BRPI0718677A2 - Compostos e composições como inibidores de quinases proteicas - Google Patents

Compostos e composições como inibidores de quinases proteicas Download PDF

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BRPI0718677A2
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methyl
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alkoxy
pyrimidin
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Donatella Chianelli
Xiaolin Li
Xiaodong Liu
Valentina Molteni
Juliet Nabbaka
Laszlo Revesz
Lawrence B Perez
Clinton Brooks
Wojciech Wrona
Paul W Manley
Werner Breitenstein
Jon Loren
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Irm Llc
Novartis Ag
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES COMO INIBIDORES DE QUINASES PROTEICAS".
Referência Cruzada a Pedidos Relacionados
Este pedido reivindica o benefício de prioridade para o Pedido de Patente Provisório US Número 60/864.378, depositado em 03 de novem- bro de 2006. A íntegra da descrição deste pedido está aqui incorporada em sua integridade a título de referência e para todos os fins. antecedentes da Invenção Campo da Invenção
A invenção oferece uma nova classe de compostos, composi-
ções farmacêuticas compreendendo tais compostos e métodos de uso de tais compostos para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados à atividade de quinase anormal ou desregulada, particularmente doenças ou distúrbios que envolvem a ativação anormal das quinases c-kit, PDGFRa e PDGFRp.
Antecedentes
As quinases proteicas representam uma grande família de prote- ínas, que desempenham um papel central na regulação de uma ampla vari- edade de processos celulares e na manutenção do controle da função celu- lar. Uma lista parcial não-limitativa destas quinases incluem: tirosina quina- ses receptoras tais como quinase receptora do fator de crescimento de deri- vados plaquetários (PDGF-R), receptor do fator de crescimento nervoso, trkB, e o receptor do fator de crescimento de fibroblastos, , FGFR3, B-RAF; tirosina quinases não-receptoras tais como Abl e a quinase de fusão BCR- Abi, Lck, Bmx e c-src; e serina/treonina quinases tais como as quinases c- RAF, sgk, MAP (por exemplo, MKK4, MKK6, etc.) e SAPK2a e SAPK2p. Atividade de quinase aberrante foi observada em muitos estados patológi- cos incluindo distúrbios proliferativos benignos e malignos assim como do- enças resultantes da ativação inadequada dos sistemas imunoloógico e ner- voso.
Os novos compostos desta invenção inibem a atividade de uma ou mais quinases proteicas e espera-se, portanto, que sejam úteis no trata- mento de doenças associadas a quinases. Sumário da Invenção
Em um aspecto, a presente invenção oferece compostos de
fórmula I:
R2-
R3
ínY!YVxYy\
o
no qual:
X é selecionado de uma ligação e NH;
Y é selecionado de uma ligação e NH;
Ri é selecionado de ciclo-hexila, piridinila, quinolinila, isoquino- Iinila e fenila; onde a referida ciclo-hexila, piridinila, quinolinila, isoquinolinila ou fenila de Ri pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais inde- pendentemente selecionados de halo, Ci-6alquila, Ci.6alcóxi, Ci-6alquila ha- lossubstituído, Ci.6alcóxi halossubstituído, -NR5aR5b, -OXiNR5aRsb e hetero- ciclil; onde Xi é independentemente selecionado de uma ligação e C1. 4alquileno; e R5a e R5b são independentemente selecionados de hidrogênio, C1^alquila, Ci-6alcóxi, Ci.6alquil halossubstituído e Ci-6alcóxi halossubstituí- do;
R2 é selecionado de halo, Ci.6alquil, Ci.6alcóxi, C-|.6alquil halos- substituído e Ci-6alcóxi halossubstituído;
R3 é selecionado de halo, Ci.6alquil, C-i-6alcóxi, Ci.6alquil halos- substituído e Ci-6alcóxi halossubstituído;
R4 é heteroarila substituída com 1 a 3 radicais independente- mente selecionados de halo, ciano, Ci.6alquil, Ci_6alcóxi, Ci.6alquil halos- substituído, Ci_6alcóxi halossubstituído, C6-ioaril-C0-4alquila, heteroarila, hete- rociclila, -X1NR5R5, -X1NR5OR5, -XiNR5X1OR5, -X1NR5X1C(O)NR5R5, - X1S(O)2NR5R5, -XiS(O)2R5, -X1NR5R5, -X1NR5OR5, -X1C(O)R5, - X1OX2OR5, -OX1R5, -X1R5, -X1C(O)OR5, -X1OR5 e -X1OX1OR5; onde cada X1 é independentemente selecionado de uma ligação e C1^alquileno; X2 é Ci-4alquileno; e cada R5 é independentemente selecionado de hidrogênio, Ci-6alquila, C2-6alquenila, C3-I2cicl0alquila, C6-ioaril-Co-4alquila, hete roa ri I-C0- 4alquila e heterociclila;
onde os referidos substituintes arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclil de R4 podem ser ainda opcionalmente substituídos com 1 a 3 radicais independentemente selecionados de halo, hidróxi, ciano, Ci.6alquila, Ci-6alcóxi, C1-Galquil halossubstituído, Ci-6alcóxi halossubstituído, -L-OR6, - L-C(O)OR6, -L-C(O)NR6R6 e -L-R6; onde L é selecionado de uma ligação e Ci-4alquileno; e R6 é selecionado de hidrogênio, Ci-6alquila e heterociclila; com a condição de que R4 não seja piridin-3-ila substituída com um radical trifluorometila; e os derivados do tipo N-óxido, derivados do tipo pró- fármaco, derivados protegidos, isômeros individuais e misturas de isômeros dos mesmos; e os sais e solvatos (por exemplo hidratos) farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos. Em um segundo aspecto, a presente invenção oferece uma
composição farmacêutica que contém um composto de fórmula I ou um de- rivado do tipo N-óxido, isômeros individuais e mistura de isômeros do mes- mo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em mistura com um ou mais excipientes adequados. Em um terceiro aspecto, a presente invenção oferece um méto-
do para tratar uma doença em um animal no qual a inibição da atividade de quinase, particularmente da atividade de c-kit, PDGFRa e/ou PDGFRp, pode prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou a sintomatologia das doenças, método este que compreende administrar ao animal uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou um derivado do tipo N- óxido, isômeros individuais e mistura de isômeros do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em um quarto aspecto, a presente invenção oferece o uso de um composto de fórmula I na produção de um medicamento para tratar uma doença em um animal no qual a atividade de quinase, particularmente a ati- vidade de c-kit, PDGFRa e/ou PDGFRp, contribui para a patologia e/ou sin- tomatologia da doença. Em um quinto aspecto, a presente invenção oferece um proces- so para preparar compostos de fórmula I e os derivados do tipo N-óxido, derivados do tipo pró-fármaco, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros do mesmo, e os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
Descrição Detalhada da Invenção Definições
"Alquila" como um grupo e como elemento estrutural de outros grupos, por exemplo alquil e alcóxi halossubstituídos, podem ser de cadeia reta ou ramificada. Ci.4-alcóxi inclui, metóxi, etóxi, entre outros. Alquil ha- lossubstituído inclui trifluorometila, pentafluoroetila, trifluoroetóxi (e os isôme- ros do mesmo) entre outros.
"Arila" significa um conjunto de anéis aromáticos monocíclicos ou bicíclicos fundidos contendo seis a dez átomos de carbono no anel. Por exemplo, arila pode ser fenila ou naftila, de preferência fenila. "Arileno" sig- nifica um radical divalente derivado de um grupo arila.
"Heteroarila" é um sistema de anel insaturado, de 5 a 10 mem- bros, contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O) - ou -S(O)2-, onde R é hidrogênio, C1^alquila ou um grupo protetor de nitrogênio. Exemplos usados neste pedido incluem, porém sem limitação, pirazolila, piridinila, indolila, tiazolila, 3-oxo-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ila, furanila, benzo[b]furanila, pirrolila, 1H- indazolil, imidazo[1,2-a]piridin-3-ila, oxazolila, benzo[d]tiazol-6-ila, 1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-ila, quinolinila, 1 H-indolila, 3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3- b]piridinila e 2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridinila, 3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-7-ila, etc.
"cicloalquila" significa um conjunto de anéis monocíclicos, bicí- clicos fundidos ou policíclicos ligados por meio de ponte, saturado ou parci- almente insaturado, contendo o número de átomos de anel indicado. Por exemplo, C3.i0cicloalquila inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, etc.
"Heterociclila" significa um sistema de anel saturado ou parcial- mente insaturado, de 5 a 10 membros, contendo 1 a 3 heteroátomos inde- pendentemente selecionados de -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O) - ou -S(O)2-, onde R é hidrogênio, C1^alquila ou um grupo protetor de nitrogênio. Por exemplo, heterociclil conforme usado neste pedido para descrever com- postos da invenção inclui morfolino, pirrolidinila, azepanila, piperidinila, iso- quinolinila, tetra-hidrofuranila, pirrolidinila, pirrolidinila-2-ona, piperazinila, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-ila, 3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1 H)-ila, etc.
"Halogênio" (ou halo) de preferência representa cloro ou flúor, mas também pode ser bromo ou iodo.
"Lista de Quinases" é uma relação de quinases que compreende Abl(humana), Abl(T315l), JAK2, JAK3, ALK, JNK1a1, ALK4, KDR, Aurora-A, Lck, Blk, MAPK1, Bmx, MAPKAP-K2, BRK, MEK1, CaMKII(rato), Met, CDK1/ciclinaB, p70S6K, CHK2, PAK2, CK1, PDGFRa, CK2, PDK1, c-kit, Pim-2, c-RAF, PKA(h), CSK, PKBa, cSrc, PKCa, DYRK2, Plk3, EGFR, ROCK-I, Fes, Ron, FGFR3, Ros, Flt3, SAPK2a, Fms, SGK, Fyn, SIK, GSK3p, Syk, IGF-1R, Tie-2, ΙΚΚβ, TrKB, IR, WNK3, IRAK4, ZAP-70, ITK1 AMPK(rato), LIMK1, Rsk2, Axl, LKB1, SAPK2p, BrSK2, Lyn (h), SAPK3, BTK, MAPKAP-K3, SAPK4, CaMKIV, MARK1, Snk1 CDK2/ciclinaA, MINK, SRPK1, CDK3/ciclinaE, MKK4(m), TAK1, CDK5/p25, MKK6(h), TBK1, CDK6/ciclinaD3, MLCK, TrkA, CDK7/ciclinaH/MAT1, MRCKp, TSSK1, CHK1, MSK1, Yes, CK1d, MST2, ZIPK, c-Kit (D816V), MuSK, DAPK2, NEK2, DDR2, NEK6, DMPK, PAK4, DRAK1, PAR-ΙΒα, EphAI, PDGFRp, EphA2, Pim-1, EphA5, ΡΚΒβ, EphB2, ΡΚΟβΙ, EphB4, PKCõ, FGFR1, PKCq, FGFR2, PKCG, FGFR4, PKD2, Fgr1 PKGip, Flt1, PRK2, Hck, PYK2, HIPK2, Ret, IKKa, RIPK2, IRR, ROCK-ll(humana), JNK2a2, Rse, JNK3, Rsk1(h), PI3 Κγ, PI3 Κδ e ΡΙ3-Κβ. Os compostos da invenção são examinados con- tra a lista de quinases (tipo selvagem e/ou mutação das mesmas) e inibem a atividade de pelo menos um dos membros da referida lista. "Formas mutantes de BCR-Abl" significam alterações de um Cí-
nico aminoácido ou de vários aminoácidos da seqüência do tipo selvagem. As mutações na BCR-ABL agem rompendo pontos de contato críticos entre a proteína e o inibidor (por exemplo, Gleevec, entre outros), mais freqüen- temente, induzindo uma transição do estado inativo para o estado ativo, isto é, para uma conformação à qual BCR-ABL e Gleevec são incapazes de se ligar. De análises de amostras clínicas, o repertório de mutações encontra- das em associação com o fenótipo resistente vem crescendo lenta porém inexoravelmente com o tempo. As mutações parecem se reunir em quatro regiões principais. Um grupo de mutações (G250E, Q252R, Y253F/H, E255K/V) inclui aminoácidos que formam um Ioop fixador de fosfato para ATP (também conhecido como o Ioop P). Um segundo grupo (V289A, F311L, T315I, F317L) pode ser encontrado no sítio de ligação de Gleevec e interage diretamente com o inibidor via ligações de hidrogênio ou interações de Van der Waals. O terceiro grupo de mutações (M351T, E355G) se reúne bem próximo do domínio catalítico. O quarto grupo de mutações (H396R/P) está localizado no Ioop de ativação, cuja conformação é a chave molecular que controla a ativação/inativação das quinases. As mutações pontuais em BCR-ABL associadas à resistência a Gleevec detectadas em pacientes com CML e ALL incluem: M224V, L248V, G250E, G250R, Q252R, Q252H, Y253H, Y253F, E255K, E255V, D276G, T277A, V289A, F311L, T315I, T315N, F317L, M343T, M315T, E355G, F359V, F359A, V379I, F382L, L387M, L387F, H396P, H396R, A397P, S417Y, E459K, e F486S (as posi- ções dos aminoácidos, indicadas pelo código de uma letra, são aquelas pa- ra a seqüência do GenBank , número de acesso AAB60394, e correspon- dem à ABL tipo 1a; Martinelli et al., Haematologica/The Hematology Journal, 2005, Abril; 90-4). A menos que de outra forma indicado para esta inven- ção, Bcr-Abl refere-se ao tipo selvagem e às formas mutantes da enzima.
"Tratar", "tratando" e "tratamento" referem-se a um método para aliviar ou mitigar uma doença e/ou seus conseqüentes sintomas. Descrição das Modalidades Preferidas
O gene c-kit codifica uma tirosina quinase receptora e o Iigante para o receptor de c-kit é chamado de fator de célula-tronco (SCF), que é o principal fator de crescimento para mastócitos. A atividade da tirosina qui- nase receptora de c-kit é regulada em células normais, e a atividade funcio- nal normal do produto do gene c-kit é essencial para a manutenção da he- matopoiese normal, melanogênese, genetogênese, e crescimento e diferen- ciação de mastócitos. As mutações que causam a ativação constitutiva da atividade da quinase de c-kit na ausência de ligação ao SCF estão envolvi- das em várias doenças que variam de asma a cânceres humanos malignos.
Em uma modalidade, com referência aos compostos de fórmula I, eles são compostos de fórmula Ia:
na qual:
X é selecionado de uma ligação e NH; Y é selecionado de uma ligação e NH; onde ou X ou Y, mas
não ambos, é uma ligação;
R3 é selecionado de halo, metila, metóxi, trifluorometila e triflu-
ormetóxi;
R4 é heteroarila substituída com 1 a 3 radicais independente- mente selecionados de halo, ciano, Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, Ci-6alquil halos- substituído, Ci.6alcóxi halossubstituído, C6-ioaril-Co-4alquila, heteroarila, hete- rociclila, -XiNR5R5, -X1NR5OR5, -XiNR5X1OR5, -X1NR5X1C(O)NR5R5, - X1S(O)2NR5R5, -X1S(O)2R5, -X1NR5R5, -X1NR5OR5, -X1C(O)R5, - X1OX2OR5, -OX1R5, -X1R5, -X1C(O)OR5, -X1OR5 and -X1OX1OR5; onde cada X1 é independentemente selecionado de uma ligação e C-i-4alquileno; X2 é C1^alquileno; e cada R5 é independentemente selecionado de hidrogê- nio, C1^alquila, C2-6alquenila, C3.12cicloalquila, C6--IoariI-CcMaIquiIa, heteroaril- Co-4alquila e heterociclila;
onde os referidos substituintes arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclila de R4 podem ser ainda opcionalmente substituídos com 1 a 3 radicais independentemente selecionados de halo, hidróxi, ciano, C-|.6alquila, Ci-6alcóxi, Ci-6alquil halossubstituído, C-|.6alcóxi halossubstituído, -L-OR6, - L-C(O)OR6, -L-C(O)NR6Re e -L-R6; onde L é selecionado de uma ligação e C-i-4alquileno; e R6 é selecionado de hidrogênio, Ci.6alquila e heterociclila;
R7 é hidrogênio;
R8 é selecionado de hidrogênio, halo, metóxi, amino, difluorme- tóxi, trifluorometila, pirrolidinila, morfolino, 2-metil-morfolino, 2,6-dimetil- morfolino, ciano, -NR5aRsb e metila; ou R7 e R8 junto com os átomos de car- bonos aos quais R7 e R8 estão ligados formam fenila; onde R5a e R5b são independentemente selecionados de hidrogênio, C-|.6alquila, C-|.6alcóxi, Ci- 6alquil halossubstituído e Ci.6alcóxi halossubstituído;
R9 é selecionado de hidrogênio, morfolino, halo, Ci-6alquila, Ci- 6alcóxi, Ci-6alquil halossubstituído, Ci-6alcóxi halossubstituído, -NR5aRsb, - OXiNR5aR5b e heterociclila; onde X1 é independentemente selecionado de uma ligação e C-i-4alquileno; e R5a e R5b são independentemente seleciona- dos de hidrogênio, Ci.6alquila, Ci-6alcóxi, C-|.6alquil halossubstituído e Ci- 6alcóxi halossubstituído.
Em uma outra modalidade: R3 é metila; e R4 é pirazolila, piridini- la, indolila, indolin-2-ila, tienila, tiazolila, 3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-ila, furanila, benzo[b]furanila, 1,3,4-tiadiazolila, ben- zo[b]tiofenila, pirrolila, 1 H-indazolil, imidazo[1,2-a]piridin-3-ila, oxazolila, ben- zo[d]tiazol-6-ila, 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-ila, quinolinila, 1 H-indolila, 3,4-di- hidro-2H-pirano[2,3-b]piridinila, 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7- ila e 2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridinila; onde as referidas heteroarilas de R4 são substituídas com 1 a 3
radicais independentemente selecionados de halo, hidróxi, ciano, metila, amino, fenila, hidróxi-etil(metil)amino, piperidinila, trifluorometila, 2- metilalilóxi, ciclopropil-metil(propil)amino-metila, trifluormetóxi, 3,4-di- hidroisoquinolin-2(1 H)-ila, amino-carbonil-metil(etil)amino-metila, piridinila- metil(etil)-amino-metila, isopropíl(etil)-amino-metila, propil(etil)-amino-metila, morfolino, butil(metil)amino-metila, isobutil(metil)amíno-metila, ben- zil(etil)amino-metila, piridinila, pirrolidinila, azepanila, hidróxi-propilóxi, etil, metóxi, metil-carbonila, etóxi, propilóxi, t-butila, benzila, propila, isopropilóxi, isopropila, dietilamino-sulfonila, metil-sulfonila, isopropil-sulfonila, dietil- amino-metila, trifluoroetóxi, piperidinila, isoquinolinila, (hidróxi- etil)(metil)amino, diflúor-etóxi, ciclopropila, ciclopropil-metóxi e tetra- hidrofuranil-óxi;
onde os referidos substituintes arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclila de R4 podem ser ainda opcionalmente substituídos com 1 a 3 radicais independentemente selecionados de halo, metila, pirrolidinila-metila, trifluorometila, hidróxi-metila, hidróxi e ciano. Em uma outra modalidade, Rg é selecionado de hidrogênio e
dimetil-amino-propilóxi.
Em uma outra modalidade são compostos selecionados de: N- (3-(4-(piridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino)-4-metilfenil)-5-cloro-1H-indol-2- carboxamida; N-(3-(4-(piridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino)-4-metilfenil)-1-etil-3- metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; N-(3-(4-(piridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino)-4- metilfenil)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida; N-(3-(4-(piridin-3-
ila)pirimidin-2-ilamino)-4-metilfenil)-5-(trifluorometila)-2-metiloxazol-4- carboxamida; N-(3-(4-(piridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino)-4-metilfenil)-2-
morfolinopiridina-4-carboxamida; N-(3-(4-(piridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino)-4- metilfenil)-6-metoxipiridina-3-carboxamida; N-(3-(4-(piridin-3-ila)pirimidin-2- ilamino)-4-metilfenil)-6-metoxipiridina-3-carboxamida; N-(3-(4-(piridin-3- ila)pirimidin-2-ilamino)-4-metilfenil)-1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-carboxamida; N- (3-(4-(5-metilpiridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino)-4-metilfenil)-1,5-dimetil-1H- pirazol-3-carboxamida; N-(3-(4-(5-metoxipiridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino)-4- metilfenil)-1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-carboxamida; 2-(2,2-difluoretóxi)-N-(3-(4- (piridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino)-4-metilfenil)piridina-4-carboxamida; 6-(2,2,2- trifluoretóxi)-N-(3-(4-(piridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino)-4-metilfenil)pirtó carboxamida; 3-(4-(piridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino)-N-(3,4-di-hidro-3-oxo-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-ila)-4-metilbenzamida; e N-(3-(4-(5-metoxipiridin-3- ila)pirimidin-2-ilamino)-4-metilfenil)-1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-carboxamida.
Um número representativo de compostos da invenção está deta- lhado nos Exemplos e na Tabela I, infra. Em uma modalidade, a invenção oferece métodos para tratar uma doença ou condição modulada pelos receptores de quinase c-kit e PDGFRap, que compreende administrar compostos de fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou composições farmacêuticas dos mesmos.
Exemplos de doenças ou condições mediadas por c-kit que po-
dem ser mediadas usando os compostos e as composições da invenção incluem porém sem limitação um distúrbio neoplásico, um distúrbio alérgico, um distúrbio inflamatório, um distúrbio autoimune, uma doença do enxerto versus hospedeiro, uma doença associada a Plasmodium, uma doença as- sociada a mastócitos, uma síndrome metabólica, um distúrbio associado ao SNC, um distúrbio neurodegenerativo, uma condição de dor, um distúrbio por abuso de substâncias, uma doença priônica, um câncer, uma doença cardíaca, uma doença fibrótica, hipertensão arterial idiopática (IPAH), ou hipertensão pulmonar primária (PPH). Exemplos de uma doença associada a Plasmodium que pode
ser tratada usando os compostos e as composições da invenção incluem porém sem limitação malária.
Exemplos de uma doença associada a mastócitos que pode ser tratada usando os compostos e as composições da invenção incluem porém sem limitação acne e acnes associadas a Propionibacterium, ossificação progressiva associada à fibrodisplasia(FOP), inflamação e destruição de tecidos induzidas por exposição a armas químicas ou biológicas (tais como antraz e mostarda de enxofre), fibrose cística; doenças renais, distúrbios musculares inflamatórios, HIV, diabetes tipo II, isquemia cerebral, mastoci- tose, dependência de drogas e sintomas de abstinência, distúrbios do SNC, prevenção e minimização da perda de cabelo, infecções bacterianas, cistite intersticial, doenças do intestino inflamado, angiogênese tumoral, doenças autoimunes, doenças inflamatórias, esclerose múltipla (MS), distúrbios alér- gicos (inclusive asma), síndrome do intestino irritado (IBS), polipose nasal, e perda óssea.
Exemplos de distúrbios neoplásicos que podem ser tratados u- sando os compostos e as composições da invenção incluem porém sem limitação mastocitose, tumor estromal gastrointestinal, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão de células não-pequenas, leucemia mielocítica aguda, leucemia Iinfocitica aguda, síndrome mielodiplásica, leu- cemia mielogênica crônica, carcinoma colorretal, carcinoma gástrico, câncer de testículo, glioblastoma ou astrocitoma.
Exemplos de distúrbios alérgicos que podem ser tratados usan- do os compostos e as composições da invenção incluem porém sem limita- ção asma, rinite alérgica, sinusite alérgica, síndrome anafilática, urticária, angioedema, dermatite atópica, dermatite de contato alérgica, eritema nodo- so, eritema multiforme, venulite necrotizante cutânea, inflamação da pele por picada de inseto, ou infestação por parasita sugador de sangue.
Exemplos de distúrbios inflamatórios que podem ser tratados usando os compostos e as composições da invenção incluem porém sem limitação artrite reumatoide, conjuntivite, espondilite reumatoide, osteoartrite ou artrite gotosa.
Exemplos de distúrbios autoimunes que podem ser tratados u- sando os compostos e as composições da invenção incluem porém sem limitação esclerose múltipla, psoríase, doença do intestino inflamado, colite ulcerativa, doença de Crohn, artrite reumatoide, poliartrite, escleroderma local ou sistêmico, lúpus eritematoso sistêmico, lúpus eritematoso discoide, lúpus cutâneo, dermatomiosiste, polimiosiste, síndrome de Sjogren, panarte- rite nodular, enteropatia autoimune ou glomerulonefrite proliferativa.
Exemplos de doenças do enxerto versus hospedeiro que podem ser tratadas usando os compostos e as composições da invenção incluem porém sem limitação rejeição de enxerto associado a transplante de órgão, tal como transplante de rim, transplante de pâncreas, transplante de fígado, transplante de coração, transplante de pulmão, ou transplante de medula óssea.
Exemplos de síndrome metabólica que pode ser tratada usando os compostos e as composições da invenção incluem porém sem limitação diabetes tipo I, diabetes tipo II, ou obesidade.
Exemplos de distúrbios associados ao SNC que podem ser tra- tados usando os compostos e as composições da invenção incluem porém sem limitação depressão, distúrbio distímico, distúrbio ciclotímico, anorexia, bulimia, síndrome pré-menstrual, síndrome pós-menopausa, lentidão men- tal, perda de concentração, visão pessimista, agitação, autodepreciação e Iibido reduzida, um distúrbio de ansiedade, um distúrbio psiquiátrico ou es- quizofrenia.
Exemplos de condições depressivas que podem ser tratadas usando os compostos e as composições da invenção incluem porém sem limitação depressão bipolar, depressão severa ou melancólica, depressão atípica, depressão refratária, ou depressão sazonal. Exemplos de distúrbios de ansiedade que podem ser tratados usando os compostos e as composi- ções da invenção incluem porém sem limitação ansiedade associada à hi- perventilação e arritmias cardíacas, distúrbios fóbicos, distúrbio obsessivo- compulsivo, distúrbio associado a estresse pós-traumático, distúrbio associ- ado a estresse agudo, e distúrbio de ansiedade generalizada. Exemplos de distúrbios psiquiátricos que podem ser tratados usando os compostos e as composições da invenção incluem porém sem limitação crises de pânico, incluindo psicose, distúrbios delirantes, distúrbios de conversão, fobias, ma- nia, delírio, episódios dissociativos que incluem amnésia dissociativa, fuga dissociativa e comportamento suicida dissociativo, autodesprezo, compor- tamento violento ou agressivo, trauma, personalidade limítrofe, e psicose aguda tal como esquizofrenia, incluindo esquizofrenia paranoide, esquizo- frenia desorganizada, esquizofrenia catatõnica, e esquizofrenia não- diferenciada.
Exemplos de distúrbios neurodegenerativos que podem ser tra-
tados usando os compostos e as composições da invenção incluem porém sem limitação mal de Alzheimer, mal de Parkinson, doença de Huntington, as doenças priônicas, doença neuronal motora (MND), ou esclerose lateral amiotrófica(ALS).
Exemplos de condições de dor que podem ser tratadas usando
os compostos e as composições da invenção incluem porém sem limitação dor aguda, dor pós-operatória, dor crônica, dor nociceptiva, dor associada a câncer, dor neuropática ou síndrome da dor psicogênica.
Exemplos de distúrbios associados ao uso de substâncias que podem ser tratados usando os compostos e as composições da invenção incluem porém sem limitação adição a drogas, abuso de drogas, habituação a drogas, dependência de drogas, síndrome de abstinência ou overdose.
Exemplos de cânceres que podem ser tratados usando os com- postos e as composições da invenção incluem porém sem limitação mela- noma, tumor estromal gastrointestinal (GIST), câncer de pulmão de células pequenas, câncer colorretal ou outros tumores sólidos. Exemplos de doenças fibróticas que podem ser tratadas usando
os compostos e as composições da invenção incluem porém sem limitação hepatite C (HCV), fibrose hepática, esteato-hepatite não-alcoólica (NASH), cirrose no fígado, fibrose pulmonar, fibrose cardíaca, ou fibrose da medula óssea.
Em uma outra modalidade, a invenção oferece métodos para
tratar uma doença ou condição modulada pelo receptor da quinase c-kit, que compreende administrar compostos de fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou composições farmacêuticas dos mesmos. Farmacologia e Utilidade Os compostos da invenção modulam a atividade de quinases e,
como tais, são úteis para tratar doenças ou distúrbios nos quais as quinases contribuem para a patologia e/ou sintomatologia da doença. Exemplos de quinases que são inibidas pelos compostos e composições descritos nesta invenção e contra as quais os métodos descritos nesta invenção são úteis incluem, porém sem limitação as quinases c-kit, Abi, Lyn, MAPK14 (p38delta), PDGFRa, PDGFRp, ARG, BCR-Abl, BRK, EphB, Fms, Fyn, K- DR, LCK, b-Raf, c-Raf, SAPK2, Src, Tie2 e TrkB.
Malária é causada por parasitas protozoários do gênero Plas- modium. Quatro espécies de Plasmodium podem produzir a doença em suas várias formas: Plasmodium falciparum; Plasmodium vivax; Plasmodium ovale; e Plasmodium malária. P. falciparum, o mais comum e perigoso, po- de levar à malária cerebral fatal se não for tratado. A atividade de tirosina quinase proteica é distribuída em todos os estágios da maturação do parasi- ta P. falciparum e os inibidores de quinase da presente invenção podem ser usados para tratar doenças associadas a Plasmodium. Os inibidores de tirosina quinase da presente invenção, em particular inibidores de c-kit po- dem constituir um caminho para o tratamento de doenças associadas a Plasmodium através da inibição do crescimento de Plasmodium falciparum. O ensaio in vitro, infra, é usado como um meio para determinar a atividade dos compostos da invenção contra uma variedade de cepas de parasitas maláricos.
Mastócitos (MC) são elementos teciduais derivados de um sub-
conjunto particular de células-tronco hematopoiéticas que produzem uma grande variedade de mediadores cuja maioria possui fortes atividades pró- inflamatórias. Como os MCs são distribuídos em quase todos os locais do corpo, a hipersecreção de mediadores por mediadores ativados pode levar à insuficiência de vários órgãos. Os mastócitos são, portanto, peças centrais envolvidas em muitas doenças. A presente invenção refere-se a um método para tratar doenças associadas a mastócitos que compreende administrar um composto capaz de fazer a depleção dos mastócitos ou um composto que inibe a desgranulação de mastócitos, a um ser humano com necessida- de de tal tratamento. Tais compostos podem ser escolhidos de inibidores de c-kit e mais particularmente inibidores de c-kit atóxicos, seletivos e potentes. De preferência, os referidos inibidores são incapazes de promover a morte de células dependentes de IL-3 cultivadas na presença de IL-3.
Doenças associadas a mastócitos incluem, porém sem Iimita- ção: acne e acnes associadas a Propionibacterium (acne abrange todas as formas de inflamação crônica da pele incluindo aquelas induzidas por acnes associadas a Propionibacterium); um distúrbio genético extremamente raro e incapacitante do tecido conjuntivo conhecido como ossificação progressiva associada à fibrodisplasia(FOP); os efeitos nocivos de inflamação e destrui- ção de tecidos induzidas por exposição a armas químicas ou biológicas (tais como antraz, mostarda de enxofre etc.); fibrose cistíca (uma doença genéti- ca dos sistemas pulmonar, digestivo e reprodutivo); doenças renais tais co- mo síndrome nefrítica aguda, glomerulonefrite, amiloidose renal, fibrose in- tersticial renal (o caminho comum final que leva a doenças renais em está- gio terminal em várias nefropatias); distúrbios musculares inflamatórios que incluem miosite e distrofia muscular; HIV (por exemplo, a depleção de mas- tócitos infectados por HIV pode ser um novo caminho para o tratamento de infecção por HIV e doenças associadas); para o tratamento de diabetes tipo II, obesidade e distúrbios associados (os mastócitos regulam vários dos pro- cessos que contribuem para o desenvolvimento de aterosclerose, incluindo hiperglicemia, hipercolesterolemia, hipertensão, disfunção endotelial, resis- tência à insulina, e remodelagem vascular; isquemia cerebral; mastocitose (um grupo muito heterogêneo de distúrbios caracterizados por um acúmulo anormal de mastócitos em diferentes tecidos, principalmente na pele e na medual óssea, mas também no baço, fígado, nódulos linfáticos, e no trato gastrointestinal); dependência de drogas e sintomas de abstinência (particu- Iarmente vício a drogas, abuso de drogas, habituação a drogas, dependên- cia de drogas, síndrome de abstinência e overdose); distúrbios do SNC (par- ticularmente depressão, esquizofrenia, ansiedade, enxaqueca, perda de memória, dor e doenças neurodegenerativas), para a promoção do cresci- mento capilar (incluindo prevenção e minimização da perda de cabelo); in- fecções bacterianas (particularmente infecções causadas por bactérias que expressam FimH); cistite intersticial (uma inflamação crônica da parede da bexiga que resulta em dano de tecido, especialmente nos interstícios entre as células no revestimento da bexiga); doenças do intestino inflamado (ge- ralmente aplicado a quatro doenças do intestino, a saber, doença de Crohn, colite ulcerativa, colite indeterminada, e colite infecciosa); angiogênese tu- moral; doenças autoimunes (particularmente esclerose múltipla, colite ulce- rativa, doença de Crohn, artrite reumatoide e poliartrite, escleroderma, lúpus eritematoso, dermatomiosiste, pênfigo, polimiosiste, vasculite e doenças do enxerto versus hospedeiro); doenças inflamatórias tais como artrite reuma- toide (RA); esclerose múltipla (MS); distúrbios alérgicos (particularmente rini- te alérgica, sinusite alérgica, síndrome anafilática, urticária, angioedema, dermatite atópica, dermatite de contato alérgica, eritema nodoso, eritema multiforme, venulite necrotizante cutânea e inflamação da pele por picada de inseto, asma brônquica); e perda óssea.
A tirosina quinase Abelson (isto é, Abi, c-Abl) está envolvida na regulação do ciclo celular, na resposta celular ao estresse genotóxico, e na transmissão de informações sobre o ambiente celular através da sinalização da integrina. Em geral, parece que a proteína Abl desempenha um papel complexo como um módulo celular que integra sinais de várias fontes extra- celulares e intracelulares e que influencia decisões referentes ao ciclo celu- lar e à apoptose. A tirosina quinase Abelson inclui subtipos derivados tais como a fusão quimérica (oncoproteína) BCR-AbI com atividade de tirosina quinase desregulada ou a v-Abl. A BCR-AbI é crítica na patogênese de 95% das Ieucemias mielogênicas crônicas (CML) e 10% das Ieucemias linfocíti- cas agudas. STI-571 (GIeevec) é um inibidor da tirosina quinase BCR-AbI oncogênica e é usado para o tratamento de leucemia mieloide crônica (C- ML). No entanto, alguns pacientes no estágio da crise blástica da CML são resistentes ao STI-571 devido a mutações na quinase BCR-Abl. Mais de 22 mutações foram relatadas até o presente com as mais comuns sendo G250E, E255V, T315I, F317L e M351T.
Alguns compostos da presente invenção inibem a quinase abi, especialmente a quinase v-abl. Alguns dos compostos da presente inven- ção também inibem a quinase BCR-AbI do tipo selvagem e mutações das quinases BCR-AbI e são portanto adequados para o tratamento de câncer e doenças tumorais positivas para Bcr-abl, tais como Ieucemias (especialmen- te leucemia mieloide crônica e leucemia linfoblástica aguda, onde são en- contrados especialmente mecanismos de ação apoptóticos), e também a- presentam efeitos no subgrupo de células-tronco leucêmicas assim como potencial para a purificação destas células in vitro após remoção das referi- das células (por exemplo, remoção da medula óssea) e reimplante das célu- las depois de as células cancerosas terem sido removidas das mesmas (por exemplo, reimplante de células purificadas da medula óssea).
A via de sinalização de Ras-Raf-MEK-ERK medeia a resposta celular para sinais de crescimento. A Ras é mutada em uma forma oncogê- nica em -15% dos cânceres humanos. A família das Raf pertence à seri- na/treonina quinase proteica e inclui três membros, A-Raf, B-Raf e c-Raf (ou Raf-1). O foco na Raf sendo um alvo medicamentoso foi centralizado na relação da Raf como um efetor descendente da Ras. No entanto, dados recentes sugerem que a B-Raf pode ter um papel de destaque na formação de certos tumores sem necessidade de um alelo Ras ativado (Nature 417, 949 - 954 (01 Jul. 2002). Em particular, mutações da B-Raf foram detecta- das em uma grande percentagem de melanomas malignos.
Os tratamentos médicos existentes para melanoma são de efi- cácia limitada, especialmente para melanomas nos estágios finais. Os compostos da presente invenção também inibem processos celulares que envolvem a quinase b-Raf, oferecendo uma nova oportunidade terapêutica para tratamento de cânceres humanos, especialmente para melanoma.
Os compostos da presente invenção também inibem processos celulares que envolvem a quinase c-Raf. A c-Raf é ativada pelo oncogene ras, que é mutado em diversos cânceres humanos. Por conseguinte inibi- ção da atividade de quinase de c-Raf pode oferecer uma maneira de preve- nir crescimento tumoral mediado por ras [Campbell, S. L., Oncogene, 17, 1395(1998)].
PDGF (fator de crescimento de derivados plaquetários) é um
fator de crescimento de ocorrência muito comum, que desempenha um pa- pel importante tanto no crescimento normal como também na proliferação celular patológica, tal como é visto na carcinogênese e em doenças das células de músculo liso dos vasos sangüíneos, por exemplo em aterosclero- se e trombose. Os compostos da invenção podem inibir a atividade do re- ceptor de PDGF (PDGFR) e são, portanto, adequados para o tratamento de: doenças tumorais, tais como gliomas, sarcomas, tumores de próstata, e tu- mores de cólon, mama, e ovário, hipereosinofilia; fibrose; hipertensão pul- monar; e doenças cardiovasculares. Os compostos da presente invenção, podem ser usados não
apenas como uma substância inibitória de tumores, por exemplo em câncer de pulmão de células pequenas, mas também como um agente para tratar distúrbios proliferativos não malignos, tais como aterosclerose, trombose, psoríase, escleroderma e fibrose, assim como para a proteção de células- tronco, por exemplo para combater o efeito hemotóxico de agentes quimio- terapêuticos, tais como 5-fluoruracila, e em asma. Os compostos da inven- ção podem ser especialmente usados para o tratamento de doenças, que respondem a uma inibição da quinase receptora de PDGF.
Os compostos da presente invenção apresentam efeitos úteis no tratamento de distúrbios que surgem como resultado de transplante, por e- xemplo, transplante alogênico, especialmente rejeição de tecido, tal como especialmente bronquiolite obliterativa (OB), isto é , uma rejeição crônica de transplantes alogênicos de pulmão. Ao contrário de pacientes sem OB, pa- cientes com OB geralmente mostram uma concentração elevada de PDGF em líquidos de lavagem broncoalveolar.
Os compostos da presente invenção também são eficazes em doenças associadas à migração e proliferação de células de músculo liso vascular (onde PDGF e PDGF-R geralmente têm um papel) tais como reste- nose e aterosclerose. Esses efeitos e suas conseqüências para a prolifera- ção ou migração de células de músculo liso vascular in vitro e in vivo podem ser demonstrados por administração dos compostos da presente invenção, e também por investigação de seu efeito no espessamento da íntima vascu- lar subsequente à lesão mecânica in vivo.
A família trk de receptores de neurotrofina (trkA, trkB, trkC) pro- move a sobrevivência, o crescimento e a diferenciação de tecidos neuronais e não-neuronais. A proteína TrkB é expressa em células do tipo neuroen- dócrino no intestino delgado e no cólon, e nas células alfa do pâncreas, nos monócitos e macrófagos dos nódulos linfáticos e do baço, e nas camadas granulares da epiderme (Shibayama & Koizumi, 1996). A expressão da pro- teína TrkB foi associada a uma progressão desfavorável de tumores de Wilms e de neuroblastomas. A TkrB é, além disso, expressa em células prostáticas cancerosas mas não em células normais. A via de sinalização abaixo dos receptores de trk envolve a cascata de ativação da MAPK atra- vés dos genes Shc, Ras ativado, ERK-1 e ERK-2, e a via de transdução PLC-gama (Sugimoto et al., 2001).
A quinase, c-Src transmite sinais oncogênicos de muitos recep- tores. Por exemplo, superexpressão de EGFR ou HER2/neu em tumores leva à ativação constitutiva de c-src, que é característica para a célula ma- ligna mas está ausente na célula normal. Por outro lado, camundongos de- ficientes na expressão de c-src exibem um fenótipo osteopetrótico, indican- do uma participação essencial da c-src na função de osteoclasto e um pos- sível envolvimento em distúrbios associados.
A quinase da família Tec, Bmx, uma tirosina quinase proteica não-receptora, controla a proliferação de células de câncer epitelial mamá- rio.
O receptor do fator de crescimento de fibroblastos 3 mostrou exercer um efeito regulador negativo no crescimento ósseo e uma inibição da proliferação de condrócitos. Displasia tanatofórica é causada por diferen- tes mutações no receptor do fator de crescimento de fibroblastos 3, e uma mutação, TDII FGFR3, tem uma atividade de tirosina quinase constitutiva que ativa o fator de transcrição Statl, levando à expressão de um inibidor do ciclo celular, paralisação do crescimento e desenvolvimento ósseo anormal (Su et al., Nature, 1997, 386, 288-292). FGFR3 também é freqüentemente expresso em vários cânceres do tipo mieloma. Inibidores da atividade de FGFR3 são úteis no tratamento de doenças inflamatórias ou autoimunes mediadas por células T que incluem porém sem limitação artrite reumatoide (RA), artrite associada a colágeno II, esclerose múltipla (MS), lúpus eritema- toso sistêmico (SLE), psoríase, diabetes de início na juventude, doença de Sjogren, doenças da tireoide, sarcoidose, uveíte autoimune, doença do in- testino inflamado (doença de Crohn e colite ulcerativa), doença celíaca e miastenia grave.
A atividade da quinase regulada por soro e glicocorticoide (SGK), está correlacionada a atividades de canais tônicos perturbados, em particular, os canais de sódio e/ou de potássio e os compostos da invenção podem ser úteis para tratar hipertensão.
Lin et al (1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078 e P. Lin (1998) PNAS 95, 8829-8834, mostraram uma inibição do crescimento e vasculari- zação tumorais e também uma redução em metástases pulmonares durante infecções adenovirais ou durante injeções do domínio extracelular de Tie-2 (Tek) em modelos de tumor de mama e xenoenxerto de melanoma. Inibido- res de Tie2 podem ser usados em situações nas quais a neovascularização ocorre de forma inadequada (isto é, em retinopatia diabética, inflamação crônica, psoríase, sarcoma de Kaposi, neovascularização crônica devido à degeneração macular, artrite reumatoide, hemangioma infantil e cânceres).
O Lck desempenha um papel na sinalização de células T. Ca- mundongos que não possuem o gene Lck têm baixa capacidade para de- senvolver timócitos. A função do Lck como um ativador positivo da sinaliza- ção de células T sugere que inibidores de Lck podem ser úteis para tratar doenças autoimunes tais como artrite reumatoide.
JNKs, junto com outras MAPKs, fazem supor que possuem um papel na mediação da resposta celular a câncer, agregação plaquetária in- duzida por trombina, distúrbios de imunodeficiência, doenças autoimunes, morte celular, alergias, osteoporose e doenças cardíacas. Os alvos terapêu- ticos relacionadoas à ativação da via de JNKs incluem leucemia mielogênica crônica (CML), artrite reumatoide, asma, osteoartrite, isquemia, câncer e distúrbios neurodegenerativos. Como um resultado da importância da ativa- ção de JNKs associada a doenças hepáticas ou a episódios de isquemia hepática, os compostos da invenção também podem ser úteis para tratar vários distúrbios hepáticos. Também foi relatado um papel para JNK em do- enças cardiovasculares tais como infarto do miocárdio ou insuficiência car- díaca congestiva uma vez que foi mostrado que a JNK medeia respostas hipertróficas a várias formas de estresse cardíaco. Já foi demonstrado que a cascata de JNK também desempenha um papel na ativação de células T, incluindo a ativação do promotor para IL-2. Portanto, inibidores de JNK po- dem ter valor terapêutico na alteração de respostas imunes patológicas. Um papel para a ativação de JNK em vários cânceres também já foi estabeleci- do, sugerindo o uso potencial de inibidores de JNK em câncer. Por exem- plo, JNK ativada constitutivamente está associada à tumorigênese mediada por HTLV-1 [Oncogene 13:135-42 (1996)]. JNK desempenha um papel no sarcoma de Kaposi (KS). Outros efeitos proliferativos de outras citocinas envolvidas na proliferação de KS, tais como fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), IL-6 e TNFa1 também podem ser mediados por JNK. Além disso, a regulação do gene c-jun em células transformadas p210 BCR-ABL corresponde à atividade de JNK, sugerindo um papel para inibidores de JNK no tratamento de leucemia mielogênica crônica (CML) [Blood 92:2450-60 (1998)].
Acredita-se que certas condições proliferativas anormais estão associadas à expressão de raf e acredita-se, portanto, que sejam responsi- vas à inibição da expressão de raf. Níveis de expressão anormalmente altos da proteína raf também estão envolvidos na transformação e na proliferação celular anormal. Também se acredita que essas condições proliferativas anormais são responsivas à inibição da expressão de raf. Por exemplo, a- credita-se que a expressão da proteína raf desempenha um papel na prolife- ração celular anormal uma vez que foi reportado que 60% das linhagens celulares de carcinoma de pulmão expressam níveis extraordinariamente altos de c-raf mRNA e da proteína. Outros exemplos de condições prolifera- tivas anormais são distúrbios hiperproliferativos tais como cânceres, tumo- res, hiperplasia, fibrose pulmonar, angiogênese, psoríase, aterosclerose e proliferação de células do músculo liso nos vasos sangüíneos, tal como es- tenose ou restenose subsequente à angioplastia. A via de sinalização celu- lar da qual a raf paz parte também está envolvida em distúrbios inflamató- rios caracterizados por proliferação de células T (ativação e crescimento de células T), tais como rejeição de enxerto de tecido, choque endotóxico, e nefrite glomerular, por exemplo.
As quinases proteicas ativadas por estresse (SAPKs) constituem uma família de quinases proteicas que representam a penúltima etapa nas vias de transdução de sinais que resultam na ativação do fator de transcri- ção de c-jun e na expressão de genes regulados por c-jun. Em particular, c- jun está envolvido na transcrição de genes que codificam proteínas envolvi- das no reparo de DNA que foi danificado devido a insultos genotóxicos. Por conseguinte, agentes que inibem a atividade de SAPK em uma célula previ- nem o reparo do DNA e sensibilizam a célula a agentes que induzem danos ao DNA ou inibem a síntese de DNA e induzem a apoptose de uma célula ou que inibem a proliferação celular.
Quinases proteicas ativadas por mitógeno (MAPKs) são mem-
bros das vias de transdução de sinais conservadas que ativam fatores de transcrição, fatores de translação e outras moléculas-alvo em resposta a uma variedade de sinais extracelulares. As MAPKs são ativadas por fosfori- lação em um motivo de fosforilação dual tendo a seqüência Thr-X-Tyr qui- nase quinases proteicas ativadas por mitógeno (MKKs). Nos eucariotas su- periores, o papel fisiológico da sinalização de MAPK foi correlacionado a eventos celulares tais como proliferação, oncogênese, desenvolvimento e diferenciação. Por conseguinte, a capacidade para regular a transdução de sinais por meio dessas vias (particularmente via MKK4 e MKK6) poderia Ie- var ao desenvolvimento de tratamentos e terapias preventivas para doenças humanas associadas à sinalização de MAPK1 tais como doenças inflamató- rias, doenças autoimunes e câncer.
A família das quinases proteicas S6 ribossômicas humanas con- siste em pelo menos 8 membros (RSK1, RSK2, RSK3, RSK4, MSK1, MSK2, p70S6K e p70S6 Kb). As quinases proteicas S6 de proteína ribossômica desempenham um papel importante, entre eles um papel essencial na regu- lação da translação de mRNA durante a biossíntese de proteínas (Eur. J. Biochem Novembro 2000; 267(21): 6321-30, Exp Cell Res. Nov. 25, 1999; 253 (1):100-9, Mol Cell Endocrinol. 25 de maio de 1999;151(1-2):65-77). A fosforilação da proteína ribossômica S6 por p70S6 também está envolvida na regulação da motilidade celular (Immunol. Cell Biol. 2000 Au- gust;78(4):447-51) e crescimento celular (Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol., 2000;65:101-27), e portanto, pode ser importante na metástase tumoral, na resposta imune no reparo de tecidos assim como em outras condições pato- lógicas.
As SAPKs (também chamadas "quinases N terminais jun" ou "JNKs") constituem uma família de quinases proteicas que representam a penúltima etapa nas vias de transdução de sinais que resultam na ativação do fator de transcrição de c-jun e na expressão de genes regulados por c- jun. Em particular, c-jun está envolvido na transcrição de genes que codifi- cam proteínas envolvidas no reparo de DNA que foi danificado devido a insultos genotóxicos. Agentes que inibem a atividade de SAPK em uma cé- lula previnem o reparo do DNA e sensibilizam a célula às modalidades tera- pêuticas para câncer que agem induzindo danos ao DNA.
BTK desempenha um papel em doenças autoimunes e/ou infla- matórias tais como lúpus eritematoso sistêmico (SLE)1 artrite reumatoide, vasculite múltipla, púrpura trombocitopênica idiopática (ITP), miasteniaa gra- ve, e asma. Devido ao papel das BTKs na ativação de células B, inibidores de BTK são úteis como inibidores de atividade patogênica mediada por célu- las B, tal como produção de autoanticorpos, e são úteis para o tratamento de Iinfoma de células B e leucemia. CHK2 é um membro da família das quinases barreiras ("check-
point kinase ") de serina/treonina quinases proteicas e está envolvida em um mecanismo usado para inspeção de danos a DNA, tais como danos causa- dos por mutágenos ambientais e espécies endógenas de oxigênio reativo. Como conseqüência, ela é considerada um supressor de tumor e alvo para terapia de câncer.
CSK influencia o potencial metastático de células cancerosas, particularmente câncer de cólon.
Fes é uma tirosina quinase proteica não-receptora que está en- volvida em várias vias de transdução de sinais de citocina, assim como na diferenciação de células mieloides. Fes também é um componente essen- cial do maquinário de diferenciação de granulócitos.
A atividade da tirosina quinase proteica receptora Flt3 está en- volvida em Ieucemias e síndrome mielodisplásica. Em aproximadamente 25% das AML as células leucêmicas expressam uma forma constitutivamen- te ativa da tirosina quinase (p) FLT3 autofosforilada na superfície da célula. A atividade da p-FLT3 confere a vantagem de crescimento e sobrevivência nas células leucêmicas. Pacientes com leucemia aguda, cujas células leu- cêmicas expressam atividade da quinase p-FLT3, têm um resultado clínico geral pobre. Inibição da atividade da quinase p-FLT3 induz a apoptose (morte celular programada) das células leucêmicas.
Inibidores de IKKa e ΙΚΚβ (1 & 2) são terápicos para doenças que incluem artrite reumatoide, rejeição de transplante, doença do intestino inflamado, osteoartrite, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, ateros- clerose, psoríase, esclerose múltipla, derrame, lúpus eritematoso sistêmico, mal de Alzheimer, isquemia cerebral, lesão cerebral traumática, mal de Par- kinson, esclerose lateral amiotrófica, hemorragia subaranoide ou outras do- enças ou distúrbios associados à produção excessiva de mediadores infla- matórios no cérebro e no sistema nervoso central.
Met é associada à maioria dos tipos de cânceres humanos prin- cipais e a expressão é freqüentemente correlacionada a um prognóstico ru- im e metástase. Inibidores de Met são terápicos para doenças que incluem cânceres tais como câncer de pulmão, NSCLC (câncer de pulmão de célu- las não-pequenas), câncer ósseo, câncer de pâncreas, câncer de pele, cân- cer da cabeça e pescoço, melanoma cutâneo ou intraocular, câncer de úte- ro, câncer de ovário, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estôma- go, câncer de cólon, câncer de mama, tumores ginecológicos (por exemplo, sarcomas uterinos, carcinoma das trompas de Falópio, carcinoma do endo- métrio, carcinoma do cérvix, carcinoma da vagina ou carcinoma da vulva), doença de Hodgkin, câncer de esôfago, câncer de intestino delgado, câncer do sistema endócrino (por exemplo, câncer de tireoide, paratireoide ou glân- dulas adrenais), sarcomas de tecidos moles, câncer de uretra, câncer de pênis, câncer de próstata, leucemia crônica ou aguda, tumores sólidos da infância, Iinfomas linfocíticos, câncer de bexiga, câncer de rim ou ureter (por exemplo, carcinoma de células renais, carcinoma da pélvis renal), maligni- dade pediátrica, neoplasmas do sistema nervoso central (por exemplo, Iin- foma do SNC primário, tumores do eixo espinhal, glioma do tronco cerebral ou adenomas hipofisários), cânceres de sangue tais como leucemia mieloi- de aguda, leucemia mieloide crônica etc., esôfago de Barrett (síndrome pré- maligna), doença cutânea neoplásica, psoríase, micoses fungoides e hiper- trofia benigna da próstata, doenças associadas ao diabetes tais como reti- nopatia diabética, isquemia da retina e neovascularização da retina, cirrose hepática, doenças cardiovasculares tais como aterosclerose, doenças imu- nológicas tais como doenças autoimunes e doenças renais. De preferência, a doença é câncer tal como leucemia mieloide aguda e câncer colorretal.
A quinase associada a Nima 2 (Nek2) é uma quinase proteica regulada pelo ciclo celular com atividade máxima no início da mitose que se localiza no centrossoma. Estudos funcionais envolveram a Nek2 na regula- ção do centrossoma e na formação de fuso. A proteína é 2 a 5 vezes mais elevada em linhagens celulares derivadas de uma gama de tumores huma- nos que incluem tumores cervicais, ovarianos, prostáticos, e particularmente de mama.
Doenças ou condições mediadas por p70S6K incluem, porém sem limitação, distúrbios proliferativos, tais como câncer e esclerose tubero- sa.
De acordo com o acima exposto, a presente invenção oferece ainda um método para prevenir ou tratar qualquer uma das doenças ou dis- túrbios descritos acima em um indivíduo com necessidade de tal tratamento, método esse que compreende administrar ao referido indivíduo uma quanti- dade terapeuticamente eficaz (vide "Administration and Pharmaceutical Compositions", infra) de um composto de fórmula I ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo. Para qualquer dos usos acima, a dosagem re- querida vai variar dependendo do modo de administração, da condição es- pecífica a ser tratada e do efeito desejado. Administração e composições farmacêuticas
Em geral, os compostos da invenção serão administrados em quantidades terapeuticamente eficazes via qualquer um dos modos usuais e aceitáveis conhecidos na literatura, seja isoladamente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar bastante dependendo da severidade da doença, da idade e da saúde relativa do indivíduo, da potência do composto usado e de ou- tros fatores. Em geral, foi indicado que resultados satisfatórios são obtidos sistemicamente a dosagens diárias de cerca de 0,03 a 2,5 mg/kg de peso corporal. Uma dosagem diária indicada nos mamíferos superiores, por e- xemplo seres humanos, varia na faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 100 mg, convenientemente administrada, por exemplo em doses fracionadas até quatro vezes ao dia ou de forma retardada. As formas de dosagem unitária adequadas para administração oral compreendem de cerca de 1 a 50 mg de componente ativo.
Os compostos da invenção podem ser administrados como composições farmacêuticas por qualquer via convencional, em particular por via entérica, por exemplo, por via oral, por exemplo, na forma de comprimi- dos ou cápsulas, ou por via parenteral, por exemplo, na forma de soluções ou suspensões injetáveis, por via tópica, por exemplo, na forma de loções, géis, pomadas ou cremes, ou em uma forma nasal, inalada ou na forma de supositório. As composições farmacêuticas que compreendem um compos- to da presente invenção na forma livre ou na forma de um sal farmaceutica- mente aceitável em associação com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável podem ser produzidas de maneira convencio- nal por métodos de misturação, granulação ou revestimento. Por exemplo, as composições orais podem ser comprimidos ou cápsulas de gelatina com- preendendo o ingrediente ativo junto com a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou de cálcio e/ou polietileno glicol; para comprimidos também c) aglutinantes, por exem- plo, silicato misto de magnésio e alumínio, pasta de amido, gelatina, traga- canto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica e/ou polivinilpirrolidona; se desejado d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal sódico, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, corantes, flavorizantes e adoçantes. As composições injetáveis podem ser soluções ou suspensões isotônicas aquosas, e os supositórios podem ser preparados a partir de emulsões ou suspensões graxas. As composições podem ser esterilizadas e/ou podem conter adjuvantes, tais como agentes conservan- tes, estabilizantes, umectantes ou emulsificantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, elas tam- bém podem conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. Formula- ções adequadas para aplicações transdérmicas incluem uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção com um veículo. Um veículo pode incluir solventes farmacologicamente aceitáveis e absorvíveis para a- judar a passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, dispositivos transdérmicos estão na forma de uma bandagem que compreende um membro de forro, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira de controle da taxa para distribuir o composto para a pele do hospedeiro a uma taxa controlada e predetermina- da durante um período de tempo prolongado, e um meio para prender o dis- positivo à pele. Formulações transdérmicas matriciais também podem ser usadas. Formulações adequadas para aplicação tópica, por exemplo, à pe- le e aos olhos, são de preferência soluções aquosas, pomadas, cremes ou géis bastante conhecidos na literatura. Tais formulações também podem conter solubilizantes, estabilizantes, agentes aumentadores da tonicidade, tampões e conservantes.
Os compostos da invenção podem ser administrados em quanti- dades terapeuticamente eficazes em combinação com um ou mais agentes terapêuticos (combinações farmacêuticas). Por exemplo, efeitos sinergísti- cos podem ocorrer com outras terapias para asma, por exemplo, esteroides e antagonistas de leucotrieno.
Por exemplo, efeitos sinergísticos podem ocorrer com outras substâncias imunomoduladores ou anti-inflamatórias, por exemplo quando usados em combinação com ciclosporina, rapamicina, ou ascomicina, ou análogos imunossupressores dos mesmos, por exemplo ciclosporina A (CsA)1 ciclosporina G, FK-506, rapamicina, ou compostos equiparáveis, cor- ticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, brequinar, Ieflunomi- da, mizoribina, ácido micofenólico, micofenolato mofetil, 15- deoxispergualina, anticorpos imunossupressores, especialmente anticorpos monoclonais para receptores de leucócitos, por exemplo MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 ou seus ligantes, ou outros com- postos imunomoduladores, tais como CTLA41g. Onde os compostos da invenção são administrados junto com outras terapias, as dosagens dos compostos co-administrados naturalmente vão variar dependendo do tipo de co-fármaco empregado, do fármaco específico empregado, da condição sendo tratada e assim por diante.
A invenção também oferece combinações farmacêuticas, por exemplo um kit, compreendendo a) um primeiro agente que é um composto da invenção descrito neste relatório, na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, e b) pelo menos um co-agente. O kit pode compreender instruções para sua administração.
Os termos "co-administração" ou "administração combinada" ou similares conforme usados neste relatório pretendem abranger a administra- ção dos agentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e incluem regimes de tratamento nos quais os agentes não são necessariamente ad- ministrados pela mesma via de administração ou ao mesmo tempo.
O termo "combinação farmacêutica" conforme usado neste rela- tório significa um produto que resulta da misturação ou combinação de mais de um ingrediente ativo e inclui tanto combinações fixas como combinações não fixas dos ingredientes ativos. O termo "combinação fixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo um composto de fórmula I e um co- agente, são ambos administrados ao paciente simultaneamente na forma de uma única entidade ou dosagem. O termo "combinação não fixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo um composto de fórmula I e um co- agente, são ambos administrados ao paciente como entidades separadas seja simultaneamente, concorrentemente ou seqüencialmente sem limites de tempo específicos, onde tal administração oferece níveis terapeuticamen- te eficazes dos 2 compostos no corpo do paciente. Este último termo tam- bém se aplica à terapia com coquetel, por exemplo a administração de 3 ou mais ingredientes ativos. Processos for fazer compostos da invenção
A presente invenção também inclui processos para a prepara- ção dos compostos da invenção. Nas reações descritas, pode ser necessá- rio proteger grupos fugonais reativos, por exemplo grupos hidróxi, amino, imino, tio ou carbóxi, «de estes são desejados no produto final, para evitar sua participação ind^jada nas reações. Grupos protetores convencionais podem ser usados dacordo com a prática tradicional, por exemplo, vide T.W. Greene & P. G.â Wuts em "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and SonsflKi.
CompostgMte fórmula I, onde Y é uma ligação e X é NH, podem ser preparados procatando-se da maneira descrita nos esquemas reacio- nais I a seguir: 3 Esquema Reacional I
onde R1, R2, R3 e R«eão como descritos no Sumário da Invenção. Um composto de fórmula J pode ser preparado por reação de um composto de fórmula 2 com um composto de fórmula 3 na presença de um solvente ade- quado (por exemplo, DMF, entre outros), um agente de acoplamento ade- quado (por exemplo, HATU, entre outros) e uma base adequada (por exem- plo, DIEA1 entre outros). A reação é realizada em uma faixa de temperatura de cerca de O0C a cerca de 60°C e pode levar até 24 horas para terminar.
Compostos de fórmula I, onde X é uma ligação e Y é NH, podem ser preparados procedendo-se da maneira descrita nos esquemas reacio- nais Il a seguir: Esquema Reacional Il onde R-ι, R2, R3 and R4 são como descritos no Sumário da Invenção. Um composto de fórmula I pode ser preparado por reação de um composto de fórmula 4 com um composto de fórmula 5 na presença de um solvente ade- quado (por exemplo, DMF, entre outros), um agente de acoplamento ade- quado (por exemplo, HATU, entre outros) e uma base adequada (por exem- plo, DIEA, entre outros). A reação é realizada em uma faixa de temperatura de cerca de O0C a cerca de 60°C e pode levar até 24 horas para terminar.
Exemplos detalhados da síntese dos compostos de fórmula I podem ser encontrados nos Exemplos, infra. Processos adicionais para fazer compostos da invenção
Um composto da invenção pode ser preparado como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável por reação da forma de base livre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, um sal de adição de base farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção pode ser preparado por reação da forma de ácido livre do composto com uma base inorgânica ou orgânica farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, as formas de sal dos com- postos da invenção podem ser preparadas usando sais dos materiais de partida ou dos intermediários. As formas de ácido livre ou de base livre dos compostos da in-
venção podem ser preparadas a partir da forma de sal de adição de base ou de sal de adição de ácido correspondente, respectivamente. Por exemplo um composto da invenção na forma de um sal de adição de ácido pode ser convertido na base livre correspondente por tratamento com uma base ade- quada (por exemplo, solução de hidróxido de amônio, hidróxido de sódio, entre outros). Um composto da invenção na forma de um sal de adição de base pode ser convertido no ácido livre correspondente por tratamento com um ácido adequado (por exemplo, ácido clorídrico etc.).
Os compostos da invenção na forma não oxidada podem ser preparados a partir de N-óxidos dos compostos da invenção por tratamento com um agente redutor (por exemplo, enxofre, dióxido de enxofre, trifenil fosfina, boro-hidreto de lítio, boro-hidreto de sódio, tricloreto de fósforo, tri- brometo, entre outros) em um solvente orgânico inerte adequado (por e- xemplo acetonitrila, etanol, dioxano aquoso, entre outros) a uma temperatu- ra de 0 a 80°C.
Derivados do tipo pró-fármaco dos compostos da invenção po- dem ser preparados por métodos conhecidos pelos versados na técnica (por exemplo, para maiores detalhes vide Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, página 1985). Por exemplo, pró- fármacos apropriados podem ser preparadas por reação de um composto não derivatizado da invenção com um agente carbamilante adequado (por exemplo, cloridrato de 1,1-aciloxialquilcarbano, carbonato de para- nitrofenila, entre outros).
Derivados protegidos dos compostos da invenção podem ser feitos por meios conhecidos pelos versados na técnica. Uma descrição de- talhada de técnicas aplicáveis à criação de grupos protetores e sua remoção pode ser encontrada em T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Che- mistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
Os compostos da presente invenção podem ser conveniente- mente preparados, ou formados duante o processo da invenção, como sol- vatos (por exemplo, hidratos). Hidratos dos compostos da presente inven- ção podem ser convenientemente preparados por recristalização a partir de uma mistura de solventes aquosos/orgânicos, usando solventes orgânicos tais como dioxina, tetra-hidrofurano ou metanol.
Os compostos da invenção podem ser preparados como seus estereoisômeros individuais por reação de uma mistura racêmica do com- posto com um agente de resolução oticamente ativo para formar um par de compostos diastereoisoméricos, separação dos diastereômeros e recupera- ção dos enantiômeros oticamente puros. Embora a resolução de enantiô- meros possa ser realizada usando derivados diastereoméricos covalentes dos compostos da invenção, complexos dissociáveis são preferidos (por e- xemplo, sais diastereoméricos cristalinos). Diastereômeros possuem propri- edades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reatividade etc.) e podem ser facilmente separados tirando-se vantagem dessas diferenças. Os diastereômeros podem ser separados por cromatografia, ou de preferência, por técnicas de separação/resolução ba- seadas nas diferenças de solubilidade. O enantiômero oticamente puro é então recuperado, junto com o agente de resolução, por qualquer meio prá- tico que não resulte em racemização. Uma descrição mais detalhada das técnicas aplicáveis à resolução de estereoisômeros de compostos a partir de sua mistura racêmica pode ser encontrada em Jean Jacques1 Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981. Em suma, os compostos de fórmula I podem ser feitos por pro-
cesso, que envolve:
a) aqueles dos esquemas reacionais I e II, e
(b) opcionalmente converter um composto da invenção em um sal farmaceuticamente aceitável; (c) opcionalmente converter uma forma de sal de um composto
da invenção em uma forma não-sal;
(d) opcionalmente converter uma forma não oxidada de um composto da invenção em um N-óxido farmaceuticamente aceitável;
(e) opcionalmente converter uma forma de N-óxido de um com- posto da invenção em sua forma não oxidada;
(f) opcionalmente resolver um isômero individual de um com- posto da invenção a partir de uma mistura de isômeros;
(g) opcionalmente converter um composto não derivatizado da invenção em um derivado do tipo pró-fármaco farmaceuticamente aceitável;
e
(h) opcionalmente converter um derivado do tipo pró-fármaco de um composto da invenção em sua forma não derivatizada.
Na medida em que a produção dos materiais de partida não está particularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser pre- parados de maneira análoga a métodos conhecidos na literatura ou descri- tos nos Exemplos a seguir.
O versado na técnica vai perceber que as transformações acima são apenas representativas de métodos para a preparação dos compostos da presente invenção, e que outros métodos bastante conhecidos podem ser igualmente usados. Exemplos
A presente invenção é ainda exemplificada, porém não limitada, pelos exemplos a seguir que ilustram a preparação de compostos de fórmu- la I de acordo com a invenção. Preparação de intermediários
Síntese de 6-metil-N1-(4-(piridin-3-ila)pirimidin-2-ila)benzeno-1.3-diamina 5
3
A 2-amino-4-nitro tolueno 1 (0,033 mol) em n-butanol (29 mL) são adicionados 2,1 g de ácido nítrico aquoso a 65% para formar o sal de nitrato seguido de condensação com cianamida (0,047 mmol) em água (2 mL). A mistura resultante é aquecida ao refluxo por 25 horas. Depois de es- friar para 0 °C, o precipitado é recolhido por filtração e lavado com eta- nol/éter dietílico (1 : W, 30 mL) para dar o nitrato de 2-metil-5-nitrofenil guanidina 2.
À 2-metil-íftrofenil guanidina 2 (0,0074 mol) em n-butanol (15 mL) são adicionados ^3,0074 mol) e flocos de hidróxido de sódio (0,008 mol). A mistura resuÉüe é aquecida ao refluxo por 12 horas. Depois de esfriar para 0 C, o pastado é recolhido por filtração e lavado com isopro- panol (6 mL) e meta* (3 mL) para dar 4. 1HRMN (400MHz, d6-DMSO) δ 9,31 (s, 1H), 9,24 (s, % 8,78 (m, 1H), 8,70 (m, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,47 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,5%n, 3H), 2,39 (s, 3H).
O reagente3 é obtido pelos seguintes procedimentos. Uma mistura de 3-acetilpiriiia (2,47 mol) e Ν,Ν-dimetilformamida dimetilacetal (240 mL) é aquecida aprefluxo por 16 horas. O solvente é removido a vácuo e hexanos (100 mL) ã» adicionados ao resíduo para cristalizar um sólido. O sólido é recristalizad· a partir de diclorometano -hexanos para dar 3- dimetilamino-1-(3-pirid^2-propen-1-ona. 1H RMN (400MHz, d-clorofórmio) δ 9,08 (d, J = 2,4 Hz, H), 8,66 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 5,68 (d, J = 16,4 Ht, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,97 (s, 3H).
Um reatoré carregado com ácido clorídrico concentrado (17 mL) seguido de cloreto esbnoso desidratado (0,03 mol). A mistura é agitada por 10 minutos e em seguida resfriada para 0-5 °C. Uma solução do composto 4 (5,6 mmols) em acelato de etila (3 mL) é adicionada lentamente (durante 3-4 minutos) enquanto a temperatura é mantida a 0-5 0C. A mistura reacio- nal é levada até a temperatura ambiente e agitada por 1,5 hora. A esta mis- tura adiciona-se água (50 mL) seguida de uma lenta adição de solução de hidróxido de sódio a 50% (40 mL). A mistura resultante é extraída com cloro- fórmio (2 χ 25 mL). A camada orgânica é lavada com água vigorosamente e evaporada. O resíduo é dissolvido em acetato de etila (2 mL), resfriado para 0-10 0C e mantido a este temperatura por 1 hora. O precipitado resultante é recolhido por filtração e lavado com acetato de etila (1 mL) para dar 1,0 g de 5. 1H RMN (400MHz, d-clorofórmio) δ 9,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,71 (m, 1H), 8,48 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,34 (m, 1H), 7,59 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,04 (n% 1H), 6,42 (m, 1H), 3,50 (bs, 2H), 2,24 (s, 3H). Síntese de ácido 3-(4-(piridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino)-4-metilbenzoico 9
CO2Me
NHoCN
Con. HNO3 η-Bu OH
'^N ^ NH
IH2 HN0= +
NaOH/ n-BuOH
1) NaOH 2) HCI
A uma solução de éster metílico do ácido 3-amino-4-metil- benzoico (0,6 mol) em nBuOH (50 mL) é adicionado ácido nítrico a 70% (2,7 ml_) para formar o sal de nitrato seguido de condensação com uma solução aquosa de cianamida (50% em peso, 7 mL, 0,09 mol). A mistura resultante é aquecida ao refluxo por 16 horas e resfriada para a temperatura ambiente seguida da adição de éter dietílico (100 mL). Depois de esfriar a 0 0C por 30 minutos, filtração e lavagem com metanol/éter dietílico (1 :1 v/v, 120 mL) dão o nitrato de éster metílico do ácido 3-guanidino-4-metil-benzoico 7. Ao nitrato de éster metílico do ácido 3-guanidino-4-metil-
benzoico 7 (0,02 mol) em nBuOH (40 mL) são adicionados 3 (0,02 mol) e flocos de hidróxido de sódio (0,02 mol). A mistura resultante é aquecida ao refluxo por 12 horas para dar 8. NaOH aquoso a 1 N (20 mL) é adicionado à solução de 8 em nBuOH e a mistura é aquecida ao refluxo por 30 minutos. Depois de esfriar para a temperatura ambiente HCI aquoso a 1 N (20 mL) é adicionado lentamente à mistura com agitação vigorosa.. O produto é reco- lhido por filtração e lavado com água para dar 9. 1H RMN (400MHz, d6- DMSO) δ 9,28 (d, J = 1,8 Hz1 1H), 9,08 (s, 1H), 8,7 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz1 1H), 8,55 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,46 (dt, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 7,7, 4,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,9 Hz , 1H), 3,08 (s, 3H). MS (m/z) (M+1)+: 307,2. O mesmo protocolo é usado para fazer compostos do tipo 9 com substituição no anel piridina como para a preparação do ácido 3-(4-(5- metoxipiridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino)-4-metilbenzoico 43.
— ίμη OH Jk
tITjl1
43 N
Síntese de N1-(4-(5-metoxipiridin-3-ila)pirimidin-2-ila)-6-metilbenzeno-1.3- diamina 14
OEt
Bu5Sn OEt
MeO^^^Br ^ MeO^ X EtO^NMe2 MeO, ^
N Pd(PPh3)4 N N
11 12
H
HjN^N^^^NOj
NH
.HNO3
OMe v OMe
13 14
Uma solução de 3-Bromo-5-metoxipiridina (3 g, 16 mmols), tribu- til(1 -etoxivinil)estanano (7 mL, 21 mmols) e Pd(PPh3)4 (0,92 g, 0,8 mmol) em tolueno seco (15 mL) é aquecida em um micro-ondas a 150°C por 30 minu- tos. Depois de esfriar, a mistura é filtrada através de celite com MeOH e concentrada para dar um resíduo que é purificado por cromatografia sobre sílica-gel (acetato de etila : hexanos = 1:1 v/v) para dar a 1-(5-metoxipiridin- 3-ila)etanona 11 (1,6 g, 66%). MS (m/z) (M+1)+: 152,1.
A (E)-3-(dimetilamino)-1 -(5-metoxipiridin-3-ila)prop-2-en-1 -ona 12 é preparada usando procedimentos similares ao da síntese de 3. A N-(2- metil-5-nitrofenil)-4-(5-metoxipiridin-3-ila)pirimidin-2-amina 13 é preparada usando procedimentos similares ao da síntese de 4.
A uma solução de N-(2-metil-5-nitrofenil)-4-(5-metoxipiridin-3-ila) pirimidin-2-amina 13 (5,0 mmols) em MeOH (20 mL) é adicionado Pd (5% sobre carvão, 50% molhado, 10% em peso). A suspensão é agitada em uma atmosfera de hidrogênio por 2 horas. A reação é filtrada através de celite e a torta de celite é lavada com MeOH. O solvente é removido à pres- são reduzida para dar 14 que é usado sem purificação posterior. MS (m/z) (M+1)+: 308,2.
A anilina 14 pode ser usada para fazer a mesma variedade de compostos que são feitos com a anilina 5.
Síntese de N-(3-(4-(piridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino)-4-metilfenil)-2-cloropiridi- na-4 carboxamida A-1
A-1
6-Metil-N1-(4-(piridin-3-ila)pirimidin-2-ila)benzeno-1,3-diamina 5 (5 mmols), ácido 2-cloro-isonicotínico (6 mmols) e HATU (6 mmols) são dissolvidos em DMF seca (5 mL) à temperatura ambiente. Diisopropiletilamina (6 mmols) é adicionada em gotas à solução. Depois de 30 minutos, a mistura é adicio- nada lentamente a NaHCCh aquoso saturado. O sólido é filtrado, lavado com água e secado a vácuo por uma noite para dar o produto A1 como um sólido amarelo-claro. 1H RMN (400MHz, d4-metanol) δ 9,3 (s, 1H), 8,65 (m, 1H), 8,6 (m, 1H), 8,55 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,84 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,4 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H). MS (m/z) (M+1)+: 417,1.
Um procedimento similar pode ser usado na preparação dos intermediários, 6-cloro-N-(4-metil-3-(4-(piridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino)fenil) nicotinamida 15, 5-formil-N-(4-metil-3-(4-(piridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino) fe- nil)furan-2-carboxamida 16 e 5-bromo-N-(4-metil-3-(4-(piridin-3-ila)pirimidin- 2-ilamino)fenil)nicotinamida 17. „ η rr
O
HO
HATU, DIEA
16
O
HO
Br
HATU1 Dl EA ^
N
^n sKj? ο
17
Síntese de N-(3-(4-cloropirimidin-2-ilamino)-4-metilfenil)-1 H-indazol-3-carbo-
xamida 22
NrCl
NO,
ΓΤ
H
-N^N ^wNOp
XXX
nh2 ij" Ύ" T —* Pd/C
OMe Sdp(E°Sl OMe
NaOtBu
18 19
MeOH
ΝγΗγν*
KfH
OMe
20
O N"NH
-nò
H H fTtL H H
CftrYi) i^çr xry^
τ ^^ 2) POCl3 T
OMfi α
HATU, DIEA ^e DMF
21
22
À mistura de 2-cloro-4-metoxipirimidina 18 (10,0 mmols), 2-metil- 5-nitrobenzenamina (15,0 mmols), Pd(OAc)2 (1 mmol), DPE-Phos (1,5 mmol) e NaO-tBu (20,0 mmols) em uma atmosfera de nitrogênio é adiciona- do 1,4-dioxano (15 ml_). A mistura resultante é aquecida a 150 0C por 20 minutos em condições de micro-ondas. A mistura reacional é filtrada através de um chumaço de celite e o filtrado é diluído em acetato de etila (100 ml) e lavado com água, secado em NaSO4 e concentrado. O produto bruto é puri- ficado por cromatografia em coluna de sílica-gel (acetato de etila : hexanos = 1:4 v/v) para dar a 4-metóxi-N-(2-metil-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina 19 como um sólido amarelo-claro. MS (m/z) (M+1)+: 261,1.
A uma solução de 4-metóxi-N-(2-metil-5-nitrofenil)pirimidin-2- amina 19 (5,0 mmols) em MeOH (20 mL) é adicionado Pd (5% sobre carvão, 50% molhado, 10% em peso). A suspensão é agitada em uma atmosfera de hidrogênio por 2 horas. A reação é filtrada através de celite e a torta de celite é lavada com MeOH. O solvente é removido à pressão reduzida para dar o produto bruto 20 que é ainda purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (acetato de etila : hexanos = 1:2 v/v). MS (m/z) (M+1)+: 231,1.
N1-(4-metoxipirimidin-2-ila)-6-metilbenzeno-1,3-diamina 20 (0,65 mmol), ácido 1 H-indazol-3-carboxílico (0,68 mmol) e HATU (0,79 mmol) são dissolvidos em DMF seca (4,0 mL) à temperatura ambiente. Diisopropileti- Iamina (4 mmols) é adicionada à solução. Depois de 1 hora, a mistura é dilu- ida com água (100 mL). O precipitado é filtrado, lavado com água e secado a vácuo para dar 21 como um sólido amarelo-claro. MS (m/z) (M+1)+: 375,1.
Uma mistura de N-(3-(4-metoxipirimidin-2-ilamino)-4-metilfenil)- 1 H-indazol-3-carboxamida 21 (0,53 mmol), TMSCI (2 M em THF, 2,12 mmols) e Nal (2,12 mmols) em ACN (2 mL) é aquecida a 140 0C por 20 mi- nutos em condição de micro-ondas. À mistura reacional é adicionado Na2C03 aquoso 2M (50 mL) e em seguida extraído com acetato de etila (100 mL χ 2). A camada orgânica é lavada com água, secada em Na2S04 e concentrado para dar um resíduo. A este resíduo é adicionado POCI3 (5 ml) e a mistura resultante é refluxada por 15 minutos. O excesso de POCI3 é removido a vácuo. O resíduo é dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de Na2CO3, secado em Na2SO4 e filtrado. O solvente é evaporado a vácuo para dar o produto bruto 22 que é purificado por croma- tografia em coluna d<tfjca-geí (acetato de etila : hexanos = 1:2 v/v). 1H RMN (400MHz, d-clo*rmio) δ 8,9 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8,2 Hz1 1H), 8,22- 8,29 (m, 3H), 7,43-7,^m, 3H), 7,33 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H). MS§fe)(M+1)+: 379,1.
Compostesimilares a 22 podem ser feitos por acoplamento do
composto 20 com dif«ites ácidos carboxílicos como na preparação de 25.
-Síntese—de_!H3^oropirimidin-2-ilamino)-4-metilfenil)-1 -etil-3-metil-1 H-
pirazol-5-carboxamiri^
24 25
N1-(4-melitípirimidin-2-ila)-6-metilbenzeno-1,3-diamina 23 (0,65 mmol), ácido 1-etil-3«etil-1H-pirazol-5-carboxílico (0,68 mmol) e HATU (0,79 mmol) são dissoHdos em DMF seca (4,0 mL) à temperatura ambiente. Diisopropiletilamina (4«jmols) é adicionada à solução. Depois de 1 hora, a mistura é diluída corwágua (100 mL). O precipitado é filtrado, lavado com água e secado a vácuo para dar 24 como um sólido amarelo-claro. 1H RMN (400MHz, d-clorofórrrío) δ 8,49 (s, 1H), 8,12 (d, J = 5,8 Hz1 1H), 7,69 (s, 1H), 7,14-7,20 (m, 2H), 6,9*(bs, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,21 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,50- 4,56 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (m/z) (M+1)+: 367,2.
Uma mistura de N-(3-(4-metoxipirimidin-2-ilamino)-4-metilfenil)- 1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida 24 (0,53 mmol), TMSCI (2 M em THF, 2,12 mmols) e Nal (2,12 mmols) em ACN (2 mL) é aquecida a 140 0C por 20 minutos em condição de micro-ondas. À mistura reacional é adicio- nado Na2CO3 aquoso 2M (50 mL) e é extraído com acetato de etila (100 mL x 2). A camada orgânica é lavada com água, secada em Na2SC^ e concen- trada para dar um resíduo. Ao resíduo é adicionado POCI3 (5 ml) e a mistura resultante é refluxada por 15 minutos. O excesso de POCI3 é removido a vácuo. O resíduo é dessolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de Na2COs, secado em Na2SC>4 e filtrado. 0 solvente é evaporado a vácuo para dar o produto bruto 25 que é ainda purificado por cromatogra- fia em coluna de sílica-gel (acetato de etila: hexanos = 1:2 v/v). MS (m/z) (M+1)+: 371,1.
A uma solução de cloridrato de 4-hidrazinilbenzonitrila 26 (2,06 mmols) em diclorometano a O0C é adicionado carbonato de potássio (1,59 mmol) seguido de etil 2,4-dioxopentanoato (3,16 mmols). A mistura reacio- nal é deixada agitar por uma noite à temperatura ambiente. A mistura rea- - 10 cional é diluída com diclorometano, lavada com água e salmoura, secada em sulfato de sódio e o solvente é removido para dar o produto bruto 27 que é usado sem purificação posterior.
Etil 1-(4-cianofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato 27 é dissol- vido em uma solução de THF/Me0H/H20 (3:2:1 v/v) e hidróxido de lítio a 15 6 N (3 eq) é adicionado. A mistura é agitada por uma noite. O solvente é removido a vácuo e o resíduo é diluído em H2O, extraído com diclorometano (3 vezes) e o pH da camada aquosa é ajustado em pH 5. O precipitado é filtrado e secado para dar o ácido 1-(4-cianofenil)-3-metil-1H-pirazol-5- carboxílico 28 que é usado para fazer os compostos A-71-A-73. MS (m/z) 20 (M+1)+: 228,1. Síntese de 6-metil-N1-(4-(5-morfolinopiridin-3-ila)pirirnidin-2-ila)benzeno-1.3- diamina 33
H H
Et n H2N^N^^N02
Br
OEt o H2NT YV 2 TVnITY'
BO^NMe2 B-YV^"NMe2 ""^HNO, V" ^
'N N
29 30
Cul/proline I SnCI2 ÇrXr K3PO4 • Io 32 U. 33 k^O X NH,
A (E)-1 -(5-Bromopiridin-3-ila)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1 -onena
30 é preparada a partir de 29 usando procedimentos semelhantes à síntese de 3. A 4-(5-Bromopiridin-3-ila)-N-(2-metil-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina 31 é preparada a partir de 30 usando procedimentos semelhantes à síntese de 4.
O composto 31 (152 mg, 0,4 mmol), morfolina (1,2 mmol), K3PO4 (168 mg, 0,8 mmol), Cul (15 mg, 0,04 mmol) e L-prolina (19 mg, 0,08mmol) são aquecidas em DMSO seco em uma atmosfera de nitrogênio 10 a 90°C por 16 horas. A mistura é diluída com EtOAc e lavada com água. Depois da remoção do solvente a vácuo, o resíduo contendo principalmente 32 é usado na etapa seguinte sem purificação posterior. MS (m/z) (M+1)+: 393,2.
A N-(2-metil-5-nitrofenil)-4-(5-morfolinopiridin-3-ila)pirimidin-2- 15 amina 32 bruta é aquecida com SnCI2 (0,78 g, 4 mmols) em EtOH (5 mL) ao refluxo por 2 horas. NaOH aquoso a 1 N é adicionado até pH > 14. A mistu- ra é filtrada e lavada com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são concentradas e purificadas por HPLC preparatória para 33. MS (m/z) (M+1)+: 363,2.
Compostos semelhantes a 33 podem ser feitos por acoplamento
do composto 31 com diferentes aminas. Síntese de N1-(4-(5-(difluorometoxOpiridin-3-ila)pirimidin-2-ilay-6-metilbenze- no-1.3-diamina 36
ΝγΝγγΝθ2 /Ν^Νγ^ΝΗ2
BBr3 "-fN CICF2CO2Na SnCI2 N
NaOH
34 35
A 4-(5-Metoxipiridin-3-ila)-N-(2-metil-5-nitrofenil)pirimidin-2- amina 13 (3 g, 10 mmols) é suspendida em diclorometano seco. BBr3 (3 mL, 5 32 mmols) é introduzido lentamente à temperatura ambiente. A mistura é agitada por 3 dias e resfriada bruscamente pela lenta adição à água gelada. NaOH sólido é adicionado até pH > 14. A mistura é extraída com diclorome- tano. HCI aquoso concentrado é adicionado lentamente à fase aquosa até pH = 7. O sólido é filtrado e secado a vácuo para dar 34 que é usado sem 10 purificação posterior.
O 5-(2-(2-metil-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-ila)piridin-3-ol 34 (97 mg, 0,3 mmol) é aquecido com NaOH (24 mg, 0,6 mmol) e CICF2COaNa (92 mg, 0,6 mmol) em DMF seca (1 mL) em um forno de micro-ondas a 180°C por 45 minutos. O resíduo é dissolvido em acetato de etíla e lavado com 15 água. Depois de concentração, a mistura bruta é purificada por cromatogra- fia em coluna de sílica-gel (acetato de etila : hexanos = 1:1 v/v) para dar 35. MS (m/z) (M+1)+: 374,1.
35 (50 mg, 0,13 mmol) é aquecido com SnCI2 (0,39 g, 2 mmols) em EtOH (2 mL) ao refluxo por 2 horas. NaOH a 1N é adicionado até pH > 20 14. A mistura é filtrada e lavada com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são concentradas para dar 36 que é usado sem purificação posterior. MS (m/z) (M+1)+: 344,2. Síntese de N1-(4-(isoquinolin-4-ila)pirimidin-2-ila)-6-metilbenzeno-1.3-diami- na 40
Pd(OAc)z H li H
.N^Cl OPEphDs sΝν^(χ’^^·Ν02 m m -NOn NNNO2
ÇY TMSCWa, ÇTNXXN02 ^ Çí X2
OMe OMe OH cl
18
PdCI2(PPh3)2 IflnYinY^Yni Na2CO3 k^N H
Uma mistura de 19 (1 g, 3,8 mmols), TMSCI (1M em diclorome- tano, 6,7 mL, 6,7 mmols) e Nal (1,45 g, 7,7 mmols) em ACN (10 mL) é a- 5 quecida a 120 0C por 20 minutos em condições de micro-ondas. À mistura reacional é adicionado Na2CO3 aquoso a 2 M (50 mL) e diclorometano (2X100 mL). A camada orgânica é separada, lavada com água, secada em Na2SO4 e concentrada para dar um resíduo de 2-(2-metil-5-nitrofenilamino) pirimidin-4-ol 37 bruto. A este resíduo é adicionado POCI3 (5 mL) e a mistura 10 resultante é refluxada por 2 horas. O excesso de POCI3 é removido a vá- cuo. O resíduo é dissolvido em diclorometano (100 mL), lavado com solu- ção de Na2CO3, secado em Na2SO4 e filtrado. O solvente é evaporado a vácuo para dar 0 produto bruto 38 que é usado sem purificação posterior. MS (m/z) (M+1)+: 265,2, 267,2.
4-Cloro-N-(2-metil-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina 38 (1 g, 4
mmols), ácido isoquinolin-4-ilaborônico (1 g, 4 mmols) e Pd(PPh3)2CI2 (140 mg, 0,2 mmol) são adicionados a um frasco de 40 mL equipado com uma barra de agitação. O frasco é ventilado e novamente enchido com nitrogê- nio cinco vezes. 1,4-Dioxano (20 mL) e Na2CO3 aquoso 3 M (8 mL, 24 20 mmols) são adicionados por meio de uma seringa. O frasco é vedado e a- quecido a 150 0C por 10 minutos em condições de micro-ondas. Amistura é filtrada e diluída com diclorometano. Depois de lavar com NaOH a 1 N (50 mL), a fase orgânica é lavada com HCI a 1N (20 mL). A fase aquosa é guardada em um frigorífico por uma noite para dar o produto 39 como um 25 precipitado sólido que é filtrado e secado. MS (m/z) (M+1)+: 358,2.
4-(lsoquinolin-4-ila)-N-(2-metil-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina 39 (200 mg, 0,55 mmol) é dissolvida em MeOH (10 mL) e a mistura é agitada à temperatura ambiente em 1 atm de hidrogênio na presença de 5% Pd/C (140 mg) por 3 horas. Depois de filtração, o solvente é removido para dar a N-1-(4-(isoquinolin-4-ila)pirimidin-2-ila)-6-metilbenzeno-1,3-diamina 40 que é usada sem purificação posterior. MS (m/z) (M+1)+: 328,2.
Síntese de N-(3-(4-(5-bromopiridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino)-4-metilfenil)-2- metil-5-(trifluorometila)oxazol-4-carboxamida 42
F
H H F"C'
Nv^mq2 N^ NH2 HOMP
Cl JU Cl AJ
SnCI, T HATU
fSc^O H H ,)__
nTnYYin
DIEA
31 41 42
4-(5-Bromopiridin-3-ila)-N-(2-metil-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina
31 (210 mg, 0,55 mmol) é aquecida com SnCI2 (311 mg, 1,64 mmol) em E- tOH (5 mL) ao refluxo por 2 horas. NaOH aquoso a 1 N é adicionado até pH >14. A mistura é filtrada e lavada com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são concentradas para dar 41 que é usado sem purificação posterior. MS (m/z) (M+1)+: 356,2, 358,2.
N-1-(4-(5-bromopiridin-3-ila)pirimidin-2-ila)-6-metilbenzeno-1,3- 15 diamina 41 bruta (0,5 mmol) é agitada com ácido 2-metil-5-(trifluorometila) oxazol-4-carboxílico (107 mg, 0,55 mol), HATU (251 mg, 0,66 mmol) e Dl- PEA (0,35 mL, 2 mmols) em DMF seca (2 mL) à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura é purificada por HPLC preparatória para dar a N-(3- (4-(5-bromopiridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino)-4-metilfenil)-2-metil-5- 20 (trifluorometila)oxazol-4-carboxamida 42. MS (m/z) (M+1)+: 533,3, 535,3. Exemplo 1
N-(3-(4-(piridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino)-4-metilfenin-5-cloro-1H-indol-2-
carboxamida A-6.
Me H I T 'nYn^ -f1 I ri1 NH2 S Cl
N
1. H
HATU,DIEA DMF 2. HCI, methanol
6-Metil-N1-(4-(piridin-3-ila)pirimidin-2-ila)benzeno-1,3-diamina 5 (0,27 mmol), ácido 5-cloroindol-2-carboxílico (0,30 mmol) e HATU (0,32 mmol) são dissolvidos em DMF seca (1,5 mL) à temperatura ambiente. Di- isopropiletilamina (6 mmols) é adicionada à solução. Depois de 12 horas, a mistura é diluída com metanol (5 mL). O precipitado é filtrado, lavado com metanol e secado a vácuo para dar um sólido amarelo-claro, que é então suspendido em metanol e tratado com HCI (0,2 mL de uma solução 2,0 M em 1,4-dioxano). Depois de 1 hora a mistura é reduzida até a secura e se- cada a vácuo para dar o produto A6 como um sólido laranja vivo. 1H RMN (400MHz, de-DMSO) δ 11,96 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 9,43 (bs, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,85 (m, 2H), 8,60 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,16 (bs, 1H), 7,85 (bs, 1H), 7,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H) 7,43 (bs, 1H), 7,25 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H). MS (m/z) (M+1)+: 455,1.
As anilinas 14, 33, 36, 40 ou outras feitas de maneira semelhan- te são usadas para fazer outros compostos finais do tipo A usando um pro- cedimento semelhante para fazer A-6 a partir do intermediário 5. Exemplo 2
N-(3-(4-(Piridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino)-4-metilfenil)-2-morfolinopiridina-4-
carboxamida B-1.
morpholine, DIEA
N
B-1
N-(3-(4-(piridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino)-4-metilfenil)-2-cloropiridi- na-4 carboxamida A-1 (2 mmols), morfolina (10 mmols) e di-isopropiletila- mina (4 mmols) são aquecidas a 250 0C em um forno de micro-ondas por 8 minutos. A mistura é purificada por HPLC preparatória (gradiente de ACN/água 10-70%). A solução combinada do produto é concentrada e Na2CO3 sólido é adicionado até o pH = 10. Extração com diclorometano e secagem em K2CO3 anidro dá uma mistura de sólido e óleo depois de con- centração que é ainda triturada em Me0H/Et20. depois de filtração, o produ- to B1 é obtido como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400MHz, dô- acetona) δ 9,47 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,56 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,41 (m, 1H), 8,4 (m, 1H), 8,15 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,3 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H), 3,63 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,44 (t, J = 4,7 Hz, 1H),
2,24 (s, 3H). MS (m/z) (M+1)+: 468,1.
Um procedimento semelhante utilizando 6-cloro-N-(4-metil-3-(4- (piridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino)fenil)nicotinamida 15 como intermediário foi usado para preparar os exemplos B-12 e B-13, B-16 e B-17. Exemplo 3
2-(3-Hidroxipropóxi)-N-(3-(4-(piridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino)-4-
metilfeniDpiridina-4-carboxamida C-2
N η ' N
OH
NaH O
DIVISO 150 0C
li ^
C-2
N-(3-(4-(piridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino)-4-metilfenil)-2- 5 cloropiridina-4 carboxamida A1 (0,048 mmol) é adicionada a uma mistura de propano-1,3-diol (0,48 mmol) e NaH (0,24 mmol) em DMSO (1 mL) e a mis- tura reacional é aquecida a 15°C por 2 horas. A mistura é purificada por HPLC preparatória (gradiente de ACN/água 10-70%) para dar o produto correspondente C2 como um sal de TFA. 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) δ 10 10,40 (s, 1H), 9,41 (d, J = 1,44 Hz1 1H), 9,14 (s, 1H), 8,83-8,88 (m, 2H), 8,60 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,83-7,88 (m, 1H), 7,53 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,41-7,49 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz1 1H), 4,38 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,85-1,93 (m, 2H). MS (m/z) (M+1)+: 457,1.
15 Um procedimento semelhante utilizando 6-cloro-N-(4-metil-3-(4-
(piridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino)fenil)nicotinamida 15 como intermediário foi usado para preparar os exemplos C-9 a C-12.
Exemplo 4
3-(4-(Piridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino)-N-(3,4-di-hidro-3-oxo-2H- 20 benzoíbin .41oxazin-6-ila)-4-metilbenzamida D-2
nYnY^Vc021h ^ n HATU
Λ xj^XXX dea
H2N N 0 QMF
I
9
Ácido 3-(4-(piridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino)-4-metilbenzóico 9 (0,1 mmol), 6-amino-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (0,1 mmol) e HATU (0,15 mmol) são dissolvidos em DMF seca (0,5 mL) à temperatura ambiente. Di-isopropiletilamina (0,50 mmol) é adicionada à solução. A mistura reacio- nal é agitada por 1 hora à temperatura ambiente. Purificação por HPLC dá o composto alvo D2 como um sal de TFA. 1H RMN (400MHz, de-DMSO) δ 5 10,78 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 9,29 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,74 (dd, J = 1,4, 4,9 Hz, 1H), 8,52-8,58 (m, 2H), 8,23 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 1,7, 7,9 Hz, 1H), 7,59-7,64 (m, 1H), 7,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J =
8,7 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 2,34 (s, 3H). MS (m/z) (M+1)+: 453,2.
Um procedimento semelhante utilizando ácido 3-(4-(5-
metoxipiridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino)-4-metilbenzoico 43 como intermediário foi usado para preparar os exemplos D-5 a D-12.
Exemplo 5
N-(3-(4-(5-Metoxipiridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino)-4-metilfeniD-1-etil-3-metil- 1 H-pirazol-5-carboxamida E-4
H N
I M -U- H H ^
(Vvyr^* ckB"0 Μ(ρριΐ3ίίαί- Çn Xj
N O Na2CO3
25 ^ ''o ^ E_4
N-(3-(4-cloropirimidin-2-ilamino)-4-metilfenil)-1-etil-3-metil-1H- pirazol-5-carboxamida 25 (0,021 mmol), 3-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-ila)piridina (0,025 mmol) e Pd(PPh3)2CI2 (0,0014 mmol) são adicionados a um balão de Schlenk de 10 ml equipado com uma barra de 20 agitação. O balão é esvaziado e novamente enchido com nitrogênio cinco vezes. 1,4-Dioxano (0,8 mL) e Na2CO3 aquoso (3,1 M, 0,12 mmol) são adi- cionados por meio de uma seringa. O balão de Schlenk é vedado e aqueci- do a 150°C por 10 minutos em condições de micro-ondas. Purificação por HPLC dá o produto E4 como um sal de TFA. 1H RMN (400MHz, d4-metanol) 25 δ 9,12 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,59-8,62 (m, 1H), 8,55 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,54 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,27-7,35 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,45-4,52 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (m/z) (M+1)+; 444,2.
Um procedimento semelhante utilizando N-(3-(4-cloropirimidin-2- ilamino)-4-metilfenil)-1H-indazol-3-carboxamida 22 como intermediário foi usado para preparar os exemplos E-1 a E-3.
Exemplo 6
5-((Dietilamino)metil)-N-(4-metil-3-(4-(piridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino)fenil) furan-2-carboxamida F-1
Uma mistura de N-(3-(4-(piridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino)-4-metil- fenil)-4-formilciclopenta-1,3-dienocarboxamida 16 (0,03 mmol), dietilamina 10 (0,09 mmol) e excesso de Na2SO4 em diclorometano (0,5 mL) é agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Em seguida NaBH(OAc)3 (0,15 mmol) é adicionado e a mistura é agitada por uma noite. A mistura é purificada por HPLC preparatória (gradiente de ACN/água 10-70%) para dar o produto correspondente F1 como um sal de TFA. 1H RMN (400MHz, dô-DMSO) δ 15 10,14 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,70 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,52 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,13 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 6H). MS (m/z) (M+1)+: 479,2. Exemplo 7 N-(4-metil-3-(4-(piridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino)fenil)-5-morfolinonicotinamida
G-1
Um frasco secado em forno é carregado com Pd2(dba)3 (0,011 mmol), 2'-(diciclohexilfosfino)-N,N-dimetilbifenil-2-amina (0,013 mmol) e N- (3-(4-(piridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino)-4-metilfenil)-5-bromopiridina-3- carboxamida (0,216 mmol). O frasco é esvaziado e novamente preenchido com N2. Em seguida uma solução de LiN(TMS)2 (1M em THF, 1,0 mL), 1,4- dioxano (1 mL) e morfolina (0,26 mmol) são adicionados por meio de uma seringa. A mistura é aquecida a 140 0C em condições de micro-ondas por 45 minutos. A mistura resultante é purificada por HPLC preparatória (gradi- ente de ACN/água 10-70%) para dar o produto correspondente G1 como um sal de TFA. 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) δ 10,5 (s, 1H), 9,35 (s, 1H),
9,07 (s, 1H), 8,76 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,62 (m, 3H), 8,10 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 3,79 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,35 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,25 (s, 3H). MS (m/z) (M+1)+: 468,2.
Exemplo 8
1-(3-(4-(5-metoxipiridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino)-4-metilfenil)-3-(piridin-2-
ilakireia H-6 Piridin-2-amina (5 mg, 0,05 mmol) é misturada com trifosgênio (4,9 mg, 0,017 mmol) em THF seco à temperatura ambiente por 20 minutos. N-1 -(4-(5-metoxipiridin-3-ila)pirimidin-2-ila)-6-metilbenzeno-1,3-diamina 14 (15 mg, 0,05 mmol) é adicionada e a reação é resfriada bruscamente pela 5 adição de MeOH depois 20 minutos. O solvente é removido e o resíduo é purificado por HPLC preparatória para dar a ureia H-6. 1H RMN (400MHz, de-DMSO) δ 10,46 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5 Hz, 1H),
8,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,78 (t, J = 6,8 Hz1 1H), 7,48 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,03 (1H, J = 5,7 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,55 (s, 1H), 2,21 (s, 3H). MS (m/z) (M+1)+: 434,2.
As anilinas 14, 33, 36, 40 ou outras feitas de maneira semelhan- te são usadas para fazer outros compostos finais do tipo H usando um pro- cedimento semelhante para fazer H-6 a partir do intermediário 14.
Exemplo 9
N-(3-(4-(5-((2S.6R)-2,6-dimetilmorfolino)piridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino)-4- metilfeniD-2-metil-5-(trifluorometila)oxazol-4-carboxamida 1-1
O composto 42 (30 mg, 0,056 mmol), dimetilmorfolina (13 mg, 0,12 mmol), K3PO4 (24 mg, 0,11 mmol), Cul (2,2 mg, 0,006 mmol) e L- 20 prolina (2,7 mg, 0,012mmol) são aquecidos em DMSO seco em uma atmos- fera de nitrogênio 90°C por 16 horas. A mistura é filtrada e purificada por HPLC preparatória para dar 1-1. 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) δ 10,52 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,7 (dd, J = 5,5, 3,4 Hz, 1H), 8,5 (m, 2H), 8,06 (s, 1H),
8,02 (s, 1H), 7,53 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,68 (m, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,34 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,13 (d, J = 5,3 Hz1 6Η). MS (m/z) (M+1)+: 568,3.
Repetindo-se os procedimentos descritos nos exemplos acima, usando materiais de partida apropriados, são obtidos os seguintes compos- tos de fórmula I, identificados na Tabela 1.
Tabela 1
Exem¬ Estrutura MS RMN plo # [M+1]+ A-1 417,1 1H RMN (400MHz, d4- metanol) δ 9,3 (s, 1H), 8,65 (m, 1H), 8,6 (m, 1H), 8,55 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,84 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,4 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz1 1H), 7,37 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H). A-2 Ç%-v8. 421,1 Q A-3 CH. 'X 516,1 1H RMN (400MHz, de- '---N O DMSO) δ 11,7 (s, 1H), 10,2 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,69 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,52 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), Exem¬ Estrutura MS RMN plo # [Μ+1Γ 7,25 (m, 3H), 7,08 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H). Α-4 ---(O/ NH 452,2 1H RMN (400MHz, de- Jp^NH oMXp DMSO) δ 10,4 (s, 1H), Q 9,33 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,76 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H). Α-5 H H 441,2 A-6 455,2 1H RMN (400MHz, de- DMSO) δ 11,96 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 9,43 (bs, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,85 (m, 2H), 8,60 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,16 (bs, 1H), 7,85 (bs, 1H), 7,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H) 7,43 (bs, 1H), 7,25 (d, J = 6,0 Exem¬ Estrutura MS RMN plo # ΓΜ+1Γ Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H). Α-7 451,2 1H RMN (400MHz, de- DMSO) δ 11,5 (s, 1H), 10,1 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,69 (d, J = 6,0 Hz1 1H), 8.51 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7,43 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,87 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H). Α-8 VJ H H 400,2 1H RMN (400MHz, d6- DMSO) δ 9,56 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,43 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). Exem¬ Estrutura MS RMN plo # [Μ+1Γ A-9 υ 482,2 1H RMN (400MHz, de- DMSO) δ 10,2 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,69 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 8,0 Hz1 1H), 8,01 (m, 3H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,44 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 3,6 Hz1 1H), 7,23 (m, 2H), 2,23 (s, 3H). A-10 0 / 386,2 ^ HfM> N 1 A-11 ZfMv- H Q 435,2 V1 JQtuY^n" A-12 ---N /Fv 422,2 A-13 zs-N ~~\U^NH Λ JQJ 524,2 v)/^N d^^Qn /''N H O V-N Q Exem¬ Estrutura MS RMN plo # [M+1]+ A-21 OrVrW. 550,2 Q A-22 H-Mn 442,3 ,rW? O N A-23 r- λΜ° 386,2 N ' A-24 OrVr®·0 462,2 O A-25 490,3 A-26 Oj u 400,2 N Exem¬ Estrutura MS RMN plo # [Μ+1Γ A-27 F 455,2 O Fn/ KJf N H I A-28 Ohh OL / 413,2 N N O A-29 397,2 A-30 o -&Tc£ 439,2 n^=N O A-31 H H iÇC 447,1 N Cl A-32 ChP?^. 465,3 A-33 \0>~nh 433,17 cT^kP n^=N O n-' A-34 HN^X^S 403,2 1H RMN (400MHz, d6- rf\u r^L lQ)--- acetone) δ 9,63 (s, 1H), ίτ^ΛΛ Jcl N 9,5 (s, 1H), 8,9 (m, 1H), Oj n^jY1 8,88 (d, J = 4,5 Hz, N H I 1H), 8,62 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), Exem¬ Estrutura MS RMN plo # [M+1]+ 8,48 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 7,9, 5,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). Α-35 480,3 Α-36 422,2 Α-37 CU ^ci 496,2 1H RMN (400MHz, de- ^r=N O W DMSO) δ 9,85 (s, 1H), 9,32 (m, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,72-8,74 (m, 1H), 8,57-8,64 (m, 1H), 8,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,58-7,66 (m, 4H), 7,46 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). Exem¬ Estrutura MS RMN plo # [Μ+1Γ A-38 F 454,2 1H RMN (400MHz, de- ° DMSO) δ 10,1 (s, 1H), 7 pi- 9,33 (s, 1H), 9,09 (s, r-jÚl JO ^ 1H), 8,79-8,83 (m, 1H), OtnVt 8,71-8,76 (m, 1H), 8,57 N I (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,69-7,74 (m, 1H), 7,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,33-7,37 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,22 (s, 3H). A-39 496,2 A-40 O 401,2 N A-41 499,1 A-42 439,2 Exem¬ Estrutura MS RMN plo # rM+n+ A-43 O 417,1 HN ^jCi ή ci Or η T N A-44 O 451,2 Oi N η T N A-45 ^ ^ofp 401,2 O) rI N A-46 /n-7 455,1 0^s'. .N. /Ό ít)] H H παγ^Γ A-47 oi h η 414,2 yViTjOr"^ A-48 ^or sn 526,2 A-50 %p-:H5Io 466,1 ^=N A-53 -CHW 453,2 H_Nr hn^t0 N .. . o---' Exem¬ Estrutura MS RMN plo # [M+ir A-61 tf" 505,2 A-62 /fVA 499,2 Ú A-63 oa^" o 439,1 A-64 jN_0 ® 372,2 A-65 Hn-^O 423,2 odk^e> A-66 _*-0 1O1 417,2 A-67 F f Hn^NQ 517,2 @fN 0 A-68 HN-X1Q) 446,2 o N Exem¬ Estrutura MS RMN plo # [Μ+1Γ A-69 N 466,1 A-70 ô £ 500,2 A-71 Q Th nO 462,2 N H-72 N 487,2 1H RMN (400MHz, d6- I1 DMSO) δ 10,1 (s, 1H), ÕU^Jk n Q 9,23 (s, 1H), 8,9 (s, ^DT uuOr 1H), 8,67 (d, J = 4,8 H lUN Hz1 1H), 8,49 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,39 (d, J = 5,2 Hz1 1H), 7,20 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,2 (s, 3H). A-73 ciV^ J/1^^ 497,2, 1H RMN (400MHz, d6- <y> 499,1 DMSO) δ 9,61 (s, 1H), in^x o n--- 9,31 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,66 (d, J = 4,4 Hz1 1H), 8,50 (d, J = Exem¬ Estrutura MS RMN plo # ΓΜ+1Γ 5,2 Hz, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,40 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H). A-74 O 524,2 1H RMN (400MHz, d6- N F. F DMSO) δ 10,5 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,57 (m, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,51 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz1 1H), 2,61 (s, 3H), 2,55 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 1,92 (m, 4H). A-75 ,jOsK^P 508,3 o A-76 O-nO3 537,3 1H RMN (400MHz, d6- DMSO) δ 10,3 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8,60 (s, 2H), 8,28 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,25 (m, 2H), Exem¬ Estrutura MS RMN plo # [Μ+1Γ 7,13 (d, J = 5,2 Hz1 1H), 3,72 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,51 (m, 8H), 2,24 (s, 3H), 1,89 (m, 4H). A-77 O 472,2 N "^ΟΟτΊΤ" A-78 o ;V 576,3 Λ h h jd>° A-79 o Kr? 535,3 <0)---(O N ΠΝ “Λ N--- '---/ O A-80 ô 539,9 1H RMN (400MHz, d4- N F^F MeOH) δ 8,67 (d, J = ÍQ1 H Hp JC$>_ 1.6 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 2,8, 1,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,8 (dd, J1 =J2= 4,9 Hz, 4H), 3,23 (dd, Exem¬ Estrutura MS RMN plo # [M+1]+ J1 =J2= 4,8 Hz, 4H), 2,6 (s, 3H), 2,32 (s, 3H). A-81 O 524,2 H N A-82 C°) 488,3 N A-83 O £ 592,3 A-84 ô 486,2 N (h\ H H n^C?)--- o A-85 _ψ 469,1 1H RMN (400MHz, d6- O-OMe DMSO) δ 8,95 (s, 1H), O N --- 8,89 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,67 (m, 1H), 8,52 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,43 (m, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,46 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,13 (s, 2H), 7,04 (d, J = 8,8 Exem¬ Estrutura MS RMN plo # [M+1]+ Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,19 (s, 3H). Α-86 (Ο/ ΝΗ 0--- 485,2 1H RMN (400MHz, d6- O^N DMSO) δ 10,54 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,2 Hz1 1H), 8,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). Α-87 JQL Nr 0 452,1 1H RMN (400MHz, d6- yrNH DMSO) δ 10,5 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). Α-88 -aO v 430,2 nWni / T η fCyN~~ XX rN Exem¬ Estrutura MS RMN plo # ΓΜ+1Γ A-89 (O/ NH o--- 485,2 N^0 A-90 (M)-NhH O- 498,2 °wNÍJ A-91 (O/nh p~ 501,1 ;x^»r N^s A-92 \ jO^NH 433,1 1H RMN (400MHz, d6- N DMSO) δ 10,32 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,92 (d, J = 1,6 Hz1 1H), 8,55 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,05 (m, 3H), 7,51 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). A-93 ^On h Ú° 431,2 hn^J 0 Exem¬ Estrutura MS RMN plo # [Μ+1Γ A-94 xo 537,2 1H RMN (400MHz, d6- ôi h °iV DMSO) δ 10,37 (s, 1H), -VrK „ H 9,07 (s, 1H), 8,90 (d, J o = 1,6 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8.04 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 8,0, 2.4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,29 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 2,24 (s, 3H), 1,09 (t, J = 7,2 Hz, 6H). A-95 V^Tm=T 432,1 y--- nh N (I)---slj/ A-96 / 468,1 O psM ' o HN N A-97 o ^ H ^ 511,2 ^Οχ,^Ν^Ν HN-((J/- )- HN -((^ N Exem¬ Estrutura MS RMN plo # [M+1]+ A-111 d 530,2 o HN-<()> A-112 V^W- 435,1 y-NH NvsJ/---\W/ HO-^N A-113 / 510,2 ά /Πν- HN-U))--- )---' S~^ O HN--- N--- A-114 A 469,2 1H RMN (400MHz, d6- ÍQl H H I^n DMSO) δ 10,03 (s, 1H), o 9,18 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,5 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,51 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 73,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4Hz, 1H), 2,7 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). A-115 O 528,3 j-o _4n“(ü) On O-hC^n N --- O Exem¬ Estrutura MS RMN plo # [M+1]+ A-116 O Jn-O nD? 505,2 1H RMN (400MHz, d6- ÇH> hn^VxF DMSO) δ 10,5 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,58(d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,84 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). A-117
T-q> cfN 531,2 N--- N---' O A-118 O j^·-® hf 450,2 1H RMN (400MHz, d6- (O)---(0N hn-^ DMSO) δ 9,82 (s, 1H), N---' N-/ O 9,46 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,57 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,86 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,72 (t, J= 7,9 Hz1 1H), 7,49 (d, J = 8,3 Hz1 1H), 7,13 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,32 Exem¬ Estrutura MS RMN plo # ΓΜ+1Γ (s, 3H), 2,21 (s, 3H). A-119 O cPtr 505,3 1H RMN (400MHz, d6- <P^n DMSO) δ 10,5 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,57 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,84 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,74 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). A-120 O Po 478,2 N=' '---' O A-121 O m4n-^ yí 450,2 (Cj)---(0N hn---^ N-7 N---/ O A-122 o °p? 436,2 (Cj)---(On ην_λ N---' N---/ O A-123 ©-<£> ΗΝΛ 461,32 Exem- I Estrutura
MS
438,54
468,4
496,3
RMN
1H RMN (400MHz, d6- acetone) δ 9,47 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,56 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,41 (m, 1H),
8,4 (m, 1H), 8,15 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,3 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H), 3,63 (t, J = 4,7 Hz, 4H),
3,44 (t, J = 4,7 Hz, 1H),
2,24 (s, 3H)._
1H RMN (400MHz, d6- DMSO) δ 10,4 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,75 (d, J = 4,0Hz, 1H), 8,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,24 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J Exem¬ Estrutura MS RMN plo # [Μ+1Γ = 5,2 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 14,8 Hz, 1H, 4,20 (d, J = 12,4Hz, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,52 (m, 1H), 1,27 (m, 1H). Β-3 514,3 1H RMN (400MHz, d6- DMSO) δ 10,4 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,76 (m, 1H), 8,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,24 (m, 5H), 7,13 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,9 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,25 (s, 3H). Β-4 535,3 1H RMN (400MHz, d6- DMSO) δ 10,38 (s, 1H), 9,88 (bs, 1H), 9,38 (m, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,77- 8,80 (m, 1H), 8,64-8,69 (m, 1H), 8,56 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,08- 8,11 (m, 1H), 7,67-7,72 (m, 1H), 7,44-7,50 (m, Exem¬ Estrutura MS RMN plo # ΓΜ+1Γ 2H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,15-7,17 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,5-4,0 (m, 4H), 3,2-3,4 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 1,80-2,13 (m, 8H). Β-5 ---^oh 456,2 1H RMN (400MHz, d6- DMSO) δ 10,5 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,71 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,09 (s, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,19 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). Β-6 C^"~N\L O 466,3 1H RMN (400MHz, d6- O “^~Ή^ DMSO) δ 10,4 (s, 1H), ---N O N---' 9,31 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,56 (m, 2H), 8,18 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 3,64 (m, 6H), 2,23 (s, 3H), 1,61 (m, 4H). Exem¬ Estrutura MS RMN plo # [Μ+1Γ Β-7 O 452,3 1H RMN (400MHz, d4- '-rN O metanol) δ 9,51 (s, 1H), 8,93 (d, J = 8,1 Hz1 1H), 8,79 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,00 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,83-7,87 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,34-7,38 (m, 1H), 7,30 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,20-3,27 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,16-2,22 (m, 4H). Β-8 484,3 1H RMN (400MHz, d6- DMSO) δ 10,4 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,74 (d, J = 4,8Hz, 1H), 8,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,94 (m, 1H), 3,53 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), *
Exem¬ Estrutura MS RMN plo # ΓΜ+1Γ 1,74 (m, 2H). Β-9 C? 480,3 1H RMN (400MHz, d4- metanol) δ 9,61 (s, 1H), 9,10 (dt, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,97- 8,03 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,50 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,29-7,36 (m, 3H), 3,80 (t, J = 5,9 Hz, 4H), 2,35 (s, 3H), 1,90- 1,98 (m, 4H), 1,66-1,72 (m, 4H). Β-10 HO 482,3 1H RMN (400MHz, d6- DMSO) δ 10,3 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,53 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,20 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,45 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,92 (m, 2H), 1,76 (m, Exem¬ Estrutura MS RMN plo # [Μ+1Γ 2H). Β-11 <d> 491,2 1H RMN (400MHz, d6- '---N O N---' DMSO) δ 10,3 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,75 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz1 1H), 7,10 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,71 (m, 2H). Β-12 O 496,2 1H RMN (400MHz, d4- r^V^^NH metanol) δ 9,53 (s, 1H), hoXjnAJ Òl jüL·^ 8,97 (m, 1H), 8,80 (d, J I H I^J = 6,4 Hz, 1H), 8,59 (d, N J = 2,0 Hz1 1H), 8,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 9,6 Hz, 2,4 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,47 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,31 (m, 3H), 4,25 (m, 2H), 3,59 (m, Exem¬ Estrutura MS RMN plo # [Μ+1Γ 1H), 3,49 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,93 (m, 3H), 1,69 (m, 1H), 1,46 (m, 1H). B-13 O 466,2 G QL I H [QJ N B-14 OH μ_. 482,3 (V ΗΝ^Π> N N---( Q N---' O B-15 j/N~C^ 484,2 N r^( N---( o N---' O N---' B-16 H jl 498,2 l^fY0" N B-17 χΛ tx^ 484,2 I H I^J N C-1 O F 464,2 1H RMN (400MHz, d6- ^"SfV0 F DMSO) δ 10,43 (s, 1H), |/^\Ν r^Sji 9,33 (s, 1H), 9,03 (s, β%ν 1H), 8,76 (d, J = 4,8 N Exem¬ Estrutura MS RMN plo # [m+1 r Hz, 1H), 8,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,48 (m, 4H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 58,4 Hz, 1H), 4,64 (dt, J = 14,8 Hz, 3,2 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H). C-2 0 457,3 1H RMN (400MHz, d6- ^ tVy°-^°h DMSO) δ 10,40 (s, 1H), JOzj ίήι N 9,41 (d, J = 1,44 Hz, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,83- 8,88 (m, 2H), 8,60 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,83-7,88 (m, 1H), 7,53 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,41-7,49 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 6,2 Hz1 2H), 2,24 (s, 3H), 1,85-1,93 (m, 2H). C-3 zD 453,2 1H RMN (400MHz, d6- R DMSO) δ 10,38 (s, 1H), C 9,32 (s, 1H), 8,75 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 4,8 Hz, 1H), Exem¬ Estrutura MS RMN plo # [M+1f 8,30 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,47 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,26 (m, 1H), 0,56 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 0,34 (d, J = 4,0 Hz, 2H). C-4 iyj h h IylIj 453,2 C-5 fj. xV\> 480,3 Oi Kr N 1 C-6 Õ^d" H 481,2 C-7 Λ η η if)V I 441,3 ^,yNYNs^.Hy^AA C-8 413,2 1H RMN (400MHz, d6- DMSO) δ 10,5 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,55 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 4,8 Exem¬ Estrutura MS RMN plo # ΓΜ+1Γ Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). C-9 o 463,2 1H RMN (400MHz, d4- ά JOl^ Metanol) δ 9,57 (d, J = I H [QJ 2,0 Hz, 1H), 9,05 (d, J N = 8,0 Hz1 1H), 8,81 (m, 1H), 8,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 5,6 Hz1 1H), 8,34 (s, 1H), 8,26 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz1 1H), 7,93 (m, 1H), 7,48 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,27 (m, 2H), 6,97 (m, 1H), 6,23 (tt, J = 55,2, 4 Hz, 1H), 4,62 (td, J = 14, 4 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H). C-10 ^ N O^J^ 453,2 1H RMN (400MHz, d6- K ) H H K )T DMSO) δ 10,2 (s, 1H), N Y N N 9,33 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,76 (s, 2H), 8,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = Exem¬ Estrutura MS RMN plo # [M+1]+ 8,4 Hz, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,94 (s, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,78 (s, 3H). C-11 I XJ H H O 441,2 1H RMN (400MHz, d6- ^ON N DMSO) δ 10,2 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,75 (m, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,83 (m, 2H), 5,31 (m, 1H), 2,55 (s, 6H), 2,22 (s, 3H). C-12 NH 481,1 1H RMN (400MHz, d6- ^Vo o DMSO) δ 10,3 (s, 1H), T N N V-sVl 9,32 (s, 1H), 9,03 (s, I H 1H), 8,80 (d, J = 2,4 N Hz, 1H), 8,74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz1 1H), 5,10 (q, J = 8.8 Hz1 2H), 2,24 (s, 3H). Exem¬ Estrutura MS RMN plo # [M+lf D-1 ■$ 439,2 1H RMN (400MHz, d6- OyNH DMSO) δ 10,46 (s, 1H), N ' 9.29 (m, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,49 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 2,35 (s, 3H). D-2 O 453,2 1H RMN (400MHz, d6- /---N HN-T DMSO) δ 10,78 (s. 1H), ^ \v--y~0 10,15 (s, 1H), 9,29 (d, J = 1,7 Hz1 1H), 9,18 (s, 1H), 8,74 (dd, J = 1,4, 4,9 Hz, 1H), 8,52-8,58 (m, 2H), 8,23 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 1,7, 7,9 Hz, 1H), 7,59-7,64 (m, 1H), 7,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 2,34 (s, 3H). Exem¬ Estrutura MS RMN plo # ΓΜ+1Γ D-3 433,3 1H RMN (400MHz, d6- DMSO)õ 10,65 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,96 (m, 1H), 8,69 (m, 2H), 8,53 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 2,37 (s, 3H). D-4 <0>-nh 453,2 V-N HN-í))--- NH 0 -Oi, '---N D-5 XT Afa*, 427,2 N D-6 og” 463,2 N D-7 ΟγΟζ,Η 460,2 rv s>___^nh K,JsKl iOi Vn N Exem¬ Estrutura MS RMN plo # [Μ+1Γ E-2 /P=,N 507,2 \C J)~NH O E-3 rVK Y^X 452,2 YfiJQrm O O / E-4 z>r^x__ 444,2 1H RMN (400MHz, d4- Yl H H Jhr Metanol) δ 9,12 (s, 1H), /0 \ 8,64 (s, 1H), 8,59-8,62 (m, 1H), 8,55 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,54 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,27-7,35 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,45- 4,52 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz1 3H). E-5 o H H \ 464,2 1H RMN (400MHz, d4- Metanol) δ 9,61 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,58-8,64 (m, 1H), 8,40 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,03 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31-7,36 (m, 1H), Exem¬ Estrutura MS RMN plo # [M+lf 7,21-7,27 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 4,42-4,49 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz1 3H). Ε-6 515,3 F1 ) 457,2 1H RMN (400MHz, d6- ΓΗ\ DMSO) δ 10,14 (s, 1H), rõi μ a h ?d> ' 9,28 (s, 1H), 9,01 (s, ^>n o 1H), 8,70 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,52 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,13 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 6H). F-2 z---n 497,2 1H RMN (400MHz, d6- rm h η ?ry> N s^ DMSO) δ 10,14 (s, 1H), yNy^N^A/ 9,28 (m, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,71 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,52 (m, 2H), 8,0 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), Exem¬ Estrutura MS RMN plo # [Μ+1Γ 6,96 (d, J = 3,6 Hz1 1H), 4,57 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,15 (m, 1H), 0,896 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,66 (m, 2H), 0,41 (m, 2H). F-3 r- N 471,2 1H RMN (400MHz, X d6-DMSO) δ 10,16 (s, O H H ?QS 1H), 9,30 (d, J = 1,6 O Hz, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,72 (dd, J = 4,8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 8,0 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 8,0 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4,51 (m, 2H), 3,10 (s, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,65 (m, 2H), 1,31 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H). F-4 r 471,2 1H RMN (400MHz, d6- /N\ rs-U X DMSO) δ 10,2 (s, 1H), O H H ?Q\ 9,29 (d, J = 1,6 Hz, JOr 1H), 9,05 (s, 1H), 8,72 (dd, J = 4,8 Hz, 1,6 Hz, 1H), 8,53 (m, 2H), 8,0 Exem¬ Estrutura MS RMN plo # [Μ+1Γ (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,52 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,09 (m, 1H), 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 6H). F-5 Λ H H fC 'I 519,3 0 F-6 NH2 486,3 (f^Tl H H 9c$\ ) N ^ N VtZnv- n Y^y F-7 (Òl » h ?i3> ^ 520,2 F-8 vV 471,2 Ο^γΚ-^Κγ^" F-9 Γ*Γ 471,2 /N \ U -\ Ol H H ?Q> iSrNTôrN^i Exem¬ Estrutura MS RMN plo # [Μ+1Γ G-1 O 468,2 1H RMN (400MHz, d6- N N \ DMSO) δ 10,5 (s, 1H), o 9.35 (s, 1H), 9,07 (s, N---' O N--- 1H), 8,76 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,62 (m, 3H), 8,10 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 3,79 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3.35 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,25 (s, 3H). G-2 O jH3> 466,2 N N \ ^4-©- N--- O N--- G-3 O 452,2 O N--- O N--- H-1 Jn-O 404,2 1H RMN (400MHz, d6- O^d--jTp DMSO) δ 9,29 (s, 1H), 8,95 (s, 2H), 8,73 (s, 1H), 8,60 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,45 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 2,20 (s, 3H). Exem¬ Estrutura MS RMN plo # ΓΜ+1Γ H-2 513,5 1H RMN (400MHz, d6- DMSO) δ 8,95 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,67 (m, 1H), 8,52 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,47 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz1 1H), 3,87 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 2,55 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,19 (s, 3H). H-3 vO/ NH °“ 434,2 ÍHd- N H-4 Ú^L P~ 484,2 &<$ H-5 {O/nh p~ 459,3 N--V H-6 O-fV- ~J°~ 428,2 1H RMN (400MHz, d6- ^Vnh DMSO) δ 10,46 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 2,4 Exem¬ Estrutura MS RMN plo # fM+1]+ Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,78 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,03 (1H, J = 5,7 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,55 (s, 1H), 2,21 (s, 3H). H-7 O"* P- 448,2 N H-8 442,2 H-9 428,2 H-10 442,2 1-1 F 568,3 1H RMN (400MHz, d6- DMSO) δ 10,52 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,7 (dd, J = 5,5, 3,4 Hz, 1H), 8,5 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,53 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,48 (d, Exemplo 11
3-(2-metóxi-fenil)-N-r4-metil-3-(4-piridin-3-ila-pirimidin-2-ilamino)-fenin-
propionamida
H H N.
0U
Uma solução contendo aproximadamente 50% de anidrido pro-
pilfosfônico em N,N-dimetilformamida (0,77 mL, -1,2 mmol) é adicionada em três porções em 20 minutos a uma mistura agitada de ácido 4-metil-N3-[4- (3-piridinila)-2-pirimidinil]-1,3-benzenodiamina (221,9 mg, 0,8 mmol), ácido 3-(2-metóxi-fenil)-propiônico (144,2 mg, 0,8 mmol) e trietilamina (0,887 mL, 10 6,4 mmols) em 2 mL de Ν,Ν-dimetilacetamida. Depois de agitar por 24 horas à temperatura ambiente, a mistura é tratada com uma solução aquosa se- missaturada de hidrogeno carbonato de sódio e extraída três vezes com a- cetato de etila. Os extutos orgânicos combinados são secados (Na2SO^ e o solvente é removido pr evaporação à pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cristafeação a partir de acetona para dar o composto do título como um sólido aeastanhado: MS: 440,2 [M+H]+; tR (HPLC, Nucleosil 5 C18; 5-100% CH3CN«C, 1% TFA/H20 + 0,1%TFA por 5 min, fluxo 1,5 ml/min): 3,91 min; 1H-IftZIN (400 MHz, DMSOd6, □□ 2,16 (s, 3H); 2,55 (t, 2H); 2,84 (t, 2H); 3,78fs; 3H); 6,83 (t, 1H); 6,93 (d, 1H); 7,09-7,19 (m, 3H); 7,26 (m, 1H); 7,41 (d, IH); 7,49 (dd, 1H); 7,87 (m, 1H); 8,45 (m, 1H); 8,49 (d, 1H); 8,67 (dd, 1H); 8,91 (s, 1H); 9,24 (m, 1H); 9,80 (s,1H).
Exemplo 12
f4-metil-3-(4-piridin-3-ila-pirimidin-2-ilamino)-fenin-amida do ácido 1-Etil-7- metil-4-oxo-1,4-di-hidro-f1.81naftiridina-3-carboxílico
H
Uma solução contendo aproximadamente 50% de anidrido pro- pilfosfônico em N,N-dimetilformamida (0,77 mL, ~1,2 mmol) é adicionada em três porções em 20 minutos a uma mistura agitada de 4-metil-N3-[4-(3- piridinila)-2-pirimidinil]-1,3-benzenodiamina (221,9 mg, 0,8 mmol), ácido 1- etil-7-metil-4-oxo-1,4-di-hidro-[1,8]naftiridina-3-carboxilico (185,8 mg, 0,8 mmol) e trietilamina (0,887 mL, 6,4 mmols) em 2 mL de N,N-dimetila- cetamida. Depois de agitar por 24 horas à temperatura ambiente, a mistura é distribuída entre uma solução aquosa semissaturada de hidrogeno carbo- nato de sódio e acetato de etila. O precipitado é removido por filtração, lava- do com H2O, metanol e éter dietílico e secado a vácuo para dar o composto do título como um sólido acastanhado: MS: 492,1 [M+H]+; Xr (HPLC, Nucleo- sil C18; 5-100% CH3CN-K),1% TFA/H20 + 0,1%TFA por 5 min, fluxo 1,5 ml/min): 4,23 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, .1,41 (t, 3H); 2,22 (s, 3H); 2,67 (s, 3H); 4,61 (q, 2H); 7,21 (d, 1H); 7,41 (m, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,50- 7,58 (m, 2H); 8,07 (d, 1H); 8,47-8,55 (m, 2H); 8,63 (d, 1H); 8,68 (dd, 1H); 8,96 (s, 1H); 9,10 (s, 1H); 9,28 (m, 1H); 12,19 (s,1H).
Exemplo 13
f4-metil-3-(4-piridin-3-ila-pirimidin-2-ilamino)-fenin-amida do ácido 1-MetiI-IH- indol-2-carboxílico
H
O composto do título é preparado de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 11 usando ácido 1-metil-1H-indol-2-carboxílico no lugar de ácido 3-(2-metóxi-fenil)-propiônico: sólido acastanhado; MS: 435,1 10 [M+H]+; tR (HPLC, Nucleosil C18; 5-100% CH3CN + 0,1% TFA/H20 + 0,1%TFA por 5 min, fluxo 1,5 ml/min): 4,15 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6, l^2,22 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 7,11 (t, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,29 (m, 2H); 7,41-7,58 (m, 4H); 7,68 (d, 1H); 8,06 (d, 1H); 8,14 (dd, 1H); 8,46-8,52 (m, 2H); 8,68 (dd, 1H); 8,99 (s, 1H); 9,30 (m, 1H); 10,28 (s,1H).
Exemplo 14
f4-metil-3-(4-piridin-3-ila-pirimidin-2-ilamino)-fenin-amida do ácido 5-Nitro- furan-2-carboxílico
" «rW
n O
O composto do título é preparado de maneira análoga àquela 20 descrita no Exemplo 11 usando ácido 5-nitro-furan-2-carboxílico no lugar de ácido 3-(2-metóxi-fenil)-propiônico: Sólido acastanhado; MS: 417,1 [M+H]+; tR (HPLC, Nucleosil C18; 5-100% CH3CN+0,1%TFA/H20+0,1%TFA por 5 min, fluxo 1,5 ml/min): 3,65 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 112,22 (s, 3H); 7,22 (d, 1H); 7,41-7,54 (m, 3H); 7,63 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,02 (m, 1H); 8,44 (dt, 1H); 8,51 (d, *H); 8,67 (dd, 1H); 9,02 (s, 1H); 9,25 (d, 1H); 10,59 (s,1H).
Exemplo 15
Éster etílico do ácido &r4-Metil-3-(4-piridin-3-ila-pirimidin-2-ilamino)-benzoila- mino1-tiazol-4-ila)-acétioi
N^V
H
O
>o
Uma solução contendo aproximadamente 50% de anidrido pro- pilfosfônico em N,N-dimetilformamida (0,674 mL, -1,05 mmol) é adicionada em três porções em 20 minutos a uma mistura agitada de ácido 4-metil-3-(4- 10 piridin-3-ila-pirimidin-2-íl»nino)-benzoico (214,4 mg, 0,7 mmol), éster etílico do ácido (2-amino-tiazoM-ila)-acético (130,4 mg, 0,7 mmol) e trietilamina (0,776 mL, 5,6 mmols)em 2 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. Depois de agitar por 24 horas à temperatura ambiente, a mistura é distribuída entre uma so- lução aquosa semissaturada de hidrogeno carbonato de sódio e acetato de
etila. O precipitado é removido por filtração, lavado com H2O e acetato de etila e secado a vácuo para dar o composto do título como um sólido bege: MS: 475,1 [M+H]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, q^1,16 (t, 3H); 2,32 (s, 3H); 3,71 (s, 2H); 4,06 (q, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,47-7,55 (m, 2H); 7,85 (dd, 1H); 8,38-8,46 (m, 2H); 8,54 (m, 1H); 8,68 (dd, 1H); 9,11 (s, 1H); 20 9,26 (m, 1H); 12,58 (br. s,1 H).
Exemplo 16
f4-metil-3-(4-piridin-3-ila-pirimidin-2-ilamino)-fenil1-amida do ácido 5-Metil-2- fenil-2H-í1.2.31triazol-4-carboxílico
ίΛ Uma 3ÉP contendo aproximadamente 50% de anidrido pro- pilfosfônico em NjIfetiHbrmamida (0,70 mL, -1,08 mmol) é adicionada em três porções JÜiiinutos a uma mistura agitada de 4-metil-N3-[4-(3- piridinila)-2^irimideM»raB™xIiamina (200 mg, 0,72 mmol), ácido 5- metil-2-fenil-2H-[1 JUczoM-carboxílico (146,3 mg, 0,72 mmol) e trietila- mina (0,798 mL, ^Rfcnols) em 2 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. Depois de agitar por 72 horajfcnperatura ambiente, o solvente é removido a vácuo e o resíduo é distrÉI entre uma solução aquosa semissaturada de hidro- geno carbonato deite e acetato de etila. O precipitado é removido por ) filtração, lavado cdilÈ) e acetato de etila e secado a vácuo para dar o composto do título·# um sólido bege: MS: 463,1 [M+H] ; ír (HPLC, Nu- cleosil C18; 5-100HftbCN+0,1%TFA/H20+0,1%TFA por 5 min, fluxo 1,5 ml/min): 4,49 min.-^ÍIMN (400 MHz, DMSO-d6, □□2,23 (s, 3H); 2,57 (s, 3H); 7,22 (d, 1H); IP-7,63 (m, 6H); 8,12 (m, 2H); 8,17 (m, 1H); 8,46-8,54 (m, 2H); 8,68 (dd, H*,98(s, 1H);9,27 (d, 1H); 10,32 (s,1H).
Exemolo 17
6-Hidróxi-N-f4-metjfl|ll-Piridin-3-ite-Pirimidin-2-ilamino)-fenin-nicotinamjda
O corrtpPto do título é preparado de maneira análoga àquela descrita no Exempte16 usando ácido 6-hidróxi-nicotínico no lugar de ácido 5-metil-2-fenil-2H-[#,3]triazol-4-carboxílico. O precipitado filtrado é lavado com H2O, metanol,CH*Cl2 e éter dietílico e secado a vácuo para dar o com- posto do título cor# um pó bege: MS: 399,2 [M+H]+; ír (HPLC, Nucleosil C18; 5-100% CH3ClM-0,1%TFA/H20+0,1%TFA por 5 min, fluxo 1,5 ml/min): 2,99 min; 1H-RMN <100 MHz, DMSO-d6, .. 2,21 (s, 3H); 6,40 (d, 1H); 7,19 (d, 1H); 7,37-7,54 3H); 7,93-8,02 (m, 2H); 8,18 (m, 1H); 8,43-8,53 (m, 2H); 8,68 (dd, 1H);t90<sf 1H);9,27 (d, 1H); 9,90 (s, 1H); (12,02 (br. s,1H). Exemplo 18
2-Hidróxi-N-[4-metil-3#piridin-3-ila-pirimidin-2-ilamino)-fenil1-nicotinamjda
O compoÉi do título é preparado de maneira análoga àquela descrita no Exemplo W usando ácido 2-hidróxi-nicotínico no lugar de ácido φ 5'meW-2-fenil-2H-[1,23priazol-4-carboxílico: Sólido acastanhado; MS: 399,2
[M+H]+; tR (HPLC, MKleosiI C18; 5-100% CH3CN + 0,1% TFA/H20 + 0,1 %TFA por 5 min, Hmd 1,5 ml/min): 3,29 min; 1H-RMN (400 MHz1 DMSO- d6, L;^2,22 (s, 3H); 657 (m, 1H); 7,19 (d, 1H); 7,30-7,60 (m, 3H); 7,77 (m, 10 1H); 8,07 (m, 1H); 8,3*8,55 (m, 3H); 8,67 (m, 1H); 8,92 (s, 1H); 9,26 (m, 1H); 12,17 (s,1H); 12,72 (br. S, 1H).
Exemplo 19
f4-metil-3-(4-piridin-3-aa-pirimidin-2-ilamino)-fenil1-amida do ácido 3-Hidróxi- piridina-2-carboxílico
O composto do título é preparado de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 16 usando ácido 3-hidróxi-piridina-2-carboxílico no lu- gar de ácido 5-metil-2-fenil-2H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico. A camada de ace- tato de etila é diluída com CH2CI2ZmetanoI (9:1), secada em Na2SO4 e eva- 20 porada a vácuo. O resíduo assim obtido é cristalizado com metanol para dar o composto do título como um sólido bege: MS: 399,2 [M+H]+; tR (HPLC, Nucleosil C18; 5-100% CH3CN+0,1%TFA/H20+0,1%TFA por5 min, fluxo 1,5 ml/min): 3,89 min; 1H-RsMN (400 MHz, DMSO-d6, L_2,24 (s, 3H); 7,23 (d, 1H); 7,41-7,61 (m, 5H)ç«,25 (m, 2H); 8,45-8,55 (m, 2H); 8,68 (dd, 1H); 8,97 25 (s, 1H); 9,31 (d, 1H); 1^82 (s,1H); 12,17 (s,1H). 10
15
20
Exemplo 20
2-Metil-N-í4-metil-3-(4#}dtn-3-ila-pirimidin-2-ilaminoMenill-nicotinaiDÍ4g
pilfosfônico em N,N-di**i|formamida (0,77 mL, -1,2 mmol) é adicionada em três porções em 20 «ínutos a uma mistura agitada de 4-metil-N3-[4-(3- piridinila)-2-pirimidinil]^benzenodiamina (221,9 mg, 0,8 mmol), ácido 2- metil-nicotínico (109,7«g, 0,8 mmol) e trietilamina (0,887 mL, 6,4 mmols) em 2 mL de N,N-dime®fcrmamida. Depois de agitar por 24 horas à tempera- tura ambiente, a mistua é tratada com uma solução aquosa semissaturada de hidrogeno carbonafede sódio e extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são secadas (Na2SO4) e o solvente é removido por evaporação à pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cristalização a paift- de CH2CI2 / éter dietílico para dar o composto do título como um sólido acastanhado: MS: 397,2 [M+H]+; tR (HPLC, Nucleosil C18; 5-100% CH3CN+0,1 %TFA/H20+0,1%TFA por 5 min, e em seguida 100% CH3CN+0,1%TFA por 2 min, fluxo 1,5 ml/min): 2,91 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, □□2,21 (s, 3H); 2,57 (s, 3H); (q, 4H); 7,20 (d, 1H); 7,30-7,54 (m, 4H); 7,84 (m, 1H); 8,06 (m, 1H); 8,42-8,57 (m, 3H); 8,68 (dd, 1H); 9,00 (s, 1H); 9,26 (d, 1H); 10,40 (s,1H).
Ensaios
Os compostos da presente invenção são submetidos à análise para medir sua capacidade para inibir seletivamente a proliferação de célu- las Ba/F3 do tipo selvagem e células Ba/F3 transformadas com quinase Tel c-kit e tirosina quinases fundidas ao Tel PDGFR. Além disso, os compostos da invenção inibem seletivamente a proliferação SCF-dependente em célu- las Mo7e. Ademais, os compostos são submetidos à análise para medir sua capacidade para inibir as quinases Abi, ARG, BCR-Abl, BRK, EphB, Fms,
Uma soli^fc contendo aproximadamente 50% de anidrido pro- Fyn1 KDR, c-Kit, LCK, PDGF-R1 b-Raf, c-Raf, SAPK2, Src1 Tie2 e TrkB. Ensaio de proliferação de Ba/F3 FL FLT3
A linhagem celular de murino usada é a linhagem de células pro- B de murino Ba/F3 que superexpressam a construção FLT3 de comprimento 5 integral. Essas células são mantidas em RPMI 1640/10% de soro bovino fetal (RPMI/FBS) suplementado com penicilina 50 μg/mL, estreptomicina 50 μg/mL e L-glutamina 200 mM com a adição de IL3 recombinante de murino. As células FLT3 de comprimento integral Ba/F3 sofrem privação de IL3 por
16 horas e em seguida são plaqueadas em placas de TC de 384 cavidades 10 a 5.000 células em 25 uL de meio por cavidade e o composto de teste a uma concentração de 0,06 nMa 10 μΜ é adicionado. Depois da adição do composto o ligando FLT3 ou IL3 para controle de citotoxicidade são adicio- nados em 25ul de meio por cavidades nas concentrações apropriadas. As células são então incubadas por 48 horas a 37 °C, 5% de CO2. Depois de 15 incubação das células, 25 μί de BRIGHT GLO® (Promega) são adicionados a cada cavidade de acordo com as instruções do fabricante e as placas são lidas usando Analyst GT - modo de Luminescência - 50000 tempo de inte- gração em RLU.
Ensaio de proliferação de TG-HA-VSMC humanas Células TG-HA-VSMC humanas (ATCC) são cultivadas em
DMEM suplementado com 10% de FBS a 80-90% de confluência antes da ressuspensão em DMEM suplementado com 1% de FBS e 30 ng/mL de PDGF-BB humano recombinante a 6 e 4 células/mL. As células são então distribuídas em alíquotas em placas de 384 cavidades a 50uL/cavidade, in- 25 cubadas por 20 horas a 37 0 C, e em seguida tratadas com 0,5 uL de 100x compostos por 48 horas a 37° C. Depois do tratamento, 25uL de CeIITiter- Glo são adicionados a cada cavidade por 15 minutos, e em seguida as pla- cas são lidas na CLIPR (Molecular Devices).
Ensaio de proliferação: Biblioteca de BaF3 - Protocolo de Leitura com Briqht qlo
Os compostos são testados quanto a sua capacidade para inibir a proliferação de células wt Ba/F3 e de células Ba/F3 transformadas com tirosina quinases fundidas a Tel. As células Ba/F3 não transformadas são mantidas em meio contendo IL3 recombinante. As células são plaqueadas em placas de TC de 384 cavidades a 5.000 células em 50 ul de meio por cavidade e o composto de teste a uma concentração de 0,06 nM a 10 μΜ é 5 adicionado. As células são então incubadas por 48 horas a 37 0C1 5% de CO2. Depois de incubação das células, 25 μΙ_ de BRIGHT GLO® (Promega) são adicionados a cada cavidade de acordo com as instruções do fabricante e as placas são lidas usando Analyst GT - modo de Luminescência - 50000 tempo de integração em RLU. Os valores de IC50, a concentração de 10 composto necessária para inibição de 50%, são determinados a partir de uma curva de dose resposta.
Ensaio de Mo7e
Os compostos descritos nesta invenção são testados quanto à inibição de proliferação SCF-dependente usando células Mo7e que expres- 15 sam endogenamente c-kit em um formato de 96 cavidades. Em resumo, compostos de teste diluídos seriadamente um para dois (Οιτΐ3χ=10μΜ) são avaliados quanto a sua atividade antiproliferativa de células Mo7e estimula- das com SCF recombinante humano. Depois de 48 horas de incubação a 37°C, a viabilidade celular é medida usando um ensaio colorimétrico com 20 MTT da Promega.
Inibição da proliferação celular dependente de BCR-AbI (método de alto rendimento)
A linhagem celular de murino usada é a linhagem de células progenitoras hemopoiéticas 32D transformadas com BCR-AbI cDNA 25 (32D-p210). Essas células são mantidas em RPMI/10% de soro de bezerro fetal (RPMI/FCS) suplementado com penicilina 50 μg/mL, estreptomicina 50 μg/mL e L-glutamina 200 mM. Células 32D não-transformadas são igual- mente mantidas com a adição de 15% de meio condicionado com WEHI como uma fonte de IL3.
50 μ!_ de uma suspensão de células 32D ou 32D-p210 são pla-
queados em microplacas de 384 cavidades de Greiner 384 (pretas) a uma densidade de 5000 células por cavidade. 50 nL do composto de teste (1 mM em solução de estoque em DMSO) são adicionados a cada cavidade (STI571 é incluído como controle positivo). As células são então incubadas por 72 horas a 37 °C, 5% de CO2. 10 μί de uma solução de Azul de Alar- mar a 60% (Tek diagnostics) são adicionados a cada cavidade e as células 5 são incubadas por mais 24 horas. A intensidade da fluorescência (excitação a 530 nm, emissão a 580 nm) é quantificada usando o sistema Acquest® (Molecular Devices).
Inibição da proliferação celular dependente de BCR-AbI
Células 32D-p210 são plaqueadas em placas TC de 96 cavida- 10 des a uma densidade de 15.000 células por cavidade. 50 μΐ_ de diluições seriadas um para dois do composto de teste (Cmax é 40 μΜ) são adicionados a cada cavidade (STI571 é incluído como controle positivo). Depois de in- cubação das células por 48 horas a 37 °C, 5% de CO2, 15 μί de MTT (Pro- mega) são adicionados a cada cavidade e as células são incubadas por 15 mais 5 horas. A densidade ótica a 570 nm é quantificada por espectrofoto- metria e os valores de IC50, a concentração de composto necessária para inibição de 50%, são determinados a partir de uma curva de dose resposta. Efeito na distribuição do ciclo celular
Células 32D e 32D-p210 são plaqueadas em placas TC de 6 20 cavidades a 2,5x106 células por cavidade em 5 mL de meio e o composto de teste a 1 ou 10 μΜ é adicionado (STI571 é incluído como controle). As célu- las são então incubadas por 24 ou 48 horas a 37 °C, 5% de CO2. 2 mL da suspensão de células são lavados com PBS, fixados em EtOH a 70% por 1 hora e tratados com PBS/EDTA/RNase A por 30 minutos. Iodeto de propí- 25 dio (Cf= 10 μg/ml) é adicionado e a intensidade da fluorescência é quantifi- cada por citrometria de fluxo no sistema FACScalibur® (BD Biosciences). Os compostos de teste da presente invenção demonstram um efeito apop- tócio nas células 32D-p210 mas não induzem apoptose nas células paren- tais 32D.
Efeito na autofosforilacão celular de BCR-AbI
A autofosforilação de BCR-AbI é quantificada com Elisa de cap- tura usando um anticorpo de captura específico para c-abl e um anticorpo antifosfotirosina. Células 32D-p210 são plaqueadas em placas TC de 96 cavidades a 2x105 células por cavidade em 50 μΙ_ de meio. 50 μί de dilui- ções seriadas um para dois de compostos de teste (Cmax é 10 μΜ) são adi- cionados a cada cavidade (STI571 é incluído como controle positivo). As 5 células são incubadas por 90 minutos a 37 °C, 5% de CO2. As células são então tratadas por 1 hora em gelo com 150 μΙ de tampão de Iise (50 mM de Tris-HCI, pH 7,4, 150 mM de NaCI1 5 mM de EDTA, 1 mM de EGTA e 1% de NP-40) contendo inibidores de protease e fosfatase. 50 μΙ de Iisado de célu- las são adicionados às optiplacas de 96 cavidades previamente revestidas 10 com anticorpo específico para anti-abl e bloqueadas. As placas são incuba- das por 4 horas a 4°C. Depois de lavagem com o tampão TBS-Tween 20, 50 μΙ_ de anticorpo antifosfotirosina conjugado com fosfatase alcalina são adicionados e a placa é ainda incubada por uma noite a 4°C. Depois de lavagem com o tampão TBS-Tween 20, 90 μΙ_ de um substrato Iuminescente 15 são adicionados e a luminescência é quantificada usando o sistema Ac- quest® (Molecular Devices). Os compostos de teste da invenção que inibem a proliferação de células expressando BCR-Abl, inibem a autofosforilação celular de BCR-AbI de maneira dependente da dose.
Efeito na proliferação de células expressando formas mutantes de Bcr-abl Os compostos da invenção são testados quanto ao seu efeito
antiproliferativo em células Ba/F3 expressando seja o tipo selvagem seja as formas mutantes de BCR-AbI (G250E, E255V, T315I, F317L, M351T) que confere resistência ou sensibilidade reduzida à STI571. O efeito antiprolife- rativo desses compostos nas células expressando BCR-AbI mutantes e nas 25 células não-transformadas foi testado a 10, 3,3, 1,1 e 0,37 μΜ da maneira descrita acima (em meio sem IL3). Os valores de IC50 dos compostos sem toxicidade nas células não-transformadas foram determinados a partir das curvas de dose resposta obtidas da maneira descrita acima.
FGFR3 (Ensaio enzimático)
O ensaio da atividade de quinase com FGFR3 purificado (Upsta-
te) é realizado em um volume final de 10 pl_ contendo 0,25 pg/mL de enzima em tampão de quinase (30 mM de Tris-HCI pH7,5, 15 mM de MgCI2, 4,5 mM de MnCI2, 15 μΜ de NaaVO4 e 50 pg/mL de BSA), e substratos (5 pg/mL de biotina-poli-EY(Glu, Tyr) (CIS-US, Inc.) e 3μΜ de ATP). Duas soluções são feitas: a primeira solução de 5 μΙ que contém a enzima FGFR3 em tampão de quinase foi primeiro distribuída em ProxiPlate® no formato 384 (Perkin- 5 Elmer) seguida da adição de 50 nL de compostos dissolvidos em DMSO1 em seguida 5 μΙ_ da segunda solução contém o substrato (poli-EY) e ATP em tampão de quinase foi adicionado a cada uma das cavidades. As reações são incubadas à temperatura ambiente por uma hora, interrompidas pela adição de 10 μΙ de mistura de detecção de HTRF, que contém 30 mM de # 10 Tris-HCI pH7,5, 0,5 M de KF, 50 mM de ETDA, 0,2 mg/mL de BSA1 15 pg/mL de estreptavidina-XL665 (CIS-US, Inc.) e 150 ng/mL de anticorpo an- tifosfotirosina conjugado a criptato (CIS-US, Inc.). Depois de uma hora de incubação à temperatura ambiente para permitir a interação de estreptavidi- na-biotina, sinais florescentes resolvidos no tempo são lidos no Analyst GT 15 (Molecular Devices Corp.). Os valores de IC50 são calculados por análise de regressão linear da inibição percentual de cada composto em 12 concentra- ções (diluição 1:3 de 50 μΜ a 0,28 nM). Neste ensaio, os compostos da invenção têm um IC50 na faixa de 10 nM a 2 μΜ.
FGFR3 (Ensaio celular)
Os compostos da invenção são testados quanto a sua capaci-
^ dade para inibir a proliferação de células Ba/F3-TEL-FGFR3 transformadas,
que é dependente da atividade da quinase celular FGFR3. Ba/F3-TEL- FGFR3 são cultivadas até 800.000 células/mL em suspensão, com RPMI 1640 suplementado com 10% de soro bovino fetal como o meio de cultura. 25 As células são distribuídas em uma placa no formato de 384 cavidades a 5000 células/cavidade em 50 μΙ_ de meio de cultura. Os compostos da in- venção são dissolvidos e diluídos em dimetilsufóxido (DMSO). Doze pontos de diluições seriadas 1:3 são feitos em DMSO para criar um gradiente de concentrações variando tipicamente de 10 mM a 0,05 μΜ. As células são 30 acrescidas de 50 nL de compostos diluídos e incubadas por 48 horas em uma incubadora de cultura de células. AlamarBIue® (TREK Diagnostic Sys- tems), que pode ser usado para monitor o ambiente redutor criado pelas células em proliferação, é adicionado às células em uma concentração final de 10%. Depois de mais quatro horas de incubação em uma incubadora de cultura de células a 37 0C , os sinais de fluorescência provenientes Alamar- Blue® do reduzido (excitação a 530 nm, emissão a 580 nm) são quantifica- 5 dos em um Analyst GT (Molecular Devices Corp.). Os valores de IC50 são calculados por análise de regressão linear da inibição percentual de cada composto em 12 concentrações.
FLT3 e PDGFR3 (Ensaio celular)
Os efeitos dos compostos da invenção na atividade celular de FLT3 e PDGFRp são conduzidos usando métodos idênticos aos descritos acima para a atividade celular de FGFR3, exceto que em vez de usar Ba/F3- TEL-FGFR3, Ba/F3-FLT3-ITD e Ba/F3-Tel-PDGFR3 são usadas, respecti- vamente.
b-Raf - ensaio enzimático Os compostos da invenção são testados quanto a sua capaci-
dade para inibir a atividade de b-Raf. O ensaio é realizado em placas Maxi- Sorp de 384 cavidades (NUNC) com paredes prestas e fundo transparente. O substrato, IDBa é diluído em DPBS (1:750) e 15μΙ_ são adicionados a ca- da cavidade. As placas são incubadas a 4°C por uma noite e lavadas 3 ve- 20 zes com TBST (25 mM de Tris, pH 8,0, 150 mM de NaCI e 0,05% de Tween- 20) usando a lavadora de placas EMBLA. As placas são bloquadas por Su- perblock (15μL/cavίdade) por 3 horas à temperatura ambiente, lavadas 3 vezes com TBST e secadas por tapotagem. Tampão de ensaio contendo 20μΜ de ATP (10μΙ_) é adicionado a cada cavidade seguido de 100nL ou 25 500nL de composto. B-Raf é diluída no tampão de ensaio (1μΙ_ em 25μΙ_) e 10μΙ_ de b-Raf diluída são adicionados a cada cavidade (O^g/cavidade). As placas são incubadas à temperatura ambiente por 2,5 horas. A reação da quinase é interrompida por lavagem das placas 6 vezes com TBST. O anticorpo Phosph-ILBaSer32/36) é diluído em Superblock (1:10.000) e 15μΙ_ 30 são adicionados a cada cavidade. As placas são incubadas a 4 0C por uma noite e lavadas 6 vezes com TBST. IgG anticamundongo de cabra conjuga- da a AP é diluída em Superblock (1:1.500) e 15μΙ_ são adicionados a cada cavidade. As placas são incubadas à temperatura ambiente por 1 hora e lavadas 6 vezes com TBST. 15μΙ_ do substrato Attophos AP fluorescente (Promega) são adicionados a cada cavidade e as placas são incubadas à temperatura ambiente por 15 minutos. As placas são lidas em um Acquest 5 ou Analyst GT usando um Programa de Intensidade de Fluorescência (exci- tação 455 nm, emisssão 580 nm). b-Raf - ensaio celular
Os compostos da invenção são testados em células A375 quan- to a sua capacidade para inibir a fosforilação de MEK. A linhagem celular φ 10 A375 (ATCC) é derivado de um paciente humano com melanoma e ela tem uma mutaçãoV599E no gene B-Raf. Os níveis de MEK fosforilada são ele- vados devido à mutação de B-Raf. Células A 375 subconfluentes a conflu- entes são incubadas com compostos por 2 horas a 37°C em meio livre de soro. As células são então lavadas uma vez com PBS frio e Iisadas com o tampão de Iise contendo 1% de Triton X100. Depois da centrifugação, os sobrenadantes são submetidos à SDS-PAGE, e em seguida transferidos para membranas de nitrocelulose. As membranas são então submetidas a western blotting com anticorpo anti-fosfo-MEK (ser217/221) (Cell Signaling). A quantidade de MEK fosforilada é monitorada pela densidade das bandas de fosfo-MEK nas membranas de nitrocelulose.
^ Upstate KinaseProfiler® - Ensaio de ligação a filtro radioenzimático
Os compostos da invenção são avaliados quanto a sua capaci- dade para inibir membros individuais da lista das quinases. Os compostos são testados em duplicata a uma concentração final de 10 μΜ seguido este 25 protocolo genérico. Observe que a composição do tampão de quinase e os substratos variam para as diferentes quinases incluídas na lista do "Upstate KinaseProfiler®". Tampão quinase (2,5μΙ_, 10x - contendo MnCI2 quando necessário), quinase ativa (0,001-0,01 Unidades; 2,5μΙ_), peptídio específico ou o peptídio Poli(Glu4-Tyr) (5-500μΜ ou 0,01 mg/ml) no tampão de quinase 30 e tampão de quinase (50μΜ; 5μΙ_) são misturados em um eppendorf em ge- lo. Uma mistura de Mg/ATP (10μΙ_; 67,5 (ou 33,75) mM de MgCI2, 450 (ou 225) μΜ de ATP e 1 μΟί/μΙ de [L-32P]-ATP (3000Ci/mmol)) é adicionada e a reação é incubada a cerca de 30°C por cerca de 10 minutos. A mistura rea- cional é manchada (20μΙ_) em um quadrado de papel P81 de 2cm x 2cm (fosfocelulose, para substratos peptídicos positivamente carregados) ou Whatman N0 1 (para o substrato peptídico Poli (Glu4-Tyr)). Os quadrados 5 do ensaio são lavados 4 vezes, por 5 minutos cada, com ácido fosfórico a 0,75% e lavados uma vez com acetona por 5 minutos. Os quadrados do ensaio são transferidos para um frasco de cintilação, 5 ml de coquetel de cintilação são adicionados e a incorporação de 32P (cpm) ao substrato pep- tídico é quantificada com um contador de cintilação Beckman. A inibição 10 percentual é calculada para cada reação.
Ensaio antimalárico usando SYBR Green I
Os compostos da presente invenção são submetidos à análise para medir sua capacidade para inibir a proliferação de parasitemia em célu- las sanguíneas vermelhas infectadas. A proliferação é quantificada pela adição do corante SYBR Green I (Invitrogen)® que possui uma alta afinida- de para DNA de fita dupla.
Para triagem de fármaco, 20 μΙ de meio de triagem, não conten- do soro humano, são distribuídos em 3 placas de ensaio. 50 nL de cada um dos compostos da invenção, incluindo controles antimaláricos (cloroquina e 20 artimesinina), são então transferidos para as placas de ensaio. 50nL de DMSO são transferidos para as placas de controle da linha basal e de refe- rência. Em seguida 30 μΙ de uma suspensão de células sanguíneas verme- lhas humanas infectadas com P. falciparum no meio de triagem são distribu- ídos nas placas de ensaio e na placa de controle da linha basal de modo 25 que o hematócrito final é 2,5% com uma parasitemia final de 3%. Células sanguíneas vermelhas não-infectadas são distribuídas na placa de controle de referência de modo que o hematócrito final é 2,5%. As placas são colo- cadas em uma incubadora a 37 0C por 72 horas com uma mistura gasosa de 93% de N2, 4% de CO2, e 3% de O2. 10 μΙ de uma solução 10X de SY- 30 BR Green I® são distribuídos nas placas. As placas são vedadas e coloca- das em um frigorífico a -80°C por uma noite para a Iise das células sanguí- neas vermelhas. As placas são descongeladas e deixadas à temperatura ambiente para coloração ótima. A intensidade da fluorescência é medida (excitação 497 nm, emissão 520 nm) usando o sistema Acquest (Molecular Devices). A inibição percentual é calculada para cada composto.
Os compostos de fórmula I, na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, apresentam propriedades farmacológicas valiosas, por exemplo, como indicado pelos testes in vitro descritos neste pedido.
Fica entendido que os exemplos e as modalidades descritos neste relatório são ilustrativos apenas e que várias modificações ou altera- 10 ções à Iuz do mesmo serão sugeridas aos versados na técnica e estão inclu- ídas no espírito e alcance deste pedido e no escopo das reivindicações ane- xas. Todas as publicações, patentes, e pedidos de patente citados neste relatório estão aqui incorporados a título de referência para todos os fins.

Claims (32)

1. Composto de fórmula I: <formula>formula see original document page 115</formula> em que X é selecionado de uma ligação e NH; Y é selecionado de uma ligação e NH; Ri é selecionado de ciclo-hexila, piridinila, quinolinila, isoquino- Iinila e fenila; em que a referida ciclo-hexila, piridinila, quinolinila, isoquinoli- nila ou fenila de R1 pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais independentemente selecionados de halo, Ci-ealquil, Ci-6alcóxi, Ci-6alquil halossubstituído, Ci-6alcóxi halossubstituído, -NR5aRsb, -OXiNR5aR5b e he- terociclil; em que X1 é independentemente selecionado de uma ligação e C1. 4alquileno; e R5a e R5b são independentemente selecionados de hidrogênio, C-i_6alquil, C-i-6alcóxi, C1^alquil halossubstituído e C1^alcoxi halossubstituído; R2 é selecionado de halo, Ci-6alquila, C-i-ealcóxi, C1^alquila ha- lossubstituído e C-i.6alcóxi halossubstituído; R3 é selecionado de halo, C-i-6alquila, C1^alcoxi, C1-Galquila ha- lossubstituído e C-|.6alcóxi halossubstituído; R4 é heteroarila substituída com 1 a 3 radicais independente- mente selecionados de halo, ciano, Ci.6alquila, Ci.6alcóxi, C-i-6alquil halos- substituído, C-t-ealcóxi halossubstituído, C6-ioaril-C0-4alquila, heteroarila, hete- rociclila, -X1NR5R5, -X1NR5OR5, -X1NR5X1OR5, -X1NR5X1C(O)NR5R5, - X1S(O)2NR5R5, -X1S(O)2R5, -X1NR5R5, -X1NR5OR5, -X1C(O)R5, - X1OX2OR5, -OX1R5, -X1R5, -X1C(O)OR5, -X1OR5 e -X1OX1OR5; em que cada X1 é independentemente selecionado de uma ligação e C-|.4alquileno; X2 é C1^alquileno; e cada R5 é independentemente selecionado de hidrogê- nio, C1^alquil, C2_6alquenil, C3.i2cicloalquila, C6-ioaril-C0-4alquila, heteroaril- C0-4alquila e heterociclila; em que os referidos substituintes arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclila de R4 podem ser ainda opcionalmente substituídos com 1 a radicais independentemente selecionados de halo, hidróxi, ciano, C-i. 6alquila, C-i-6alcóxi, Ci.6alquila halossubstituído, Ci-6alcóxi halossubstituído, - L-OR6, -L-C(O)OR6, -L-C(O)NR6R6 e -L-R6; em que L é selecionado de uma ligação e Ci.4alquileno; e R6 é selecionado de hidrogênio, Ci-6alquila e heterociclila; com a condição de que R4 não seja piridin-3-ila substituído com um radical trifluorometila; e os sais farmaceuticamente aceitáveis do mes- mo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula Ia: <formula>formula see original document page 116</formula> em que: X é selecionado de uma ligação e NH; Y é selecionado de uma ligação e NH; em que ou X ou Y, mas não ambos, é uma ligação; R3 é selecionado de halo, metila, metóxi, trifluorometila e triflu- ormetóxi; R4 é heteroarila substituída com 1 a 3 radicais independente- mente selecionados de halo, ciano, Ci_6alquil, Ci.6alcóxi, Ci-6alquila halos- substituído, C-|.6alcóxi halossubstituído, C6-ioaril-Co-4alquila, heteroarila, hete- rociclila, -X1NR5R5, -X1NR5OR5, -X1NR5X1OR5, -X1NR5X1C(O)NR5R5, - X1S(O)2NR5R5, -X1S(O)2R5, -X1NR5R5, -X1NR5OR5, -X1C(O)R5, - X1OX2OR5, -OX1R5, -X1R5, -X1C(O)OR5, -X1OR5 e -X1OX1OR5; em que cada Xi é independentemente selecionado de uma ligação e C1^alquileno; X2 é C1^alquileno; e cada R5 é independentemente selecionado de hidrogê- nio, C-i-ealquila, C2.6alquenila, C3.12cicloalquila, C6--Ioanl-Co^alquila1 heteroaril- C0.4alquila e heterociclila; em que os referidos substituintes arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclila de R4 podem ser ainda opcionalmente substituídos com 1 a 3 radicais independentemente selecionados de halo, hidróxi, ciano, C1. ealquil, C-i-6alcóxi, Ci.6alquil halossubstituído, Ci-6alcóxi halossubstituído, -L- OR6, -L-C(O)OR6, -L-C(O)NR6R6 e -L-R6; em que L é selecionado de uma ligação e C1^alquileno; e R6 é selecionado de hidrogênio, C1^alquila e hete- rociclila; R7 é hidrogênio; R8 é selecionado de hidrogênio, halo, metóxi, amino, difluoro- metóxi, trifluorometila, pirrolidinila, morfolino, 2-metil-morfolino, 2,6-dimetil- morfolino, ciano, -NR5aRsb e metil; ou R7 e R8 junto com os átomos de car- bonos aos quais R7 e R8 estão ligados formam fenila; em que R5a e R5b são independentemente selecionados de hidrogênio, C-i-6alquila, C-i.6alcóxi, C1. 6alquila halossubstituído e C1^alcoxi halossubstituído; Rg é selecionado de hidrogênio, morfolino, halo, C1^alquil, C1. 6alcóxi, C-|.6alquil halossubstituído, C1^alcoxi halossubstituído, -NR5aR5b, - OX1NR5aRsb e heterociclil; em que X1 é independentemente selecionado de uma ligação e C-|.4alquileno; e R5a e R5b são independentemente seleciona- dos de hidrogênio, C-i-6alquil, C-|.6alcóxi, C-i-6alquil halossubstituído e C1-6alcóxi halossubstituído.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2 no qual: R3 é me- tila; e R4 é pirazolila, piridinila, indolila, indolin-2-ila, tienila, tiazolila, 3-oxo- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ila, furanila, benzo[b]furanila, 1,3,4- tiadiazolila, benzo[b]tiofenila, pirrolila, 1H-indazolila, imidazo[1,2-a]piridin-3- ila, oxazolila, benzo[d]tiazol-6-ila, 1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-ila, quinolinila, 1 H-indolila, 3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-b]piridinila, 3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-7-ila e 2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridinila; em que as referidas heteroarilas de R4 são substituídas com 1 a 3 radicais independentemente selecionados de halo, hidróxi, ciano, metila, amino, fenila, hidróxi-etil(metil)amino, piperidinila, trifluorometila, 2- metilalilóxi, ciclopropil-metil(propil)amino-metila, trifluorometóxi, 3,4-di- hidroisoquinolin-2(1 H)-ila, amino-carbonil-metil(etil)amino-metila, piridinila- metil(etil)-amino-metila, isopropil(etil)-amino-metila, propil(etil)-amino-metila, morfolino, butil(metil)amino-metila, isobutil(metil)amino-metila, ben- zil(etil)amino-metila, piridinila, pirrolidinila, azepanila, hidróxi-propilóxi, etil, metóxi, metil-carbonila, etóxi, propilóxi, t-butila, benzila, propila, isopropilóxi, isopropila, dietilamino-sulfonila, metil-sulfonila, isopropil-sulfonila, dietil- amino-metila, trifluoroetóxi, piperidinila, isoquinolinila, (hidróxi- etil)(meti!)amino, diflúor-etóxi, ciclopropila, ciclopropil-metóxi e tetra- hidrofuranil-óxi; em que os referidos substituintes arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclila de R4 podem ser ainda opcionalmente substituídos com 1 a 3 radicais independentemente selecionados de halo, metila, pirrolidinila- metila, trifluorometila, hidróxi-metila, hidróxi e ciano.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, no qual Rg é se- lecionado de hidrogênio e dimetil-amino-propilóxi.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, selecionado de: N-(3-(4-(piridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino)-4-metilfenil)-5-cloro-1 H-indol-2- carboxamida; N-(3-(4-(piridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino)-4-metilfenil)-1-etil-3- metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; N-(3-(4-(piridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino)-4- metilfenil)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida; N-(3-(4-(piridín-3- ila)pirimidin-2-ilamino)-4-metilfenil)-5-(trifluorometila)-2-metiloxazol-4- carboxamida; N-(3-(4-(piridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino)-4-metilfenil)-2- morfolinopiridina-4-carboxamida; N-(3-(4-(piridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino)-4- metilfenil)-6-metoxipiridina-3-carboxamida; N-(3-(4-(piridin-3-ila)pirimidin-2- ilamino)-4-metilfenil)-6-metoxipiridina-3-carboxamida; N-(3-(4-(piridin-3- ila)pirimidin-2-ilamino)-4-metilfenil)-1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-carboxamida; N- (3-(4-(5-metilpiridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino)-4-metilfenil)-1,5-dimetil-1 H- pirazol-3-carboxamida; N-(3-(4-(5-metoxipiridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino)-4- metilfenil)-1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-carboxamida; 2-(2,2-difluoretóxi)-N-(3-(4- (piridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino)-4-metilfenil)piridina-4-carboxamida; 6-(2,2,2- trifluoretóxi)-N-(3-(4-(piridin-3-ila)pirimidin'2-ilamino)-4-metilfenil)piridina-3- carboxamida; 3-(4-(piridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino)-N-(3,4-di-hidro-3-oxo-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-ila)-4-metilbenzamida; e N-(3-(4-(5-metoxipiridin-3- ila)pirimidin-2-ilamino)-4-metilfenil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamida.
6. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1, em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, em que o excipiente farmaceuticamente aceitável é adequado para adminis- tração parenteral.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, em que o excipiente farmaceuticamente aceitável é adequado para adminis- tração oral.
9. Método para modular a atividade de quinase, compreendendo administrar a um sistema ou a um indivíduo com necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1, ou de sais farmaceuticamente aceitáveis ou composições farmacêuticas do mesmo, dessa forma modulando a referida atividade de quinase.
10. Método de acordo com a reivindicação 9, em que a referida quinase é selecionada de c-kit, Abi, Lyn, MAPK14 (p38delta), PDGFRa, PDGFRp, ARG, BCR-Abl, BRK, EphB, Fms, Fyn, KDR, LCK, PDGF-R, b- Raf, c-Raf, SAPK2, Src, Tie2 e TrkB, ou uma combinação das mesmas.
11. Método de acordo com a reivindicação 9, em que a referida quinase é receptor da quinase c-kit.
12. Método de acordo com a reivindicação 11, em que o com- posto como definido na reivindicação 1 contata diretamente os receptores das quinases c-kit, PDGFRa e/ou PADGRp.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, em que o contato ocorre in vitro ou in vivo.
14. Método para tratar uma doença ou condição, em que a mo- dulação da atividade de quinase pode prevenir, inibir ou melhorar a patolo- gia e/ou a sintomatologia da doença ou condição, que compreende adminis- trar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compos- to como definido na reivindicação 1 ou de sais farmaceuticamente aceitáveis ou composições farmacêuticas do mesmo, e opcionalmente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo agente.
15. Método de acordo com a reivindicação 14, em que a referida quinase é selecionada de receptores das quinases c-kit, PDGFRa e PAD- GRp.
16. Método de acordo com a reivindicação 14, em que o segun- do agente é um broncodilatador, um agente anti-inflamatório, um antagonis- ta de leucotrieno, ou um bloqueador de IgE.
17. Método de acordo com a reivindicação 14, em que composto como definido na reivindicação 1 é administrado antes, simultaneamente, ou depois do segundo agente.
18. Método de acordo com a reivindicação 14, em que a referida doença ou condição é um distúrbio neoplásico, um distúrbio alérgico, um distúrbio inflamatório, um distúrbio autoimune, uma doença associada a Plasmodium, uma doença associada a mastócitos, uma doença do enxerto versus hospedeiro, uma síndrome metabólica, um distúrbio associado ao CNS, um distúrbio neurodegenerativo, uma condição de dor, um distúrbio por abuso de substâncias, uma doença priônica, um câncer, uma doença cardíaca, uma doença fibrótica, hipertensão arterial idiopática (IPAH), ou hipertensão pulmonar primária (PPH).
19. Método de acordo com a reivindicação 18, em que o distúr- bio neoplásico é mastocitose, tumor estromal gastrointestinal, câncer de pulmão de pequenas células, câncer de pulmão de não-pequenas células, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, síndrome mielodiplá- sica, leucemia mielogênica crônica, carcinoma colorretal, carcinoma gástri- co, câncer de testículo, glioblastoma ou astrocitoma.
20. Método de acordo com a reivindicação 18, em que o distúr- bio alérgico é asma, rinite alérgica, sinusite alérgica, síndrome anafilática, urticária, angioedema, dermatite atópica, dermatite de contato alérgica, eri- tema nodoso, eritema multiforme, venulite necrotizante cutânea, inflamação da pele por picada de inseto, ou infestação por parasita sugador de sangue.
21. Método de acordo com a reivindicação 18, em que o distúr- bio inflamatório é artrite reumatoide, conjuntivite, espondilite reumatoide, osteoartrite ou artrite gotosa.
22. Método de acordo com a reivindicação 18, em que o distúr- bio autoimune é esclerose múltipla, psoríase, doença do intestino inflamado, colite ulcerativa, doença de Crohn, artrite reumatoide, poliartrite, esclero- derma local ou sistêmico , lúpus eritematoso sistêmico, lúpus eritematoso discoide, lúpus cutâneo, dermatomiosiste, polimiosiste, síndrome de Sjo- gren, panarterite nodular, enteropatia autoimune ou glomerulonefrite prolife- rativa.
23. Método de acordo com a reivindicação 18, em que a doença do enxerto versus hospedeiro é rejeição de enxerto associado a transplante de órgão.
24. Método de acordo com a reivindicação 18, em que o trans- plante de órgão é transplante de rim, transplante de pâncreas, transplante de fígado, transplante de coração, transplante de pulmão, ou transplante de medula óssea.
25. Método de acordo com a reivindicação 18, em que a sín- drome metabólica é diabetes tipo I, diabetes tipo II, ou obesidade.
26. Método de acordo com a reivindicação 18, em que o distúr- bio associado ao CNS é depressão, distúrbio distímico, distúrbio ciclotímico, anorexia, bulimia, síndrome pré-menstrual, síndrome pós-menopausa, lenti- dão mental, perda de concentração, visão pessimista, agitação, autodepre- ciação e Iibido reduzida, um distúrbio de ansiedade, um distúrbio psiquiátrico ou esquizofrenia.
27. Método de acordo com a reivindicação 18, em que o distúr- bio neurodegenerativo é mal de Alzheimer, mal de Parkinson, doença de Huntington, as doenças priônicas, doença neuronal motora (MND), ou escle- rose lateral amiotrófica (ALS).
28. Método de acordo com a reivindicação 18, em que a condi- ção de dor é dor aguda, dor pós-operatória, dor crônica, dor nociceptiva, dor associada a câncer, dor neuropática ou síndrome da dor psicogênica.
29. Método de acordo com a reivindicação 18, em que o distúr- bio por uso de substâncias é vício em drogas, abuso de drogas, habituação a drogas, dependência de drogas, síndrome de abstinência ou overdose.
30. Método de acordo com a reivindicação 18, em que o câncer é melanoma, tumor estromal gastrointestinal (GIST), câncer de pulmão de pequenas células, ou outros tumores sólidos. 5
31. Método de acordo com a reivindicação 18, em que a doença fibrótica é hepatite C (HCV), fibrose hepática, esteatohepatite não-alcoólica (NASH), cirrose no fígado, fibrose pulmonar, ou fibrose da medula óssea.
32. Método de acordo com a reivindicação 18, em que a doença associada a Plasmodiumé malária.
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