KR940007038A - 밀베마이신의 13-에테르 유도체의 제조방법 및 그의 중간체 - Google Patents

Abstract

하기 일반식(Ⅲd)로 나타내는 13-위치에 에테르 결합을 갖는 밀베마이신 유도체의 합성에 유용한 중간체, 이와 관련된 전구체 및 이들 중간체의 제조방법.

(상기 식에서, R은 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 또는 sec-부틸기를 나타내고 R⁵및 R^6`는 각각 수소원자 또는 보호기를 나타낸다).

Description

밀베마이신의 13-에테르 유도체의 제조방법 및 그의 중간체

본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (53)

1. A. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 에폭시화시켜 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 수득하고,

   (상기식에서, R은 메틸기, 에틸기, 이소프로필기 또는 sec-부틸기를 나타내고; R⁵는 수소원자 또는 히드록시-보호기를 나타낸다)

   B. 생성된 일반식(Ⅱ)의 화합물을 고리-열림 에테르화 반응을 행하여 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 수득하고,

   (상기 식에서, R 및 R⁵는 상기에 정의한 바와 같으며, R⁶는 히드록시-보호기를 나타낸다.)

   C. 생성된 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식 R¹⁰OH의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅶa)의 화합물을 수득하는 단계로 구성됨을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅶa)의 화합물의 제조방법.

   (상기식에서, R은 상기에 정의한 바와 같으며, R¹⁰은 탄소수 1-20의 알킬기; 탄소수 2~6의 알케닐기; 탄소수 2~6의 알키닐기; 또는 알킬부분의 탄소수가 1~10이고 비치환되거나 또는 각각 탄소수 1~4의 1 또는 2개의 알콕시기로부터 치환될 수 있으며, 아릴 부분이 탄소수 6-10의 고리이며 치환되거나 비치환될 수 있는 아르알킬기를 나타낸다.)
2. 제1항에 있어서, R⁵가 수소원자를 나타내는 제조방법.
3. 제2항에 있어서, 에폭시화 반응이 유효량의 칼륨 퍼옥시모노술페이트 및 1 이상의 케톤을 함유하는 시약계에 의해 행해지는 제조방법.
4. 제1항에 있어서, R⁵가 히드록시-보호기를 나타내는 제조방법.
5. 제4항에 있어서, R⁵가 -SiR²R³R⁴(식중, R², R³및 R⁴는 각각 독립적으로 탄소수 1~6의 알킬기를 나타낸다)의 기를 나타내는 제조방법.
6. 제5항에 있어서, R⁵가 트리메틸실릴기를 나타내는 제조방법.
7. 제1항에 있어서, R⁶이 일반식 -SiR⁷R⁸R⁹(식중, R⁷, R⁸및 R⁹는 각각 독립적으로 탄소수 1~6의 알킬기, 아릴기 및 아르알킬기로 구성된 군으로부터 선택된다)의 기를 나타내는 제조방법.
8. 제1항에 있어서, R⁶이 트리메틸실릴기를 나타내는 제조방법.
9. 제1항에 있어서, R이 메틸기 또는 에틸기를 나타내는 제조방법.
10. 제1항에 있어서, R⁵가 수소원자를 나타내고, R⁶이 트리메틸실릴기를 나타내는 제조방법.
11. 제10항에 있어서, R이 메틸기 또는 에틸기를 나타내는 제조방법.
12. 제1항에 있어서, R¹⁰이 4-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노) 페닐에틸기를 나타내는 제조방법.
13. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅶa)의 화합물이 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물 또는 그의 염인 제조방법:

    상기식에서, R은 상기에 정의한 바와 같고; R¹¹및 R¹²는 독립적으로 수소 원자; 할로겐원자; 시아노기; 니트로기; C₁-C₄알킬기 하기에 정의된 치환된(a)로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환제를 갖된 치환된 C₁-C₄알킬기; C₁~C₄알콕시기;C₂~C₄알콕시알콕시기;일반식

    -(CH₂)nNHR¹⁹

    (상기 식중, n은 0,1 또는 2의 정수이고, R¹⁹는 수소원자 또는 C₁~C₄알킬기를 나타낸다)의 기;일반식

    -(CH₂)nNR¹⁹C(=O)R¹⁶

    (상기 식중, n 및 R¹⁹는 상기에 정의한 바와 같으며, R¹⁶은 수소원자; C₁~C₄알킬기; 하기에 정의된 치환체(b)로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가진 치환된 C₁~C₄알킬기; 1 또는 2개의 에틸렌계 불포화 탄소-탄소 이중 결합을 가지고 있으며, 비치환 되거나 하기에 정의된 치환체 (b)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가진 C₂~C₈지방족 탄화 수소기; C₂~C₈알키닐기; 하기에 정의된 치환체(b)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가진 치환된 C₂~C₈알키닐기; C₃~C₈시클로알킬기;하기에 정의된 치환체(C)로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가진 치환된 C₃~C₈시클로알킬기; 탄소수 6~14고리이며 비치환되거나 하기에 정의된 치환체(c)로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가진 카르보시클릭아릴기; 또는 3 내지 6고리 원자 중 하나 이상이 질소, 산소 및 황 헤테로 원자로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로 원자이며, 모노시클릭이거나 1 또는 2개의 벤젠고리와 융합되고, 비치환되거나 하기에 정의된 치환체(C)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가진 헤테로시클릭기를 나타낸다)의 기; 일반식

    -(CH₂)nNR¹⁹COCOR¹⁶

    (상기 식중, n,R¹⁶, 및 R¹⁹는 상기에 정의한 바와 같다)의 기: 일반식

    -(CH₂)nNR¹⁹COCOOR¹⁷

    (상기 식중, n, R¹⁶및 R¹⁹는 상기에 정의한 바와 같으며, R¹⁷은 C₁~C₄알킬기, C₃~C₈시클로알킬기 또는 하기에 정의한 바와 같은 아르알킬기를 나타낸다)의 기; 일반식

    -(CH₂)nNR¹⁹CHR¹⁶NHCOR¹⁶

    (상기 식중, n, R¹⁶및 R¹⁹는 상기에 정의한 바와 같다)의 기; 일반식

    -(CH₂)nNR¹⁹CHR¹⁶NHCONHR¹⁶

    (상기 식중, n, R¹⁶및 R¹⁹는 상기에 정의한 바와 같다)의 기; 일반식

    -(CH₂)nNR¹⁹CHR¹⁶NHCOOR¹⁷

    (상기 식중, n, R¹⁶, R¹⁹는 상기에 정의한 바와 같다)의 기; 일반식

    -(CH₂)nNR¹⁹C(=Y)YR¹⁶

    (상기 식중, n ,R¹⁶및 R¹⁹는 상기에 정의한 바와 같으며, 2개의 기호 Y는 독립적으로 산소 및 황 원자로 구성된 군으로 부터 선택된다) 의 기; 일반식

    -(CH₂)nNR¹⁹C(=Y)YR^16'R^16`

    (상기 식중, n ,Y 및 R¹⁹는 상기에 정의한 바와 같으며 2개의 기호 R1^{6`</sup>는 독립적으로 R<sup>16</sup>으로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 두개의 R<sup>16`}가 결합되어 있는 질소원자와 함게 3~7고리원자인 헤테로시클릭기를 형성하며 이중 하나는 상기 질소 원자이며 0 또는 1개는 질소, 산소 및 황 헤테로 원자로 구성된 군으로부터 선택된 추가의 헤테로 원자이다)의 기; 일반식

    -(CH₂)nNR¹⁹C(=Y)NR¹⁶NR¹⁶R^16``

    (상기 식중, n ,Y 및 R¹⁹는 상기에 정의한 바와 같으며 기호 R^{16`</sup>는 각각 R<sup>16`}으로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 두개의 기호R^16`는 각각 결합되어 있는 질소원자와 함께 3 내지 7고리원자인 헤테로시클릭기를 형성하며, 이중 1또는 2개는 상기한 질소 원자이고 0 또는 1개는 질소, 산소 및 황 헤테로 원자로 구성된 군으로부터 선택된 추가의 헤테로 원자이다)의 기; 일반식

    -(CH₂)nNR¹⁹C(=Y)NR¹⁶NHZ

    (상기 식중, n,Y 및 R¹⁹는 상기에 정의한 바와 같으며 Z는 일반식 -COOR¹⁷(식중, R¹⁷은 상기에 정의한 바와 같다)의 기, 일반식 -COR¹⁶(식중, R¹⁶은 상기에 정의한 바와 같다)의 기, 또는 일반식 -SO₂R¹⁶(식중, R¹⁶은 상기에 정의한 바와 같다)의 기를 나타낸다)의 기; 일반식

    -(CH₂)_nNR¹⁹C(=NR²⁰)NHR²⁰

    (상기 식중, n,Y 및 R¹⁹는 상기에 정의한 바와 같으며 Z는 2개의 기호 R²⁰은 독립적으로 R¹⁰, 시아노기, 니트로기, 일반식-COOR¹⁷(식중, R¹⁷은 상기에 정의한 바와 같다)의 기, 및 -COR¹⁶(식중 R¹⁶은 상기에 정의한 바와 같다)의 기로 구성된 군으로부터 선택된다)의 기;일반식

    -(CH₂)nNR¹⁹C(=NR²⁰)R²⁰

    (상기 식중, n, R¹⁶, R¹⁹및 R²⁰는 상기에 정의한 바와 같다)의 기; 일반식

    -(CH₂)nNR¹⁹SOmR¹⁶

    (상기 식중, n, R¹⁶, 및 R¹⁹는 상기에 정의한 바와 같으며 m은 1 또는 2이다)의 기; 일반식

    -CONHR¹⁶

    (상기 식중, R¹⁶은 상기에 정의한 바와 같다)의 기; 및 일반식

    -COOR¹⁷

    (상기 식중, R¹⁷은 상기에 정의한 바와 같다)의 기를 나타내고; R¹³및 R¹⁴는 독립적으로 수소원자, C₁~C₄알킬기 및 C₁~C₄알콕시기로 구성된 군으로 부터 선택되며; R¹⁵는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기 또는 sec-부틸기를 나타내고; 상기 아르알킬기는 알킬 부분이 탄소수 1~4이며 아릴 부분이 6~10고리원자이고, 비치환되거나 하기에 정의된 치환체(C)로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 카르보시크릭 아릴기이다;

    치한체 (a):

    할로겐 원자, C₁~C₄알콕시기, C₁~C₄알킬티오기 및 C₁~C₅알카노일옥시기

    치환체 (b):

    C₃~C₈시클로알킬기:C₁~C₄알콕시기;C₁~C₄알킬티오기; C₂~C₅시아노알킬티오기; C₂~C₅알콕시카르보닐기;할로겐 원자; 시아노기; 니트로기; 아미노기; 탄소수 6~10이며 비치환 되거나 하기에 정의된 치환체(C)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 카르보시클록아릴기;1~4개가 질소, 산소 및 황-헤테로원자로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로 원자인 5~8고리 원자인 방향족 헤테로시클릭기로서, 헤테로시클릭기는 모노시클릭기이거나 1~3개가 질소 헤테로 원자인 5 또는 6고리원자의 헤테로시클릭기 또는 벤젠 고리에 융합되며 비치환되거나 하기에 정의된 치환체(C)로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는다; 및 아릴 부분의 탄소수가 6-10이며 비치환되거나 하기에 정의된 치환체(C)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 아릴옥시 및 아릴티오기;

    치환체(C):

    C₁~C₄알킬기, C₁~C₄알콕시기, C₁~C₄알킬티오기, C₁~C₅알카노일옥시기, C₂~C₅알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 각 알킬 부분이 C₁~C₄인 모노-및 디-알킬아미노기, 각 알킬 부분이 C₁~C₄인 모노-및 디-알킬카르바모일기 및 C₁~C₅알카노일아미노기.
14. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅶa)의 화합물을 더욱 수소화시켜 5-위치에 히드록실기를 갖는 화합물을 수득하는 제조방법.
15. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅶa)의 화합물이 5-옥소-13-{2-[4-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노]페닐]에톡시}밀베마이신 A₄이며 더욱 수소화시켜 13-{2-[4-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노]페닐]에톡시}밀베마이신 A₄를 수득하는 제조방법.
16. 하기 일반식(Ia)화합물을 에폭시화 시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅱb)의 화합물의 제조방법.

    (상기 식에서, R은 메틸기, 에틸기, 이소프로필기 또는 sec-부틸기를 나타내며, R^5``는 수소원자를 나타낸다.)
17. 제16항에 있어서, 에폭시화 반응이 유효량의 칼륨 퍼옥시모노술페이트 및 하나 이상의 케톤을 함유하는 시약계에 의해 행해지는 제조방법.
18. 제16항에 있어서, R이 메틸기 또는 에틸기를 나타내는 제조방법.
19. 하기 일반식(Ⅱb)의 화합물을 고리-열림 에테르화 반응을 시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅱb)의 화합물의 제조방법;

    (상기식에서, R은 메틸기, 에틸기, 이소프로필기 또는 -sec-부틸기를 나타내며, R^5``는 수소원자를 나타내고, R⁶은 히드록시-보호기를 나타낸다).
20. 제19항에 있어서, R⁶이 일반식 -SiR⁷R⁸R⁹(식중, R⁷,R⁸및 R⁹는 각각 독립적으로 탄소수 1~6의 알킬기, 아릴기 및 아르알킬기를 나타낸다)의 기를 나타내는 제조방법.
21. 제19항에 있어서, R⁶이 트리메틸실릴기를 나타내는 제조방법.
22. 제19항에 있어서, R이 메틸기 또는 에틸기를 나타내는 제조방법.
23. 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 산의 존재하에 일반식 R¹⁰OH의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅷa)의 화합물의 제조방법;

    (상기식에서, R은 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 또는 sec-부틸기를 나타내며, R¹⁰은 탄소수 1~20의 알킬기; 탄소수 2~6의 알케닐기; 탄소수 2~6의 알키닐기; 또는 알킬 부분이 탄소수 1~10이며 비치환되거나 각각 탄소수 1~4의 1 또는 2개의 알콕시기로 치환될 수 있으며, 아릴부분이 탄소수 6-10고리이며 치환되거나 비치환되는 아르알킬기를 나타내고, R⁵는 수소원자 또는 히드록시-보호기를 나타내며, R⁶은 히드록시-보호기를 나타낸다)
24. 제23항에 있어서, R⁵가 수소 원자를 나타내는 제조방법.
25. 제1항에 있어서, R⁵가 히드록시-보호기를 나타내는 제조방법.
26. 제25항에 있어서, R⁵가 일반식 -SiR²R³R⁴(식중, R²,R³및 R⁴는 각각 독립적으로 탄소수 1~6의 알킬기를 나타낸다)의 기를 나타내는 제조방법.
27. 제25항에 있어서, R⁵가 트리메틸실릴기를 나타내는 제조방법.
28. 제23항에 있어서, R⁶이 일반식 -SiR⁷R⁸R⁹(식중, R⁷,R⁸및 R⁹는 각각 독립적으로 탄소수 1~6의 알킬기, 아릴기 및 아르알킬기를 나타낸다)의 기를 나타내는 제조방법.
29. 제23항에 있어서, R⁶이 트리메틸실릴기를 나타내는 제조방법.
30. 제23항에 있어서, R이 메틸기 또는 에틸기를 나타내는 제조방법.
31. 제23항에 있어서, R⁵가 수소원자를 나타내고, R⁶이 트리메틸실리기를 나타내는 제조방법.
32. 제23항에 있어서, R이 메틸기 또는 에틸기를 나타내고, R⁵가 수소 원자를 나타내며 R⁶이 트리메틸실리기를 나타내는 제조방법.
33. 제23항에 있어서, R¹⁰이 4-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)페닐에틸기를 나타내는 제조방법.
34. 제23항에 있어서, 일반식(Ⅶa)의 화합물을 더욱 수소화시켜 5-위치에 히드록실기를 갖는 화합물을 수득하는 제조방법.
35. 제23항에 있어서, 일반식(Ⅶa)의 화합물이 5-옥소-13-{2-[4-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)페닐]에톡시}밀베마이신 A₄이고 더욱 수소화시켜 13-{2-[4-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노]페닐]에톡시}밀베마이신 A₄를 수득하는 제조방법.
36. 하기 일반식(Ib)의 화합물.

    (상기식에서, R은 메틸기, 에틸기, 이소프로필기 또는 sec-부틸기를 나타내며, R^5`는 히드록시-보호기를 나타낸다).
37. 제36항에 있어서, R^5`가 일반식 R²R³R⁴(식중, R²,R³및 R⁴는 각각 독립적으로 탄소수 1~6의 알킬기를 나타낸다)의 기를 나타내는 제조방법.
38. 제36항에 있어서, R^5`가 트리메틸실릴기를 나타내는 화합물.
39. 제36항에 있어서, R이 메틸기 또는 에틸기를 나타내는 화합물.
40. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물

    (상기 식에서, R은 메틸기, 에틸기, 이소프로필기 또는 sec-부틸기를 나타내며 R⁵는 수소원자 또는 보호기를 나타낸다).
41. 제40항에 있어서, R⁵가 일반식 R²R³R⁴(식중, R²,R³, 및 R⁴는 각각 독립적으로 탄소수 1~6의 알킬기를 나타낸다)의 기를 나타내는 화합물.
42. 제41항에 있어서, R⁵가 트리메틸실릴기를 나타내는 화합물.
43. 제40항에 있어서, R이 메틸기 또는 에틸기를 나타내는 화합물.
44. 제40항에 있어서, R⁵가 수소원자를 나타내는 화합물.
45. 제40항에 있어서, R⁵가 수소원자를 나타내고, R이 메틸기 또는 에틸기를 나타내는 화합물.
46. 하기 일반식(Ⅲd)의 화합물

    (상기 식에서, R은 메틸기, 에틸기, 이소프로필기 또는 sec-부틸기를 나타내고, R⁵및 R^6`는 각각 독립적으로 수소원자 또는 보호기를 나타낸다).
47. 제46항에있어서, R⁵가 수소원자를 나타내는 화합물.
48. 제46항에 있어서, R⁵가 트리메틸실릴기를 나타내는 화합물.
49. 제46항에 있어서, R^5`가 일반식 -SiR⁷R⁸R⁹(식중, R⁷,R⁸및 R⁹는 각각 독립적으로 탄소수 1~6의 알킬기, 아릴기 및 아르알킬기를 나타낸다)의 기를 나타내는 화합물.
50. 제46항에 있어서, R^6`가 트리메틸실릴기를 나타내는 화합물.
51. 제46항에 있어서, R이 메틸기 또는 에틸기를 나타내는 화합물.
52. 제46항에 있어서, R⁵가 수소 원자를 나타내고 R⁶이 트리메틸실릴기를 나타내는 화합물.
53. 제52항에 있어서, R이 메틸기 또는 에틸기를 나타내는 화합물.

    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.