CN106187995A - 含酰胺键杂环类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
含酰胺键杂环类化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106187995A CN106187995A CN201510223944.XA CN201510223944A CN106187995A CN 106187995 A CN106187995 A CN 106187995A CN 201510223944 A CN201510223944 A CN 201510223944A CN 106187995 A CN106187995 A CN 106187995A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- base
- methyl
- amino
- pyrimidine
- pyridin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 Cc(ccc(C(N*)=O)c1)c1Nc1nc(-c2cnccc2)ccn1 Chemical compound Cc(ccc(C(N*)=O)c1)c1Nc1nc(-c2cnccc2)ccn1 0.000 description 3
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了含酰胺键杂环类化合物及其制备方法和应用，其中，含酰胺键杂环类化合物具有以下结构通式：通过细胞水平实验发现，本发明提供的含酰胺键杂环类化合物均可以抑制K562-3d、HL60、KG1a细胞的增殖，特别是实例1-5化合物(化合物7a至7e)在药物浓度低于阳性对照药物伊马替尼的情况下，可以同样实现抑制K562-3d、HL60、KG1a细胞增殖的效果，因此本发明提供的含酰胺键杂环类化合物可以用于治疗白血病。
Description
技术领域
本发明涉及含酰胺键杂环类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
白血病，亦称作血癌，是一类造血干细胞异常的克隆性恶性疾病。其克隆中的白血病细胞失去进一步分化成熟的能力而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生积聚并浸润其他器官和组织，同时使正常造血受抑制，临床表现为贫血、出血、感染及各器官浸润症状。
白血病通常分为:1)急性白血病；2)慢性白血病；3)特殊类型白血病。
急性白血病是一种造血干细胞异常的克隆性恶性疾病。其克隆中的白血病细胞失去进一步分化成熟的能力而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生积聚并浸润其他器官和组织，同时使正常造血受抑制，临床表现为贫血、出血、感染及各器官浸润症状。急性白血病大体上可以分为淋巴细胞白血病或粒细胞白血病，它们可以从表型和基因上鉴别，其特点是病程进展快速，需要立即治疗。急性白血病来源于早期造血祖细胞。急性淋巴细胞白血病是比较少见的恶性肿瘤。每年急性淋巴细胞白血病(ALL)的总发病率为1.1/100,000。该发病率在童年时期达到高峰，并随着年龄逐渐增大而不断降低。35岁之后该发病率又再次上升，并从80岁开始观察到第二个高峰。
急性淋巴细胞白血病(ALL)成人患者的治疗变得日益复杂，因为针对不同的疾病亚型引入了多种多样的治疗方案，体现出根据适应于特定风险的病种最佳地调整治疗的意图。已通过引入新治疗方案完成最新的改进，如针对Ph-阳性(Ph+)ALL而在早期加入酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼或针对B-系ALL的CD20+病例使用抗-CD20抗体利妥昔单抗(Rituximab)。但是这些药对复发性急性淋巴细胞白血病(ALL)患者的疗效极差，约30％的患者将最终复发。
特征类型白血病又可包括早幼粒细胞白血病、浆细胞白血病、淋巴瘤白血病以及中枢性白血病。这种特殊类型白血病，除了具有一般白血病临床表现(发热、出血、贫血)、浸润症状、肝脾淋巴结肿大)外，主要有如下特点：发病急，进展快，出血明显，可发生致命性脑出血或合并弥散性血管内凝血，如未能及时诊断和治疗，在短时间内可因出血导致死亡。因此，是人类健康的隐形杀手。
其中，慢性粒细胞白血病(chronic myelocytic leukemia，CML)又叫慢性髓细胞白血病，它是血液系统的造血干细胞恶性克隆增殖性疾病，导致病人出现贫血、出血、感染等症状。CML占成人白血病的20％左右，大约每年的发病率为五万分之一，其在任何年龄段都有可能发病，尤其是在老年人中发病率更高，且男性比女性发病率高。根据CML患者的疾病进展状况和严重程度分为慢性期(CP)、加速期(AP)和急变期(BP)。大约85％～90％的慢性粒细胞白血病患者在慢性期被诊断发现，这个阶段症状并不明显，或者仅有乏力、关节疼痛或腹胀，如果药物治疗及时，慢性期就会变长，在没有及时治疗的情况下，疾病会进入到加速期。CML形成的主要原因是9号和22号染色体发生异位t(9:22)(q34:q11)(费城染色体Ph)形成一种融合基因即BCR-ABL融合基因，该基因能够编码BCR-ABL蛋白，是一种活性酪氨酸激酶。这种BCR-ABL激酶能使下游的一些底物磷酸化，进而激活与细胞增殖有关的信号转导通路，造成成熟粒细胞无限增殖而导致CML的发生。
目前，临床上对CML的治疗方法主要是传统的药物治疗、造血干细胞移植和新兴的分子靶向治疗。普通的药物治疗包括烷化剂白消安、羟基脲、干扰素(IFN-α)、阿糖胞苷及高三尖杉酯碱。其中，由于白消安副反应比较大，目前在临床上已经停止使用；羟基脲虽然价格低廉，治疗成本低，毒副作用小，但是其对于处于加速期的CML病人作用效果差，而且对于急变期的CML患者基本没有效果；α-干扰素较前两者毒副作用更小，病人耐受性也好，能够产生持续的细胞遗传学缓解使CML病患者的生存期延长，但是其对加速期和急变期的CML患者效果很差。这种普通药物治疗的一个很大弊端是在对肿瘤细胞产生杀伤作用的同时也能对正常的机体细胞产生损伤。造血干细胞移植是目前理论上唯一可以治愈CML的方法，它是通过先用大剂量放化疗将CML患者体内的肿瘤细胞清除，再将自体或异体的造血干细胞移植给患者，使其重新建立正常的的造血免疫系统。但是这种方法在实际操作起来存在很多困难，比如对患者的年龄有一定的要求，手术复杂，成功率低，耗费高，且必须要有合适的骨髓捐献者，而且移植后期有可能发生感染，会使CML患者和家人面临很大的风险，所以造血干细胞移植在实际应用过程中很受限制。直到2001年全球第一个与肿瘤发生相关的信号转导抑制剂伊马替尼的上市，使CML的治疗看到的希望，开创CML分子靶向治疗的新时代。
伊马替尼是全球第一个获得批准的与肿瘤发生相关的信号传导抑制剂，主要用于治疗急性和慢性白血病，近年来，随着伊马替尼作为治疗慢性粒细胞白血病的一线用药被大量使用，其耐药性现象也逐渐凸显，且多发生在CML加速期或急变期的患者。所以寻找一种对白血病干细胞有杀伤力并且能够克服伊马替尼耐药的化合物迫在眉睫，而且这也将开启CML治疗的新方向和改变抗CML药物的临床评估标准。
上述数据表明，白血病对大多数患者而言仍然是爆发性且无法治愈的疾病。因而，迫切需要改进的治疗白血病的药物。
发明内容
为了解决现有技术中用于治疗白血病的药物疗效不佳的问题，根据本发明的一个方面，提供了一种含酰胺键杂环类化合物，所述含酰胺键杂环类化合物具有以下结构通式：
在上述含酰胺键杂环类化合物中，所述通式中X为：
并且其中，R包括以下基团：
在上述含酰胺键杂环类化合物中，所述通式中X为：
并且其中，R包括以下基团：
根据本发明的另一方面，还提供了一种含酰胺键杂环类化合物的制备方法，包括以下合成路线：使(2-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯)[氨基甲酰)2-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)乙基)氨基叔丁基甲酸酯与三氟乙酸反应，生成4-((4-(2-氨乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；在N,N'-二环己基碳酰亚胺存在下，使4-((4-(2-氨乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺与二硫化碳反应，生成4-((4-(2-异硫氰酸酯乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；使4-((4-(2-氨乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺与氯乙酰氯反应，生成4-((4-(2-氯乙酰胺乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；使4-((4-(2-氨乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺与丙烯酸反应，生成4-((4-(2-丙烯酰胺乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；使4-((4-(2-氨乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺与维生素A酸反应，生成4-(4-(2-(3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)-2,4,6,8-全反式壬四烯)酰胺乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；使4-((4-(2-氯丙酰胺乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺与二甲胺盐酸盐反应，生成4-((4-(3-二甲氨基丙酰胺乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；其中，所述含酰胺键杂环类化合物包括以下结构通式：
其中，R包括以下基团：
在上述含酰胺键杂环类化合物的制备方法中，所述(2-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯)[氨基甲酰)2-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)乙基)氨基叔丁基甲酸酯的制备方法进一步包括：使4-溴甲基-N-(4-甲基-3-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]胺}苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺与叔丁基(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸酯反应，生成所述(2-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯)[氨基甲酰)2-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)乙基)氨基叔丁基甲酸酯。
在上述含酰胺键杂环类化合物的制备方法中，包括以下合成路线：使叔丁基(2-(4-(4-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺基)2-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸酯与盐酸反应，生成N-(4-(4-(2-氨乙基)哌啶-1-基)甲基)3-(三氟甲基)苯基)4甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺；使N-(4-(4-(2-氨乙基)哌啶-1-基)甲基)3-(三氟甲基)苯基)4甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺与二硫化碳反应，生成N-(4-(4-(2-异硫氰酸酯乙基)哌啶-1-基)甲基)3-(三氟甲基)苯基)4甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺；其中，所述含酰胺键杂环类化合物包括以下结构通式：其中，R包括以下基团：
根据本发明的又一方面，还提供了上述的含酰胺键杂环类化合物在用于治疗白血病的药物中的应用。
在上述应用中，所述用于治疗白血病的药物包含所述含酰胺键杂环类化合物、所述含酰胺键杂环类化合物在药学上可接受的盐、酯、水合物或它们的组合以及辅料。
在上述应用中，所述治疗白血病的药物的剂型选自片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、气雾剂、口服液体制剂、颗粒剂、散剂、注射剂、糖浆剂、酒剂、酊剂、露剂、膜剂或它们的组合。
在上述应用中，所述治疗白血病的药物的给药方式包括口服、注射、植入、外用、喷雾、吸入或它们的组合。
从而，本发明提供了一类新的含酰胺键杂环类化合物及其制备方法和应用，通过细胞水平实验发现，本发明提供的含酰胺键杂环类化合物均可以抑制K562-3d、HL60、KG1a细胞的增殖，通过测定IC50和IC90值发现，本发明提供的含酰胺键杂环类化合物对K562-3d、HL60、KG1a细胞的增殖的抑制作用均可达到90％，并且特别是本发明提供的实例1-5化合物(化合物7a至7e)在药物浓度低于阳性对照药物伊马替尼的情况下，可以同样实现抑制K562-3d、HL60、KG1a细胞增殖的效果，因此本发明提供的含酰胺键杂环类化合物可以用于治疗白血病。
附图说明
图1是化合物7a的1H NMR。
图2是化合物7a的13C NMR。
图3是化合物7a的HR-MS。
图4是化合物7b的1H NMR。
图5是化合物7b的13C NMR。
图6是化合物7b的HR-MS。
图7是化合物7c的1H NMR。
图8是化合物7c的13C NMR。
图9是化合物7c的HR-MS。
图10是化合物7d的1H NMR。
图11是化合物7d的13C NMR。
图12是化合物7d的HR-MS。
图13是化合物7e的1H NMR。
图14是化合物7e的13C NMR。
图15是化合物7e的HR-MS。
图16是化合物7f的1H NMR。
图17是化合物7f的13C NMR。
图18是化合物7f的HR-MS。
图19是化合物14a的1H NMR。
图20是化合物14a的13C NMR。
图21是化合物14a的HR-MS。
图22是化合物14b的1H NMR。
图23是化合物14b的13C NMR。
图24是化合物14b的HR-MS。
图25示出了伊马替尼、实例1化合物、实例3化合物和实例4化合物对K562细胞的抑制。
图26示出了实例2化合物和实例5化合物对K562细胞的抑制。
图27示出了伊马替尼、实例1化合物、实例3化合物和实例4化合物对HL60的抑制。
图28示出了实例2化合物对HL60的抑制。
图29示出了实例5化合物对HL60的抑制。
图30示出了伊马替尼、实例1-5化合物KG1a细胞的抑制。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1具有通式一的含酰胺键杂环类化合物的化学合成和结构鉴定
1.通式一结构式如下：
在上述通式一中，取代基-R包括以下结构:
2.具有通式一的含酰胺键杂环类化合物的化学合成实验步骤(通式一所包含的实例化合物实验步骤)
实例1化合物7a:4-((4-(2-氨乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成和结构鉴定
2.2.1.1：化合物4:4-溴甲基-N-(4-甲基-3-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]胺}苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺的合成
化合物2(621mg，2.16mmol)溶于12mL无水二氯甲烷中，0℃搅拌5分钟，553uL草酰氯20uL DMF依次加入反应液中，反应液0℃搅拌3小时，用旋转蒸发仪除去反应溶剂，残余物用10mL无水THF溶解，加入碳酸钾598mg，化合物1(500mg，1.8mmol)溶于20mLTHF滴加到反应体系中，室温搅拌6小时。反应结束后，反应体系中加入水100mL搅拌30分钟，有固体析出，过滤，得黄色固体986mg(粗品)。反应产物中，有溴和氯取代物两种，不易分开，此步骤不用纯化。
2.2.1.2：化合物6：(2-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯)[氨基甲酰)2-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)乙基)氨基叔丁基甲酸酯
室温下，在25mL三口瓶中加入化合物5(780mg,1.438mmol)、碳酸钾(596mg,4.315mmol)和THF(20mL)，搅拌5分钟，加入化合物4(660mg，2.876mmol)，反应过夜。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠50mL，用二氯甲烷萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物柱层析纯化得苍白色固体549.4mg，产率：55.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 9.24(d,J＝1.6Hz,1H),8.69(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H),8.60(d,J＝2Hz,1H),8.50(d,J＝4.8Hz,1H),8.47(dt,J＝2.0,8.0Hz,1H),8.13(s,1H),8.07(s,1H),8.01(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(dd,J＝5.2,7.6Hz,1H),7.31(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(d,J＝5.2Hz,1H),7.04(s,1H),3.70(s,2H),3.23(q,J＝4.4Hz,2H),2.46-2.60(m,10H),2.34(s,3H),1.45(s,9H)。
2.2.1.3：化合物7a：4-((4-(2-氨乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
在10mL两口瓶中，化合物6(500mg，0.724mmol)溶于二氯甲烷10mL，0℃下搅拌5分钟，加入三氟乙酸4mL，反应液移至室温搅拌2小时，反应结束后加入饱和碳酸钠调节pH>10，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋除多余的溶剂，残余物柱层析纯化，得黄色固体315mg，产率：73.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 10.52(s,1H),9.30(s,1H),9.02(s,1H),8.70(d,J＝3.2Hz,1H),8.49-8.53(m,2H),8.29(s,1H),8.13(s,1H),7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(d,J＝6.4Hz,2H),7.45(d,J＝4.4Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),3.69(s,2H),2.88(s,2H),2.47-2.52(m,10H),2.25(s,3H)；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.3,162.1,161.6,159.9,151.8,148.7,141.4,138.3,137.3,134.9,134.4,132.7,132.1,131.1,130.5,128.4,127.8,127.5,127.2,126.0,125.6,125.5,125.5,124.2,123.3,120.6,117.8,117.4,108.0,58.0,55.1,53.1,53.0,36.3,18.2。
实例2化合物7b：4-((4-(2-异硫氰酸酯乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成和结构鉴定
在氮气保护下，25mL三口瓶中加入8ml THF，0℃搅拌5分钟，加入化合物7a(270mg，0.457mmol)，二硫化碳(348mg,4.57mmol)和DCC(N,N'-二环己基碳酰亚胺，94.3mg，0.457mmol)，0℃反应2小时。反应结束后，旋除溶剂，残余物柱层析纯化，得白色固体191.5mg，产率：66.2％。
HRMS-ESI(+)：C32H31F3N8OSH计算值633.2549，实测值633.2485；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 9.23(d,J＝1.6Hz,1H),8.67(dd,J＝1.2,4.8Hz,1H),8.59(s,1H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),8.46(d,J＝8.0Hz,1H),8.16(s,1H),8.12(s,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.30(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝5.2Hz,1H),7.05(s,1H),3.71(s,2H),3.59(t,J＝6.4Hz,2H),2.69(t,J＝6.4Hz,2H),2.54-2.56(m,8H),2.33(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.220,162.764,160.522,159.002,151.503,148.552,137.854,136.288,134.868,133.920,132.618,130.823,130.248,129.230,128.924,125.293,124.787,124.732,124.424,123.706,122.568,115.422,113.174,108.439,57.859,57.182,53.068,52.918,43.045,17.689。
实例3化合物7c:4-((4-(2-氯乙酰胺乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成和结构鉴定
在10mL两口瓶中，化合物7a(100mg，0.169mmol)和三乙胺50ul加入4mL THF中，-20℃搅拌5分钟，氯乙酰氯20μL加入反应液中，继续搅拌2小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠50mL，用二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，旋除溶剂，残余物柱层析纯化，得苍白色固体78mg(化合物容易变质，需低温避光保存)，产率：69％。
HRMS-ESI(+)：C33H34ClF3N8O2H计算值667.2518，实测值667.2524；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 9.24(d,J＝1.6Hz,1H),8.68(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H),8.59(s,1H),8.50(d,J＝5.2Hz,1H),8.48(dT,J＝2.0,8.4Hz,1H),8.17(s,1H),8.14(s,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(dd,J＝4.8,8.0Hz,1H),7.31(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.18-7.23(m,2H),7.16(d,J＝5.2Hz,1H),7.06(s,1H),4.04(s,2H),3.70(s,2H),3.38(q,J＝5.6Hz,2H),2.52-2.56(m,10H),2.34(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3):δppm 151.49,148.55,141.78,137.85,136.31,134.88,133.90,133.43,132.63,130.82,130.79,130.28,129.18,128.88,124.80,124.74,124.50,123.70,122.61,115.50,113.29,108.43,57.89,55.86,53.23,52.81,42.71,36.23,17.68.
实例4化合物7d:4-((4-(2-丙烯酰胺乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成和结构鉴定
在10mL两口瓶中，化合物7a(100mg，0.169mmol)，丙烯酸(17.5ul，0.261mmol)，DMAP(41.4mg，0.338mmol)和EDCI(129.8，0.676mmol)加入4mL二氯甲烷中，反应过夜。反应结束后，反应液加入50mL二氯甲烷，水洗一次，饱和氯化铵水溶液洗涤一次，饱和食盐水洗涤一次。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物柱层析纯化，的白色固体57mg，产率：52％。
HRMS-ESI(+)：C34H35F3N8O2H计算值645.2913，实测值645.2911；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 9.23(s,1H),8.66(d,J＝4.8Hz,1H),8.58(s,1H),8.45-8.49(m,2H),8.39(s,1H),8.14(s,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(d,J＝4.0Hz,1H),7.39(dd,J＝4.8,8.0Hz,1H),7.31(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(d,J＝5.2Hz,1H),7.08(s,1H),6.35(s,1H),6.26(d,J＝16.8Hz,1H),6.12(dd,J＝10,16.8Hz,1H),5.62(d,J＝10Hz,1H),3.69(s,2H),3.42(q,J＝5.6Hz,2H),2.51-2.55(m,10H),2.32(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3):δppm 148.52,141.55,137.79,136.38,134.90,133.97,132.63,130.89,130.78,130.74,130.34,129.12,128.81,126.28,125.34,124.91,124.85,124.58,123.71,122.61,115.64,113.47,108.38,57.87,56.38,52.96,52.87,35.85,17.68。
实例5化合物7e:4-(4-(2-(3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)-2,4,6,8-全反式壬四烯)酰胺乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成和结构鉴定
在10mL两口瓶中，化合物7a(100mg，0.169mmol)，全反式VA酸(17.5μl，0.261mmol)，DMAP(41.4mg，0.338mmol)和EDCI(129.8，0.676mmol)加入4mL二氯甲烷中，反应过夜。反应结束后，反应液加入50mL二氯甲烷，水洗一次，饱和氯化铵水溶液洗涤一次，饱和食盐水洗涤一次。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物柱层析纯化，的黄色固体91mg，产率：61.6％。
HRMS-ESI(+)：C51H59F3N8O2H计算值873.4791，实测值873.4775；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 9.25(s,1H),8.70(d,J＝4.4Hz,1H),8.61(s,1H),8.49-8.53(m,2H),8.15(s,1H),8.00-8.04(m,2H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(dd,J＝4.8,8.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(d,J＝5.2Hz,1H),7.04(s,1H),6.92(dd,J＝11.6,14.8Hz,1H),6.11-6.28(m,4H),5.72(s,1H),3.73(s,2H),3.44(d,J＝4.8Hz,2H),2.57(br,10H),2.34-2.36(m,6H),1.96-2.03(m,5H),1.70-1.75(m,3H),1.59-1.63(m,2H),1.45-1.48(m,2H),1.03(s,6H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3):δppm 167.16,164.55,162.54,160.51,158.90,151.29,148.40,148.15,141.40,138.61,137.70,137.60,137.32,136.64,135.58,134.87,133.89,132.55,130.62,130.47,129.77,129.59,128.79,128.49,128.16,125.34,125.05,125.00,124.62,123.68,122.61,121.63,115.86,113.81,108.16,57.83,56.50,53.02,52.82,39.55,35.75,34.23,33.06,28.95,21.75,19.21,17.65,13.52,12.86。
实例6化合物7f：4-((4-(3-二甲氨基丙酰胺乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成和结构鉴定
.3.6.1化合物8:4-((4-(2-氯丙酰胺乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成：
在10mL两口瓶中，化合物7a(100mg，0.169mmol)和三乙胺24.5ul溶于2.5mL二氯甲烷中，0℃搅拌5分钟，氯丙酰氯21.5mg溶于2.5mL二氯甲烷中滴加到反应液中。0℃搅拌2小时。反应结束后移至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物柱层析纯化，得白色固体100.5mg，产率：87％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 9.24(s,1H),8.69(d,J＝4Hz,1H),8.60(s,1H),8.47-8.51(m,2H),8.14(s,1H),8.02(d,J＝8Hz,1H),7.92(d,J＝8Hz,1H),7.40(dd,J＝4.8,7.6Hz,1H),7.31(d,J＝8Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(d,J＝5.2Hz,1H),7.05(s,1H),6.26(s,1H),3.80(t,J＝6.4Hz，2H)，3.71(s,2H),3.37(q,J＝5.2Hz,2H),2.64(t,J＝6.4Hz，2H)，2.52(br,10H),2.34(s,3H)。2.3.6.2化合物7f:4-((4-(3-二甲氨基丙酰胺乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成：
在50mL两口瓶中，化合物8(483mg，0.709mmol)，二甲胺盐酸盐(173.5mg，2.127mmol)，碘化钾(11.8mg，0.071mmol)加入20mL THF中，然后将碳酸钾(294mg，2.127mmol)加入反应液中，反应过夜，TLC检测，没有产品点。加入二甲胺水溶液(33％)5mL，室温搅拌2小时，有产品点。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠100mL，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物柱层析纯化，得浅黄色固体463mg，用THF和甲基叔丁基醚重结晶得纯白色固体422mg，产率：86％。
HRMS-ESI(+)：C36H42F3N9O2H计算值690.3486，实测值690.3478；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 9.16(d,J＝0.8Hz,1H),9.14(d,J＝2.0Hz,1H),8.59(d,J＝2.8Hz,1H),8.53(s,1H),8.39-8.40(m,2H),8.34(t,J＝2.8Hz,1H),8.13(s,1H),8.01(d,J＝5.2Hz,1H),7.81(d,J＝5.2Hz,1H),7.31(dd,J＝3.6,6.4Hz,1H),7.29(d,J＝5.6Hz,1H),7.15(s,1H),7.08(d,J＝5.6Hz,1H),7.05(d,J＝3.6Hz,1H),3.60(s,2H),3.26(q,J＝4.0Hz，2H)，2.47(t,J＝4.0Hz,2H)，2.38-2.42(m,10H),2.27(t,J＝4.0Hz,2H)，2.24(s,3H),2.21(s,6H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3):δppm 172.53,164.46,162.62,160.54,158.96,151.38,148.46,141.54,137.65,136.61,134.89,133.90,132.58,130.66,130.54,130.49,129.15,128.85,128.54,128.24,128.09,125.37,125.00,124.94,124.55,123.70,122.64,115.77,113.66,108.23,57.93,56.71,55.17,53.30,52.89,44.78,36.00,33.06,17.68。
实施例2具有通式二的含酰胺键杂环类化合物的化学合成和结构鉴定
1.通式二结构式如下：
在上述通式二中，取代基-R包括以下结构:
2.具有通式二的含酰胺键杂环类化合物的化学合成实验步骤(通式二所包含的实例化合物实验步骤)
2.1通用合成路线为:
2.1.1化合物11的合成:
在100mL三口瓶中，氮气保护，加入化合物9(1g，4.875mmol)，NBS(954.4mg,5.362mmol)和四氯化碳50mL，加热回流5分钟，加入引发剂BPO(118mg，0.488mmol)，继续加热回流4小时。反应结束后冷却至室温，加入乙酸乙酯100mL，水洗两次，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，旋除溶剂，得到化合物10，残余物不用纯化直接投下一步反应。化合物5叔丁基(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸酯(1.677mg，7.313mmol)和三乙胺2mL溶于10mL THF中。残余物溶于10mL THF中滴加到这个反应液中，室温搅拌过夜，反应液旋除溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液100mL，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋除溶剂，残余物柱层析纯化，得棕黄色固体936mg，两步产率：44.4％
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.48(s,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),4.98(s,1H),3.73(s,1H),3.22(s,1H),2.48-2.51(m,10H),1.44(s,9H)。
2.12化合物12的合成:
在100mL三口瓶中，化合物11(1.08g，2.5mmol)溶于30mL二氯甲烷中，加入锌粉(10.8g，16.5mmol)，在0℃搅拌5分钟，冰醋酸(2.4g，45mmol)溶于20mL二氯甲烷中滴加到反应液中，滴加后，反应液移到室温，搅拌过夜。反应完全后，过滤，滤饼用饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷洗涤两次，滤液用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物柱层析纯化，得棕黄色固体935mg，产率：93％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.47(br,1H),6.91(s,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),3.76(s，2H),3.53(s,2H),3.23(br,2H),2.48(br,10H),1.45(s,9H)。
2.1.3化合物13：叔丁基(2-(4-(4-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基苯甲酰氨基)2–三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸酯的合成：
在100mL三口瓶中，化合物12(1.093g,2.72mmol),化合物a(915mg，2.99mmol)，DMAP(663.6mg，5.44mmol)，EDCI(1.0413g，5.44mmol)，和三乙胺(1.177mL，8.16mmol)加入到15mL二氯甲烷中，搅拌过夜。反应结束后，加入二氯甲烷150mL，依次用水，饱和氯化铵水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋除溶剂，残余物柱层析纯化，得白色固体1.616g，产率：86.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 9.20(s,1H),8.73(d,J＝10.0Hz,1H),8.65(d,J＝4.4Hz,1H),8.57(s,1H),8.46(d,J＝5.2Hz,1H),8.35(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.86-7.90(m,2H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(dd,J＝4.8,7.6Hz,1H),7.20-7.25(m,2H),7.13(d,J＝5.2Hz,1H),5.06(s,1H),3.59(s,2H),3.20(s,2H),2.35-2.47(m,13H),1.43(s,9H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3):δppm 166.03,162.59,160.43,159.06,156.06,151.54,148.37,137.73,137.17,134.52,133.13,132.97,132.53,132.44,131.25,130.76,129.46,129.16,128.86,128.56,128.23,125.50,123.75,123.35,122.78,122.22,120.21,117.69,117.63,117.57,108.51,79.17,57.79,57.09,52.98,52.97,37.12,28.44,18.15。
实例7化合物14a:N-(4-(4-(2-氨乙基)哌啶-1-基)甲基)3-(三氟甲基)苯基)4甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺的合成和结构鉴定
在25mL三口瓶中，加入THF 4mL和化合物13(1.076g，1.56mmol)，在0℃搅拌5分钟，滴加浓盐酸2mL，继续搅拌3小时。升至室温，加入碳酸钠和和无水硫酸钠，过滤，滤饼用THF和甲醇洗涤一次，滤液浓缩，残余物柱层析纯化，得黄色固体858mg，产率：93％。
HRMS-ESI(+)：C31H33F3N8OH计算值591.2808，实测值591.2802；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 10.45(s,1H),9.28(d,J＝1.6Hz,1H),8.68(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),8.45(d,J＝2.0Hz,1H),8.44(dt,J＝2.0,8.0Hz,1H),8.31(d,J＝1.6Hz,1H),8.21(d,J＝2.0Hz,1H),8.07(dd,J＝1.6,8.4Hz,2H),7.75(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(dd,J＝4.8,8.0Hz,1H),7.46(d,J＝5.2Hz,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),3.55(s,2H),2.60(t,J＝6.4Hz,2H),2.31-2.38(m,11H),2.28(t,J＝6.4Hz,2H)；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δppm 137.02,134.74,132.59,132.22,131.68,130.76,128.02,127.72,126.17,124.78,124.25,124.00,123.44,122.13,120.72,120.49,119.16,117.73,117.66,116.18,113.21,108.34,57.85,55.35,54.72,52.96,52.92,36.16,18.67。
实例8化合物14b:N-(4-(4-(2-异硫氰酸酯乙基)哌啶-1-基)甲基)3-(三氟甲基)苯基)4甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺的合成和结构鉴定
在氮气保护下，25mL三口瓶中加入8mL THF，0℃搅拌5分钟，加入化合物14a(200mg，0.339mmol)，二硫化碳(258mg,3.39mmol)和DCC(N,N'-二环己基碳酰亚胺，70mg，0.339mmol)，0℃反应2小时。反应结束后，旋除溶剂，残余物柱层析纯化，得白色固体167mg，产率：78％。
HRMS-ESI(+)：C32H31F3N8OSH计算值633.2372，实测值633.2363；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 9.20(d,J＝2.0Hz,1H),8.73(d,J＝8.4Hz,1H),8.65(s,1H),8.545-8.54(m,2H),8.35(dd,J＝5.2Hz,1H),7.86-7.89(m,2H),7.71(s,1H),7.50(m,1H),7.33(m,1H),7.20-7.23(m,2H),7.13(m,1H),3.61(s,2H),3.57(t,J＝6.0Hz,2H),2.65-2.68(m,2H),2.53(br,8H),2.34-2.36(m,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3):δppm 166.01,162.60,160.39,159.06,151.56,148.38,137.76,137.32,134.52,132.89,132.59,132.47,132.43,131.50,130.80,129.61,129.30,129.00,128.18,125.45,123.76,123.36,122.73,122.17,120.05,117.66,117.60,117.55,108.58,57.63,57.12,52.90,52.75,43.02,18.16。
实施例3由实施例1至实施例2制备的实例1至实例8化合物的活性测试
MTT粉末购买于Sigma公司，用磷酸缓冲液(PBS)将其配制成浓度为5毫克/毫升的溶液，选取0.22μm滤膜进行过滤，然后于4℃下避光保存。K562细胞(慢性粒细胞白血病细胞系)购于自北京金紫晶生物科技有限公司。实验中所使用的细胞培养基为改良型RPMI-1640(Hyclone)基础培养基，添加10％的胎牛血清(Hyclone)。
MTT比色法测定细胞活性包括下面几个步骤(以K562细胞的测试方法为例，KG1a HL60细胞的测试方法与K562细胞的方法一致)：
(1)选取处于对数生长期的K562细胞，按每孔3×103接种于96孔板，5％CO2，37℃孵育培养过夜。
(2)加药，本实验中设置了9个浓度梯度，体系中药物终浓度梯度为：30μM，15μM，7.5μM，3.7μM，1.8μM，0.9μM，0.5μM，0.2μM，0.1μM。每个浓度5个复孔，同时设置对照组(不加药仅接种细胞)及空白孔(未接种细胞仅加培养基)，5％CO2，37℃培养箱孵育72小时。
(3)每孔再加入20μL MTT溶液(5mg/ml，即0.5％MTT)，继续培养4小时。若药物与MTT能够反应，可先离心后弃去培养液，小心用PBS冲洗2-3遍后，再加入含MTT的培养液。
(4)4小时后终止培养，小心地吸去孔内的液体。并向每孔加入150μL的二甲基亚砜。然后置于摇床上低速振荡15min左右，使结晶物充分溶解。采用酶联免疫检测仪MULTISKAN FC(Thermo scientific)测定490nm处及570nm各孔的吸光度值，测量时以空白孔作为调零孔。
(5)处理数据。以药物浓度为横坐标，细胞数为纵坐标，用数据处理软件SPSS软件(IBM公司)进行几率单位加权回归法(Bliss法)进行数据处理，作图，得到IC50和IC90值。见表1
表1实例1-8化合物对K562-3d、HL60、KG1a细胞的IC50和IC90值
通过表1可以看出在实施例中制备的实例1至实例8化合物(分别对应于化合物7a-7f和14a-14b)均可以有效地抑制K562-3d、HL60、KG1a细胞的增殖，特别是实例1至实例5化合物(化合物7a至化合物7e)在药物浓度低于阳性对照药物伊马替尼的情况下，仍可以同样实现有效抑制K562-3d、HL60、KG1a细胞增殖的效果，因此，本发明提供的实例1至实例8化合物可以用于治疗白血病。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种含酰胺键杂环类化合物，其特征在于，具有以下结构通式：
2.根据权利要求1所述的含酰胺键杂环类化合物，其特征在于，所述通式中X为：
并且其中，R包括以下基团：
3.根据权利要求1所述的含酰胺键杂环类化合物，其特征在于，所述通式中X为：
并且其中，R包括以下基团：
4.一种含酰胺键杂环类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下合成路线：
使(2-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯)[氨基甲酰)2-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)乙基)氨基叔丁基甲酸酯与三氟乙酸反应，生成4-((4-(2-氨乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
在N,N'-二环己基碳酰亚胺存在下，使4-((4-(2-氨乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺与二硫化碳反应，生成4-((4-(2-异硫氰酸酯乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
使4-((4-(2-氨乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺与氯乙酰氯反应，生成4-((4-(2-氯乙酰胺乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
使4-((4-(2-氨乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺与丙烯酸反应，生成4-((4-(2-丙烯酰胺乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
使4-((4-(2-氨乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺与维生素A酸反应，生成4-(4-(2-(3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)-2,4,6,8-全反式壬四烯)酰胺乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
使4-((4-(2-氯丙酰胺乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺与二甲胺盐酸盐反应，生成4-((4-(3-二甲氨基丙酰胺乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
其中，所述含酰胺键杂环类化合物包括以下结构通式：
其中，R包括以下基团：
5.根据权利要求4所述的含酰胺键杂环类化合物的制备方法，其特征在于，所述(2-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯)[氨基甲酰)2-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)乙基)氨基叔丁基甲酸酯的制备方法进一步包括：
使4-溴甲基-N-(4-甲基-3-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]胺}苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺与叔丁基(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸酯反应，生成所述(2-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯)[氨基甲酰)2-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)乙基)氨基叔丁基甲酸酯。
6.一种含酰胺键杂环类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下合成路线：
使叔丁基(2-(4-(4-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺基)2-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸酯与盐酸反应，生成N-(4-(4-(2-氨乙基)哌啶-1-基)甲基)3-(三氟甲基)苯基)4甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺；
使N-(4-(4-(2-氨乙基)哌啶-1-基)甲基)3-(三氟甲基)苯基)4甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺与二硫化碳反应，生成N-(4-(4-(2-异硫氰酸酯乙基)哌啶-1-基)甲基)3-(三氟甲基)苯基)4甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺；
其中，所述含酰胺键杂环类化合物包括以下结构通式：其中，R包括以下基团：
7.根据权利要求1-6中任一项所述的含酰胺键杂环类化合物在用于治疗白血病的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述用于治疗白血病的药物包含所述含酰胺键杂环类化合物、所述含酰胺键杂环类化合物在药学上可接受的盐、酯、水合物或它们的组合以及辅料。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述治疗白血病的药物的剂型选自片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、气雾剂、口服液体制剂、颗粒剂、散剂、注射剂、糖浆剂、酒剂、酊剂、露剂、膜剂或它们的组合。
10.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述治疗白血病的药物的给药方式包括口服、注射、植入、外用、喷雾、吸入或它们的组合。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510223944.XA CN106187995A (zh) | 2015-05-05 | 2015-05-05 | 含酰胺键杂环类化合物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510223944.XA CN106187995A (zh) | 2015-05-05 | 2015-05-05 | 含酰胺键杂环类化合物及其制备方法和应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106187995A true CN106187995A (zh) | 2016-12-07 |
Family
ID=57458837
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510223944.XA Pending CN106187995A (zh) | 2015-05-05 | 2015-05-05 | 含酰胺键杂环类化合物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106187995A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106883234A (zh) * | 2016-12-29 | 2017-06-23 | 天津国际生物医药联合研究院 | 酰胺类化合物的制备及其应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101456841A (zh) * | 2003-12-25 | 2009-06-17 | 日本新药株式会社 | 酰胺衍生物及医药品 |
| CN101622244A (zh) * | 2006-11-03 | 2010-01-06 | Irm责任有限公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物 |
| CN102225925A (zh) * | 2011-04-13 | 2011-10-26 | 合肥工业大学 | 一种具有抗慢性细胞白血病活性的化合物及其制备方法 |
| CN102548987A (zh) * | 2009-07-14 | 2012-07-04 | 江苏迈度药物研发有限公司 | 作为激酶抑制剂的氟取代化合物及其使用方法 |
| CN103121990A (zh) * | 2013-01-23 | 2013-05-29 | 安徽安生生物化工科技有限责任公司 | 一种苯丙烯酰胺类伊马替尼衍生物及其制备方法和用途 |
-
2015
- 2015-05-05 CN CN201510223944.XA patent/CN106187995A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101456841A (zh) * | 2003-12-25 | 2009-06-17 | 日本新药株式会社 | 酰胺衍生物及医药品 |
| CN101622244A (zh) * | 2006-11-03 | 2010-01-06 | Irm责任有限公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物 |
| CN102548987A (zh) * | 2009-07-14 | 2012-07-04 | 江苏迈度药物研发有限公司 | 作为激酶抑制剂的氟取代化合物及其使用方法 |
| CN102225925A (zh) * | 2011-04-13 | 2011-10-26 | 合肥工业大学 | 一种具有抗慢性细胞白血病活性的化合物及其制备方法 |
| CN103121990A (zh) * | 2013-01-23 | 2013-05-29 | 安徽安生生物化工科技有限责任公司 | 一种苯丙烯酰胺类伊马替尼衍生物及其制备方法和用途 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106883234A (zh) * | 2016-12-29 | 2017-06-23 | 天津国际生物医药联合研究院 | 酰胺类化合物的制备及其应用 |
| CN106883234B (zh) * | 2016-12-29 | 2019-05-17 | 天津国际生物医药联合研究院 | 酰胺类化合物的制备及其应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10329295B2 (en) | Pyrrolotriazine inhibitors of IRAK4 activity | |
| US9932350B2 (en) | Inhibitors of IRAK4 activity | |
| US10040802B2 (en) | Thienopyrazine inhibitors of IRAK4 activity | |
| CN106957317B (zh) | 新型吡唑衍生物 | |
| CA3159559A1 (en) | Ras inhibitors | |
| CN101511821B (zh) | 取代的1h-苯并咪唑-4-羧酰胺类化合物是有效的parp抑制剂 | |
| CN101883764B (zh) | 吡唑衍生物及其作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的用途 | |
| CN110092788A (zh) | 作为PDE2抑制剂的取代的[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基化合物 | |
| EP3268004A1 (en) | Pyrrolopyridazine inhibitors of irak4 activity | |
| CN101316834A (zh) | 在2位取代有苯基的1h-苯并咪唑-4-甲酰胺是强效parp抑制剂 | |
| ES2768823T3 (es) | Derivados de 2,3,4,5-tetrahidropiridin-6-amina y 3,4-dihidro-2H-pirrol-5-amina útiles como inhibidores de beta-secretasa | |
| AU2009322342A1 (en) | Morpholinone compounds as factor IXa inhibitors | |
| CN104926788B (zh) | 取代哌啶类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用 | |
| JP7098167B2 (ja) | ムスカリン性アセチルコリンレセプターｍ４のポジティブアロステリック調節因子 | |
| CN108707139A (zh) | 氨基嘧啶类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN104910137A (zh) | Cdk激酶抑制剂 | |
| JP2024523657A (ja) | ホスファターゼ分解剤の合成及び応用 | |
| CN115038688A (zh) | Usp30抑制剂及其用途 | |
| CA2882132A1 (en) | Kappa opioid ligands | |
| CN108290835A (zh) | Alk和srpk的抑制剂和使用方法 | |
| CA3008484A1 (en) | Alkyl dihydroquinoline sulfonamide compounds | |
| CA2765415A1 (en) | Substituted -1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-diones | |
| CN104059054B (zh) | 用于治疗癌症的三级环状胺alk激酶抑制剂 | |
| CN106187995A (zh) | 含酰胺键杂环类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN105228609A (zh) | 新的转录因子调节剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20161207 |