CN101304967A - (3r,5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及制备(3R，5R)－7－[2－(4－氟苯基)－5－异丙基－3－苯基－4－[(4－羟甲基苯基氨基)羰基]－吡咯－1－基]－3，5－二羟基－庚酸半钙盐的方法。

Description

(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐的制备方法

发明领域

本发明涉及制备(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐的方法。

发明背景

(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐用作3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂，所述酶是一种催化胆固醇的细胞内合成的辅酶，因此可用作降血脂剂和降血胆固醇剂，如PCT公开第04/106299号中所讨论的。

心血管病及其相关疾病、功能异常和并发症是导致劳力丧失的主要原因和导致死亡的首要原因。对该病原生理过程有明显影响的一个具体因素是动脉粥样硬化，动脉粥样硬化一般被认为是死亡率和医疗保健费用方面最主要的医疗保健问题。

动脉粥样硬化的特征是脂肪物质(主要是胆固醇)的沉积，结果在动脉壁的内表面上形成斑块，使动脉壁内发生退化的变化。已经充分认识到，心血管病症(包括心肌梗塞、冠心病、高血压症和低血压症)、脑血管障碍(包括中风、脑血栓症和中风引起的记忆丧失)、外周血管疾病和肠梗塞是由于动脉粥样硬化斑引起的动脉和小动脉堵塞而导致的。动脉粥样硬化斑的形成是多因素的。高胆固醇血症，特别是低密度脂蛋白胆固醇(LDL)的水平升高是引起动脉粥样硬化和动脉硬化及其相关疾病的最重要危险因素。

已经使用HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀(statin))来降低血液中LDI胆固醇的水平。胆固醇是通过甲瓦龙酸途径产生的。减少胆固醇前体甲瓦龙酸的形成，可以相应地减少肝胆固醇的生物合成和细胞中的胆固醇。

在PCT公开第WO 04/106299号中已经揭示了制备(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐的合成方法。上述方法涉及多个步骤，包括两个化学类似的官能团的选择性水解，例如在叔丁酯存在下甲酯的水解，以及在碘存在下用硼氢化钠或硼烷二甲基硫醚进行还原，上述试剂是非常昂贵的试剂，并且对空气和水分敏感，因此难以操作。

发明概述

因此，本发明提供了一种使用引入了特定中间体的合成步骤制备(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐的方法。

此外，本发明还提供了简单且经济的方法，该方法避免使用昂贵且对空气和水分敏感的试剂，并且避免了甲酯在叔丁酯存在下发生选择性水解。

此外，本发明提供了制备结构式I的化合物的方法：

结构式I

该方法包括：

a)使结构式II的胺与结构式III的异丁酰乙酸甲酯反应，形成结构式IV的化合物(其中R是羟基保护基团，例如乙酰基、苯甲酰基、四氢吡喃基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、苄基)；

结构式II              结构式III

结构式IV

b)使结构式IV的化合物与苯甲醛反应，形成结构式V的化合物；

结构式V

c)使结构式V的化合物与4-氟苯甲醛反应，形成结构式VI的化合物；

结构式VI

d)使结构式VI的化合物与结构式VII的化合物反应，形成结构式VIII的化合物；

结构式VII

结构式VIII

e)使结构式VIII的化合物同时进行缩酮和羟基保护基团的酸催化裂解(其中R是四氢吡喃基)，形成结构式IX的化合物；

结构式IX

f)使结构式IX的化合物进行碱催化水解，形成结构式X的化合物；

结构式X(式中，M＝Li、Na或K)

g)使结构式X的化合物与乙酸钙水溶液反应，形成结构式I的化合物。

该方法可包括一些或多个以下特征。例如，结构式II的胺的反应在一种或多种有机碱存在下、在一种或多种芳族溶剂中进行，所述有机碱例如三乙胺、吡啶、1，2-乙二胺或它们的混合物，芳族溶剂例如二甲苯、甲苯或它们的混合物。在另一特征中，结构式IV的化合物的反应可以在一种或多种有机碱、一种或多种有机酸或有机碱和有机酸的混合物存在下、在一种或多种溶剂中进行，所述有机碱例如哌啶、吡啶、β-丙氨酸或它们的混合物，所述有机酸例如冰醋酸或苯甲酸，所述溶剂例如烃类溶剂(例如己烷或庚烷)、卤代溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿)、芳族溶剂(例如甲苯或二甲苯)或它们的混合物。在另一特征中，结构式V的化合物的反应可以在一种或多种催化剂、一种或多种有机碱存在下、在无溶剂条件下或在一种或多种溶剂中进行，所述催化剂例如氰化钠、溴化3-乙基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑鎓、氯化3-苄基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑鎓或它们的混合物，所述有机碱例如三乙胺、吡啶或它们的混合物，所述溶剂例如极性质子溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或水)、醚(例如二噁烷或四氢呋喃)或它们的混合物。在另一特征中，结构式VI的化合物的反应可以在一种或多种有机酸存在下、在一种或多种溶剂中进行，所述有机酸例如新戊酸、对甲苯磺酸或它们的混合物，所述溶剂例如芳族溶剂(例如二甲苯或甲苯)、烃类溶剂(例如己烷或庚烷)、醚(例如四氢呋喃、二噁烷或乙醚)或它们的混合物。在另一特征中，结构式VIII的化合物的缩酮和羟基保护基团的裂解可以在一种或多种无机酸存在下、在一种或多种溶剂中进行，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸或它们的混合物，所述溶剂例如极性质子溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇或水)、醚(例如四氢呋喃或乙醚)或它们的混合物。在另一特征中，结构式IX的化合物的水解可以在一种或多种碱存在下、在一种或多种溶剂中进行，所述碱例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或它们的混合物，所述溶剂例如极性质子溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或水)、醚(例如四氢呋喃或乙醚)或它们的混合物。

发明详述

文中描述的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐可按照例如方案I所述的反应顺序制备。

方案I

结构式I的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐可依据例如方案I制备。因此，结构式I的胺可与结构式III的异丁酰乙酸甲酯反应，形成结构式IV的化合物(式中R如前文所定义)。结构式IV的化合物可与苯甲醛反应，形成结构式V的化合物。结构式V的化合物可与4-氟苯甲醛反应，形成结构式VI的化合物。结构式VI的化合物可与结构式VII的化合物反应，形成结构式VIII的化合物。结构式VIII的化合物同时进行缩酮和羟基保护基团的酸催化裂解(其中R是四氢吡喃基)，形成结构式IX的化合物。结构式IX的化合物进行碱催化水解，形成结构式X的化合物。结构式X的化合物可通过按照本领域技术人员已知的方法进一步转化为结构式I的半钙盐。

结构式II的胺的反应可在一种或多种芳族溶剂中进行，所述芳族溶剂例如二甲苯、甲苯或它们的混合物。该反应还可以在一种或多种有机碱存在下进行，所述有机碱例如三乙胺、吡啶、1，2-乙二胺或它们的混合物。

结构式IV的化合物的反应可以在一种或多种溶剂中进行，所述溶剂例如烃类溶剂(例如己烷或庚烷)或卤代溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿)、芳族溶剂(例如甲苯或二甲苯)或它们的混合物。该反应还可以在一种或多种有机碱、一种或多种有机酸或有机碱和有机酸的混合物存在下进行，所述有机碱例如哌啶、吡啶、β-丙氨酸，所述有机酸例如冰醋酸或苯甲酸。

结构式V的化合物的反应可以在一种或多种催化剂存在下进行，所述催化剂例如氰化钠、溴化3-乙基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑鎓、氯化3-苄基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑鎓或它们的混合物。该反应还可以在一种或多种有机碱存在下、在无溶剂条件下或在一种或多种溶剂中进行，所述有机碱例如三乙胺、吡啶或它们的混合物，所述溶剂例如极性质子溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或水)、醚(例如二噁烷或四氢呋喃)或它们的混合物。

结构式VI的化合物的反应可以在一种或多种溶剂中进行，所述溶剂例如芳族溶剂(例如二甲苯或甲苯)、烃类溶剂(例如己烷或庚烷)、醚(例如四氢呋喃、二噁烷或乙醚)或它们的混合物。该反应还可以在一种或多种有机酸存在下进行，所述有机酸例如新戊酸、对甲苯磺酸或它们的混合物。

结构式VIII的化合物的缩酮和羟基保护基团的裂解可以在一种或多种无机酸存在下进行，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸或它们的混合物。该反应还可以在一种或多种溶剂中进行，所述溶剂例如极性质子溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇或水)、醚(例如四氢呋喃或乙醚)或它们的混合物。缩酮和羟基保护基的裂解反应还可以通过本领域技术人员已知的其它任何裂解方法进行。

结构式IX的化合物的水解可以在一种或多种碱存在下进行，所述碱例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或它们的混合物。该方法还可以在一种或多种溶剂中进行，所述溶剂例如极性质子溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或水)、醚(例如四氢呋喃或乙醚)或它们的混合物。

结构式X的化合物可按照本领域技术人员已知的方法转化为相应的结构式的半钙盐。

在上述方案中，虽然提及了具体的还原剂、溶剂、碱、催化剂、酸等，但是应理解可以使用本领域技术人员已知的其它还原剂、溶剂、碱、催化剂、酸等。类似地，可以改变反应温度和反应时间。

虽然已经根据具体实施方式描述了本发明，但是本领域技术人员显然明白一些改变和等同处理，它们是在本发明的范围内。

实施例

实施例1：制备4-甲基-3-氧代-戊酸[4-(四氢吡喃-2-基氧基(oxy)甲基)苯基]酰胺

将4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)苯基胺(70克，0.34摩尔，1当量)(按照J.Med.Chem.，41，26，(1998)，5297-5309和Tetrahedron Lett.，43，30，(2002)，5353所提及的方法制备)、异丁酰乙酸甲酯(49克，0.34摩尔，1当量)、甲苯(600毫升)和1，2-乙二胺(2.0克，0.034摩尔，0.1当量)的混合物加入二颈圆底烧瓶中，将反应混合物在迪安-斯达克装置中(under a Dean-Stark set up)回流。在反应完成后，在真空下除去溶剂。取粗产物就这样用于下一步骤。产率：116克(粗产物)

MS(+离子形式)：tn/z 320.16(M+1)；¹HNMR(CDCl₃，300Hz)：δ1.27(d，J＝6Hz，6H)；1.33(s，2H)；1.54-1.72(m，7H)；2.74(sep，J-6Hz，1H)；3.52-3.56(m，1H)；3.61(s，2H)；3.87-3.95(m，1H)；4.47(d，J＝12Hz，1H)；4.68(m，1H)；4.74(d，J＝12Hz，1H)；7.32(d，J＝9Hz，2H)；7.53(d，J＝6Hz，2H)；9.22(brs，1H)。

实施例2：制备2-亚苄基-4-甲基-3-氧代-戊酸[4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)苯基] 酰胺

将粗制4-甲基-3-氧代-戊酸[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)苯基]酰胺(100克，0.31摩尔，1当量)、β-丙氨酸(5.6克，0.063摩尔，0.2当量)、苯甲醛(30.5毫升，0.31摩尔，1当量)、冰醋酸(10.6毫升，0.19摩尔，0.6当量)和己烷(500毫升)的混合物放入配置有迪安-斯达克装置的两颈烧瓶中。将反应混合物回流，共沸除去水。在反应结束后(TLC监控)，在减压下蒸发溶剂，得到固体，用热己烷洗涤，用布氏漏斗收集固体。用柱(硅胶，100-200目，15％乙酸乙酯/己烷)纯化粗制化合物，得到纯产物。产率：66.81克(52.36％)。

MS(+离子形式)：m/z 408.12(M+1)；¹H NMR(CDCl₃，300Hz)：δ1.22(d，J＝6.0Hz，6H)；1.52-1.85(m，8H)；3.35(sep，J＝6Hz，1H)；3.52-3.56(m，1H)；3.87-3.91(m，1H)；4.47(d，J＝12Hz，1H)；4.68-4.7(m，1H)；4.75(d，J＝12Hz，1H)；7.32-7.64(m，11H)。

实施例3：制备2-[2-f4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-戊酸[4-(四氢 吡喃-2-基氧基甲基苯基]酰胺

将2-亚苄基-4-甲基-3-氧代-戊酸[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)苯基]酰胺(5.0克，0.012摩尔，1当量)、4-氟苯甲醛(1.5毫升，0.0013摩尔，1.1当量)、溴化3-乙基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑鎓(0.77克，0.0003摩尔，0.25当量)、三乙胺(干燥，10毫升，0.0072摩尔，5.8当量)的混合物放入圆底烧瓶中，用氮气吹扫。将反应混合物在90℃回流约6小时。在反应结束后，用乙酸乙酯萃取反应混合物，用水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。有机层浓缩，用柱(硅胶，100-200目，17％乙酸乙酯/己烷)纯化粗制混合物，得到纯产物。产率：2.52克(38.6％)

MS(+离子形式)：m/z 532.17(M+1)；¹HNMR(CDCl₃，300Hz)：δ1.15(d，J＝6.0Hz，3H)；1.23(d，J＝6.0Hz，3H)；1.45-1.851(m，6H)；2.85-3.05(m，1H)；3.20-3.55(m，1H)；3.70-3.95(m，1H)；4.40-4.53(m，2H)；4.67-4.72(m，2H)；5.34(d，J＝9.0Hz，1H)；7.01-7.28(m，12H)；7.95-8.00(m，2H)。

实施例4：制备[(4R，6R)-6-(2-{2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[4-(四氢吡喃-2-基 氧基甲基)苯基氨基)羰基]吡咯-1-基}乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4-基]-乙酸 叔丁酯

将2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-戊酸[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)苯基]酰胺(2.0克，0.004摩尔，1当量)、结构式IX的胺(1.5克，0.006摩尔，1.5当量)、新戊酸(0.45毫升，0.004摩尔，1.03当量)和庚烷∶甲苯∶四氢呋喃(4∶1∶1)混合溶剂(24毫升)的混合物放入配置有迪安-斯达克装置的圆底烧瓶中。将反应混合物回流，共沸除去水。在反应结束后(TLC监控)，使用旋转蒸发仪除去溶剂。用乙酸乙酯稀释残余物，向此溶液中加入碳酸氢钠的饱和溶液。用乙酸乙酯萃取水层，用水、盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。用柱(硅胶，100-200目，15％乙酸乙酯/己烷)纯化粗制混合物，得到纯产物。产率：1.0克(34.6％)。

MS(+离子形式)：m/z 769.45(M+1)；¹HNMR(CDCl₃，300Hz)：δ0.9-1.1(m，2H)；1.30(s，IH)，1.36(s，3H)；1.43(s，9H)；1.50-1.77(m，14 6H)；2.20-2.40(m，2H)；3.52-3.70(m，3H)；3.85-3.89(m，2H)；4.05-4.25(m，2H)；4.40(d，J＝12Hz，1H)；4.64-4.70(m，2H)；6.86-7.25(m，14H)。

实施例5：制备(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-4-(4-羟甲基-苯基氨基)羰基(carbnoy))-5- 异丙基-3-苯基吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸叔丁酯

将[(4R，6R)-6-(2-{2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基}乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4-基]-乙酸叔丁酯(0.8克，0.0015摩尔，1当量)的混合物和比例为2∶5∶5的1N盐酸∶甲醇∶四氢呋喃的混合物(24毫升)放入单颈烧瓶中。通过在减压下蒸发溶剂浓缩反应混合物。用乙酸乙酯萃取粗制化合物，用盐水洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。用柱(硅胶，100-200目，60％乙酸乙酯/己烷)纯化粗制混合物，得到纯产物。产率：446毫克(66.56％)。

MS(+离子形式)：m/z 645.32(M+1)；¹HNMR(CDCl₃，300Hz)：δ1.15-1.30(m，2H)；1.45(s，9H)；1.47-1.62(m，8H)；2.32(d，J＝6.0Hz，2H)；3.53-3.60(m，2H)；3.69-3.92(m，IH)；4.08-4.13(m，2H)；4.58(s，2H)；6.87(s，1H)；6.97-7.25(m，13H)。

实施例6：制备(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-4-(4-羟甲基-苯基氨基)羰基)-5-异丙基 -3-苯基-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐

步骤1：将在甲醇-四氢呋喃(1∶1)混合物中的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-4-(4-羟甲基苯基氨基)羰基)-5-异丙基-3-苯基吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸叔丁酯冷却到0℃，加入氢氧化钠小片。然后将反应混合物在室温下搅拌。在酯水解结束后，除去溶剂，将残余物溶解在水中，用醚洗涤水层。

步骤2：向(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-4-(4-羟甲基-苯基氨基)羰基)-5-异丙基-3-苯基-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸的钠盐水溶液中滴加乙酸钙(0.55当量)的水溶液(1M)。得到白色沉淀，过滤，用大量水洗涤，在真空下干燥。产率＝63.4％。

MS(正离子形式)：m/z 589(酸+1)；熔点＝189-204℃；¹HNMR(DMSO-d₆)：δ1.22-1.62(m，1H)，1.98(dd，J＝15 & 8.1Hz，1H)，2.06-2.16(m，1H)，3.25-3.37(m，2H)，3.57(brs，2H)，3.80(brs，1H)，4.43(s，2H)，7.03-7.28(m，12H)，7.50(d，J＝6H，2H)，9.80(s，IH)。

Claims (7)

1.一种制备结构式I的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐的方法，

结构式I

该方法包括：

a)使结构式II的胺与结构式III的异丁酰乙酸甲酯反应，形成结构式IV的化合物，其中R是羟基保护基团，选自乙酰基、苯甲酰基、四氢吡喃基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基或苄基；

结构式II             结构式III

结构式IV

b)使结构式IV的化合物与苯甲醛反应，形成结构式V的化合物；

结构式V

c)使结构式V的化合物与4-氟苯甲醛反应，形成结构式VI的化合物；

结构式VI

d)使结构式VI的化合物与结构式VII的化合物反应，形成结构式VIII的化合物；

结构式VII

结构式VIII

e)使结构式VIII的化合物同时进行缩酮和羟基保护基团的酸催化裂解(其中R是四氢吡喃基)，形成结构式IX的化合物；

结构式IX

f)使结构式IX的化合物进行碱催化水解，形成结构式X的化合物；

结构式X，式中M＝Li、Na或K

g)使结构式X的化合物与乙酸钙水溶液反应，形成结构式I的化合物。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，结构式II的胺的反应在以下条件下进行：

i)在一种或多种有机碱存在下；和

ii)在一种或多种芳族溶剂中。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，结构式IV的化合物的反应在以下条件下进行：

i)在一种或多种选自哌啶、吡啶或β-丙氨酸的有机碱存在下；或在一种或多种选自冰醋酸或苯甲酸的有机酸存在下；或者有机碱或有机酸的混合物存在下；和

ii)在一种或多种溶剂中，所述溶剂选自：烃类溶剂，选自己烷或庚烷；卤代溶剂，选自二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿；芳族溶剂，选自甲苯或二甲苯；或它们的混合物。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，结构式V的化合物的反应在以下条件下进行：

i)在一种或多种催化剂存在下，所述催化剂选自氰化钠、溴化3-乙基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑鎓、氯化3-苄基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑鎓或它们的混合物；

ii)在一种或多种有机碱存在下，所述有机碱选自三乙胺、吡啶或它们的混合物；和

iii)在无溶剂条件下或在一种或多种溶剂中，所述溶剂选自：极性质子溶剂，选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或水；醚，选自二噁烷或四氢呋喃；或它们的混合物。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，结构式VI的化合物的反应在以下条件下进行：

i)在一种或多种有机酸存在下，所述有机酸选自新戊酸、对甲苯磺酸或它们的混合物；和

ii)在一种或多种溶剂存在下，所述溶剂选自：芳族溶剂，选自二甲苯或甲苯；烃类溶剂，选自己烷或庚烷；醚，选自四氢呋喃、二噁烷或乙醚；或它们的混合物。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，结构式VIII的化合物的缩酮和羟基保护基团的裂解在以下条件下进行：

i)在一种或多种无机酸存在下，所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸或它们的混合物；和

ii)在一种或多种溶剂存在下，所述溶剂选自：极性质子溶剂，选自甲醇、乙醇、丙醇或水；醚，选自四氢呋喃或乙醚；或它们的混合物。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，结构式IX的化合物的水解在以下条件下进行：

i)在一种或多种碱存在下，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或它们的混合物；和

ii)在一种或多种溶剂存在下，所述溶剂选自：极性质子溶剂，选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或水；醚，选自四氢呋喃或乙醚；或它们的混合物。