JPH06316543A - スチルベン誘導体とスチルベン同族体誘導体及びそれ らの用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 １２−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する化
合物、及び１２−リポキシゲナーゼを選択的に阻害する
医薬を提供する。 【構成】 新規なスチルベン誘導体とスチルベン同族体
誘導体、及びスチルベン誘導体とスチルベン同族体誘導
体を有効成分として含有する医薬。 【効果】 １２−リポキシゲナーゼを強力、かつ高い選
択性をもって阻害することが可能であり、動脈硬化、血
管攣縮等の循環器系各種疾患の予防、治療、及びある種
の癌の転移の予防等を目的とした薬剤として有用であ
り、低毒性であり、かつ副作用が少ない。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、１２−リポキシゲナー
ゼを選択的に阻害するスチルベン誘導体とスチルベン同
族体誘導体、及びこれらの化合物を有効成分として含有
する医薬に関するものであり、更に詳しくは、本発明
は、１２−リポキシゲナーゼ経路における１２−リポキ
シゲナーゼの活性を選択的に阻害する作用を有するスチ
ルベン誘導体とスチルベン同族体誘導体、及び当該化合
物を有効成分として含有する動脈硬化、血管攣縮等の循
環器系各種疾患の予防、治療、ある種の癌の転移の予防
等を目的とした薬剤として有用な１２−リポキシゲナー
ゼを選択的に阻害する医薬に関するものである。本明細
書において、百分率の表示は、特に断りのない限り、重
量による値を意味するものである。

【０００２】

【従来の技術】アラキドン酸カスケードには、５−リポ
キシゲナーゼ経路と呼ばれる代謝経路が存在し、アラキ
ドン酸は、５−リポキシゲナーゼの作用により５−ヒド
ロペルオキシエイコサテトラエン酸（以下５−ＨＰＥＴ
Ｅと記載することがある）に変換されること等が知られ
ている（室田誠逸編，「プロスタグランディンと病
態」，東京化学同人，１９８４年）。

【０００３】この化合物を中間体として、各種ロイコト
リエン類が生合成されることが知られており（室田誠逸
編，「プロスタグランディンと病態」，東京化学同人，
１９８４年）、それらのロイコトリエン類のうち、例え
ば、ロイコトリエンＢ４は、強力な白血球遊走作用を有
し、炎症のメディエーターであること、また、ロイコト
リエンＣ４及びＤ４は、喘息のメディエーターであるこ
と等が知られている（室田誠逸編，「プロスタグランデ
ィンと病態」，東京化学同人，１９８４年）。

【０００４】従って、これらのロイコトリエン類の生合
成系の初発酵素である５−リポキシゲナーゼを有効に阻
害し得る薬剤があれば、ロイコトリエン類の過剰産生に
起因する種々の疾患（例えば、アレルギー性疾患、気管
支喘息、浮腫、各種炎症性疾患等）の予防、治療効果を
期待し得るとの観点から、５−リポキシゲナーゼに対し
て阻害作用を有する薬物の探索が広範に行われている。

【０００５】一方、アラキドン酸カスケードには、１２
−リポキシゲナーゼ経路と呼ばれる代謝経路が存在す
る。１２−リポキシゲナーゼは、血小板等に多く存在す
る酵素であり、アラキドン酸に作用して１２−ヒドロペ
ルオキシエイコサテトラエン酸（以下１２−ＨＰＥＴＥ
と記載することがある）を生成させ、この化合物は、還
元されて１２−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（以下
１２−ＨＥＴＥと記載することがある）となる。

【０００６】この１２−リポキシゲナーゼ経路における
代謝産物の生理的意義については、５−リポキシゲナー
ゼ経路におけるそれと比較して、従来、明確にされてい
なかったが、最近、その主要代謝産物である１２−ＨＰ
ＥＴＥ及び１２−ＨＥＴＥを中心として、当該代謝産物
の種々の生理活性が明らかにされている。

【０００７】それらの生理活性を例示すれば、次のとお
りである。すなわち、１２−リポキシゲナーゼの代謝産
物は、血小板の凝集、粘着等の機能調節、及び血管平滑
筋細胞の遊走を促進して動脈硬化に関与している可能性
が指摘されており（現代医療，第２１巻，第１１号，第
３１０９〜３１１３頁，１９８９年）、また、くも膜下
出血後の血管攣縮の発生に１２−ＨＰＥＴＥが何らかの
イニシエーターとなっている可能性が示唆されており
（現代医療，第２１巻，第１１号，第３１２７〜３１３
０頁，１９８９年）、更に、１２−ＨＥＴＥがある種の
癌細胞の血管内皮細胞への粘着、転移を促進することが
示されている（現代医療，第２２巻，増刊，第５６〜５
７頁，１９９０年）。以上のような事実から、１２−リ
ポキシゲナーゼを阻害する物質が、動脈硬化、血管攣縮
等の循環器系各種疾患の予防、治療、又はある種の癌の
転移の予防を目的とした薬物として有効に使用し得るも
のと期待されている。

【０００８】１２−リポキシゲナーゼに対して阻害作用
を有する物質としては、天然フラボノイドの１種である
バイカレンが知られている［バイオケミカル・アンド・
バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ(B
iochemical and BiophysicalResearch Communication
s)，第１０５巻，第３号，第１０９０〜１０９５頁，１
９８２年］。その他、ヒドロキサム酸誘導体（特開平１
−２１６９６１号公報、特開平２−７５２号公報、特開
平２−１９６７６７号公報等）、コーヒー酸誘導体（特
開平１−２７５５５２号公報、特開平２−２３５８５２
号公報等）等が知られている。

【０００９】一方、スチルベン誘導体に関しては、一般
に、当該化合物は、化学的に合成又は天然界から分離、
精製されているが、本発明の化合物に近似した化合物と
して、例えば、次の１）〜６）のような化合物が知られ
ている。

【００１０】１）α−［（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）メチレン］−４−ニトロ・ベンゼンアセトニトリル
［ジャーナル・オブ・ザ・ソサイエティー・オブ・ダイ
ヤーズ・アンド・カラーリスツ（Journal of the Socie
ty of Dyers and Colourists），第９２巻，第１号，第
１４頁，１９７６年］ ２）α−［（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニ
ル）メチレン］−２−ピリミジンアセトニトリル［ジャ
ーナル・オブ・コンピュータ・エイデッド・モレキュラ
ー・デザイン（Journal of Computer-Aided Molecular
Design），第６巻，第３号，第２５３頁，１９９２年］

【００１１】３）α−［（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）メチレン］−３，４−ジヒドロキシベンゼンアセト
ニトリル（米国特許第４，０１５，０１７号明細書）

【００１２】４）２−（ｐ−アジドフェニル）−３−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）−アクリロニトリル
（仏国発明特許第１，５１３，９０７号明細書） ５）α′−シアノ−３′，４′−ジヒドロキシ−４−ス
チルベンカルボン酸（米国特許第２，７６６，２７１号
明細書） ６）α−（ジフェニルメチレン）−３，４−ジヒドロキ
シ−ベンゼンアセトニトリル（西独国特許公開第２，５
０１，４４３号明細書）

【００１３】しかしながら、従来、これらの化合物が１
２−リポキシゲナーゼ阻害活性を有することは、全く知
られていない。

【００１４】

【発明が解決しようとする課題】ところで、１２−リポ
キシゲナーゼは、５−リポキシゲナーゼの近縁酵素であ
り、いずれかの酵素を阻害する物質は、他方も阻害する
可能性がある。事実、５−リポキシゲナーゼ阻害活性を
有することが報告されている物質であって、１２−リポ
キシゲナーゼに対しても阻害活性を示すものが知られて
おり、大部分のヒドロキサム酸誘導体がその例である。

【００１５】このような阻害活性の選択性に関しては、
その利用目的にもよるが、前記循環器系疾患、癌の転移
等のように主として１２−リポキシゲナーゼ代謝産物に
起因すると考えられている疾病の予防、治療には、１２
−リポキシゲナーゼを強力、かつ選択的に阻害するよう
な物質が望ましい。

【００１６】このような状況を踏まえ、本発明者らは、
天然フラボノイドの１種であるバイカレンが比較的強い
１２−リポキシゲナーゼ阻害活性及び比較的高い選択性
を有していることに着目し、この化合物を先導化合物と
して使用し、その部分構造の改変又は修飾を行うことに
より、強力、かつ高い選択性を有する１２−リポキシゲ
ナーゼ阻害化合物を創出することに成功し、本発明を完
成した。

【００１７】本発明の目的は、１２−リポキシゲナーゼ
を強力、かつ高い選択性をもって阻害し得る化合物を提
供することである。

【００１８】本発明の他の目的は、１２−リポキシゲナ
ーゼの代謝産物によってもたらされる動脈硬化、血管攣
縮等の循環器系各種疾患の予防、治療、及びある種の癌
の転移の予防等を目的とした薬剤として有用であり、ま
た、低毒性であり、かつ副作用の少ない１２−リポキシ
ゲナーゼを選択的に阻害する医薬を提供することであ
る。

【００１９】

【課題を解決するための手段】前記課題を解決する本発
明の第１の発明は、次の一般式

【００２０】

【化９】

【００２１】［ただし、式中Ｒ¹ は、水素原子又は水酸
基を示し、Ｒ² 及びＲ³ は、水素原子又はシアノ基を示
し（ただし、Ｒ² とＲ³ とは異なる）、及びＡｒは、次
の化１０、化１１又は化１２の一般式

【００２２】

【化１０】

【００２３】

【化１１】

【００２４】

【化１２】

【００２５】で示される基であり、式中Ｒ⁴ は、水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、又はシアノ基を示す。］で
示されるスチルベン誘導体又はスチルベン同族体誘導
体、である。

【００２６】前記課題を解決する本発明の第２の発明
は、次の一般式

【００２７】

【化１３】

【００２８】［ただし、式中Ｒ¹ は、水素原子又は水酸
基を示し、Ｒ² 及びＲ³ は、水素原子又はシアノ基を示
し（ただし、Ｒ² とＲ³ とは異なる）、及びＡｒは、次
の化１４、化１５又は化１６の一般式

【００２９】

【化１４】

【００３０】

【化１５】

【００３１】

【化１６】

【００３２】で示される基であり、式中Ｒ⁴ は、水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、シアノ基又はニトロ基を示
す。］で示されるスチルベン誘導体及びスチルベン同族
体誘導体からなる群より選択される化合物又はそれらの
混合物を有効成分として含有する医薬、である。

【００３３】次に本発明について詳述する。本発明の化
合物は、次の一般式

【００３４】

【化１７】

【００３５】で示されるスチルベン、又はその一方のベ
ンゼン環の複素環置換誘導体のスチルベン同族体であ
り、Ａ環に少なくとも２つのカテコール型水酸基を有
し、Ｂ環に水酸基を有せず、Ａ環とＢ環を結ぶ二重結合
のいずれかの炭素と結合したシアノ基を有することを特
徴とするスチルベン誘導体又はスチルベン同族体誘導体
に係るものである。

【００３６】本発明に係る化合物の製造法を例示すれば
次のとおりである。次の一般式

【００３７】

【化１８】

【００３８】（前記化学式において、Ｒは、水素原子又
は水酸基、Ａｒは、次の化１９、化２０又は化２１の一
般式

【００３９】

【化１９】

【００４０】

【化２０】

【００４１】

【化２１】

【００４２】で示される基であり、式中Ｒ⁴ は、水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、シアノ基又はニトロ基を示
す。以下Ａｒについては、単にＡｒと記載する）で示さ
れる化合物は、次の化学式に示される工程により合成す
ることができる。

【００４３】

【化２２】

【００４４】（前記化学式において、Ｒは、水素原子又
は水酸基、Ｒ′は、水素原子又はＯＭｅを示す）

【００４５】所望のベンズアルデヒド誘導体（Ｉ）とア
リールアセトニトリル（ＩＩ）とをクネベナーゲル縮合
として知られている反応条件で縮合させ、化合物（ＩＩ
Ｉ）を得ることができる（工程Ｉ）。次いでこの化合物
を、例えば、三臭化ホウ素、ヨウ化トリメチルシラン、
塩化ピリジニウム等の脱メチル化試薬と反応させ、目的
の化合物を得ることができる（工程ＩＩ）。

【００４６】縮合反応に使用するアリールアセトニトリ
ル（ＩＩ）が比較的反応性の富む場合は、次の化学式

【００４７】

【化２３】

【００４８】に示される工程によりヒドロキシベンズア
ルデヒド（ＩＶ）とクネベナーゲル縮合反応させて目的
の化合物を得ることができる（工程ＩＩＩ）。

【００４９】また、次の一般式

【００５０】

【化２４】

【００５１】（前記化学式において、Ｒは、水素又は水
酸基）で示される化合物は、次の化学式に示される工程
により合成することができる。

【００５２】

【化２５】

【００５３】（前記化学式において、Ｒは、水素原子又
は水酸基、Ｒ′は、水素原子又はＯＭｅを示す）

【００５４】所望のフェニルアセトニトリル誘導体
（Ｖ）と芳香族アルデヒド（ＶＩ）とをクネベナーゲル
縮合として知られている反応条件で縮合させ、化合物
（ＶＩＩ）を得ることができる（工程ＩＶ）。次いでこ
の化合物を、前記工程ＩＩと同様脱メチル化し、目的の
化合物を得ることができる（工程Ｖ）。

【００５５】以上のようにして得られた本発明の化合物
を、再結晶、クロマトグラフィー等の公知の精製方法に
より精製することができる。尚、本発明の化合物には、
シス及びトランスの幾何異性体が存在するが、そのいず
れもが本発明の化合物に含まれる。

【００５６】本発明の化合物は、１２−リポキシゲナー
ゼの阻害作用を選択的に有しているので、１２−ＨＰＥ
ＴＥ、１２−ＨＥＴＥ等の１２−リポキシゲナーゼ代謝
産物の生成を抑制する作用を有し、当該化合物を有効成
分として含有する本発明の１２−リポキシゲナーゼを選
択的に阻害する医薬は、これらの代謝産物に起因する動
脈硬化、血管攣縮等の循環器系各種疾患の治療薬、又は
予防薬として、更に、ある種の癌の転移の予防等を目的
とした薬剤として有効に利用することができる。

【００５７】本発明の化合物は、そのまま、又は薬学的
に許容される公知の担体、賦形剤等と混合し、錠剤、カ
プセル剤、注射剤、顆粒剤、坐剤等の適宜の形態の医薬
として用いることができる。本発明の化合物を有効成分
とする医薬は、経口的に、又は注射、吸入、塗布等によ
り非経口的に投与することができる。本発明の化合物を
有効成分とする医薬の投与量は、治療対象、症状、年
齢、治療期間等により異なるが、好適には、通常１回に
つき約０．１ｍｇから５０ｍｇを１日１〜３回程度投与
する。

【００５８】次に試験例を示して本発明を更に詳述す
る。 試験例１ この試験は、種々の化合物の１２−リポキシゲナーゼ阻
害作用を調べるために行った。

【００５９】１）酵素液の調製 エーテル麻酔下で、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ雄性
ラットの腹大動脈から、約１０分の１容の３．８％クエ
ン酸ソーダ溶液の入った注射筒にて採血し、室温、１８
０ｇで１５分間遠心し、多血小板血漿を分離し、４℃、
１８００ｇで１０分間遠心し、得られた沈渣を洗浄用緩
衡液（１５４ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭＥＤＴＡを含
む５０ｍＭトリス塩酸バッファー：ｐＨ７．４）で洗浄
し、血小板を得た。得られた血小板を、採血量の２０分
の１容の再浮遊緩衡液（１５４ｍＭ塩化ナトリウム５．
５ｍＭグルコースを含む５０ｍＭトリス塩酸バッファ
ー：ｐＨ７．４）に懸濁し、超音波破砕し、１００，０
００ｇで３０分間遠心し、上清を分離し、酵素液を調製
した。

【００６０】２）酵素活性の測定方法 前記再浮遊緩衡液で酵素活性を約２ｍＵ／ｍｌに調製し
た酵素液３００μｌに、３ｍＭインドメタシンエタノー
ル溶液１μｌ、３００ｍＭ還元型グルタチオン溶液１μ
ｌ及び各種濃度の被検物質（実施例１と同一の方法で製
造した本発明の化合物及び比較例１〜８の化合物）エタ
ノール溶液３μｌを添加し、３７℃で５分間保持し、次
いで２．５ｍＭアラキドン酸エタノール溶液３μｌを添
加し、３７℃で５分間保持して反応させた後、６００μ
ｌのメタノールを添加して反応を停止させた。反応液を
１０，０００ｇで５分間遠心し、上清の１２−ヒドロキ
シエイコサテトラエン酸をＣ−１８カラムを用いた逆相
高速液体クロマトグラフィーで分離し、ジエンを２３４
ｎｍの吸収で定量し、酵素活性を測定した。各被検物質
の測定値から、５０％の１２−リポキシゲナーゼ阻害率
を示す濃度（以下ＩＣ₅₀値と記載することがある）を求
めた。

【００６１】３）試験結果 この試験の結果は、表１及び表２に示すとおりである。
表１は、ＩＣ₅₀値を求めることができなかった比較例１
〜４の化合物及び比較のために本発明の実施例１の化合
物の１２−リポキシゲナーゼ阻害率を示し、表２は、Ｉ
Ｃ₅₀値を求めることができた比較例５〜９の化合物を本
発明の化合物（実施例１）と対比して示した。

【００６２】表１及び表２から明らかなように、本発明
の実施例１の化合物の１２−リポキシゲナーゼ阻害作用
は、１０^-5Ｍの濃度で９７％の阻害率であり、１０^-8Ｍ
の濃度でも７３％であるのに対して、比較例１〜４の化
合物は、化学的構造が本発明の化合物に類似しているに
もかかわらず、１２−リポキシゲナーゼ阻害作用は、１
０^-5Ｍの濃度でわずか１０％以下の阻害率であることが
判明した。

【００６３】この結果は、本発明の化合物が強力な１２
−リポキシゲナーゼ阻害作用を発現するために、次の一
般式

【００６４】

【化２６】

【００６５】で示されるＡ環に少なくとも２つのカテコ
ール型水酸基を有することが必須であることを示唆して
いる。また、Ａ環とＢ環とを結ぶ二重結合にシアノ基の
ない化合物（比較例５）、シアノ基の代わりにエトキシ
カルボニル基を有する化合物（比較例６）、及びＢ環に
水酸基又はカルボキシル基を有する化合物（比較例７〜
比較例９）の１２−リポキシゲナーゼＩＣ₅₀阻害作用
は、本発明の化合物（実施例１）に比して顕著に弱いこ
とが認められた。尚、本発明の他の化合物についても試
験したが、ほぼ同様の結果が得られた。

【００６６】

【表１】

【００６７】

【表２】

【００６８】試験例２ この試験は、本発明の化合物の１２−リポキシゲナーゼ
阻害作用の選択性を調べるために行った。

【００６９】１）酵素液の調製 ５−リポキシゲナーゼ酵素液の調製 ラット好塩基性白血病細胞（Ｒａｔ Ｂａｓｏｐｈｉｌ
ｉｃ Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｃｅｌｌ：ＲＢＬ−１．ＡＴ
ＣＣ ＣＲＬ１３７８）を、１０％牛新生仔血清を含む
ダルベッコ改変イーグル培地で常法により培養し、１５
４ｍＭ塩化ナトリウムを含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液
（ｐＨ７．４、以下ＴＢＳと記載する）で２回洗浄し、
細胞を１ｍｌ当たり４×１０⁷ 個の割合で同一の緩衝液
に浮遊させ、超音波で細胞を破砕し、１０，０００ｇで
１０分間遠心して上清を分離し、酵素液を調製した。

【００７０】１２−リポキシゲナーゼ酵素液の調製 試験例１と同一の方法により調製した。

【００７１】２）酵素活性の測定方法 ５−リポキシゲナーゼ酵素活性の測定方法 前記酵素液（４０ｍＵ／ｍｌ相当）１５μｌに、ＴＢＳ
１８５μｌ、２ｍＭアデノシン三リン酸ＴＢＳ５０μ
ｌ、１２ｍＭ塩化カルシウムＴＢＳ５０μｌ、３ｍＭイ
ンドメタン１μｌ、３００ｍＭ還元型グルタチオン水溶
液１μｌ及び各種濃度の被検物質のエタノール溶液３μ
ｌを添加し、３７℃で５分間保持し、次いで２．５ｍＭ
アラキドン酸エタノール溶液３μｌを添加し、３７℃で
２分間保持して反応させた後、６００μｌのメタノール
を添加して反応を停止させた。反応液を１０，０００ｇ
で５分間遠心し、上清の５−ヒドロキシエイコサテトラ
エン酸をＣ−１８カラムを用いた逆相高速液体クロマト
グラフィーで分離し、２３４ｎｍの吸収で定量し、酵素
活性を測定した。

【００７２】被検物質として、実施例１〜実施例６、実
施例９、実施例１１、及び実施例１３〜実施例１７及び
実施例２０〜実施例２７と同一の方法で製造した本発明
の化合物、並びに対照として、次の化学式

【００７３】

【化２７】

【００７４】で示される公知のバイカレン（和光純薬工
業社製）を用い、各種濃度で試験し、ＩＣ₅₀値を求め
た。

【００７５】１２−リポキシゲナーゼ酵素活性の測定
方法 前記５−リポキシゲナーゼ酵素活性の測定方法に使用し
たものと同一の被検物質を用いた以外は、試験例１と同
一の方法により測定し、５−リポキシゲナーゼ酵素活性
の測定方法と同様にＩＣ₅₀値を求めた。

【００７６】３）試験結果 この試験の結果は、表３に示すとおりである。表３から
明らかなように、本発明の化合物は、１２−リポキシゲ
ナーゼに対して極めて強力な阻害作用が認められ、ＩＣ
₅₀値は、ほぼ１０^-9モルのオーダーであり、公知のバイ
カレンのそれに比して同等以上であった。一方、本発明
の化合物は、５−リポキシゲナーゼに対しても阻害作用
を有するが、そのＩＣ₅₀値は、１２−リポキシゲナーゼ
に対するそれよりも１０〜３０倍以上の値であった。従
って、本発明の化合物は、１２−リポキシゲナーゼに対
して選択的に阻害作用を有するものであることが判明し
た。

【００７７】本発明の化合物の中でも、Ｂ環にある程度
の大きさの置換基を有する化合物が、より強い１２−リ
ポキシゲナーゼ阻害作用を示す傾向にあり、Ｂ環がベン
ゼン環の場合、ｐ−位に置換基の存在する化合物が望ま
しく、チオフェン環又はフラン環の場合、Ａ環とを結ぶ
二重結合の置換位置に対してｍ−位に置換基を有する化
合物が望ましい。

【００７８】置換基は、ハロゲン原子の場合は塩素原子
又は臭素原子が、アルキル基の場合はメチル基又はエチ
ル基が、アルコキシ基の場合はメトキシ基が、特に顕著
な１２−リポキシゲナーゼ阻害作用を示した。尚、本発
明の他の化合物についても試験したが、ほぼ同様の結果
が得られた。

【００７９】

【表３】

【００８０】試験例３ この試験は、本発明の化合物及び比較のための化合物の
核磁気共鳴スペクトル及び赤外線吸収スペクトルを調べ
るために行った。

【００８１】１）試料の調製 本発明の化合物は、実施例１〜実施例１７及び実施例２
０〜実施例２９と同様の方法により調製し、比較のため
の化合物は、比較例１〜比較例９と同様の方法により調
製した。

【００８２】２）試験方法 核磁気共鳴スペクトル［¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨ
ｚ）］は、重クロロホルム（ＣＤＣｌ₃ ）に重メタノー
ル（ＣＤ₃ ＯＤ）を２〜３滴添加した溶媒中で、赤外線
吸収スペクトルは、ＫＢｒ錠剤法で測定した。

【００８３】３）試験結果 この試験の結果は、表４〜表１１に示すとおりであっ
た。

【００８４】

【表４】

【００８５】

【表５】

【００８６】

【表６】

【００８７】

【表７】

【００８８】

【表８】

【００８９】

【表９】

【００９０】

【表１０】

【００９１】

【表１１】

【００９２】（比較例１）３，４−ジヒドロキシベンズ
アルデヒドの代りに６１１ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）の３
−ヒドロキシベンズアルデヒド（東京化成社製）を用い
たことを除き、実施例１と同一の方法により、次の化学
式

【００９３】

【化２８】

【００９４】で示される黄色結晶化合物５５１ｍｇ（収
量４３．１％）を得た。得られた化合物の融点は、１１
４．５〜１１６．５℃であった。

【００９５】（比較例２）３，４−ジヒドロキシベンズ
アルデヒドの代りに６１１ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）の４
−ヒドロキシベンズアルデヒド（東京化成社製）を用い
たことを除き、実施例１と同一の方法により、次の化学
式

【００９６】

【化２９】

【００９７】で示される黄色結晶化合物９７５ｍｇ（収
量７６．２％）を得た。得られた化合物の融点は、２０
０〜２０２℃であった。

【００９８】（比較例３）３，４−ジヒドロキシベンズ
アルデヒドの代りに７６１ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）の３
−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（ヤンセ
ン社製）を用いたことを除き、実施例１と同一の方法に
より、次の化学式

【００９９】

【化３０】

【０１００】で示される薄黄色結晶化合物４８８ｍｇ
（収量９７．６％）を得た。得られた化合物の融点は、
１３９〜１４０℃であった。

【０１０１】（比較例４）３，４−ジヒドロキシベンズ
アルデヒドの代りに７６１ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）の４
−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（東京化
成社製）を用いたことを除き、実施例１と同一の方法に
より、次の化学式

【０１０２】

【化３１】

【０１０３】で示される黄色結晶化合物４８１ｍｇ（収
量６８．７％）を得た。得られた化合物の融点は、１２
２〜１２３℃であった。

【０１０４】（比較例５）４．３３ｇ（１０ｍｍｏｌ）
のベンジルトリフェルホスホニウムブロミド（ランカス
ター社製）の１２ｍｌテトラヒドロフラン（アルドリッ
チ社製）懸濁液に、１０ｍｌのリチウムビストリメチル
シリルアミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、アル
ドリッチ社製）を室温下で滴下し、滴下終了後、更に３
０分間撹拌し、１．５ｇ（９ｍｍｏｌ）の３，４−ジメ
トキシベンズアルデヒド（東京化成社製）の６ｍｌテト
ラヒドロフラン溶液を滴下し、更に２．５時間撹拌し
た。次いでメタノールを添加して反応を停止させ、通常
処理の後得た粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
（酢酸エチル−ヘキサン）にかけ、３，４−ジメトキシ
スチルベンのトランス及びシス両異性体の混合物を得
た。この混合物をヘキサン−酢酸エチル（３０：１）か
ら分別再結晶し、トランス体６８０ｍｇ（収率３１．０
％）を得た。

【０１０５】２２２ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）の前記ト
ランス−３，４−ジメトキシスチルベンと、１．５ｇ
（１３ｍｍｏｌ）の塩化ピリジニウム（和光純薬工業社
製）との混合物をアルゴンガス雰囲気下に２００℃で４
５分間熔融攪拌し、空冷後５０ｍｌの２Ｎ−塩酸と処理
し、酢酸エチルで抽出し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して残渣を薄
層クロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝１：
１）にかけ、次の化学式

【０１０６】

【化３２】

【０１０７】で示される白色結晶化合物１００ｍｇ（収
率５０．０％）を得た。得られた化合物の融点は１７０
−１７１℃であった。

【０１０８】（比較例６）８２１ｍｇ（５．０ｍｍｏ
ｌ）のフェニル酢酸エチル（東京化成社製）、及び６９
１ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）の３，４−ジヒドロキシベン
ズアルデヒド（東京化成社社製）の１０ｍｌエタノール
（国産化学社製）混合物に、０．５４ｍｌのピペリジン
（和光純薬工業社製）を添加し、加熱還流下で２４時間
攪拌し、空冷した反応物を１００ｍｌの１規定塩酸に添
加して攪拌し、析出物を瀘別し、水洗した。得られた析
出物を酢酸エチルに溶解し、２０％亜硫酸水素ナトリウ
ム水溶液で２回、次いで飽和食塩水で１回洗浄し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサンの比率が１０：１〜１０：４）で精製し、次の
化学式

【０１０９】

【化３３】

【０１１０】で示される淡黄色結晶４９９ｍｇ（収率３
５．１％）を得た。得られた化合物の融点は、１５３〜
１５４．５℃であった。

【０１１１】（比較例７）３，４−ジメトキシフェニル
アセトニトリルの代りに１．４７ｇ（１０ｍｍｏｌ）の
４−メトキシフェニルアセトニトリル（アルドリッチ社
製）を、４−クロロシベンズアルデヒドの代りに１．６
６ｇ（１０ｍｍｏｌ）の３，４−ジメトキシベンズアル
デヒド（東京化成社製）を用いたことを除き、実施例２
と同一の方法により、２．６１ｇ（収率８８．０％）の
α−シアノ−３′，４，４′−トリメトキシスチルベン
（白色結晶）を得た。０．７４ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の
前記α−シアノ−３′，４，４′−トリメトキシスチル
ベン及び３．４７ｇ（３０ｍｍｏｌ）の塩化ピリジニウ
ム（和光純薬工業社製）を用いたことを除き、実施例２
と同一の方法により、次の化学式

【０１１２】

【化３４】

【０１１３】で示される黄色結晶５８８ｍｇ（収率９
３．０％）を得た。得られた化合物の融点は、２２９〜
２３１℃であった。

【０１１４】（比較例８）４−クロロベンズアルデヒド
の代りに１．６６ｇ（１０ｍｍｏｌ）の３，４−ジメト
シキベンズアルデヒド（東京化成社製）を用いたことを
除き、実施例２と同一の方法により、２．９９ｇ（収率
９２．０％）のα−シアノ−３，３′，４，４′−テト
ラメトキシスチルベン（黄色結晶）を得た。０．８１ｇ
（２．５ｍｍｏｌ）の前記α−シアノ−３′，３，４，
４′−テトラメトキシスチルベン及び３．４７ｇ（３０
ｍｍｏｌ）の塩化ピリジニウム（和光純薬工業社製）を
用いたことを除き、実施例２と同一の方法により、次の
化学式

【０１１５】

【化３５】

【０１１６】で示される黄色結晶１３８ｍｇ（収率２
０．５％）を得た。得られた化合物の融点は、２３８〜
２３９℃であった。

【０１１７】（比較例９）４７５ｍｇ（２．６８ｍｍｏ
ｌ）の３，４−ジメトキシフェニルアセトニトリル（東
京化成社製）と、４０２ｍｇ（２．６８ｍｍｏｌ）の４
−ホルミル安息香酸（東京化成社製）の５ｍｌ無水エタ
ノール混合物とを加熱して溶解し、これにナトリウムエ
トキシドの２．６８Ｍ変性アルコール溶液（アルドリッ
チ社製）２．０ｍｌを添加し、反応させ、更に１時間放
置し、３０ｍｌの水を加え、撹拌して溶解し、不溶成分
を瀘別し、水で洗浄した。得られた結晶を３０ｍｌの２
規定塩酸に加え、撹拌し、析出した結晶を瀘別し、十分
水洗した後、乾燥し、α′−シアノ−３′，４′−ジメ
トキシ−４−スチルベンカルボン酸の黄色結晶６０５ｍ
ｇ（収率７３．０％）を得た。

【０１１８】３０９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の前記α′
−シアノ−３′，４′−ジメトキシ−４−スチルベンカ
ルボン酸と１．７３ｇ（１５ｍｍｏｌ）の塩化ピリジニ
ウム（和光純薬工業社製）の混合物をアルゴンガス雰囲
気下において２００℃で１時間熔融撹拌した後、空冷
し、固化した反応混合物に２規定塩酸を加えて粉砕し、
撹拌し、瀘別し、水洗した。得られた結晶をエタノール
に溶解し、減圧乾固し、再度エタノールを加えて減圧乾
固し、残渣をエタノール−ヘキサンから再結晶し、次の
化学式

【０１１９】

【化３６】

【０１２０】で示される黄色結晶１９８ｍｇ（収率７
０．４％）を得た。得られた化合物の融点は、２８５〜
２８７℃であった。

【０１２１】

【実施例】次に実施例を示して本発明を更に詳述する
が、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。 実施例１ ７５８ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）の４−クロロフェニルア
セトニトリル（東京化成社製）と、６９１ｍｇ（５．０
ｍｍｏｌ）の３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド
（東京化成社製）の１０ｍｌエタノール（国産化学社
製）混合物に、０．５４ｍｌのピペリジン（和光純薬工
業社製）を添加し、６時間加熱還流した。空冷後、反応
物を１００ｍｌの１規定塩酸に添加して攪拌し、析出物
を瀘別し、水洗して酢酸エチル（国産化学社製）に溶解
し、２０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液で２回、次いで
飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム（和光純
薬工業社製）で乾燥した。次いで減圧下で溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液はヘキサン：酢酸エチルの比が５：１〜５：２を用い
た）により精製し、次の化学式

【０１２２】

【化３７】

【０１２３】で示される黄色結晶化合物９１９ｍｇ（収
率６７．６％）を得た。得られた化合物の融点は、１６
０〜１６２℃であった。

【０１２４】実施例２ １．７７ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の３，４−ジメトキシ
フェニルアセトニトリル（東京化成社製）、１．４１ｇ
（１０．０ｍｍｏｌ）の４−クロロベンズアルデヒド
（東京化成社製）、及び５ｍｌのエタノール（国産化学
社製）を加熱して溶解し、２０％水酸化ナトリウム水溶
液２滴を添加し、１夜攪拌し、析出した結晶をエタノー
ル中で粉砕し、瀘過し、エタノール、次いでヘキサンで
順次洗浄した後、乾燥し、２．３９ｇ（収率７９．７
％）のα−シアノ−３，４−ジメトキシ−４′−クロロ
スチルベン（黄緑色の結晶）を得た。

【０１２５】０．７５ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の前記α−
シアノ−３，４−ジメトキシ−４′−クロロスチルベン
と２．３１ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）の塩化ピリジニウム
（和光純薬工業社製）の混合物をアルゴンガス雰囲気下
で、予め２１０℃に加熱した油浴上で溶融混合し、同温
度で１時間攪拌した。次いで空冷し、固化した反応物に
２規定塩酸及び酢酸エチル（国産化学社製）を添加し、
溶媒層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出して溶媒層に
加え、これを飽和食塩水で洗浄し、溶媒層を無水硫酸ナ
トリウム（和光純薬工業社製）で乾燥した。

【０１２６】次いで減圧下で溶媒を留去し、残渣を少量
の酢酸エチルに溶解し、若干混濁するまでヘキサンを添
加して攪拌し、析出した結晶を瀘別し、乾燥し、次の化
学式

【０１２７】

【化３８】

【０１２８】で示される黄色結晶化合物４５５ｍｇ（収
率６７．０％）を得た。得られた化合物の融点は、１７
１〜１７２℃であった。

【０１２９】実施例３ ４−クロロフェニルアセトニトリルの代りに６７６ｍｇ
（５．０ｍｍｏｌ）の４−フルオロフェニルアセトニト
リル（東京化成社製）を用いたことを除き、実施例１と
同一の方法により、次の化学式

【０１３０】

【化３９】

【０１３１】で示される淡黄色結晶化合物４０５ｍｇ
（収率３１．７％）を得た。得られた化合物の融点は、
１８４〜１８６℃であった。

【０１３２】実施例４ ４−クロロフェニルアセトニトリルの代りに９８０ｍｇ
（５．０ｍｍｏｌ）の４−ブロモフェニルアセトニトリ
ル（東京化成社製）を用いたことを除き、実施例１と同
一の方法により、次の化学式

【０１３３】

【化４０】

【０１３４】で示される淡黄色結晶化合物１．１４ｇ
（収率７２．２％）を得た。得られた化合物の融点は、
１７２〜１７５℃であった。

【０１３５】実施例５ ４−クロロフェニルアセトニトリルの代りに、次の方法
により合成した１．２２ｇ（５．０ｍｍｏｌ）の４−ヨ
ードフェニルアセトニトリルを用いたことを除き、実施
例１と同一の方法により、次の化学式

【０１３６】

【化４１】

【０１３７】で示される黄色結晶化合物１．３９ｇ（収
率７６．４％）を得た。得られた化合物の融点は、１９
７〜１９８℃であった。

【０１３８】［４−ヨードフェニルアセトニトリルの合
成］４．３６ｇ（２０ｍｍｏｌ）のｐ−ヨードトルエン
（東京化成社製）、３．９２ｇ（２２ｍｍｏｌ）のＮ−
ブロモコハク酸イミド（東京化成社製）及び６０ｍｌの
四塩化炭素（和光純薬工業社製）の混合物を白熱灯照射
下で４時間加熱還流し、２．６７ｇ（収率４５．０％）
の４−ヨードベンジルブロミド（白色結晶）を得た。次
いで予め５０℃に加温した０．４９ｇ（１０ｍｍｏｌ）
のシアン化ナトリウム（国産化学社製）の１０ｍｌジメ
チルスルホキシド（アルドリッチ社製）溶液に、前記４
−ヨードベンジルブロミド１．４８ｇ（５．０ｍｍｏ
ｌ）を添加し、放冷下で３時間攪拌し、固化した反応生
成物を水に溶解し、ヘキサンで抽出し、ヘキサンを留去
し、４−ヨードフェニルアセトニトリルの白色結晶０．
８４ｇ（収率６８．９％）を得た。

【０１３９】実施例６ ４−クロロフェニルアセトニトリルの代りに６５６ｍｇ
（５．０ｍｍｏｌ）のｐ−トリルアセトニトリル（東京
化成社製）を用いたことを除き、実施例１と同一の方法
により、次の化学式

【０１４０】

【化４２】

【０１４１】で示される黄色結晶化合物５１５ｍｇ（収
率４１．０％）を得た。得られた化合物の融点は、１６
４〜１６５℃であった。

【０１４２】実施例７ ４−クロロフェニルアセトニトリルの代りに６５６ｍｇ
（５．０ｍｍｏｌ）のｍ−トリルアセトニトリル（アル
ドリッチ社製）を用いたことを除き、実施例１と同一の
方法により、次の化学式

【０１４３】

【化４３】

【０１４４】で示される淡黄色結晶化合物３６０ｍｇ
（収率２８．７％）を得た。得られた化合物の融点は、
１４４〜１４５℃であった。

【０１４５】実施例８ ４−クロロフェニルアセトニトリルの代りに７３６ｍｇ
（５．０ｍｍｏｌ）の４−メトキシフェニルアセトニト
リル（アルドリッチ社製）を用いたことを除き、実施例
１と同一の方法により、次の化学式

【０１４６】

【化４４】

【０１４７】で示される淡黄色結晶化合物２１４ｍｇ
（収率１６．０％）を得た。得られた化合物の融点は、
１９７〜１９８℃であった。

【０１４８】実施例９ ４−クロロフェニルアセトニトリルの代りに５８６ｍｇ
（５．０ｍｍｏｌ）のフェニルアセトニトリル（東京化
成社製）を用いたことを除き、実施例１と同一の方法に
より、次の化学式

【０１４９】

【化４５】

【０１５０】で示される淡黄色結晶化合物８９０ｍｇ
（収率７５．０％）を得た。得られた化合物の融点は、
１４８〜１５０℃であった。

【０１５１】実施例１０ ４−クロロフェニルアセトニトリルの代りに９２６ｍｇ
（５．０ｍｍｏｌ）の４−トリフルオロメチルフェニル
アセトニトリル（アルドリッチ社製）を用いたことを除
き、実施例１と同一の方法により、次の化学式

【０１５２】

【化４６】

【０１５３】で示される黄色結晶化合物６５７ｍｇ（収
率８７．４％）を得た。得られた化合物の融点は、１６
８〜１６９℃であった。

【０１５４】実施例１１ ４−クロロフェニルアセトニトリルの代りに、次の方法
により合成した７２６ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）の４−エ
チルフェニルアセトニトリルを用いたことを除き、実施
例１と同一の方法により、次の化学式

【０１５５】

【化４７】

【０１５６】で示される淡黄色結晶化合物２８１ｍｇ
（収率２１．２％）を得た。得られた化合物の融点は、
１３７〜１３８℃であった。

【０１５７】［４−エチルフェニルアセトニトリルの合
成］２．７２ｇ（２０ｍｍｏｌ）の４−エチルベンジル
アルコール（アルドリッチ社製）に、５０ｍｌの４７％
臭化水素酸（和光純薬工業社製）を添加し、室温下で３
０分間激しく攪拌した後、ヘキサンで抽出し、無色油状
の４−エチルベンジルブロミド３．９８ｇを得た。次い
で予め５０℃に加温した１．９６ｇ（４０ｍｍｏｌ）の
シアン化ナトリウム（国産化学社製）の２０ｍｌジメチ
ルスルホキシド（アルドリッチ社製）溶液に、前記の４
−エチルベンジルブロミド３．９８ｇを加え、放冷下で
３時間攪拌し、固化した反応生成物を水に溶解し、ヘキ
サンで抽出し、ヘキサンを留去し、４−エチルフェニル
アセトニトリルの淡黄色油状物２．７０ｇ（収率９３．
１％）を得た。

【０１５８】実施例１２ ４−クロロフェニルアセトニトリルの代りに６１６ｍｇ
（５．０ｍｍｏｌ）のチオフェン−２−イルアセトニト
リル（東京化成社製）を用いたことを除き、実施例１と
同一の方法により、次の化学式

【０１５９】

【化４８】

【０１６０】で示される黄色結晶化合物２８１ｍｇ（収
率２１．２％）を得た。得られた化合物の融点は、１８
０．５〜１８１．５℃であった。

【０１６１】実施例１３ ４−クロロフェニルアセトニトリルの代りに、次の方法
により合成した１．０１ｇ（５．０ｍｍｏｌ）の４−ブ
ロモチオフェン−２−イルアセトニトリルを用いたこと
を除き、実施例１と同一の方法により、次の化学式

【０１６２】

【化４９】

【０１６３】で示される黄色結晶化合物１．０５ｇ（収
率６５．０％）を得た。得られた化合物の融点は、２２
２〜２２４℃であった。

【０１６４】［４−ブロモチオフェン−２−イルアセト
ニトリルの合成］９．５５ｇ（５０ｍｍｏｌ）の４−ブ
ロモチオフェン−２−カルボキサアルデヒド（アルドリ
ッチ社製）及び１００ｍｌのエタノール（国産化学社
製）の混合物を、氷浴中で冷却しながら３．７８ｇ（１
００ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウム（米山薬品社
製）を徐々に添加し、全量を添加後室温で１．５時間攪
拌した後、塩酸酸性として減圧下で濃縮乾固した。残渣
を水に溶解し、エーテルで抽出し、油状の４−ブロモチ
オフェン−２−イルメタノール９．２９ｇ（収率９６
％）を得た。

【０１６５】次いで４．８３ｇ（２５ｍｍｏｌ）の前記
４−ブロモチオフェン−２−イルメタノールに、６３ｍ
ｌの４７％臭化水素酸（和光純薬工業社製）を添加し、
室温で３０分間激しく攪拌し、ペンタン（国産化学社
製）で抽出し、淡黄色油状の２−ブロモメル−４−ブロ
モチオフェン５．３１ｇ（収率８２．８％）を得た。得
られた２−ブロモメル−４−ブロモチオフェン５．１２
ｇを用いて、実施例５の４−ヨードフェニルアセトニト
リルの合成と同一の方法により、シアン化ナトリウムと
反応させ、副生するα，α−ビス［（４−ブロモチオフ
ェン−２−イル）メチル］−４−ブロモチオフェンアセ
トニトリルを分別再結晶により除去し、白色結晶の４−
ブロモチオフェン−２−イルアセトニトリル１．５０ｇ
（収率３７．０％）を得た。

【０１６６】実施例１４ ４−クロロフェニルアセトニトリルの代りに、次の方法
により合成した１．０１ｇ（５．０ｍｍｏｌ）の５−ブ
ロモチオフェン−２−イルアセトニトリルを用いたこと
を除き、実施例１と同一の方法により、次の化学式

【０１６７】

【化５０】

【０１６８】で示される黄色結晶化合物２１６ｍｇ（収
率１３．４％）を得た。得られた化合物の融点は、１８
５〜１８６℃であった。

【０１６９】［５−ブロモチオフェン−２−イルアセト
ニトリルの合成］５−ブロモチオフェン−２−カルボキ
サアルデヒド（アルドリッチ社製）を用いたこと、及び
精製を高速液体クロマトグラフィーで行ったことを除
き、実施例１３の４−ブロモチオフェン−２−イルアセ
トニトリルの合成方法と同一の方法により合成した。

【０１７０】実施例１５ ３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドの代りに７７１
ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）の３，４，５−トリヒドロシキ
ベンズアルデヒド（アルドリッチ社製）を用いたことを
除き、実施例１と同一の方法により、次の化学式

【０１７１】

【化５１】

【０１７２】で示される淡黄色結晶化合物３４４ｍｇ
（収率２３．９％）を得た。得られた化合物の融点は、
２４０〜２４３℃であった。

【０１７３】実施例１６ ４−クロロフェニルアセトニトリルの代りに次の方法で
合成した３５５ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）のシアノフェニ
ルアセトニトリルを、３４５ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の
３，４−ジヒドロシキベンズアルデヒド（アルドリッチ
社製）、５ｍｌのエタノール及び０．２７ｍｌのピペリ
ジン（和光純薬工業社製）を用いたこと、室温で６時間
攪拌したことを除き、実施例１と同一の方法により、次
の化学式

【０１７４】

【化５２】 で示される黄色結晶化合物５５８ｍｇ（収率８５．１
％）を得た。得られた化合物の融点は、２６３〜２６５
℃であった。

【０１７５】［４−シアノフェニルアセトニトリルの合
成］２．３４ｇ（２０ｍｍｏｌ）のｐ−トルニトリル
（東京化成社製）を用いたことを除き、実施例５の４−
ヨードフェニルアセトニトリルの合成方法と同一の方法
により２．０ｇ（収率５１．０％）の４−ブロモメチル
ベンゾニトリル（白色結晶）を得た。次いで１．７６ｇ
（９．０ｍｍｏｌ）の前記４−ブロモメチルベンゾニト
リルを用いたこと、並びに精製をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー及び再結晶によったことを除き、実施例
５の４−ヨードフェニルアセトニトリルの合成方法と同
一の方法により、４−シアノフェニルアセトニトリルの
淡黄色結晶４３８ｍｇ（収率３４．２％）を得た。

【０１７６】実施例１７ ４−クロロフェニルアセトニトリルの代りに８１１ｍｇ
（５．０ｍｍｏｌ）の４−ニトロアセトニトリル（アル
ドリッチ社製）を用いたこと、室温で４時間攪拌したこ
と、及び精製をエタノール−水からの再結晶法によった
ことを除き、実施例１と同一の方法により、次の化学式

【０１７７】

【化５３】

【０１７８】で示される橙色結晶化合物１．１８ｇ（収
率８２．３％）を得た。得られた化合物の融点は、２６
０〜２６２℃であった。

【０１７９】実施例１８ １錠当たり次の割合の組成からなる混合物を調製し、常
法により錠剤機により打錠し、本発明の医薬を製造し
た。 実施例１で得た化合物 ３０．０（ｍｇ） 乳糖（岩城製薬社製） ４０．０ トウモロコシ澱粉（吉田製薬社製） １５．０ ステアリン酸マグネシウム（太平化学社製） ０．４ カルボキシメチルセルロースカルシウム （ニチリン化学工業社製） ２０．０

【０１８０】実施例１９ １カプセル当たり次の割合の組成からなる混合物を調製
し、常法によりゼラチン・カプセルに充填し、本発明の
医薬を製造した。 実施例５で得た化合物 ３０．０（ｍｇ） 乳糖（岩城製薬社製） ４０．０ 微粉末セルロース（日本ソーダ社製） ３０．０ ステアリン酸マグネシウム（太平化学社製） ３．０

【０１８１】実施例２０ ４−クロロベンズアルデヒドの代りに、１．０６ｇ（１
０．０ｍｍｏｌ）のベンズアルデヒド（和光純薬工業社
製）を用いたことを除き、実施例２と同一の方法によ
り、２．６２ｇ（収率９８．９％）のα−シアノ−３，
４−ジメトキシスチルベン（黄色結晶）を得た。α−シ
アノ−３，４−ジメトキシ−４′−クロロスチルベンの
代りに、５３１ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の前記α−シア
ノ−３，４−ジメトキシスチルベンを用いたことを除
き、実施例２と同一の方法により、次の化学式

【０１８２】

【化５４】

【０１８３】で示される黄色結晶化合物２５３ｍｇ（収
率５３．４％）を得た。得られた化合物の融点は、１７
２．５〜１７３．０℃であった。

【０１８４】実施例２１ ４−クロロベンズアルデヒドの代りに、１．２４ｇ（１
０．０ｍｍｏｌ）の４−フルオロベンズアルデヒド（東
京化成社製）を用いたことを除き、実施例２と同一の方
法により、２．３３ｇ（収率８２．２％）のα−シアノ
−３，４−ジメトキシフルオロスチルベン（白色結晶）
を得た。α−シアノ−３，４−ジメトキシ−４′−クロ
ロスチルベンの代りに、５６７ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）
の前記α−シアノ−３，４−ジメトキシ−４′−フルオ
ロスチルベンを用いたことを除き、実施例２と同一の方
法により、次の化学式

【０１８５】

【化５５】

【０１８６】で示される白色結晶化合物４３２ｍｇ（収
率８４．６％）を得た。得られた化合物の融点は、１７
５．５〜１７６．０℃であった。

【０１８７】実施例２２ ４−クロロベンズアルデヒドの代りに、１．４１ｇ（１
０．０ｍｍｏｌ）の３−クロロベンズアルデヒド（東京
化成社製）を用いたことを除き、実施例２と同一の方法
により、２．３５ｇ（収率７８．３％）のα−シアノ−
３，４−ジメトキシ−３′−クロロスチルベン（黄色結
晶）を得た。α−シアノ−３，４−ジメトキシ−４′−
クロロスチルベンの代りに、６００ｍｇ（２．０ｍｍｏ
ｌ）の前記α−シアノ−３，４−ジメトキシ−３′−ク
ロロスチルベンを用いたことを除き、実施例２と同一の
方法により、次の化学式

【０１８８】

【化５６】

【０１８９】で示される白色結晶化合物４３６ｍｇ（収
率８０．２％）を得た。得られた化合物の融点は、１８
９〜１９０℃であった。

【０１９０】実施例２３ ４−クロロベンズアルデヒドの代りに、１．８５ｇ（１
０．０ｍｍｏｌ）の４−ブロモベンズアルデヒド（東京
化成社製）を用いたことを除き、実施例２と同一の方法
により、３．１７ｇ（収率９２．１％）のα−シアノ−
３，４−ジメトキシ−４′−ブロモスチルベン（黄色結
晶）を得た。α−シアノ−３，４−ジメトキシ−４′−
クロロスチルベンの代りに、６８８ｍｇ（２．０ｍｍｏ
ｌ）の前記α−シアノ−３，４−ジメトキシ−４′−ブ
ロモスチルベンを用いたことを除き、実施例２と同一の
方法により、次の化学式

【０１９１】

【化５７】

【０１９２】で示される白色結晶化合物５４４ｍｇ（収
率８６．０％）を得た。得られた化合物の融点は、１７
１．０〜１７１．５℃であった。

【０１９３】実施例２４ ４−クロロベンズアルデヒドの代りに、１．２０ｇ（１
０．０ｍｍｏｌ）の４−メチルベンズアルデヒド（和光
純薬工業社製）を用いたことを除き、実施例２と同一の
方法により、２．２０ｇ（収率７８．８％）のα−シア
ノ−３，４−ジメトキシ−４′−メチルスチルベン（黄
色結晶）を得た。α−シアノ−３，４−ジメトキシ−
４′−クロロスチルベンの代りに、５５９ｍｇ（２．０
ｍｍｏｌ）の前記α−シアノ−３，４−ジメトキシ−
４′−メチルスチルベンを用いたことを除き、実施例２
と同一の方法により、次の化学式

【０１９４】

【化５８】

【０１９５】で示される白色結晶化合物４３８ｍｇ（収
率８７．１％）を得た。得られた化合物の融点は、１６
２．５〜１６３．０℃であった。

【０１９６】実施例２５ ４−クロロベンズアルデヒドの代りに、１．２０ｇ（１
０．０ｍｍｏｌ）の３−メチルベンズアルデヒド（東京
化成社製）を用いたことを除き、実施例２と同一の方法
により、１．４６ｇ（収率５２．３％）のα−シアノ−
３，４−ジメトキシ−３′−メチルスチルベン（黄色結
晶）を得た。α−シアノ−３，４−ジメトキシ−４′−
クロロスチルベンの代りに、５５９ｍｇ（２．０ｍｍｏ
ｌ）の前記α−シアノ−３，４−ジメトキシ−３′−メ
チルスチルベンを用いたことを除き、実施例２と同一の
方法により、次の化学式

【０１９７】

【化５９】

【０１９８】で示される黄色結晶化合物２９４ｍｇ（収
率５８．５％）を得た。得られた化合物の融点は、１１
０〜１１１℃であった。

【０１９９】実施例２６ ４−クロロベンズアルデヒドの代りに、１．３４ｇ（１
０．０ｍｍｏｌ）の４−エチルベンズアルデヒド（東京
化成社製）を用いたことを除き、実施例２と同一の方法
により、１．７９ｇ（収率６１．０％）のα−シアノ−
３，４−ジメトキシ−４′−エチルスチルベン（淡黄色
結晶）を得た。α−シアノ−３，４−ジメトキシ−４′
−クロロスチルベンの代りに、５８７ｍｇ（２．０ｍｍ
ｏｌ）の前記α−シアノ−３，４−ジメトキシ−４′−
エチルスチルベンを用いたことを除き、実施例２と同一
の方法により、次の化学式

【０２００】

【化６０】

【０２０１】で示される黄色結晶化合物４４８ｍｇ（収
率８４．４％）を得た。得られた化合物の融点は、１４
０．５〜１４１．０℃であった。

【０２０２】実施例２７ ４−クロロベンズアルデヒドの代りに、１．２６ｇ（１
０．０ｍｍｏｌ）の５−メチルチオフェン−２−カルボ
キサアルデヒド（東京化成社製）を用いたことを除き、
実施例２と同一の方法により、２．３６ｇ（収率８２．
７％）のα−（３，４−ジメトキシフェニル）−β−
（５−メチルチオフェン−２−イル）アクリロニトリル
（淡黄色結晶）を得た。α−シアノ−３，４−ジメトキ
シ−４′−クロロスチルベンの代りに、５７１ｍｇ
（２．０ｍｍｏｌ）の前記α−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−β−（５−メチルチオフェン−２−イル）ア
クリロニトリルを用いたことを除き、実施例２と同一の
方法により、次の化学式

【０２０３】

【化６１】

【０２０４】で示される橙色結晶化合物４００ｍｇ（収
率７７．７％）を得た。得られた化合物の融点は、１８
３．０〜１８３．５℃であった。

【０２０５】実施例２８ ４−クロロベンズアルデヒドの代りに、１．１０ｇ（１
０．０ｍｍｏｌ）の５−メチルフラン−２−カルボキサ
アルデヒド（和光純薬工業社製）を用いたことを除き、
実施例２と同一の方法により、２．１６ｇ（収率８０．
２％）のα−（３，４−ジメトキシフェニル）−β−
（５−メチルフラン−２−イル）アクリロニトリル（黄
色結晶）を得た。α−シアノ−３，４−ジメトキシ−
４′−クロロスチルベンの代りに、５３９ｍｇ（２．０
ｍｍｏｌ）の前記α−（３，４−ジメトキシフェニル）
−β−（５−メチルフラン−２−イル）アクリロニトリ
ルを用いたことを除き、実施例２と同一の方法により、
次の化学式

【０２０６】

【化６２】

【０２０７】で示される橙色結晶化合物３２０ｍｇ（収
率６６．３％）を得た。得られた化合物の融点は、１５
０．５〜１５１．０℃であった。

【０２０８】実施例２９ ５−メチルフラン−２−カルボキサアルデヒド（和光純
薬工業社製）５．５１ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ロダニン
（東京化成社製）６．６６ｇ（５０ｍｍｏｌ）、無水酢
酸ナトリウム（国産化学社製）１２．３ｇ（１５０ｍｍ
ｏｌ）及び酢酸（和光純薬工業社製）３５ｍｌの混合物
を３０分間加熱還流し、空冷し、５００ｍｌの水に添加
し、析出した結晶を瀘取し、水、エタノール、エーテル
で順次洗浄した後、乾燥し、（５−メチルフルフリリデ
ン）ロダニンの橙褐色結晶１０．０４ｇ（収率８９．１
％）を得た。この全量を１５％水酸化ナトリウム水溶液
６５ｍｌに懸濁し、１００℃で３０分間加熱し、空冷し
た後、５００ｍｌの１０％塩酸に添加し、析出した結晶
を瀘取し、水洗し、乾燥し、３−（５−メチルフリル）
−２−チオケトプロピオン酸の黄色結晶８．２２ｇを得
た。

【０２０９】この全量にエタノール４５ｍｌ及び塩酸ヒ
ドロキシルアミン（和光純薬工業社製）１０．１ｇ（１
４６ｍｍｏｌ）を添加し、更にナトリウムエトキシド
（アルドリッチ社製、２１％変性エタノール溶液）５５
ｍｌ（１４７ｍｍｏｌ相当）を徐々に添加し、１００℃
で１時間加熱し、空冷し、減圧下で濃縮した。残渣に５
％水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌを添加して懸濁し、
氷冷下で注意しながら１０％塩酸２０ｍｌを添加し、エ
ーテルで３回抽出し、エーテル層を飽和食塩水洗浄し、
無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥した後、エーテルを
留去した。残渣を少量のエーテルに溶解し、白濁が生じ
るまでトルエンを徐々に添加し、静置し、析出した結晶
を回収し、トルエンで十分洗浄し、乾燥し、３−（５−
メチル−２−フリル）−２−ヒドロキシイミノプロピオ
ン酸の黄色結晶４．５５ｇ（収率５３．３％）を得た。

【０２１０】この全量をベンゼン６０ｍｌに溶解し、
１，１′−カルボニルジイミダゾール（アルドリッチ社
製）３．９７ｇ（２４．８ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、
７０℃で１時間加熱し、空冷し、５０ｍｌの氷水に添加
し、ベンゼンで３回抽出し、ベンゼン層を重曹水、飽和
食塩水、１％塩酸、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、油状物２．４０ｇ
を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製し、５−
メチルフラン−２−イルアセトニトリルの無色油状物
２．００ｇ（収率６６．６％）を得た。

【０２１１】前記５−メチルフラン−２−イルアセトニ
トリル６０６ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）及び３，４−ジメ
トキシベンズアルデヒド（東京化成社製）８３１ｍｇ
（５．０ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、実施例２と同
一の方法により、４１９ｍｇ（収率３１．１％）の５−
メチル−α−（３，４−ジメトキシベンジリデン）フラ
ン−２−アセトニトリル（黄色結晶）を得た。α−シア
ノ−３，４−ジメトキシ−４′−クロロスチルベンの代
りに、３２３ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の前記５−メチル
−α−（３，４−ジメトキシベンジリデン）フラン−２
−アセトニトリル及び塩化ピリジニウム（和光純薬工業
社製）１．７３ｇ（１５ｍｍｏｌ）を用いたことを除
き、実施例２と同一の方法により、次の化学式

【０２１２】

【化６３】

【０２１３】で示される橙色結晶化合物１４０ｍｇ（収
率４８．４％）を得た。得られた化合物の融点は、１５
３．０〜１５３．５℃であった。

【０２１４】

【発明の効果】以上詳述したとおり、本発明は、１２−
リポキシゲナーゼを選択的に阻害するスチルベン誘導体
とスチルベン同族体誘導体、及びこれらの化合物を有効
成分として含有する１２−リポキシゲナーゼを選択的に
阻害する医薬に係るものであり、本発明によって奏せら
れる効果は、次のとおりである。 １）本発明の化合物は、１２−リポキシゲナーゼを強
力、かつ高い選択性をもって阻害する作用を有する。 ２）本発明の前記化合物を有効成分とする医薬は、動脈
硬化、血管攣縮等の循環器系各種疾患の予防、治療、及
びある種の癌の転移の予防に有用である。 ３）本発明の化合物は、低毒性であり、副作用が少な
く、１２−リポキシゲナーゼを選択的に阻害する医薬の
有効成分として有効である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/38 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 43/23 Ｃ 7419−4Ｈ 255/36 9357−4Ｈ 255/53 9357−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 307/54 333/24 (72)発明者 森 繁広 神奈川県座間市東原５−１−15−407 さ がみ野さくら (72)発明者 森内 尚子 神奈川県横浜市港南区日野南１−20−７

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式 【化１】 ［ただし、式中Ｒ¹ は、水素原子又は水酸基を示し、Ｒ
   ² 及びＲ³ は、水素原子又はシアノ基を示し（ただし、
   Ｒ² とＲ³ とは異なっている）、及びＡｒは、次の化
   ２、化３又は化４の一般式 【化２】 【化３】 【化４】 で示される基であり、式中Ｒ⁴ は、水素原子、低級アル
   キル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオ
   ロメチル基、又はシアノ基を示す。］で示されるスチル
   ベン誘導体又はスチルベン同族体誘導体。
2. 【請求項２】 次の一般式 【化５】 ［ただし、式中Ｒ¹ は、水素原子又は水酸基を示し、Ｒ
   ² 及びＲ³ は、水素原子又はシアノ基を示し（ただし、
   Ｒ² とＲ³ とは異なる）、及びＡｒは、次の化６、化７
   又は化８の一般式 【化６】 【化７】 【化８】 で示される基であり、式中Ｒ⁴ は、水素原子、低級アル
   キル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオ
   ロメチル基、シアノ基又はニトロ基を示す。］で示され
   るスチルベン誘導体及びスチルベン同族体誘導体からな
   る群より選択される化合物又はそれらの混合物を有効成
   分として含有する医薬。