JP5960243B2 - 2工程での3,5−ジオキソヘキサン酸エステルの製造 - Google Patents
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Description
方法(B)は工程(C)および工程(B)を含み;
工程(B)は工程(C)の後に行われ;
工程(C)は、式(VI)の化合物との化合物(C)の反応(C)を含み式(IV)の化合物を与え;
塩基(B)は、N(R4)(R5)R6、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、ヘキサメチルジシラジド、Na、KまたはLiのC1〜4アルコキシド塩、C1〜10カルボン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩またはリン酸二水素塩、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、NaNH2、KNH2、NaH、KH、CaH2、ピリジン、メチル、エチルおよびN(R14)R15からなる群から互いに独立に選択される1または2個の同一または異なる置換基で置換されたピリジン;モルホリン、メチルモルホリン、メチルピペリジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、2−メチルイミダゾール、4−メチルイミダゾール、2−エチルイミダゾール、2−エチル−4−メチルイミダゾール、2−イソプロピルイミダゾール、2−フェニルイミダゾール、4−フェニルイミダゾール、ピコリン、CsCO3、NaOH、KOH、Ca(OH)2、n−ブチルリチウム(BuLi)、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、ヘキシルリチウム、メチルリチウムならびにこれらの混合物からなる群から選択され;
R4、R5、R6は同一または異なり、H、C1〜15アルキル、C5〜6シクロアルキル、(C(R16)R17)mN(R12)R13およびフェニルからなる群から互いに独立に選択され、但し、残基R4、R5またはR6の少なくとも1つはHではなく;
R12およびR13は同一または異なり、互いに独立にHまたはC1〜15アルキルであり;
mは2、3、4、5または6であり;
R14およびR15は同一または異なり、互いに独立にメチルまたはエチルであり;
R16およびR17は同一または異なり、H、メチルおよびエチルからなる群から互いに独立に選択され;
但し、式(II)のR1がCNである場合、
工程(B)は、反応(B)の反応生成物と化合物(B)との反応(B−add)をさらに含み、反応(B−add)は反応(B)の後に行われ;
化合物(B)はNaCN、KCN、Si(R9)(R10)(R11)CN、HCN、テトラブチルアンモニウムシアニド、1−シアノベンゾトリアゾールおよびトリセレニウムジシアニドならびにこれらの混合物からなる群から選択され;
R9、R10およびR11は同一または異なり、C1〜4アルキルおよびフェニルからなる群から互いに独立に選択される。
R12およびR13は同一または異なり、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルからなる群から互いに独立に選択され;
mは2、3または4であり;
R14およびR15はメチルである。
R12およびR13は同一または異なり、H、メチル、エチル、n−プロピルおよびイソ−プロピルからなる群から互いに独立に選択され;
mは2、3または4であり;
R14およびR15はメチルである。
R12およびR13はH、メチル、エチル、n−プロピルおよびイソ−プロピルからなる群から選択され;
mは2であり;
R14およびR15はメチルである。
R12およびR13はH、メチルまたはエチルであり;
mは2であり;
R14およびR15はメチルである。
R4、R5およびR6は本明細書に定義される通りであり、全てのその好ましい態様でも同様である。
R4、R5、R6はメチルまたはエチルおよび(CH2)mN(R12)R13であり;
R12およびR13はH、メチルまたはエチルであり;
mは2であり;
R14およびR15はメチルである。
R4、R5、R6はメチルまたはエチルおよび(CH2)mN(R12)R13であり;
R12およびR13はH、メチルまたはエチルであり;
mは2であり;
R14およびR15はメチルである。
工程(ACID)は工程(B)の後に行われ;
工程(ACID)は、工程(B)で製造された反応混合物を酸(B)と組み合わせることを含む。
樹脂1kg当たり好ましくは1〜15、より好ましくは1〜11.6、さらにより好ましくは1〜10、特に1〜8、さらに特に1〜7当量の酸性部位の濃度;および/または
好ましくは1〜650、より好ましくは1〜560、さらにより好ましくは1〜450、特に1〜350、さらに特に50〜650、なおさらに特に1〜560、特に50〜450、さらに特に50〜350の酸価;および/または
好ましくは4〜800メッシュ、より好ましくは4〜400メッシュの粒径
を有する。
工程(A)は工程(B)の後に行われ;
工程(A)は、式(III)の化合物との式(II)の化合物(これは工程(B)で製造されたものである)の反応(A)を含み、式(I)の化合物を与える;
より好ましくは、R2はエチルまたはtert−ブチルであり;
さらにより好ましくは、R2はtert−ブチルである。
式(II)の化合物の重量の好ましくは5〜100倍、より好ましくは5〜50倍、さらにより好ましくは5〜20倍、特に5〜10倍である。
工程(C)、工程(B)およびR1は本明細書に定義される通りであり、全てのその好ましい態様についても同様であり;
R2は本明細書に定義される通りであり、全てのその好ましい態様についても同様であり;
R7はO−C(O)CH3、OHまたはCH2−NH2である、
1つの好ましい側面では、方法(PREP)は工程(ACID)も含む。
略語および原材料のリスト
Amberlyst 15(登録商標)DRY CAS39389−20−3;ジビニルベンゼン−スチレンスルホン酸共重合体、不均一酸触媒として使用される強酸性陽イオン交換樹脂;非水性触媒に適切であり、少なくとも4.7eq/kgの酸性部位濃度を有する。Amberlyst 15(登録商標)DRYは、Rohm and Haasの製品であり、2005年8月の規格で使用した。
DMAP N,N−ジメチル−4−ピリジンアミン
TMEDA テトラメチルエチレンジアミン
eq 当量
例1a
−15℃の式(VI)の化合物(5.25g、62.4mmol)のジクロロメタン(50mL)中溶液に、Cl2(4.43g、62.4mmol)を−15℃で30分間添加した。式(I)の化合物の溶液が生成された。
例1b
−15℃の式(VI)の化合物(17.5g、0.21mol)のジクロロメタン(90mL)中溶液に、Cl2(14.76g、0.21mol)を120分間添加した。反応混合物を−10℃で45分間攪拌した。式(I)の化合物の溶液が生成された。次いで、式(I)の化合物のこの溶液に、60分以内に−15℃の式(V)の化合物(30g、0.21mol)、NEt3(42.13g、0.42mol)およびジクロロメタン(100mL)からなる混合物を添加した。結果として生じた反応混合物を、0℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温でHCl(1M、100mL)により酸性化して、暗褐色の混合物を得た。2つの相を明白には観察することができなかったので、予想される相の計算された予想される体積に基づいて相分離を行った。相を分離し、有機相を3回抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過して取り除き、濾過は緩速とした。残っている溶媒を真空中で除去して、暗褐色固体(52.2g、96%)として式(2)の化合物を得た。
−15℃の式(VI)の化合物(5.25g、62.4mmol)のジクロロメタン(50mL)中溶液に、Cl2(4.43g、62.4mmol)を35分間添加した。式(I)の化合物の溶液が生成された。次いで、式(I)の化合物のこの溶液を、60分以内に−15℃の式(V)の化合物(9g、62.4mmol)、NEt3(12.65g、124.9mmol)およびジクロロメタン(54mL)からなる混合物に添加した。結果として生じる反応混合物を、0℃で2.5時間攪拌した。Amberlyst(登録商標)15DRY(18g)を添加し、攪拌を30分間継続した。次いで、反応混合物を室温に加温させた。Amberlyst(登録商標)15DRYを濾過して取り除き、反応混合物をCelite(登録商標)上で濾過し、最後に濃縮乾固して固体(14.2g、87%)として式(2)の化合物を得た。
−20℃の式(VI)の化合物(10.5g、0.13mol)のジクロロメタン(108mL)中溶液に、Cl2(8.86g、0.13mol)を105分間添加した。式(I)の化合物の溶液が生成された。次いで、式(I)の化合物のこの溶液を、90分以内に−15℃の式(V)の化合物(18g、0.13mol)、NEt3(25.28g、0.25mol)およびジクロロメタン(110mL)からなる混合物に添加した。結果として生じる反応混合物を、−10℃で2.5時間攪拌した。Amberlyst(登録商標)15DRY(32g)を添加し、攪拌を0℃で30分間継続した。次いで、反応混合物をシリカ上で濾過し、次いで2℃でHCl(1M、150mL)により酸性化した。相を分離し、水相をジクロロメタン(100mL)で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濾過および濃縮して固体(28.3g、86%)として式(2)の化合物を得た。
−15℃の式(VI)の化合物(7.87g、0.09mol)のジクロロメタン(77mL)中溶液に、Cl2(6.44g、0.09mol)を60分間添加した。反応混合物を−10℃で75分間攪拌した。式(I)の化合物の溶液が生成された。次いで、式(I)の化合物のこの溶液に、60分以内に−15℃の式(V)の化合物(10.8g、0.07mol)、NEt3(16.68g、0.16mol)およびジクロロメタン(80mL)からなる混合物を添加した。結果として生じる反応混合物を、−10℃で16時間攪拌した。反応混合物を5℃で気体HCl(6g)によりpH1に酸性化して、褐色がかった黄色反応混合物を得た。水(120mL)を添加し、相を分離し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して黄色固体(19.7g、80%)として式(2)の化合物を得た。
−15℃の式(VI)の化合物(7.87g、0.09mol)のジクロロメタン(77mL)中溶液に、Cl2(6.44g、0.09mol)を60分間添加した。反応混合物を−10℃で75分間攪拌した。式(I)の化合物の溶液が生成された。次いで、式(I)の化合物のこの溶液に、60分以内に−15℃の式(V)の化合物(10.8g、0.07mol)、NEt3(16.68g、0.16mol)およびジクロロメタン(80mL)からなる混合物を添加した。結果として生じる反応混合物を、−10℃で16時間攪拌した。反応混合物を5℃で濃H2SO4(13.3g)によりpH1に酸性化して、褐色がかった黄色反応混合物を得た。水(120mL)を添加し、相を分離し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して茶色固体(16.3g、66%)として式(2)の化合物を得た。
−15℃の式(VI)の化合物(39.4g、0.469mol)のジクロロメタン(340mL)中溶液に、Cl2(33.3g、469mol)を120分間添加した。反応混合物を−10℃で180分間攪拌した。式(I)の化合物の溶液が生成された。次いで、式(I)の化合物のこの溶液に、120分以内に−5℃の式(V)の化合物(52g、0.361mol)、TMEDA(83.9g、0.722mol)およびジクロロメタン(340mL)からなる混合物を添加した。結果として生じる反応混合物を−5℃で4時間攪拌した。反応混合物を5℃でHCl水溶液(HCl水溶液の総重量基準で5重量%のHCl、658g)中に移して、pH2未満の褐色がかった黄色混合物を得た。相を分離した後、溶媒を真空中で除去して80%の純度を有する茶色固体(101g、86%収率)として式(2)の化合物を得た。
例1により製造された式(2)の化合物(7.5g、28.3mmol)とtert−ブタノール(75mL、0.81mol)との混合物を還流状態で2.5時間攪拌した。結果として生じる反応混合物をシリカ上で濾過して、減圧下で濃縮して式(3)の化合物(6.4g、96%)を得た。
例2b
例1により製造された式(2)の化合物(5.2g、19.8mmol)とtert−ブタノール(52mL、0.55mol)との混合物を、還流状態で2.5時間攪拌した。結果として生じる反応混合物を減圧下で濃縮して、式(3)の化合物(4.5g、97%)を得た。
例1により製造された式(2)の化合物(20g、76mmol)とtert−ブタノール(56g、0.76mol)とp−トルエンスルホン酸一水和物(0.66g、4mmol)との混合物を。50℃で3.5時間攪拌した。結果として生じる反応混合物をDCM(150ml)に溶解し、水(150ml)で洗浄した。有機相を水(150ml)と混合し、pHが8.0〜9.0になるまでNaOH水溶液(25%w/w)を添加し、相分離の後、pHが2.5〜3.5になるまで0.5N HCl水溶液を添加し、混合物を減圧下で濃縮して式(3)の化合物(14g、63%の収率)を得た。
Claims (20)
- 式(II)の化合物を製造する方法(B)であって;
方法(B)は工程(C)および工程(B)を含み;
工程(B)は工程(C)の後に行われ;
工程(C)は式(VI)の化合物と化合物(C)との反応(C)を含み式(IV)の化合物を与え;
塩基(B)はN(R4)(R5)R6、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、ヘキサメチルジシラジド、Na、KまたはLiの、C1〜4アルコキシド塩、C1〜10カルボン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩またはリン酸二水素塩、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、NaNH2、KNH2、NaH、KH、CaH2、ピリジン、メチル、エチルおよびN(R14)R15からなる群から互いに独立に選択される1または2個の同一または異なる置換基で置換されたピリジン;モルホリン、メチルモルホリン、メチルピペリジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、2−メチルイミダゾール、4−メチルイミダゾール、2−エチルイミダゾール、2−エチル−4−メチルイミダゾール、2−イソプロピルイミダゾール、2−フェニルイミダゾール、4−フェニルイミダゾール、ピコリン、CsCO3、NaOH、KOH、Ca(OH)2、n−ブチルリチウム(BuLi)、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、ヘキシルリチウム、メチルリチウムならびにこれらの混合物からなる群から選択され;
R4、R5、R6は同一または異なり、H、C1〜15アルキル、C5〜6シクロアルキル、(C(R16)R17)mN(R12)R13およびフェニルからなる群から互いに独立に選択され、但し、残基R4、R5またはR6の少なくとも1つはHではなく;
R12およびR13は同一または異なり、互いに独立にHまたはC1〜15アルキルであり;
mは2、3、4、5または6であり;
R14およびR15は同一または異なり、互いに独立にメチルまたはエチルであり;
R16およびR17は同一または異なり、H、メチルおよびエチルからなる群から互いに独立に選択され;
但し、式(II)のR1がCNである場合、
工程(B)は反応(B)の反応生成物と化合物(B)との反応(B−add)をさらに含み、反応(B−add)は反応(B)の後に行われ;
化合物(B)は、NaCN、KCN、Si(R9)(R10)(R11)CN、HCN、テトラブチルアンモニウムシアニド、1−シアノベンゾトリアゾールおよびトリセレニウムジシアニドならびにこれらの混合物からなる群から選択され;
R9、R10およびR11は同一または異なり、C1〜4アルキルおよびフェニルからなる群から互いに独立に選択される。 - 請求項1に記載の方法(B)であって、R1−IVおよびR3が同一であり、ClまたはBrである方法(B)。
- 請求項1または2に記載の方法(B)であって、
塩基(B)がN(R4)(R5)R6、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、ヘキサメチルジシラジド、Na、KまたはLiの、C1〜4アルコキシド塩、C1〜10カルボン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩またはリン酸二水素塩、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、NaNH2、KNH2、NaH、KH、CaH2、ピリジン、1または2個の独立に選択された同一または異なるC1〜2アルキル残基で置換されたピリジン、N,N−ジメチル−4−ピリジンアミン、モルホリン、4−メチルモルホリン、1−メチルピペリジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、2−メチルイミダゾール、4−メチルイミダゾール、2−エチルイミダゾール、2−エチル−4−メチルイミダゾール、2−イソプロピルイミダゾール、2−フェニルイミダゾール、4−フェニルイミダゾール、ピコリン、CsCO3、NaOH、KOH、Ca(OH)2、ならびにこれらの混合物からなる群から選択され;
R4、R5およびR6が請求項1に定義される通りである方法(B)。 - 請求項1〜3の一以上に記載の方法(B)であって、
R4、R5、R6が同一または異なり、シクロヘキシル、フェニル、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルおよび(CH2)mN(R12)R13からなる群から互いに独立に選択され;
R12およびR13が同一または異なり、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルからなる群から互いに独立に選択され;
mが2、3または4であり;
R14およびR15がメチルである方法(B)。 - 請求項1〜2の一項以上に記載の方法(B)であって、
塩基(B)がNEt3、テトラメチルエチレンジアミンおよびN,N−ジメチル−4−ピリジンアミンおよびこれらの混合物からなる群から選択される方法(B)。 - 請求項1〜5の一項以上に記載の方法(B)であって、
R9、R10およびR11が同一であり、C1〜4アルキルからなる群から選択される方法(B)。 - 請求項1〜6の一項以上に記載の方法(B)であって、化合物(B)がNaCNまたはKCNである方法(B)。
- 請求項1〜7の一項以上に記載の方法(B)であって、
反応(B)を溶媒(B)中で行い、溶媒(B)がヘキサン、ヘプタン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、キシレン、メシチレン、ジオキサン、メチルtert−ブチルエーテルおよびこれらの混合物からなる群から選択される方法(B)。 - 請求項1〜8の一項以上に記載の方法(B)であって、化合物(C)がCl2またはBr2である方法(B)。
- 請求項1〜9の一項以上に記載の方法(B)であって、反応(C)を溶媒(C)中で行い、溶媒(C)がヘキサン、ヘプタン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、キシレン、メシチレン、ジオキサン、メチルtert−ブチルエーテルおよびこれらの混合物からなる群から選択される方法(B)。
- 請求項1〜10の一項以上に記載の方法(B)であって、化合物(C)がCl2であり、R1−IVおよびR3がClであり、R1がClまたはCNである方法(B)。
- 請求項1〜11の一項以上に記載の方法(B)であって、
工程(ACID)を含み、
工程(ACID)は工程(B)の後に行われ、
工程(ACID)は、工程(B)で製造された反応混合物を酸(B)と組み合わせることを含み、
酸(B)は、ポリマースルホン酸樹脂、トルエンスルホン酸、HCl、H2SO4、クエン酸、酒石酸、酢酸、塩化アンモニウム、シュウ酸、リン酸およびこれらの混合物からなる群から選択される方法。 - 請求項12に記載の方法であって、酸(B)はポリマースルホン酸樹脂である方法。
- 請求項14に記載の方法(B)であって、R1がClまたはCNである方法(B)。
- 請求項14または15に記載の方法であって、R2がエチルまたはtert−ブチルである方法。
- 請求項14〜16の一項以上に記載の方法であって、方法(B)は工程(ACID)を含み、
工程(ACID)は請求項12に定義されるとおりであり、
工程(ACID)は工程(B)の前に行われる方法。 - 請求項17に記載の方法であって、前記酸(B)はポリマースルホン酸樹脂である方法。
- 請求項19に記載の方法(PREP)であって、方法(PREP)は工程(ACID)を含み、工程(ACID)は請求項12で定義されるとおりである方法。
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