基、吖丙啶基(aziridinyl)、氮杂环庚烷基(azepanyl)、氮杂环辛烷基(azocanyl)、二氮杂环庚烷基(diazepanyl)、二硫戊环基(dithiolanyl)、二氢喹啉基、二氢吡咯基、二氧杂环己烷基(dioxanyl)、二氧戊环基(dioxolanyl)、二氧杂环庚烷基(dioxepanyl)、二氢茚基、二氢吡啶基、二氢呋喃基、二氢异喹啉基、二氢吲哚基(dihydroindolinyl)、二氢异吲哚基、咪唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、环氧乙烷基(oxiranyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、氧杂氮杂环庚烷基(oxazepanyl)、吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、吡喃基、四氢吡咯基、四氢吡喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢吲哚基(tetrahydroindolinyl)、四氢呋喃基、四氢吡啶基、四氢噻吩基、四氢吡啶并吲哚基、四氢萘基、四氢咔啉基、四氢异噁唑并吡啶基、噻唑烷基、四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基和硫代吗啉基。更优选的脂杂环族残基为吡咯烷基、哌啶基、氧杂氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基、哌嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢吲哚基、和二氢异吲哚基。最优选的脂杂环族残基为吡咯烷基、哌啶基、氧杂氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢吲哚基、和二氢异吲哚基。

术语“芳基”为本发明的目的优选是指具有6-14个环成员即6、7、8、9、10、11、12、13或14个环成员的芳香族烃，包括苯基和萘基。各芳基残基可以是未取代的或单-或多取代的，其中芳基取代基可以相同或不同，且在芳基的任何所需和可能的位置。芳基可以经由所述芳基残基的任何所需和可能的环成员结合到上级通用结构上。芳基残基也可以与其它饱和的、(部分)未饱和的、脂(杂)环族的、芳族的或杂芳族的环系统缩合，即与脂环族的、脂杂环族的、芳基或杂芳基的残基缩合，所述残基又可以是未取代的或单-或多取代的。缩合的芳基残基的实例是苯并二氧戊环基(benzodioxolanyl)和苯并二氧杂环己烷基(benzodioxanyl)。优选地，芳基选自苯基、1-萘基、2-萘基、芴基和蒽基，其各自可分别是未取代的或单-或多取代的。特别优选的芳基是未取代的或单-或多取代的苯基。

术语“杂芳基”为本发明的目的优选表示5 或6-元的环状芳族残基，含有至少1个，如果合适也可2、3、4或5个杂原子，其中所述杂原子彼此各自独立地选自S、N和O，且杂芳基残基可以是未取代的或单-或多取代的；在所述杂芳基上的取代基的情况下，取代基可以是相同的或不同的，且在杂芳基的任何所需和可能的位置。与上级通用结构上的结合可以经由所述杂芳基残基的任何所需和可能的环成员来实现。杂芳基也可以是具有至多14个环成员的二-或多环系统的一部分，其中环系统也可以与其它饱和的、(部分)未饱和的、脂(杂)环族的、或芳族的或杂芳族的环一起形成，即与脂环族的、脂杂环族的、芳基或杂芳基的残基一起形成，所述残基又可以是未取代的或单-或多取代的。优选地，杂芳基残基选自苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、喹啉基、二苯并呋喃基(dibenzofuranyl)、二苯并噻吩基、呋喃基(furyl)(呋喃基(furanyl))、咪唑基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异喹啉基、异噁唑基、异噻唑基、吲哚基、萘啶基(naphthyridinyl)、噁唑基、噁二唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基(phthalazinyl)、吡唑基、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、嘌呤基、吩嗪基、噻吩基(thienyl)(噻吩基(thiophenyl))、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基和三嗪基。特别优选呋喃基、吡啶基、噁唑基、噻唑基和噻吩基。

术语“经由C_1-4-脂族基团桥接的脂环族残基”为本发明的目的优选是指表达式“脂环族残基”具有上述定义的含义，且所述残基经由C_1-4-脂族基团结合到各自的上级通用结构上。所述C_1-4脂族基团可以在所有情况下是支链的或非支链的、未取代的或单-或多取代的。所述C_1-4脂族基团可以在所有情况下进一步为饱和的或未饱和的，即可以是C_1-4亚烷基、C_2-4亚烯基或C_2-4亚炔基。优选地，C_1-4-脂族基团是C_1-4亚烷基或C_2-4亚烯基，更优选C_1-4亚烷基。优选的C_1-4亚烷基选自-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH(CH₃)-CH₂-、-CH(CH₂CH₃)-、-CH₂-(CH₂)₂-CH₂-、-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-、-CH(CH₃)-CH(CH₃)-、-CH(CH₂CH₃)-CH₂-、-C(CH₃)₂-CH₂-、-CH(CH₂CH₂CH₃)-和-C(CH₃)(CH₂CH₃)-。优选的C_2-4亚烯基选自-CH=CH-、-CH=CH-CH₂-、-C(CH₃)=CH₂-、-CH=CH-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH=CH-CH₂-、-CH=CH-CH=CH-、-C(CH₃)=CH-CH₂-、-CH=C(CH₃)-CH₂-、-C(CH₃)=C(CH₃)-和-C(CH₂CH₃)=CH-。优选的C_2-4亚炔基选自-C≡C-、-C≡C-CH₂-、-C≡C-CH₂-CH₂-、-C≡C-CH(CH₃)-、-CH₂-C≡C-CH₂-和-C≡C-C≡C-。

与“脂族残基”和“脂族基团”相关的术语“单-或多取代的”在本发明的意义上优选是指该相应的残基或基团的一个或多个氢原子彼此各自独立地被至少一个选自以下的取代基单替代或多替代，例如二替代、三替代和四替代：F、Cl、Br、I、NO₂、NH₂、NH(C_1-4脂族残基)、N(C_1-4脂族残基)₂、NH-C(=O)-C_1-4脂族残基、N(C_1-4-脂族残基)-C(=O)-C_1-4-脂族残基、NH-S(=O)₂-C_1-4脂族残基、N(C_1-4-脂族残基)-S(=O)₂-C_1-4脂族残基、=O、OH、OCH₂F、OCHF₂、OCF₃、O-C_1-4-脂族残基、O-C(=O)-C_1-4-脂族残基、SH、SCF₃、S-C_1-4-脂族残基、S(=O)₂OH、S(=O)-C_1-4-脂族残基、S(=O)₂-C_1-4-脂族残基、S(=O)₂-O-C_1-4-脂族残基、S(=O)₂-NH-C_1-4-脂族残基、S(=O)₂-N(C_1-4-脂族残基)₂、CN、CH₂F、CHF₂、CF₃、CHO、COOH、C_1-4-脂族残基、CH₂OH、CH₂-OCH₃、C₂H₄-OH、C₂H₄-OCH₃ CH₂-CF₃、C(=O)-C_1-4-脂族残基、C(=O)-O-C_1-4-脂族残基、C_3-6-脂环族残基、3-6元的脂杂环族残基、C(=O)-NH₂、C(=O)-NH(C_1-4脂族残基)、和C(=O)-N(C_1-4脂族残基)₂。关于多取代的残基或基团的术语“多取代的”包括这些残基和基团在不同的或在相同的原子上的多取代，例如在同一碳原子上的三取代，如在CF₃ 或CH₂CF₃的情况中，或者在不同的点上，如在CH(OH)-CH=CH-CHCl₂的情况中。如果合适，取代基本身部分又可以是单-或多取代的。多取代可以使用相同的或使用不同的取代基进行。

与“脂环族残基”和“脂杂环族残基”相关的术语“单-或多取代的”在本发明的意义上优选是指该相应的残基的一个或多个氢原子彼此各自独立地被至少一个选自以下的取代基单替代或多替代，例如二替代、三替代和四替代：F、Cl、Br、I、NO₂、NH₂、NH(C_1-4脂族残基)、N(C_1-4脂族残基)₂、NH-C(=O)-C_1-4脂族残基、N(C_1-4-脂族残基)-C(=O)-C_1-4-脂族残基、NH-S(=O)₂-C_1-4脂族残基、N(C_1-4-脂族残基)-S(=O)₂-C_1-4脂族残基、=O、OH、OCH₂F、OCHF₂、OCF₃、O-C_1-4-脂族残基、O-C(=O)-C_1-4-脂族残基、SH、SCF₃、S-C_1-4-脂族残基、S(=O)₂OH、S(=O)-C_1-4-脂族残基、S(=O)₂-C_1-4-脂族残基、S(=O)₂-O-C_1-4-脂族残基、S(=O)₂-NH-C_1-4-脂族残基、S(=O)₂-N(C_1-4-脂族残基)₂、CN、CH₂F、CHF₂、CF₃、CHO、COOH、C_1-4-脂族残基、CH₂OH、CH₂-OCH₃、C₂H₄-OH、C₂H₄-OCH₃ CH₂-CF₃、C(=O)-C_1-4-脂族残基、C(=O)-O-C_1-4-脂族残基、C_3-6-脂环族残基、3-6元的脂杂环族残基、C(=O)-NH₂、C(=O)-NH(C_1-4脂族残基)、和C(=O)-N(C_1-4脂族残基)₂。关于多取代的残基或基团的术语“多取代的”包括这些残基和基团在不同的或在相同的原子上的多取代，例如在同一碳原子上的二取代，如在1,1-二氟环己基的情况中，或者在不同的点上，如在1-氯-3-氟环己基的情况中。如果合适，取代基本身部分又可以是单-或多取代的。多取代可以使用相同的或使用不同的取代基进行。

优选的“脂族残基”和“脂族基团”的取代基选自F、Cl、Br、I、NO₂、NH₂、NH(C_1-4脂族残基)、N(C_1-4脂族残基)₂、=O、OH、OCH₂F、OCHF₂、OCF₃、O-C_1-4-脂族残基、SH、SCF₃、S-C_1-4-脂族残基、S(=O)-C_1-4-脂族残基、S(=O)₂-C_1-4-脂族残基、S(=O)₂-NH-C_1-4-脂族残基、S(=O)₂-NH-C_1-4-脂族残基、CN、CH₂F、CHF₂、CF₃、C_1-4-脂族残基、CH₂OH、CH₂-OCH₃、C₂H₄-OH、C₂H₄-OCH₃ CH₂-CF₃、C(=O)-C_1-4-脂族残基、C(=O)-O-C_1-4-脂族残基、CONH₂、C(=O)-NH(C_1-4脂族残基)、和C(=O)-N(C_1-4脂族残基)₂。

优选的“脂环族残基”和脂杂环族残基”的取代基选自F、Cl、Br、I、NO₂、NH₂、NH(C_1-4脂族残基)、N(C_1-4脂族残基)₂、=O、OH、OCH₂F、OCHF₂、OCF₃、O-C_1-4-脂族残基、SH、SCF₃、S-C_1-4-脂族残基、S(=O)-C_1-4-脂族残基、S(=O)₂-C_1-4-脂族残基、S(=O)₂-NH-C_1-4-脂族残基、S(=O)₂-NH-C_1-4-脂族残基、CN、CH₂F、CHF₂、CF₃、C_1-4-脂族残基、CH₂OH、CH₂-OCH₃、C₂H₄-OH、C₂H₄-OCH₃ CH₂-CF₃、C(=O)-C_1-4-脂族残基、C(=O)-O-C_1-4-脂族残基、CONH₂、C(=O)-NH(C_1-4脂族残基)、和C(=O)-N(C_1-4脂族残基)₂。

根据本发明的化合物是由取代基例如由R¹、R²和R³(第1代取代基)所定义，如果合适，所述取代基本身部分是被取代的(第2代取代基)。依赖于该定义，所述取代基的这些取代基的本身部分可以是被再取代的(第3代取代基)。如果，例如R¹ = C_2-6脂族残基(第1代取代基)，那么所述C_2-6脂族残基本身部分可以是被例如NH-C_1-4脂族残基(第2代取代基)取代的。这产生了官能团R¹ = (C_2-6脂族残基-NH-C_1-4脂族残基)。然后所述NH-C_1-4脂族残基本身部分可以是被例如Cl(第3代取代基)再取代的。总体而言，这产生了官能团R¹ = C_2-6脂族残基-NH-C_1-4脂族残基，其中NH-C_1-4脂族残基的C_1-4脂族残基被Cl取代。

然而，在一种优选的实施方案中，第3代取代基可不被再取代，即没有第4代取代基。

在另一种优选的实施方案中，第2代取代基可不被再取代，即甚至没有任何第3代取代基。换句话说，在该实施方案中，在通式(I)的情况下，例如，官能团R¹-R⁵如果合适可以各自被取代；然而，然后各自的取代基本身部分可以不被再取代。

在一些情况下，根据本发明的化合物由取代基所定义，所述取代基分别为或携带未取代的或单-或多取代的芳基或杂芳基残基，或所述取代基与连接它们的作为环成员或作为环成员们的碳原子或杂原子一起形成环，例如芳基或杂芳基，其在每个情况中是未取代的或单-或多取代的。这些芳基或杂芳基残基和以这种方式形成的(杂)芳环系统如果合适均可以与脂环族残基优选C_3-6 脂环族残基、或脂杂环族残基优选3-6元的脂杂环族残基，或与芳基或杂芳基缩合，例如与C_3-6 脂环族残基如环戊基、或3-6元的脂杂环族残基如吗啉基、或芳基如苯基、或杂芳基如吡啶基缩合，其中以这种方式缩合的脂环族或脂杂环族残基、芳基或或杂芳基残基的本身部分可以各自是未取代的或单-或多取代的。

在一些情况下，根据本发明的化合物由取代基所定义，所述取代基分别为或携带在每个情况中未取代的或单-或多取代的脂环族残基或脂杂环族残基，或所述取代基与连接它们的作为环成员或作为环成员们的碳原子或杂原子一起形成环，例如脂环族或脂杂环族的环系统，其在每个情况中是未取代的或单-或多取代的。这些脂环族或脂杂环族的环系统和以这种方式形成的脂(杂)环族的环系统如果合适均可以与芳基或杂芳基优选苯基、吡啶基和噻吩基，或与脂环族残基优选C_3-6 脂环族残基、或脂杂环族残基优选3-6元的脂杂环族残基缩合，例如与芳基如苯基、或杂芳基如吡啶基、或脂环族残基如环己基、或脂杂环族残基如吗啉基缩合，其中以这种方式缩合的芳基或杂芳基残基或脂环族或脂杂环族残基的本身部分可以各自是未取代的或单-或多取代的。

本发明的范围内，式中使用的符号

表示相应的残基与各自的上级通用结构的连接。

如果残基在分子内多次出现，则该残基对于各种取代基可分别具有不同的含义：例如，如果R²和R³都表示C_1-4-脂族残基，则C_1-4-脂族残基可以例如表示R²为甲基且可以表示R³为乙基。

在根据通式(I)化合物优选的一种实施方案中，特定的原子团R²-R⁵具有在本文中结合根据本发明和其优选实施方案的化合物所描述的含义，且

R¹表示C_2-6-脂族残基，其是未取代的或单-或多取代的；或C_3-6- 脂环族残基，其是未取代的或单-或多取代的，任选经由C_1-4脂族基团桥连的，所述C_1-4脂族基团又可以是未取代的或单-或多取代的。

在根据通式(I)的化合物的优选的另一种实施方案中，特定的原子团R²-R⁵具有在本文中结合根据本发明和其优选实施方案的化合物所描述的含义，且

R¹表示OR⁶，其中R⁶表示C_1-6-脂族残基，其是未取代的或单-或多取代的。

优选实施方案的根据通式(I)的化合物是具有通式(I-a)和/或(I-b)的化合物：

其中特定的原子团R²、R³、R⁴、和R⁵具有在本文中结合根据本发明和其优选实施方案的化合物所描述的含义。

另一优选实施方案的根据通式(I)的化合物是具有通式(I-c)的化合物：

其中特定的原子团R¹、R²和R⁴具有在本文中结合根据本发明和其优选实施方案的化合物所描述的含义。

再一优选实施方案的根据通式(I)的化合物是具有通式(I-d) 和/或(I-e)的化合物：

其中特定的原子团R²和R⁴具有在本文中结合根据本发明和其优选实施方案的化合物所描述的含义。

再一优选实施方案的根据通式(I)的化合物是具有通式(I-f) 和/或(I-g)的化合物：

其中特定的原子团R¹具有在本文中结合根据本发明和其优选实施方案的化合物所描述的含义。

本发明又一优选的实施方案是根据通式(I)的化合物，其中

R¹表示C_2-6-脂族残基，其是未取代的或被至少一个选自以下的取代基单-或多取代：F、Cl、Br、I、NO₂、NH₂、NH(C_1-4脂族残基)、N(C_1-4脂族残基)₂、OH、=O、O-C_1-4-脂族残基、OCH₂F、OCHF₂、OCF₃、SH、SCF₃、S-C_1-4-脂族残基、S(=O)-C_1-4-脂族残基、S(=O)₂-C_1-4-脂族残基、CN、和C_1-4-脂族残基，

其中C_1-4-脂族残基在每个情况中可以是未取代的或被至少一个选自以下的取代基单-或多取代：F、Cl、Br、I、OH、OCH₂F、OCHF₂、OCF₃、CH₂F、CHF₂、CF₃和未取代的O-C_1-4-脂族残基，

或表示C_3-6-脂环族残基，其是未取代的或被至少一个选自以下的取代基单-或多取代：F、Cl、Br、I、NO₂、NH₂、NH(C_1-4脂族残基)、N(C_1-4脂族残基)₂、OH、=O、O-C_1-4-脂族残基、OCH₂F、OCHF₂、OCF₃、SH、SCF₃、S-C_1-4-脂族残基、S(=O)-C_1-4-脂族残基、S(=O)₂-C_1-4-脂族残基、CN、和C_1-4-脂族残基，

和其中C_3-6-脂环族残基可任选经由C_1-4脂族基团桥连的，所述C_1-4脂族基团又可以是未取代的或被至少一个选自以下的取代基单-或多取代：F、Cl、Br、I、OH、OCH₂F、OCHF₂、OCF₃、CH₂F、CHF₂、CF₃和未取代的O-C_1-4-脂族残基，

或表示OR⁶，其中

R⁶表示C_1-6-脂族残基，其是未取代的或被至少一个选自以下的取代基单-或多取代：F、Cl、Br、I、NO₂、NH₂、NH(C_1-4脂族残基)、N(C_1-4脂族残基)₂、OH、=O、O-C_1-4-脂族残基、OCH₂F、OCHF₂、OCF₃、SH、SCF₃、S-C_1-4-脂族残基、S(=O)-C_1-4-脂族残基、S(=O)₂-C_1-4-脂族残基、CN、和C_1-4-脂族残基；

R²和R³彼此独立地表示H；F；Cl；Br；I；CN；CH₂F；CHF₂；CF₃；OH；OCH₂F；OCHF₂；OCF₃；SCF₃； C_1-4-脂族残基、或O-C_1-4脂族残基，

或表示C_3-6-脂环族残基或3-6元的脂杂环族残基，其在每个情况中是未取代的或被至少一个选自以下的取代基单-或多取代：F、Cl、Br、I、NO₂、NH₂、NH(C_1-4脂族残基)、N(C_1-4脂族残基)₂、OH、=O、O-C_1-4-脂族残基、OCH₂F、OCHF₂、OCF₃、SH、SCF₃、S-C_1-4-脂族残基、S(=O)-C_1-4-脂族残基、S(=O)₂-C_1-4-脂族残基、CN、和C_1-4-脂族残基，

条件是R²和R³至少一个表示H或是经由碳原子连接的，

R⁴和R⁵彼此独立地表示H；CH₂F；CHF₂；CF₃；C_1-4-脂族残基，

其中C_1-4-脂族残基可以是未取代的或被至少一个选自以下的取代基单-或多取代：F、Cl、Br、I、OH、OCH₂F、OCHF₂、OCF₃、CH₂F、CHF₂、CF₃和未取代的O-C_1-4-脂族残基，

或

R²和R³

和/或R⁴和R⁵

成对地在每个情况中彼此独立地，与连接它们的碳原子一起形成C_3-10-脂环族残基或3-10元的脂杂环族残基，其在每个情况中是未取代的或被至少一个选自以下的取代基单-或多取代：F、Cl、Br、I、NO₂、NH₂、NH(C_1-4脂族残基)、N(C_1-4脂族残基)₂、OH、=O、O-C_1-4-脂族残基、OCH₂F、OCHF₂、OCF₃、SH、SCF₃、S-C_1-4-脂族残基、S(=O)-C_1-4-脂族残基、S(=O)₂-C_1-4-脂族残基、CN、和C_1-4-脂族残基，

且R²和R³各个剩余的取代基彼此各自独立地表示H；F；Cl；Br；I；CN；CH₂F；CHF₂；CF₃；OH；OCH₂F；OCHF₂；OCF₃；SCF₃；C_1-4-脂族残基、或O-C_1-4脂族残基，

条件是R²和R³至少一个表示H或是经由碳原子连接的，

且R⁴和R⁵各个剩余的取代基彼此各自独立地表示H；CH₂F；CHF₂；CF₃；C_1-4-脂族残基，

或

R²和R⁴与连接它们的碳原子一起形成C_3-10-脂环族残基或3-10元的脂杂环族残基，其在每个情况中是未取代的或被至少一个选自以下的取代基单-或多取代：F、Cl、Br、I、NO₂、NH₂、NH(C_1-4脂族残基)、N(C_1-4脂族残基)₂、OH、=O、O-C_1-4-脂族残基、OCH₂F、OCHF₂、OCF₃、SH、SCF₃、S-C_1-4-脂族残基、S(=O)-C_1-4-脂族残基、S(=O)₂-C_1-4-脂族残基、CN、和C_1-4-脂族残基，

和剩余的取代基R³表示H；F；Cl；Br；I；CN；CH₂F；CHF₂；CF₃；OH；OCH₂F；OCHF₂；OCF₃；SCF₃；C_1-4-脂族残基、或O-C_1-4脂族残基，

和剩余的取代基R⁵表示H；CH₂F；CHF₂；CF₃；C_1-4-脂族残基，

条件是如果R⁵表示3-6元的脂杂环族残基，则该3-6元的脂杂环族残基是经由碳原子连接的。

在根据通式(I)化合物的另一优选实施方案中，残基

或表示OR⁶，其中

其中C_1-4-脂族残基在每个情况中可以是未取代的或被至少一个选自以下的取代基单-或多取代：F、Cl、Br、I、OH、OCH₂F、OCHF₂、OCF₃、CH₂F、CHF₂、CF₃和未取代的O-C_1-4-脂族残基。

优选地，

其中C_1-4-脂族残基在每个情况中是未取代的，

或表示OR⁶，其中

其中C_1-4-脂族残基在每个情况中是未取代的。

更优选地，

R¹表示C_2-6-脂族残基，其是未取代的或被至少一个选自以下的取代基单-或多取代：F、Cl、Br、I、OH、和未取代的O-C_1-4-脂族残基，

或表示C_3-6-脂环族残基，其是未取代的或被至少一个选自以下的取代基单-或多取代：F、Cl、Br、I、OH、和未取代的O-C_1-4-脂族残基，

或表示OR⁶，其中

R⁶表示C_1-4-脂族残基，其是未取代的或被至少一个选自以下的取代基单-或多取代：F、Cl、Br、I、OH、和未取代的O-C_1-4-脂族残基，

更加优选地，

R¹表示乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、CH₂-CH(CH₃)(C₂H₅)、C(CH₃)₂(C₂H₅)、乙烯基或丙烯基(-CH₂CH=CH₂、-CH=CH-CH₃、-C(=CH₂)-CH₃)，

或表示C_3-6-脂环族残基，优选环丙基、环丁基、环戊基、和环己基，其是未取代的或被至少一个选自以下的取代基单-或多取代：F、Cl、Br、I、OH、和未取代的O-C_1-4-脂族残基，优选未取代的，

或表示OR⁶，其中

R⁶表示甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CH₂OH、CH₂OCH₃、CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OCH₃、和CH(OH)CH₂OH。

特别地，

R¹表示乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、或环己基，

或表示OR⁶，其中R⁶表示甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，

优选表示乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。

最优选地，

R¹表示乙基、正丙基、2-丙基、叔丁基、或环丙基。

在根据通式(I)化合物的另一优选实施方案中，残基

R²和R³彼此独立地表示H；F；Cl；Br；I；CH₂F；CHF₂；CF₃；OH；OCH₂F；OCHF₂；OCF₃；C_1-4-脂族残基、或O-C_1-4脂族残基，

其中C_1-4-脂族残基在每个情况中可以是未取代的或被至少一个选自以下的取代基单-或多取代：F、Cl、Br、I、OH、和未取代的O-C_1-4-脂族残基，

或表示C_3-6-脂环族残基或3-6元的脂杂环族残基，优选C_3-6-脂环族残基，其在每个情况中是未取代的或被至少一个选自以下的取代基单-或多取代：F、Cl、Br、I、OH、O-C_1-4-脂族残基、CH₂F、CHF₂、CF₃、OCH₂F、OCHF₂、OCF₃、和C_1-4-脂族残基，

条件是R²和R³至少一个表示H或是经由碳原子连接的，

其中C_1-4-脂族残基可以是未取代的或被至少一个选自以下的取代基单-或多取代：F、Cl、Br、I、OH、和未取代的O-C_1-4-脂族残基，

或

R²和R³

和/或R⁴和R⁵，优选R²和R³或R⁴和R⁵，

成对地在每个情况中彼此独立地，与连接它们的碳原子一起形成C_3-10-脂环族残基或3-10元的脂杂环族残基，优选C_3-10-脂环族残基，其在每个情况中是未取代的或被至少一个选自以下的取代基单-或多取代：F、Cl、Br、I、OH、O-C_1-4-脂族残基、CH₂F、CHF₂、CF₃、OCH₂F、OCHF₂、OCF₃、和C_1-4-脂族残基，

且R²和R³各个剩余的取代基彼此各自独立地表示H；F；Cl；Br；I；CH₂F；CHF₂；CF₃；OH；OCH₂F；OCHF₂；OCF₃；C_1-4-脂族残基、或O-C_1-4脂族残基，

条件是R²和R³至少一个表示H或是经由碳原子连接的，

或

R²和R⁴与连接它们的碳原子一起形成C_3-10-脂环族残基或3-10元的脂杂环族残基，优选C_3-10-脂环族残基，其在每个情况中是未取代的或被至少一个选自以下的取代基单-或多取代：F、Cl、Br、I、OH、O-C_1-4-脂族残基、CH₂F、CHF₂、CF₃、OCH₂F、OCHF₂、OCF₃、和C_1-4-脂族残基，

和剩余的取代基R³表示H；F；Cl；Br；I；CH₂F；CHF₂；CF₃；OH；OCH₂F；OCHF₂；OCF₃；C_1-4-脂族残基、或O-C_1-4脂族残基，

和剩余的取代基R⁵表示H；FCH₂F；CHF₂；CF₃；C_1-4-脂族残基，

优选地，

R²和R³彼此独立地表示H；F；Cl；Br；I；CH₂F；CHF₂；CF₃；OH；C_1-4-脂族残基、或O-C_1-4脂族残基，

其中C_1-4-脂族残基在每个情况中是未取代的，

或表示C_3-6-脂环族残基或3-6元的脂杂环族残基，优选C_3-6-脂环族残基，其在每个情况中是未取代的，

条件是R²和R³至少一个表示H或是经由碳原子连接的，

其中C_1-4-脂族残基是未取代的，

或

R²和R³

和/或R⁴和R⁵，优选R²和R³或R⁴和R⁵，

成对地在每个情况中彼此独立地，与连接它们的碳原子一起形成C_3-10-脂环族残基或3-10元的脂杂环族残基，优选C_3-10-脂环族残基，其在每个情况中是未取代的或被至少一个选自以下的取代基单-或多取代：F、Cl、Br、I、OH、O-C_1-4-脂族残基、CH₂F、CHF₂、CF₃、和C_1-4-脂族残基，

其中C_1-4-脂族残基在每个情况中是未取代的，

且R²和R³各个剩余的取代基彼此各自独立地表示H；F；Cl；Br；I；CH₂F；CHF₂；CF₃；OH；C_1-4-脂族残基、或O-C_1-4脂族残基，

其中C_1-4-脂族残基每个是未取代的，

条件是R²和R³至少一个表示H或是经由碳原子连接的，

其中C_1-4-脂族残基每个是未取代的，

或

R²和R⁴与连接它们的碳原子一起形成C_3-10-脂环族残基或3-10元的脂杂环族残基，优选C_3-10-脂环族残基，其在每个情况中是未取代的或被至少一个选自以下的取代基单-或多取代：F、Cl、Br、I、OH、O-C_1-4-脂族残基、CH₂F、CHF₂、CF₃、和C_1-4-脂族残基，

其中C_1-4-脂族残基在每个情况中是未取代的，

和剩余的取代基R³表示H；F；Cl；Br；I；CH₂F；CHF₂；CF₃；OH；C_1-4-脂族残基、或O-C_1-4脂族残基，

其中C_1-4-脂族残基在每个情况中是未取代的，

更优选地，

R²和R³ 彼此独立地表示H；OH；未取代的C_1-4-脂族残基、或未取代的O-C_1-4脂族残基，条件是R²和R³至少一个表示H或是经由碳原子连接的，

R⁴和R⁵ 彼此独立地表示H；CH₂F；CHF₂；CF₃；未取代的C_1-4-脂族残基，

或

R²和R³

或R⁴和R⁵

成对地在每个情况中彼此独立地，与连接它们的碳原子一起形成C_3-10-脂环族残基，优选C_3-6-脂环族残基，其是未取代的或被至少一个选自以下的取代基单-或多取代：F、Cl、Br、I、OH、CH₂F、CHF₂、CF₃、未取代的O-C_1-4-脂族残基、和未取代的C_1-4-脂族残基，

且R²和R³各个剩余的取代基彼此各自独立地表示H；OH；未取代的C_1-4-脂族残基、或未取代的O-C_1-4脂族残基，条件是R²和R³至少一个表示H或是经由碳原子连接的，

且R⁴和R⁵各个剩余的取代基彼此各自独立地表示H；CH₂F；CHF₂；CF₃；未取代的C_1-4-脂族残基，

或

R²和R⁴与连接它们的碳原子一起形成C_3-10-脂环族残基，优选C_3-6-脂环族残基，其是未取代的或被至少一个选自以下的取代基单-或多取代：F、Cl、Br、I、OH、未取代的O-C_1-4-脂族残基、CH₂F、CHF₂、CF₃、和未取代的C_1-4-脂族残基，

和剩余的取代基R³表示H；F；Cl；Br；I；OH；未取代的C_1-4-脂族残基、或未取代的O-C_1-4脂族残基，

和剩余的取代基R⁵表示H；CH₂F；CHF₂；CF₃；未取代的C_1-4-脂族残基。

更加优选地，

R²和R³ 彼此独立地表示H；OH；甲基；乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、CH₂-CH(CH₃)(C₂H₅)、C(CH₃)₂(C₂H₅)、OCH₃或OCH₂CH₃，条件是R²和R³至少一个表示H或是经由碳原子连接的，；优选表示H；甲基；乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、CH₂-CH(CH₃)(C₂H₅)、C(CH₃)₂(C₂H₅)、OCH₃或OCH₂CH₃，条件是R²和R³至少一个表示H或是经由碳原子连接的，

R⁴和R⁵ 彼此独立地表示H；甲基；乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、CH₂-CH(CH₃)(C₂H₅)、C(CH₃)₂(C₂H₅)、CH₂F；CHF₂；CF₃；,

或

R²和R³

或R⁴和R⁵

成对地在每个情况中彼此独立地，与连接它们的碳原子一起形成选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基的C_3-6-脂环族残基，其是未取代的或被至少一个选自以下的取代基单-或多取代：F、Cl、Br、I、OH、甲基；乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CH₂F、CHF₂、CF₃、OCH₃和OCH₂CH₃，

且R²和R³各个剩余的取代基彼此各自独立地表示H；OH；甲基；乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、CH₂-CH(CH₃)(C₂H₅)、C(CH₃)₂(C₂H₅)、OCH₃或OCH₂CH₃，条件是R²和R³至少一个表示H或是经由碳原子连接的，优选表示H；甲基；乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、CH₂-CH(CH₃)(C₂H₅)、C(CH₃)₂(C₂H₅)、OCH₃ 或OCH₂CH₃，条件是R²和R³至少一个表示H或是经由碳原子连接的，

且R⁴和R⁵各个剩余的取代基彼此各自独立地表示H；甲基；乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、CH₂-CH(CH₃)(C₂H₅)、C(CH₃)₂(C₂H₅)、CH₂F；CHF₂；CF₃；,

或

R²和R⁴与连接它们的碳原子一起形成选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基的C_3-6-脂环族残基，其是未取代的或被至少一个选自以下的取代基单-或多取代：F、Cl、Br、I、OH、甲基；乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CH₂F、CHF₂、CF₃、OCH₃和OCH₂CH₃，

和R³表示H；OH；甲基；乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、CH₂-CH(CH₃)(C₂H₅)、C(CH₃)₂(C₂H₅)、OCH₃或OCH₂CH₃，优选表示H；甲基；乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、CH₂-CH(CH₃)(C₂H₅)、C(CH₃)₂(C₂H₅)、OCH₃或OCH₂CH₃，

和R⁵表示H；甲基；乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、CH₂-CH(CH₃)(C₂H₅)、C(CH₃)₂(C₂H₅)、CH₂F；CHF₂；CF₃。

更加优选地，

R²和R³ 彼此独立地表示H；OH；甲基；乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、CH₂-CH(CH₃)(C₂H₅)、C(CH₃)₂(C₂H₅)、OCH₃或OCH₂CH₃，条件是R²和R³至少一个表示H或是经由碳原子连接的，优选表示 H；甲基；乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、CH₂-CH(CH₃)(C₂H₅)、C(CH₃)₂(C₂H₅)、OCH₃或OCH₂CH₃，条件是R²和R³至少一个表示H或是经由碳原子连接的，

或

和各个剩余的取代基R³表示H；OH；甲基；乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、CH₂-CH(CH₃)(C₂H₅)、C(CH₃)₂(C₂H₅)、OCH₃或OCH₂CH₃，优选表示H；甲基；乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、CH₂-CH(CH₃)(C₂H₅)、C(CH₃)₂(C₂H₅)、OCH₃或OCH₂CH₃，

和各个剩余的取代基R⁵表示H；甲基；乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、CH₂-CH(CH₃)(C₂H₅)、C(CH₃)₂(C₂H₅)、CH₂F；CHF₂；CF₃。

在根据通式(I)化合物的另一优选实施方案中，R²、R³、R⁴和R⁵中至少一个表示H，优选 R²、R³、R⁴和R⁵中至少两个表示H。

在根据通式(I)化合物的再一优选实施方案中，R³和R⁵至少一个表示H，优选R³和R⁵均表示H。

在根据通式(I)化合物的再一优选实施方案中，

或表示OR⁶，其中

R⁶表示甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、或叔丁基，

优选表示乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、或环己基，

R²和R³ 彼此独立地表示H；甲基；乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、或叔丁基，

优选地，R²选自甲基；乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、或叔丁基，和R³表示H，

R⁴和R⁵ 彼此独立地表示H；甲基；乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CH₂F、CHF₂、或CF₃；

优选地，R⁴选自甲基；乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CH₂F、CHF₂、和CF₃；和R⁵表示H，

或

R²和R³或R⁴和R⁵

成对地在每个情况中彼此独立地，与连接它们的碳原子一起形成选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基的C_3-6-脂环族残基，其是未取代的或被至少一个选自以下的取代基单-或多取代：OH、甲基；乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、CH₂F、CHF₂、CF₃、OCH₃和OCH₂CH₃，

且R²和R³各个剩余的取代基彼此独立地表示 H；甲基；乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、或叔丁基，

且R⁴和R⁵各个剩余的取代基彼此独立地表示H；甲基；乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CH₂F、CHF₂、或CF₃；

或

R²和R⁴与连接它们的碳原子一起形成选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基的C_3-6-脂环族残基，其是未取代的或被至少一个选自以下的取代基单-或多取代：OH、甲基；乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CH₂F、CHF₂、CF₃、OCH₃和OCH₂CH₃，

和R³表示H；甲基；乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、或叔丁基，

优选地，R³表示H，

和R⁵表示H；甲基；乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CH₂F、CHF₂、或CF₃，

优选地，R⁵表示H。

在根据通式(I)化合物的再一优选实施方案中，

或表示OR⁶，其中

优选地，R⁴选自甲基；乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CH₂F、CHF₂、和CF₃,和R⁵表示H。　

或

和各个剩余的取代基R³表示H；甲基；乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、或叔丁基，

优选地，R³表示H，

和各个剩余的取代基 R⁵表示H；甲基；乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CH₂F、CHF₂、和CF₃，

优选地，R⁵表示H。

特别优选的是选自以下的根据通式(I)的化合物，其包括：

1 2-环丙基-N-(3-羟基-4,4-二甲基-戊基)-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸酰胺；

2 2-环丙基-N-[[(1S,2R)-2-羟基-环己基]-甲基]-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸酰胺；

3 2-环丙基-N-[[(1R,2S)-2-羟基-环己基]-甲基]-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸酰胺；

4 2-环丙基-N-([2-羟基-环戊基]-甲基)-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸酰胺；

5 N-(3-羟基-4,4-二甲基-戊基)-2-异丙基-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸酰胺；

6 2-异丙基-4-甲基-6-吗啉-4-基-N-(4,4,4-三氟-3-羟基-丁基)-吡啶-3-羧酸酰胺；

7 N-[[(1S,2R)-2-羟基-环己基]-甲基]-2-异丙基-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸酰胺；和

8 2-乙氧基-N-(3-羟基-4,4-二甲基-戊基)-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸酰胺，

所述化合物任选为单一立体异构体或立体异构体混合物的形式，为游离化合物和/或其生理学上可接受的盐的形式。

根据本发明上述通式(I)的取代化合物和相应的立体异构体以及各自相应的盐和溶剂化物是毒理学上安全的，并因此适合作为药物组合物中的药物活性成分。

本发明因此进一步涉及药物组合物，其包含至少一种根据通式(I)的化合物，所述化合物在每个情况中任选为单一立体异构体或立体异构体混合物的形式，为游离化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂化物尤其是水合物的形式，以及任选一种或多种药学上可接受的助剂。

根据本发明的这些药物组合物特别适合用于KCNQ2/3 K⁺通道的调节，优选用于KCNQ2/3 K⁺的抑制和/或KCNQ2/3 K⁺ 通道的刺激，即它们发挥激动或拮抗的作用。

同样地，根据本发明的药物组合物优选地适合用于预防和/或治疗至少部分由KCNQ2/3 K⁺通道介导的障碍和/或疾病。

根据本发明的药物组合物适合施用于成人和儿童，包括幼儿和婴儿。

根据本发明的药物组合物可以配制成液体、半固体或固体的药物形式，例如为注射液、滴剂、果汁(juices)、糖浆剂、喷雾剂、悬浮液、片剂、贴剂、胶囊、硬膏剂、栓剂、软膏剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、乳剂、气雾剂的形式，或多颗粒形式，例如为小丸或颗粒的形式，如果合适压制成片剂、注入胶囊或悬浮在液体中，且也可以同样多地施用。

除了至少一种通式(I)的取代化合物，所述化合物任选为单一立体异构体或立体异构体混合物的形式，为游离化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂化物尤其是水合物的形式，根据本发明的药物组合物通常可以进一步含有生理上可接受的药物助剂，其例如可以选自赋形剂、填充剂、溶剂、稀释剂、表面活性物质、染料、防腐剂、爆破剂(blasting agents)、助滑添加剂(slip additives)、润滑剂、香料和粘合剂。

所用的生理学上可接受的助剂以及其数量的选择，依赖于药物组合物是否经口服、皮下、肠胃外、静脉内、腹膜内、皮内、肌内、鼻内、颊、直肠或局部地应用，例如皮肤、黏膜和眼睛的感染。片剂、糖丸、胶囊、颗粒、小丸、滴剂、果汁和糖浆剂形式的制剂是优选适合口服应用的；溶液、悬浮液、易于复溶的干燥制剂以及喷雾剂是优选适合肠胃外、局部和吸入应用的。在储库、在溶解形式或在硬膏剂中，根据本发明药物组合物中所用的根据本发明的取代化合物和如果合适添加的其它促进皮肤渗透的试剂是适合经皮用制剂的。口服或经皮用的制剂形式也可以以延迟方式释放根据本发明的各取代化合物。

根据本发明的药物组合物借助本领域已知的常规工具、设备、方法和过程可以制得，诸如“Remington's Pharmaceutical Sciences”，A.R. Gennaro(主编)，第17版，Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, 特别于Part 8，Chapters 76～93中所述。相应的描述通过参考方式在此引入并形成本公开内容的部分。给患者施用的根据本发明上述通式(I)的各取代化合物的量可以变化，并例如依赖于患者的体重或年龄，以及依赖于应用的类型、适应证和障碍的严重程度。一般地，0.001～100 mg/kg，优选0.05～75 mg/kg, 特别优选0.05～50 mg的至少一种根据本发明的化合物以每公斤的患者体重应用。

根据本发明的药物组合物优选适用于预防和/或治疗至少部分由KCNQ2/3 K⁺通道介导的障碍和/或疾病。根据本发明的药物组合物更优选适用于治疗和/或预防一种或多种疾病和/或障碍，其选自疼痛，特别地疼痛选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、肌肉疼痛、内脏疼痛和炎性疼痛，癫痫，尿失禁，焦虑，依赖，躁狂，双相障碍，偏头痛，认知疾病和张力失调相关的运动失调(dystonia-associated dyskinesias)。

根据本发明的药物组合物是特别优选适用于治疗疼痛，更特别优选急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、内脏疼痛、炎性疼痛和肌肉疼痛，和最特别地用于治疗神经性疼痛。

根据本发明的药物组合物还优选适用于治疗和/或预防癫痫。

本发明进一步涉及至少一种根据通式(I)的化合物，其任选为单一立体异构体或立体异构体混合物的形式，为游离化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂化物尤其是水合物的形式，以及任选一种或多种药学上可接受的助剂，用于KCNQ2/3 K⁺通道的调节，优选用于KCNQ2/3 K⁺通道的抑制和/或刺激。

本发明因此进一步涉及至少一种根据通式(I)的化合物，其任选为单一立体异构体或立体异构体混合物的形式，为游离化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂化物尤其是水合物的形式，以及任选一种或多种药学上可接受的助剂，用于预防和/或治疗至少部分由KCNQ2/3 K⁺ 通道介导的障碍和/或疾病。

优选地提供至少一种根据通式(I)的化合物，其任选为单一立体异构体或立体异构体混合物的形式，为游离化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂化物尤其是水合物的形式，和任选一种或多种药学上可接受的助剂，用于预防和/或治疗选自以下的障碍和/或疾病：疼痛，特别地疼痛选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、肌肉疼痛、内脏疼痛和炎性疼痛，癫痫，尿失禁，焦虑，依赖，躁狂，双相障碍，偏头痛，认知疾病和张力失调相关的运动失调。

特别优选地提供至少一种根据通式(I)的化合物和任选一种或多种药学上可接受的助剂，用于预防和/或治疗选自以下的障碍和/或疾病：疼痛，特别地疼痛选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、肌肉疼痛、内脏疼痛和炎性疼痛，最特别为神经性疼痛。

还特别优选地提供至少一种根据通式(I)的化合物和任选一种或多种药学上可接受的助剂，用于预防和/或治疗癫痫。

本发明进一步涉及至少一种根据通式(I)的化合物以及任选一种或多种药学上可接受的助剂，用于KCNQ2/3 K⁺通道的调节，优选用于KCNQ2/3 K⁺通道的抑制和/或刺激。

本发明因此进一步涉及至少一种根据通式(I)的化合物以及任选一种或多种药学上可接受的助剂，用于预防和/或治疗至少部分由KCNQ2/3 K⁺通道介导的障碍和/或疾病。

优选地提供至少一种根据通式(I)的化合物和任选一种或多种药学上可接受的助剂，用于预防和/或治疗选自以下的障碍和/或疾病：疼痛，特别地疼痛选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、肌肉疼痛、内脏疼痛和炎性疼痛，癫痫，尿失禁，焦虑，依赖，躁狂，双相障碍，偏头痛，认知疾病和张力失调相关的运动失调。

本发明进一步涉及至少一种根据通式(I)的化合物以及任选一种或多种药学上可接受的助剂，用于制备预防和/或治疗至少部分由KCNQ2/3 K⁺通道介导的障碍和/或疾病的药物中的用途。

优选地提供至少一种根据通式(I)的化合物和任选一种或多种药学上可接受的助剂，用于制备预防和/或治疗障碍和/或疾病的药物中的用途，所述障碍和/或疾病选自疼痛，特别地疼痛选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、肌肉疼痛、内脏疼痛和炎性疼痛，癫痫，尿失禁，焦虑，依赖，躁狂，双相障碍，偏头痛，认知疾病，和张力失调相关的运动失调。

特别优选地提供至少一种根据通式(I)的化合物和任选一种或多种药学上可接受的助剂，用于制备预防和/或治疗障碍和/或疾病的药物中的用途，所述障碍和/或疾病选自疼痛，特别地疼痛选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、肌肉疼痛、内脏疼痛和炎性疼痛，最特别为神经性疼痛。

还特别优选地提供至少一种根据通式(I)的化合物和任选一种或多种药学上可接受的助剂，用于制备预防和/或治疗癫痫的药物中的用途。

本发明的另一方面为在哺乳动物中治疗和/或预防至少部分由KCNQ2/3 K⁺通道介导的障碍和/或疾病的方法，优选的障碍和/或疾病选自疼痛，优选地疼痛选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、肌肉疼痛、内脏疼痛和炎性疼痛，癫痫，尿失禁，焦虑，依赖，躁狂，双相障碍，偏头痛，认知疾病，和张力失调相关的运动失调，该方法包括给该哺乳动物施用有效量的至少一种通式(I)的化合物。

抗疼痛的效果可以例如在Bennett或Chung模型(Bennett, G.J.和Xie, Y.K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain 1988, 33(1)，87-107；Kim, S.H.和Chung, J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain 1992, 50(3)，355-363)中，通过甩尾实验(例如按照D'Amour和Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941))或通过福尔马林试验(例如按照D. Dubuisson等, Pain 1977, 4, 161-174)得到显示。抗癫痫的效果可以例如在DBA/2 小鼠模型(De Sarro等, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 2001, 363, 330-336)中得到证明。

根据本发明的化合物具有优选其EC₅₀值不超过10000 nM或不超过8000 nM，更优选不超过7000 nM或不超过6000 nM，仍更优选不超过5000 nM或不超过3000 nM, 更加优选不超过2000 nM或不超过1000 nM, 仍更加优选不超过800 nM或不超过700 nM，还更优选不超过600 nM或不超过500 nM，仍还更优选不超过400 nM或不超过300 nM，最优选不超过200 nM或不超过150 nM和尤其不超过120 nM或不超过100 nM。用于测定的EC₅₀值的方法是本领域技术人员已知的。EC₅₀值优选通过荧光测定法、特别优选如“药理学实验”下面描述的方法测定。

本发明进一步提供制备根据本发明的取代化合物的方法。

在下面描述的反应和方案中所用的化学药品和反应成分是市售的，或在每个情况中可以通过本领域技术人员已知的常规方法来制得。

所述的反应可以各自在本领域技术人员熟悉的常规条件下进行，所述常规条件例如关于压力或成分添加的顺序。如果合适, 本领域技术人员可以通过进行简单的预备试验来确定各条件的最佳操作程序。使用本文所述反应获得的中间产品和最终产品，如果需要和/或要求，可以各自使用本领域技术人员已知的常规方法进行纯化和/或分离。适宜的纯化方法是例如提取方法和色谱方法如柱色谱法或制备色谱法。以下描述的所有方法步骤以及中间产品和最终产品各自的纯化和/或分离，可以部分地或完全地在惰性气体气氛下优选在氮气氛下进行。

如果根据本发明上述通式(I)的取代化合物在其制备后是以它们的立体异构体的混合物形式，优选以它们的外消旋体形式或它们的多种对映异构体和/或非对映异构体的其他混合物的形式获得，则它们可以被分开，并如果合适使用本领域技术人员已知的常规方法分离。实例包括色谱分离方法以及分步结晶方法，特别是在常压下或在升高的压力下的液相色谱法，优选MPLC和HPLC方法。这些方法提供个体对映异构体，例如通过手性固定相的HPLC或通过用手性酸例如(+)-酒石酸、(-)-酒石酸或(+)-10-樟脑磺酸结晶的方式形成非对映异构体的盐以彼此分离。

一般反应方案I：

在阶段01中，根据本领域技术人员已知的方法，例如使用适当的烷基化试剂如甲基碘或乙基碘，可以将通式SM01的2,6-二氯-烟酸转化成通式IM01的相应酯。

在阶段02中，根据本领域技术人员已知的方法，例如通过常规或微波加热，纯净地或在溶液例如在乙腈、二甲基甲酰胺、二噁烷、N-甲基-2-吡咯烷酮或四氢呋喃中，任选在合适的碱例如三乙胺、Ν,Ν-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠或叔丁醇钾存在下，任选加入合适的偶联试剂例如四(三苯基膦)-钯、双(二亚苄基丙酮)- 钯(0) 、或三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)，任选在附加的配体例如2-(二叔丁基膦)联苯((2-biphenyl)di-tert-butylphosphine)或2'-双(二苯基膦基)-1, 1'-联萘(2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl)存在下，可以使用吗啉将通式IM01的2,6-二氯-烟酸酯转化成通式IM02的2-氯-6-吗啉-烟酸酯。

在阶段03中，根据本领域技术人员已知的方法，例如通过常规或微波加热，纯净地或在溶液例如在乙腈、二甲基甲酰胺、二噁烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、四氢呋喃、甲醇或乙醇中，任选在合适的碱例如三乙胺、Ν,Ν-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠或叔丁醇钾存在下，任选加入合适的偶联试剂例如四(三苯基膦)-钯、双(二亚苄基丙酮)- 钯(0)、或三(二亚苄基丙酮)- 二钯(0)、[1,3 - 双(二苯基膦基)丙烷]-二氯化镍(Ⅱ)或乙酰丙酮铁(III)，任选在附加的配体例如2-(二叔丁基膦)联苯或2'-双(二苯基膦基) -1,1'-联萘存在下，根据本领域技术人员已知的方法用通式Y-R¹的化合物，其中Y表示氢、金属或有机金属残基(例如钠、溴化镁、氯化镁、三丁基锡或硼酸)、或形成有机金属试剂的残基，可以将通式IM02的2-氯-6-吗啉-烟酸酯转化成通式IM03的中间体。

在阶段04中，根据本领域技术人员已知的方法，例如通过使用碱如氢氧化钠，可以将通式IM03的烟酸酯转化成通式IM04的相应烟酸。

在阶段05中，根据本领域技术人员已知的方法，例如通过使用合适的偶联试剂如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，可以用通式SM02的胺将通式IM04的烟酸转化，得到通式I的酰胺。

一般反应方案II：

通式SM02的胺，其中R²和R³表示氢，本文此后称为SM02a，可以根据本领域技术人员已知的方法，由通式SM03的取代的2-羟基乙酸制得。通式SM02a的对映体纯胺可以由通式SM03的对映体纯2-羟基乙酸获得。在阶段06中，根据本领域技术人员已知的方法，例如通过采用还原剂如氢化铝锂，可以将通式SM03的2-羟基乙酸转化成通式IM05的相应二醇。在阶段07中，根据本领域技术人员已知的方法，例如通过用4-甲苯磺酰氯处理，可以将通式IM05的二元醇转化为通式IM06的相应的对甲苯磺酸酯。在阶段08中，根据本领域技术人员已知的方法，例如通过用氰化钠处理，可以将通式IM06的对甲苯磺酸酯转化成通式IM07相应的腈。在阶段09中，根据本领域技术人员已知的方法，例如在二碳酸二叔丁酯存在下用氯化镍(Ⅱ)和硼氢化钠处理，可以将通式IM07的腈转化为通式IM08相应的氨基甲酸叔丁酯。在阶段10中，根据本领域技术人员已知的方法，例如通过用盐酸处理，可以将通式IM08的氨基甲酸叔丁酯转化为通式SM02a相应的胺。

一般反应方案III：

替代选择地，通式SM02的胺可以根据本领域技术人员已知的方法由通式SM04的取代的3-氧丙腈制得。在阶段11中，根据本领域技术人员已知的方法，例如任选在适宜的配体例如CBS-噁唑硼烷存在下，采用还原剂如硼氢化钠、硼烷二甲基硫醚络合物或硼烷四氢呋喃络合物 (提供其中R⁵表示氢的化合物)，或者根据本领域技术人员已知的方法，用通式Y-R⁵的化合物处理，其中Y表示金属或有机金属残基(例如钠、溴化镁、氯化镁)、或形成有机金属试剂的残基(提供其中R⁵表示取代碳的化合物)，可以将通式SM04的3-氧丙腈转化成通式IM09相应的3-羟基丙腈。在阶段12中，根据本领域技术人员已知的方法，例如在二碳酸二叔丁酯存在下用氯化镍(Ⅱ)和硼氢化钠处理，可以将通式IM09的3-羟基丙腈转化为通式IM10相应的氨基甲酸叔丁酯。在阶段13中，根据本领域技术人员已知的方法，例如通过用盐酸处理，可以将通式IM10的氨基甲酸叔丁酯转化为通式SM02相应的胺。

具有非常广泛取代模式的残基R²～R⁵的通式SM02、SM02a、SM03、SM04的化合物另外的多种合成路径，是目前专业文献中已知的。如上文概述的且其合成没有更详细描述的具有类似取代模式的残基R²～R⁵的通式SM02、SM02a、SM03、SM04的先前未知的中间体，可以由本领域技术人员根据这些已知的方法或已知方法的组合来制得。

本发明将借助于大量实施例在下文中进行描述。该描述仅仅旨在通过举例的方式，而不限制本发明总的理念。

实施例

指示“M”是单位为mol/l的浓度指示，“d”是指天数，“盐水”是指饱和的氯化钠水溶液，“h” 是指小时，“MS”是指质谱法，“RT”是指室温(23 ± 7℃)，“TLC” 是指薄层色谱法，“v/v” 是指体积比。

所制备化合物的产率是非最优化的。所有的温度是未校正的。

柱色谱法所用的固定相是来自E. Merck, Darm-stadt的硅胶60 (0.04-0.063 mm)。

所有未明确描述的起始原料是市售的(供应商的详细信息例如Acros, Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, Oakwood等, 可以分别发现于例如Symyx? Available Chemicals Database of MDL, San Ramon, US或the SciFinder? Database of the ACS, Washington DC, US中)或者其合成已被准确地描述在专业文献(实验指导方针可以分别发现于例如Reaxys? Database of Elsevier, Amsterdam, NL或the SciFinder? Database of the ACS, Washington DC, US)中或者可以使用本领域技术人员已知的常规方法来制得。

溶剂或色谱法洗脱剂的混合比率指定为v/v。

所有的中间产品和示例性化合物通过¹H-NMR光谱方法进行了特征分析。此外，所有的示例性化合物和选择性的中间产品进行了质谱法检测(MS, m/z [M+H]⁺)。

示例性化合物的合成

实施例 1的合成: 2-环丙基-N-(3-羟基-4,4-二甲基-戊基)-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸酰胺

a) 2,6-二氯-4-甲基-吡啶-3-羧酸乙酯的合成

将2,6-二氯-4-甲基吡啶-3-羧酸(100 g, 485 mmol) 和碳酸钾(100 g, 728 mmol)在二甲基甲酰胺(1.25 l)中的混合物在室温搅拌30小时，然后加入乙基碘(59.5 ml, 728 mmol)，并继续搅拌18小时。反应完成后，加入水并将混合物用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并后的有机层用水(2x)和盐水(1x)洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发至干，得到2,6-二氯-4-甲基-吡啶-3-羧酸乙酯(112 g)，其无需进一步纯化应用。

b) 2-氯-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸乙酯的合成

在95℃将2,6-二氯-4-甲基-吡啶-3-羧酸乙酯(29.7 g, 127 mmol)、碳酸钾(26.3 g, 190 mmol) 、和吗啉(13.3 g, 152 mmol)在二甲基甲酰胺(350 ml)中的混合物搅拌18小时。反应完成后，加入水，用乙醚(3x)萃取混合物。将合并后的有机层用水(2x)和盐水(1x)洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发至干。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，25%乙酸乙酯/环己烷)纯化，得到2-氯-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸乙酯(10.5 g, 36.9 mmol, 29%)。

c) 2-环丙基-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸乙酯的合成

向2-氯-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸乙酯(7.0 g, 24.6 mmol)在四氢呋喃-N-甲基-2-吡咯烷酮(2:3)(250 ml) 的溶液中，加入乙酰丙酮铁(III)(1.74g, 4.92 mmol)，将混合物冷却至-20℃。在此温度下，缓慢加入环丙基溴化镁的溶液(0.7 M，在四氢呋喃中) (105 ml, 73.8 mmol)，在30分钟内将混合物升温至0℃。反应完成后，加入10%氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯(2x)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发至干。反应重复一次，合并的粗产物通过快速色谱法(硅胶，75%乙酸乙酯/环己烷)纯化，得到2-环丙基-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸乙酯(15.1 g)。

d) 2-环丙基-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸的合成

将2-环丙基-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸乙酯(16.8 g, 57.8 mmol)在甲醇-四氢呋喃(1 :1 )(90 ml)中的溶液用2M氢氧化钠水溶液回流处理3天。将有机溶剂蒸出，水层用2M盐酸处理，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，蒸发至干。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，75%乙酸乙酯/环己烷)纯化，得到2-环丙基-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸 (10.4g, 39.6 mmol, 69%)。

e) 2-环丙基-N-(3-羟基-4,4-二甲基-戊基)-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸酰胺的合成

向2-环丙基-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸 (1.90 g, 7.24mmol)的四氢呋喃(60 ml) 溶液中，加入三乙胺(3.0 ml, 21.7 mol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(2.75 g, 7.24mmol)。该混合物在室温搅拌15分钟，然后加入1-氨基-4,4-二甲基戊-3-醇(1.05 g, 7.97 mmol)，并继续搅拌18小时。反应完成后，将混合物用乙酸乙酯和10%的氯化铵水溶液稀释。将有机层分离，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发至干。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，50%乙酸乙酯/环己烷)纯化，得到2-环丙基-N-(3-羟基-4,4-二甲基-戊基)-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸酰胺 (实施例1) (1.74g, 4.63 mmol, 64%)。 [M+H]⁺ 376.4。

实施例1a和1b：使用手性HPLC，将2-环丙基-N-(3-羟基-4,4-二甲基-戊基)-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸酰胺 (1.64g)拆分成其相应的对映异构体，所述手性HPLC的条件如下：柱，Chiralpak AD-H, 5 μ, 250 x 20 mm；流动相，正庚烷/异丙醇= 90: 10 (v/v)；流速，19 ml/min；检测，UV (254nm)，每180分离物(separations)用10 mg外消旋物质。分析HPLC的条件：柱，Chiralpak AD-H, 250 x 4.6 mm；流动相，正庚烷/异丙醇= 90:10 (v/v)；流速，1 ml/min；检测，UV (254nm)。保留时间(min)：第一个洗脱的对映异构体，8.59 (>99% ee)；第二个洗脱的对映异构体，10.45 (94% ee)。将手性HPLC分离，得到第一个洗脱的对映异构体2-环丙基-N-(3-羟基-4,4-二甲基-戊基)-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸酰胺 (实施例1a) (0.49 g；[M+H]⁺ 376.4)和第二个洗脱的对映异构体2-环丙基-N-(3-羟基-4,4-二甲基-戊基)-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸酰胺 (实施例1b) (0.49 g；[M+H]⁺ 376.4) ，为白色固体。

实施例2的合成： 2-环丙基-N-[[(1S,2R)-2-羟基-环己基]-甲基]-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸酰胺

向2-环丙基-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸 (其根据实施例1中a)～d) 部分所描述的方法合成)(0.15 g, 0.57 mmol)的二氯甲烷(10 ml)溶液中，加入N-乙基-二异丙胺(0.24ml, 1.43 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(0.13 g, 0.69 mmol)、和1- 羟基苯并三唑水合物(0.015 g, 0.1 1 mmol)。该混合物在室温搅拌15分钟，然后冷却至0℃，加入(1R,2S)-2-(氨基甲基) 环己醇(0.07 g, 0.57 mmol)，并继续搅拌3天。反应完成后，将混合物用乙酸乙酯和10%的氯化铵水溶液稀释。将有机层分离，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发至干。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，30%乙酸乙酯/环己烷)纯化，得到2-环丙基-N-[[(1S,2R)-2-羟基-环己基]-甲基]-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸酰胺 (实施例2) (0.21 g, 0.56 mmol, 98%)。 [M+H]⁺ 374.2。

实施例3的合成： 2-环丙基-N-[[(1R,2S)-2-羟基-环己基]-甲基]-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸酰胺

向2-环丙基-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸 (其根据实施例1中a)～d) 部分所描述的方法合成) (0.15 g, 0.57 mmol)的二氯甲烷(10 ml)溶液中，加入N-乙基-二异丙胺(0.24ml, 1.43 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(0.13 g, 0.69 mmol)、和1- 羟基苯并三唑水合物(0.015 g, 0.1 1 mmol)。该混合物在室温搅拌15分钟，然后冷却至0℃，加入(1S,2R)-2-(氨基甲基) 环己醇(0.07 g, 0.57 mmol)，并继续搅拌3天。反应完成后，将混合物用乙酸乙酯和10%的氯化铵水溶液稀释。将有机层分离，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发至干。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，60%乙酸乙酯/环己烷)纯化，得到2-环丙基-N-[[(1R,2S)-2-羟基-环己基]-甲基]-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸酰胺 (实施例3) (0.17 g, 0.45 mmol, 80%)。 [M+H]⁺ 374.3。

实施例4的合成：2-环丙基-N-([2-羟基-环戊基]-甲基)-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸酰胺

向2-环丙基-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸 (其根据实施例1中a)～d) 部分所描述的方法合成) (0.50 g, 1.91 mmol)的二氯甲烷(20 ml)溶液中，加入N-乙基-二异丙胺(0.81 ml, 4.77 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.42 g, 2.29 mmol)、和1- 羟基苯并三唑水合物(0.05 g, 0.38 mmol)。该混合物在室温搅拌15分钟，然后冷却至0℃，加入2-(氨基甲基)环戊醇(0.22 g, 1.91 mmol)，并继续搅拌3天。反应完成后，将混合物用乙酸乙酯和10%的氯化铵水溶液稀释。将有机层分离，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发至干，得到实施例4的粗产物。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，50%乙酸乙酯/环己烷)纯化，得到第一个洗脱的对映异构体2-环丙基-N-([2-羟基-环戊基]-甲基)-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸酰胺 (实施例4a) (0.34g, 0.95 mmol, [M+H]⁺ 360.2)和第二个洗脱的对映异构体2-环丙基-N-([2-羟基-环戊基]-甲基)-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸酰胺 (实施例4b) (0.27 g, 0.75 mmol, [M+H]⁺ 360.2)，为白色固体。

实施例5的合成： N-(3-羟基-4,4-二甲基-戊基)-2-异丙基-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸酰胺

向2-异丙基-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸(其以类似于实施例1中a)～d) 部分所描述的方法合成)(1.86 g, 7.05 mmol)的四氢呋喃(60 ml)溶液中，加入三乙胺(2.9 ml, 21.1 mol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 (2.69 g, 7.05 mmol)。该混合物在室温搅拌15分钟，然后加入1-氨基-4,4-二甲基戊-3-醇(1.02 g, 7.76 mmol)，并继续搅拌18小时。反应完成后，将混合物用乙酸乙酯和10%的氯化铵水溶液稀释。将有机层分离，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发至干。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，30%乙酸乙酯/环己烷)纯化，得到N-(3-羟基-4,4-二甲基-戊基)-2-异丙基-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸酰胺 (实施例5) (1.30 g, 3.44mmol, 49%)。 [M+H]⁺ 378.3。

实施例5a和5b：使用手性HPLC，将N-(3-羟基-4,4-二甲基-戊基)-2-异丙基-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸酰胺 (1.1 g)拆分成其相应的对映异构体，所述手性HPLC的条件如下：柱，Chiralpak AD-H, 5 μ, 250 x 20 mm；流动相，正庚烷/异丙醇= 90: 10 (v/v)；流速，19 ml/min；检测，UV (254nm)，每80分离物(separations)用15 mg外消旋物质。分析HPLC的条件：柱，Chiralpak AD-H, 250 x 4.6 mm；流动相，正庚烷/异丙醇= 90:10 (v/v)；流速，1 ml/min；检测，UV (254nm)。保留时间(min)：第一个洗脱的对映异构体，6.07 (94% ee)；第二个洗脱的对映异构体，8.40 (99% ee)。经手性HPLC分离，得到第一个洗脱的对映异构体N-(3-羟基-4,4-二甲基-戊基)-2-异丙基-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸酰胺 (实施例5a) (0.44g；[M+H]⁺ 378.3)和第二个洗脱的对映异构体N-(3-羟基-4,4-二甲基-戊基)-2-异丙基-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸酰胺(实施例5b) (0.42 g；[M+H]⁺ 378.3)，为白色固体。

实施例6的合成：2-异丙基-4-甲基-6-吗啉-4-基-N-(4,4,4-三氟-3-羟基-丁基)-吡啶-3-羧酸酰胺

向2-异丙基-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸(其以类似于实施例1中a)～d) 部分所描述的方法合成)(1.40 g, 5.30 mmol)的四氢呋喃(40 ml)溶液中，加入三乙胺(2.9 ml, 21.1 mol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 (2.9 g, 5.3 mmol)。该混合物在室温搅拌15分钟，然后加入4-氨基-1,1,1-三氟丁-2- 醇盐酸盐(1.05 g, 5.8 mmol)，并继续搅拌18小时。反应完成后，将混合物用乙酸乙酯和10%的氯化铵水溶液稀释。将有机层分离，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发至干。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，50%乙酸乙酯/环己烷)纯化，得到2-异丙基-4-甲基-6-吗啉-4-基-N-(4,4,4-三氟-3-羟基-丁基)-吡啶-3-羧酸酰胺 (实施例6)(1.24g, 3.18 mmol, 60%)。 [M+H]⁺ 390.2。

实施例6a和6b：使用手性HPLC，将2-异丙基-4-甲基-6-吗啉-4-基-N-(4,4,4-三氟-3-羟基-丁基)-吡啶-3-羧酸酰胺拆分成其相应的对映异构体，所述手性HPLC的条件如下：柱，Chiralpak AD-H, 5 μ, 250 x 20 mm；流动相，正庚烷/异丙醇= 90: 10 (v/v)；流速，19 ml/min；检测，UV (254nm)。分析HPLC的条件：柱，Chiralpak AD-H, 250 x 4.6 mm；流动相，正庚烷/乙醇= 95:5 (v/v)；流速，1 ml/min；检测，UV (254nm)。保留时间(min)：第一个洗脱的对映异构体，9.60 (实施例6a)；第二个洗脱的对映异构体，12.21 (实施例6b)。

实施例7的合成： N-[[(1S,2R)-2-羟基-环己基]-甲基]-2-异丙基-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸酰胺

向2-异丙基-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸(其以类似于实施例1中a)～d) 部分所描述的方法合成) (0.20 g, 0.76 mmol)的二氯甲烷(15 ml)溶液中，加入N-乙基-二异丙胺(0.32 ml, 0.89 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.17 g, 0.91 mmol)、和1- 羟基苯并三唑水合物(0.02 g, 0.15 mmol)。该混合物在室温搅拌15分钟，然后冷却至0℃，加入(1R,2S)-2-(氨基甲基) 环己醇(0.09 g, 0.76 mmol)，并继续搅拌18小时。反应完成后，将混合物用乙酸乙酯和10%的氯化铵水溶液稀释。将有机层分离，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发至干。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，50%乙酸乙酯/环己烷)纯化，得到N-[[(1S,2R)-2-羟基-环己基]-甲基]-2-异丙基-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸酰胺 (实施例7) (0.18 g, 0.48 mmol, 63%)。 [M+H]⁺ 376.3。

实施例8的合成： 2-乙氧基-N-(3-羟基-4,4-二甲基-戊基)-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸酰胺

a) 6-氯-2-乙氧基-4-甲基-吡啶-3-羧酸的合成

在10℃向氢化钠(60%分散体，在矿物油中) (4.2 g, 175 mmol)的四氢呋喃(200 ml)的悬浮液中，加入乙醇(4.08 ml, 70 mmol)。让混合物升温至室温，继续搅拌1小时，然后加入于四氢呋喃(300 ml)中的2,6-二氯-4-甲基-吡啶-3-羧酸 (15.1 g, 73.5 mmol)，并在室温将该混合物再搅拌18小时。完成后，将混合物用2M盐酸酸化，用乙酸乙酯(2 x 200 ml)萃取。将合并的有机层用水(2 x 100 ml)和盐水(2 x 100 ml)洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发至干。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，5%甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到6-氯-2-乙氧基-4-甲基-吡啶-3-羧酸 (13.8 g, 64.0 mmol, 87%)。

b) 6-氯-2-乙氧基-4-甲基-吡啶-3-羧酸乙酯的合成

将6-氯-2-乙氧基-4-甲基-吡啶-3-羧酸 (11.6 g, 53.8 mmol)在二甲基甲酰胺(140 ml)中的混合物用碳酸钾(11.1 g, 80.7 mmol)处理30分钟，然后加入乙基碘(6.6 ml, 80.7 mmol)，并继续搅拌18小时。完成后，加入水，用乙酸乙酯(2 x 50 ml) 萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发至干。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，50%乙酸乙酯/环己烷)纯化，得到6-氯-2-乙氧基-4-甲基-吡啶-3-羧酸乙酯(11.2 g, 45.9 mmol, 85%)。

c) 2-乙氧基-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸乙酯的合成

将6-氯-2-乙氧基-4-甲基-吡啶-3-羧酸乙酯(11.2 g, 45.9 mmol)、吗啉(4.36 ml, 50.5 mmol)和三乙胺(12.7 ml, 91.9 mmol)于1-甲基-2-吡咯烷酮(45 ml)的混合物在90℃加热2天。反应完成后，将溶剂蒸出，残余物溶于1M的碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯(3 x 50 ml)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，蒸发至干。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，25%乙酸乙酯/环己烷)纯化，得到2-乙氧基-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸乙酯(7.36 g, 25.0 mmol, 55%)。

d) 2-乙氧基-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸的合成

将2-乙氧基-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸乙酯(7.34g, 24.9 mmol) 在四氢呋喃/甲醇(1 : 1) (120 ml)中的溶液用氯化锂(3.56 h, 149.7 mmol) 的水(75 ml)溶液处理，在75℃搅拌18小时。反应完成后，将混合物真空浓缩，用2M盐酸酸化，用乙酸乙酯(3 x 50 ml)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，蒸发至干。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，30%乙酸乙酯/环己烷)纯化，得到2-乙氧基-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸 (2.47 g, 9.28 mmol, 37%)。

e) 2-乙氧基-N-(3-羟基-4,4-二甲基-戊基)-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸酰胺的合成

向2-乙氧基-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸 (0.23 g, 0.86 mmol) 的二氯甲烷(15 ml)溶液中，加入二异丙基乙胺(0.37 ml, 2.16 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(0.2 g, 1.04mmol)和1- 羟基苯并三唑水合物(23 mg, 0.17 mmol)。该混合物在室温搅拌15分钟，然后1-氨基-4,4-二甲基戊-3-醇(0.11 g, 0.86 mmol)，并继续搅拌18小时。反应完成后，将混合物用乙酸乙酯和10%的氯化铵水溶液稀释。将有机层分离，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发至干。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，30%乙酸乙酯/环己烷)纯化，得到2-乙氧基-N-(3-羟基-4,4-二甲基-戊基)-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸酰胺 (实施例8) (0.22 g, 0.58 mmol, 67%)。 [M+H]⁺ 380.3。

药理学实验

方法I. 使用电压敏感染料的荧光测定(荧光测定法)

测试化合物例如根据本发明的化合物对KCNQ开放状态(以及因此的细胞电压电位)的调节，导致在测试细胞的细胞质中增加或减少电压敏感的染料量。这些电压敏感染料是荧光染料，因此，在受KCNQ调节影响的细胞电位和荧光强度之间形成连接。在动力学方案中，KCNQ激动剂导致通道开放、钾和染料流出、随后超极化和内部荧光强度减少。如果用KCl去极化的离子跃迁(ion jump)，则KCNQ激动剂增加ΔF/F 值。分别地，用拮抗剂进行，反之亦然。

'荧光测定法EC₅₀'是半数最大有效浓度(EC₅₀)，其中药物/化合物的浓度引起基线和最大平台效应之间一半的响应。换句话说，所述值表示化合物的浓度，其在荧光测定中如果该物质的浓度对相应的ΔF/F 值(以下所述计算方法的值)作图，观察到该浓度有50%的最大效应。因此，'荧光测定法EC₅₀'是化合物效力的量度。化合物的功效通过'荧光测定法%功效'('%功效')反映，且是指测试化合物达到的最大响应，即平台效应。这种药物的平台效应是与在相同的试验板或系列的独立孔中应用饱和浓度的参考化合物如瑞替加滨(50 μΜ)可达到的平台效应相对的。显示出100%功效的化合物与饱和浓度的参考化合物(瑞替加滨)一样有效。为了使不同试验的ΔF/F 值相对于共同的比较化合物标准化并使测试药物效果可相比较，引入了该计算('%功效')的方法。

在37℃、5% CO₂和95%湿度下，将表达KCNQ2/3通道的人CHO-K1细胞在细胞培养瓶(例如80 cm²TC烧瓶, Nunc)中，用包括10% FCS (PAN Biotech, 例如3302-P270521)的DMEM-高葡萄糖(Sigma Aldrich, D7777)或替代选择的MEMα培养基(1x, 液体, Invitrogen, #22571)、10%胎牛血清(FCS)(Invitrogen, #10270-106, 热灭活的)和必要选择的抗生素进行粘着培养。

在用于测量的细胞被播种前，将细胞用不含Ca²⁺/Mg²⁺的1 x DPBS缓冲液(例如Invitrogen, #14190-094)洗涤，并用Accutase (PAA Laboratories, #L11-007)将其从培养容器的底部分离(在37℃下用Accutase孵育15分钟)。用CASY^TM细胞计数器(TCC, Sch?rfe System)测定细胞数目。取决于各个体细胞系的最佳密度，以20,000-30,000细胞/孔/100 μl接种至96孔Corning^TM CellBIND^TM测定板(平底澄明黑色聚苯乙烯微孔板(Flat Clear Bottom Black Polystyrene Microplates)，#3340)中。然后让新接种的细胞在室温下静置一小时，随后在37℃、5% CO₂和95%湿度下孵育24小时。

来自膜电位检测试剂盒(Red^TM Bulk format part R8123 for FLIPR, MDS Analytical Technologies^TM)的电压敏感荧光染料的制备如下：将一个容器中的内容物即膜电位检测试剂盒中的红色组分A(Membrane Potential Assay Kit Red Component A)溶于200 ml的细胞外缓冲溶液(ES缓冲溶液, 120 mM NaCl, 1 mM KCl, 10 mM HEPES, 2 mM CaCl₂, 2 mM MgCl₂, 10 mM 葡萄糖；pH 7.4)。在除去营养培养基后，将细胞用200 μl ES缓冲溶液洗涤一次，然后在室温黑暗中载入100 μl的染料溶液45分钟。

荧光测量在BMG Labtech FLUOstar^TM, BMG Labtech NOVOstar^TM 或BMG Labtech POLARstar^TM仪器(525 nm激发，560nm发射，底部读数模式)进行。在用染料孵育后，将50μl所需浓度的待测物质或50μl用于对照目的的ES缓冲溶液加入到测定板的孔中，并在室温下孵育30分钟，同时屏蔽光。然后测量染料的荧光强度5分钟，并由此确定在指定的恒定时间内各孔的荧光值F₁。然后向各孔中加入15μl的KCl溶液(钾离子的最终浓度为92mM)。随后监测荧光强度变化，直至获得所有的相关值为止(大体上5-30分钟)。在KCl应用后的指定时间，在荧光峰时间的情况下，测定荧光值F₂。

为了计算，根据荧光强度F₁校正荧光强度F₂，且目标化合物对钾通道的活性(ΔF/F)确定如下：

。

为了确定物质是否有激动活性，可将与对照孔的比较。的测定如下：向孔中仅加入缓冲溶液以代替测试物质，测定荧光强度值F_1K，如上所述加入钾离子并测量荧光强度值F_2K。然后如下计算F_2K和F_1K :

。

如果大于，则物质对钾通道具有激动活性：

。

在不依赖与比较时，如果随剂量依赖性增加，则可以推断目标化合物具有激动活性。

借助于'Prism v4.0'软件(GraphPad Software^TM)，计算EC₅₀和IC₅₀值。

方法II. 低强度甩尾试验(大鼠)

在低强度甩尾试验中，根据D'Amour和Smith所述的方法(J. Pharm. Exp. Ther. 72, 7479 (1941)，通过测量大鼠尾对辐射热光束(镇痛仪；模型2011，Rhema Labortechnik公司, Hofheim, Germany)响应的退缩反射(甩尾)，测定了根据本发明的化合物对急性伤害性热刺激的抗感受伤害效应(antinociceptive effect)。为此，将大鼠放在树脂玻璃阻挡器中，并将低强度辐射热光束(48℃)聚焦到尾根的背表面。调整刺激强度，以产生平均约7秒的药前对照的退缩潜伏期，因此还允许脊椎介导的急性伤害反射的脊椎调节。应用30秒的截止时间，以避免组织损伤。使用体重200-250 g的雄性Sprague-Dawley大鼠(Janvier, Le Genest St. Isle, Frankreich)。每组使用10只动物。在施用根据本发明的化合物前，将动物在五分钟的过程中预测试两次，并计算了这些测量的平均值，作为预测试平均值。在化合物口服给药后20、40和60分钟，测定了抗感受伤害效应。根据下面的公式基于尾部退缩潜伏期的增加计算了抗感受伤害效应，并且表示为最大可能效应的百分数(MPE [%])：

MPE = [(T₁-T₀)/(T₂-T₀)]*100。

在此，T₀是化合物给药前的对照潜伏时间，T₁是化合物给药后的潜伏时间，T₂是截止时间和MPE是最大可能的效应。应用变量分析(重复测量的方差分析(ANOVA))，允许检测根据本发明的化合物和溶媒组之间的统计学显著差异。显著性水平设定为P≤0.05。为了测定剂量依赖关系，以3-5个对数增加剂量，包括阈剂量和最大有效剂量，施用了根据本发明的具体化合物，并借助于回归分析测定了ED₅₀值。在最大效能的时间(通常在化合物给药后的20分钟)，计算了ED₅₀。

药理学数据

根据本发明的化合物的药理效应如上文所述(药理学实验，分别为方法I和II)进行了测定。

相应的药理学数据汇总于表1中。

Claims

1.通式(I)的取代化合物，

其中

R¹表示C_2-6-脂族残基，其是未取代的或单-或多取代的；或C_3-6-脂环族残基或3-6元的脂杂环族残基，其在每个情况中是未取代的或单-或多取代的以及在每个情况中是任选经由C_1-4脂族基团桥连的，所述C_1-4脂族基团又可以是未取代的或单-或多取代的；

或表示OR⁶，其中

条件是R²和R³至少一个表示H或是经由碳原子连接的，

或

R²和R³

和/或R⁴和R⁵

条件是R²和R³至少一个表示H或是经由碳原子连接的，

或

其中关于“脂环族残基”和“脂杂环族残基”的”单-或多取代的”是指该相应残基的一个或多个氢原子彼此各自独立地被至少一个选自以下的取代基替代：F、Cl、Br、I、NO₂、NH₂、NH(C_1-4脂族残基)、N(C_1-4脂族残基)₂、NH-C(=O)-C_1-4脂族残基、N(C_1-4-脂族残基)-C(=O)-C_1-4-脂族残基、NH-S(=O)₂-C_1-4脂族残基、N(C_1-4-脂族残基)-S(=O)₂-C_1-4脂族残基、=O、OH、OCH₂F、OCHF₂、OCF₃、O-C_1-4-脂族残基、O-C(=O)-C_1-4-脂族残基、SH、SCF₃、S-C_1-4-脂族残基、S(=O)₂OH、S(=O)-C_1-4-脂族残基、S(=O)₂-C_1-4-脂族残基、S(=O)₂-O-C_1-4-脂族残基、S(=O)₂-NH-C_1-4-脂族残基、S(=O)₂-N(C_1-4-脂族残基)₂、CN、CH₂F、CHF₂、CF₃、CHO、COOH、C_1-4-脂族残基、CH₂OH、CH₂-OCH₃、C₂H₄-OH、C₂H₄-OCH₃ CH₂-CF₃、C(=O)-C_1-4-脂族残基、C(=O)-O-C_1-4-脂族残基、C_3-6-脂环族残基、3-6元的脂杂环族残基、C(=O)-NH₂、C(=O)-NH(C_1-4脂族残基)、和C(=O)-N(C_1-4脂族残基)₂；

2.根据权利要求1的化合物，其特征在于：

或表示OR⁶，其中

条件是R²和R³至少一个表示H或是经由碳原子连接的，

R⁴和R⁵彼此独立地表示H；CH₂F；CHF₂；CF₃；或C_1-4-脂族残基，

或

R²和R³

和/或R⁴和R⁵

条件是R²和R³至少一个表示H或是经由碳原子连接的，

或

和剩余的取代基R⁵表示 H；CH₂F；CHF₂；CF₃；OCH₂F；OCHF₂；OCF₃；SCF₃；C_1-4-脂族残基，

3.根据权利要求1或2的化合物，其特征在于：

或表示OR⁶，其中

4.根据前述权利要求任何一项的化合物，其特征在于：

其中C_1-4-脂族残基在每个情况中是未取代的，

或表示OR⁶，其中

其中C_1-4-脂族残基在每个情况中是未取代的。

5.根据前述权利要求任何一项的化合物，其特征在于：

或表示OR⁶，其中

R⁶表示C_1-4-脂族残基，其是未取代的或被至少一个选自以下的取代基单-或多取代：F、Cl、Br、I、OH、和未取代的O-C_1-4-脂族残基。

6.根据前述权利要求任何一项的化合物，其特征在于：

环丙基、环丁基、环戊基、或环己基，

或表示OR⁶，其中

7.根据前述权利要求任何一项的化合物，其特征在于：

或表示C_3-6-脂环族残基或3-6元的脂杂环族残基，其在每个情况中是未取代的或被至少一个选自以下的取代基单-或多取代：F、Cl、Br、I、OH、O-C_1-4-脂族残基、CH₂F、CHF₂、CF₃、OCH₂F、OCHF₂、OCF₃、和C_1-4-脂族残基，

条件是R²和R³至少一个表示H或是经由碳原子连接的，

或

R²和R³

和/或R⁴和R⁵

成对地在每个情况中彼此独立地，与连接它们的碳原子一起形成C_3-10-脂环族残基或3-10元的脂杂环族残基，其在每个情况中是未取代的或被至少一个选自以下的取代基单-或多取代：F、Cl、Br、I、OH、O-C_1-4-脂族残基、CH₂F、CHF₂、CF₃、OCH₂F、OCHF₂、OCF₃、和C_1-4-脂族残基，

条件是R²和R³至少一个表示H或是经由碳原子连接的，

或

R²和R⁴与连接它们的碳原子一起形成C_3-10-脂环族残基或3-10元的脂杂环族残基，其在每个情况中是未取代的或被至少一个选自以下的取代基单-或多取代：F、Cl、Br、I、OH、O-C_1-4-脂族残基、CH₂F、CHF₂、CF₃、OCH₂F、OCHF₂、OCF₃、和C_1-4-脂族残基，

其中C_1-4-脂族残基在每个情况中可以是未取代的或被至少一个选自以下的取代基单-或多取代：F、Cl、Br、I、OH、和未取代的O-C_1-4-脂族残基。

8.根据前述权利要求任何一项的化合物，其特征在于：

其中C_1-4-脂族残基在每个情况中是未取代的，

或表示C_3-6-脂环族残基或3-6元的脂杂环族残基，其在每个情况中是未取代的，

条件是R²和R³至少一个表示H或是经由碳原子连接的，

其中C_1-4-脂族残基是未取代的，

或

R²和R³

和/或R⁴和R⁵

成对地在每个情况中彼此独立地，与连接它们的碳原子一起形成C_3-10-脂环族残基或3-10元的脂杂环族残基，其在每个情况中是未取代的或被至少一个选自以下的取代基单-或多取代：F、Cl、Br、I、OH、O-C_1-4-脂族残基、CH₂F、CHF₂、CF₃、和C_1-4-脂族残基，

其中C_1-4-脂族残基在每个情况中是未取代的，

其中C_1-4-脂族残基每个是未取代的，

条件是R²和R³至少一个表示H或是经由碳原子连接的，

其中C_1-4-脂族残基是未取代的，

或

R²和R⁴与连接它们的碳原子一起形成C_3-10-脂环族残基或3-10元的脂杂环族残基，其在每个情况中是未取代的或被至少一个选自以下的取代基单-或多取代：F、Cl、Br、I、OH、O-C_1-4-脂族残基、CH₂F、CHF₂、CF₃、和C_1-4-脂族残基，

其中C_1-4-脂族残基在每个情况中是未取代的，

其中C_1-4-脂族残基中是未取代的，

9.根据前述权利要求任何一项的化合物，其特征在于：

或

R²和R³

或R⁴和R⁵

成对地在每个情况中彼此独立地，与连接它们的碳原子一起形成C_3-10-脂环族残基，其是未取代的或被至少一个选自以下的取代基单-或多取代：F、Cl、Br、I、OH、CH₂F、CHF₂、CF₃、未取代的O-C_1-4-脂族残基、和未取代的C_1-4-脂族残基，

或

R²和R⁴与连接它们的碳原子一起形成C_3-10-脂环族残基，其是未取代的或被至少一个选自以下的取代基单-或多取代：F、Cl、Br、I、OH、未取代的O-C_1-4-脂族残基、CH₂F、CHF₂、CF₃、和未取代的C_1-4-脂族残基，

10.根据前述权利要求任何一项的化合物，其特征在于：

R²和R³ 彼此独立地表示H；甲基；乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、CH₂-CH(CH₃)(C₂H₅)、C(CH₃)₂(C₂H₅)、OCH₃或OCH₂CH₃，条件是R²和R³至少一个表示H或是经由碳原子连接的，

R⁴和R⁵ 彼此独立地表示H；甲基；乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、CH₂-CH(CH₃)(C₂H₅)、C(CH₃)₂(C₂H₅)、CH₂F；CHF₂；CF₃；

或

R²和R³

或R⁴和R⁵

且R²和R³各个剩余的取代基彼此各自独立地表示H；甲基；乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、CH₂-CH(CH₃)(C₂H₅)、C(CH₃)₂(C₂H₅)、OCH₃或OCH₂CH₃，条件是R²和R³至少一个表示H或是经由碳原子连接的，

且R⁴和R⁵各个剩余的取代基彼此各自独立地表示H；甲基；乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、CH₂-CH(CH₃)(C₂H₅)、C(CH₃)₂(C₂H₅)、CH₂F；CHF₂；CF₃；

或

和各个剩余的取代基R³表示H；甲基；乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、CH₂-CH(CH₃)(C₂H₅)、C(CH₃)₂(C₂H₅)、OCH₃或OCH₂CH₃，

11.根据前述权利要求任何一项的化合物，其特征在于：

或表示OR⁶，其中

R²和R³彼此独立地表示H；甲基；乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、或叔丁基，

或

R²和R³

或R⁴和R⁵

或

和R⁵表示H；甲基；乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CH₂F、CHF₂、或CF₃。

12.根据前述权利要求任何一项的化合物，其特征在于所述化合物选自包括以下的化合物：

3 2-环丙基-N-[[(1 R,2S)-2-羟基-环己基]-甲基]-4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸酰胺；

13.药物组合物，其包括至少一种根据前述权利要求中任何一项的化合物和任选至少一种药学上可接受的助剂，所述化合物任选为单一立体异构体或立体异构体混合物的形式，为游离化合物和/或其生理学上可接受的盐的形式。

14.根据权利要求1～12任何一项的化合物，其用于治疗和/或预防至少部分由KCNQ2/3 K⁺通道介导的障碍和/或疾病。

15.根据权利要求13的化合物，其用于治疗和/或预防选自以下的障碍和/或疾病：疼痛，优选地疼痛选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、肌肉疼痛、内脏疼痛和炎性疼痛，癫痫，尿失禁，焦虑，依赖，躁狂，双相障碍，偏头痛，认知疾病和张力失调相关的运动失调。