CN101304744A - 包含阿伐他汀衍生物的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含至少一种新型取代的吡咯衍生物以及一种或多种脂质代谢障碍药、减肥药、抗高血糖药、抗炎药或其混合物的复合产品或药物。本文还提供了包含至少一种新型取代的吡咯衍生物和一种或多种脂质代谢障碍药、减肥药、抗高血糖药、抗炎药或其混合物，加上任选的至少一种药学上可接受的载体的药物组合物，以及用于治疗或预防心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的方法，该方法包括给予有此需要的哺乳动物以治疗有效量的复合药物组合物，该复合药物组合物包含至少一种新型取代的吡咯衍生物和一种或多种脂质代谢障碍药、减肥药、抗高血糖药、抗炎药或其混合物。
Description
发明领域
本发明涉及包含至少一种新型取代的吡咯衍生物以及一种或多种脂质代谢障碍药、减肥药、抗高血糖药、抗炎药或其混合物的复合产品(combinationproduct)或药物。本文还提供了包含至少一种新型取代的吡咯衍生物和一种或多种脂质代谢障碍药、减肥药、抗高血糖药、抗炎药或其混合物，以及任选的至少一种药学上可接受的载体的复合产品或药物。本文还提供了用于治疗或预防心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的方法，该方法包括给予有此需要的哺乳动物以治疗有效量的复合药物组合物，其中复合药物组合物包含至少一种新型取代的吡咯衍生物和一种或多种脂质代谢障碍药、减肥药、抗高血糖药、抗炎药或其混合物。
发明背景
心血管疾病及其相关的疾病、机能异常和并发症是导致残疾和死亡的主要原因。导致这个病理生理过程的一个明显的特异性因素是动脉粥样硬化，一般认为，就死亡率和医疗支出而言，它是我们遇到的主要卫生保健问题。
动脉粥样硬化的特征是脂质沉淀，主要是胆固醇，导致动脉壁的内表面形成斑块以及动脉的退行性改变。
现在已经确定心血管疾病包括心肌梗塞、冠心病、高血压和低血压；脑血管疾病包括休克、脑血栓形成和因休克而引起的记忆丧失；外周血管疾病和肠梗塞都是由动脉粥样斑块阻塞动脉和小动脉引起的。动脉粥样斑块的形成是由多种因素导致的。许多研究表明，低血浆浓度的高密度脂蛋白(HDL)是动脉粥样硬化发生的一个主要危险因素。HDL是一类主要的脂蛋白，其功能在于通过血液运送脂质。与HDL相关的脂质主要是胆固醇；胆固醇酯、甘油三酯、磷脂和脂肪酸。血液中存在的其他类脂质有低密度脂蛋白(LDL)、中密度脂蛋白(IDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)。由于低水平的HDL胆固醇可增加动脉粥样硬化的风险，因此升高血浆HDL胆固醇的方法将有益于动脉粥样硬化以及与血管内脂质积聚有关的其他疾病的治疗。
文献中已经描述了治疗疾病如动脉粥样硬化和心血管疾病的组合治疗方法，这类疾病都受低水平的HDL-胆固醇和/或高水平的LDL-胆固醇和甘油三酯的影响。例如，美国专利6,586,448公开了包含CETP抑制剂和其他治疗药物如HMG-COA还原酶抑制剂、PPAR激动剂或贝特类药物的药物组合物组合物，用于治疗因低水平的HDL-胆固醇和/或高水平的LDL-胆固醇和甘油三酯而恶化的疾病。美国专利6,462,091公开了用于治疗心血管症状的CETP抑制剂和HMG-COA还原酶抑制剂的复合。CETP抑制剂和HMG-COA还原酶抑制剂的复合还见于PCT出版物WO 04/004778、WO 04/056359或WO 04/098583；美国专利申请20040053842或20040132771的描述。美国专利6,534,088公开了HMG-COA还原酶抑制剂和贝特类药物的复合，用于治疗血脂障碍、高脂血症、高胆固醇血症以及相关疾病的患者。贝特类药物和HMG-COA还原酶抑制剂的复合还见于美国专利6,511,985；PCT出版物WO 2005/034908、WO03/013607、WO 01/37831的描述。美国专利6,420,417描述了回肠胆汁酸转运抑制剂苯并噻吩和HMG-COA还原酶抑制剂的复合，用于治疗高脂血症。回肠胆汁酸转运抑制剂苯并噻吩和HMG-COA还原酶抑制剂的复合还见于美国专利6,642,268和6,268,392的描述。PCT出版物WO 03/080070描述了HMG-COA还原酶抑制剂和胰岛素分泌促进剂或胰岛素致敏剂的复合。描述这种复合的其他参考文献有欧洲专利申请0753298、1510208、1523316；PCT出版物WO2005/018626。PCT出版物WO 03/088962公开了利用PPAR激动剂和其他治疗药物如HMG-COA还原酶抑制剂、胆汁酸多价螯合剂或CETP抑制剂的组合治疗方法。描述这种组合的其他参考文献有PCT出版物03/013608；美国专利申请2005/0032878。PCT出版物WO 04/004777公开了CETP抑制剂和抗高血压药以及任选的HMG-COA还原酶抑制剂。
炎性疾病的共有特征是存在补充和活化不同炎症细胞的介质，这些细胞可释放酶或氧自由基，导致症状出现，炎症持续，当转为慢性时会破坏或分解正常组织。
已有文献描述了治疗炎性疾病的组合疗法。例如美国专利出版物2002/0052312A1公开了利用毒蕈碱受体拮抗剂结合β2-激动剂、止咳剂、皮质类固醇、解充血剂、组胺H1拮抗剂(抗组胺剂)、多巴胺拮抗剂、白三烯拮抗剂、5-脂质加氧酶(5-lipooxygenase)抑制剂、磷酸二酯酶IV抑制剂、VLA-4拮抗剂和茶碱治疗慢性阻塞性肺病的组合疗法。PCT出版物WO 2005/009340描述了利用环氧化酶-2抑制剂结合毒蕈碱受体拮抗剂及其组合物治疗或预防呼吸系统疾病的方法。美国出版物2005/0063911公开了福莫特罗和抗胆碱药的组合处方。PCT出版物WO 04/019985公开了包含特异性抗胆碱药、β2-激动剂和皮质类固醇的药学上可接受的产物和组合物。PCT出版物WO 02/096422公开了用于治疗阻塞性呼吸道和其他炎性疾病的多巴胺D2-受体激动剂和噻托溴铵或其衍生物的复合。PCT出版物WO 03/066063公开了包含17β-硫代甲酸酯雄烷(17β-carbothiate androstane)的17α-呋喃酯和毒蕈碱受体拮抗剂的组合物。美国出版物2004/0097555公开了包含一种或多种p38MAP激酶抑制剂和/或TNF-α合成抑制剂和选自如下一种或多种药物的药物：(1)非甾体抗炎药，(2)疾病调节的抗风湿药，(3)抗细胞因子药，(4)免疫调节剂，(5)类固醇和(6)c-JunN-端激酶抑制剂组合，这种药物据说可用作风湿病、关节炎和其他疾病的预防性或治疗性药物。PCT出版物WO 95/28926公开了用于治疗多发性硬化症的药物组合物，其中包括有效量的PDE IV抑制剂和抗炎药或免疫调节剂的组合以及药学上可接受的载体。PCT出版物WO 01/13953和美国出版物20040034087公开了用于治疗呼吸道疾病的PDE抑制剂和β2肾上腺素受体激动剂的组合疗法。PCT出版物WO 01/32127公开了通过给予磷酸二酯酶4抑制剂结合抗炎药皮质类固醇来治疗肺疾病如慢性阻塞性肺病的方法。PCT出版物WO2004/067006公开了利用PDE IV抑制剂和TNF-α拮抗剂的组合来治疗PDE IV相关疾病和TNF-α相关疾病的方法。PCT出版物WO 2005/041864公开了用于预防和/或治疗呼吸系统炎症，特别是哮喘和COPD，的方法，特别是用于需要进行这种预防或治疗的患者，该方法包括给予患者环氧合酶-2抑制剂和磷酸二酯酶4抑制剂。
虽然存在用于治疗或预防心血管疾病或炎性疾病的这种组合，但是依然需要找到安全有效的组合产品或药物来治疗或预防心血管疾病或炎性疾病。
发明概述
本文提供了用于治疗或预防心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的包含至少一种新型取代的吡咯衍生物以及一种或多种脂质代谢障碍药、减肥药、抗高血糖药、抗炎药或其混合物的复合产品或药物。
本文还提供了包含如下药物的药物组合物：a)治疗有效量的至少一种取代的吡咯衍生物，任选的混合至少一种药学上可接受的载体，以及b)治疗有效量的一种或多种脂质代谢障碍药、减肥药、抗高血糖药、抗炎药或其混合物，任选的混合至少一种药学上可接受的载体。
本文还提供了一种简单药物组合物，其包含至少一种取代的吡咯衍生物和一种或多种脂质代谢障碍药、减肥药、抗高血糖药、抗炎药或其混合物，以及任选的至少一种药学上可接受的载体。
本文还提供了包含简单组合物的药物包装，其中的简单组合物包含治疗有效量的至少一种取代的吡咯衍生物和一种或多种脂质代谢障碍药、减肥药、抗高血糖药、抗炎药或其混合物，以及任选的至少一种药学上可接受的载体。
本文还提供了包含第一药物组合物和第二药物组合物的药物包装，其中的第一药物组合物包含治疗有效量的至少一种取代的吡咯衍生物和任选的至少一种药学上可接受的载体，以及第二药物组合物包含一种或多种脂质代谢障碍药、减肥药、抗高血糖药、抗炎药或其混合物，和任选的至少一种药学上可接受的载体。不同的组合物可分别、同时或先后给药。
本文还提供了包含简单组合物、处方信息和容器的药盒，其中的简单组合物包含治疗有效量至少一种取代的吡咯衍生物和一种或多种脂质代谢障碍药、减肥药、抗高血糖药、抗炎药或其混合物，以及任选的至少一种药学上可接受的载体。
本文还提供了包含第一药物组合物、第二药物组合物、处方信息和容器的药盒，其中的第一药物组合物包含至少一种取代的吡咯衍生物和任选的至少一种药学上可接受的载体；第二药物组合物包含一种或多种脂质代谢障碍药、减肥药、抗高血糖药、抗炎药或其混合物，和任选的至少一种药学上可接受的载体。不同的组合物可分别、同时或先后给药。这些不同的组合物可同时、分别或先后使用。
本文还提供了用于治疗或预防心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的方法，该方法包括给予有此需要的哺乳动物以治疗有效量的上述任一复合药物组合物，其中复合药物组合物包含至少一种取代的吡咯衍生物和一种或多种脂质代谢障碍药、减肥药、抗高血糖药、抗炎药或其混合物。
本发明的其他方面将在随后随附的详细说明中描述，通过描述这些方面将是显而易见的或者可被本领域的技术人员所知晓。然而，应当理解的是，下面的详细描述只是以说明的方式的阐释的，因为本领域的技术人员可以理解本发明的精神和范围内的各种变化和修改，这些变化和修改也在本发明的范围之内。
发明详述
用于治疗或预防心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的复合产品或药物、药物组合物、药物包装、药盒和方法，其涉及治疗有效量的至少一种取代的吡咯衍生物和一种或多种脂质代谢障碍药、减肥药、抗高血糖药、抗炎药或其混合物。
取代的吡咯衍生物为具有式I所示结构的化合物，
其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、前药、代谢物、多形体、互变异构体、外消旋化合物、纯的对映体、非对映体或N-氧化物，其中：
R1是C1-C6、C3-C6或任选取代的苯基(其中最多可有三个取代基独立选自卤素、C1-C6烷基、氰基或C1-C3全氟烷基)；
R2是任选取代的苯基(其中最多可有三个取代基独立选自氰基、乙酰基或任选取代的氨基，其中最多可有两个氨基取代基独立选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、乙酰基或氨磺酰)；
R3是任选取代的C1-C6烷基或C3-C6环烷基(其中取代基独立选自卤素、羟基、C1-C3烷氧基和保护的羟基)；
R3还可以是-NR8R9，其中R8和R9是任选取代的C1-C6烷基(其中任选的取代基选自卤素、羟基、C1-C3烷氧基和保护的羟基)；
R4是
其中R5和R6独立为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基、任选取代的芳基或芳烷基，其中取代基选自卤素、氰基、任选取代的C1-C6烷基(其中最多可有两个取代基独立选自羟基、保护的羟基和卤素)、任选取代的氨基(其中最多可有两个取代基独立选自SO2R7、COR7或CONHR7，其中R7是C1-C6烷基或芳基)，或乙酰基、三氟甲基或C1-C6烷氧羰基，或R5和R6一起形成具有一个或多个任选杂原子的5-7元环，其中杂原子独立选自氮、氧和硫，
或者R4是具有一个或多个杂原子的任选取代的单环、二环或三环杂环，其中所述的杂原子独立选自氧、氮和硫，以及任选的取代基独立选自卤素、羟基、保护的羟基、C1-C3烷氧基、氰基、C1-C3全氟烷基、C1-C6烷基或C3-C6环烷基、芳基或任选取代的芳烷基，其中取代基独立选自卤素、羟基、保护的羟基、C1-C3烷氧基、氰基或C1-C3全氟烷基，以及式I所示化合物的药学上可接受的盐、互变异构体、外消旋化合物、纯的对映体或非对映体和溶剂合物，
前提是，只有在下列情况下R2是苯基；(1)R5或R6是C3-C6环烷基或被乙酰基、烷基、环烷基、羟烷基、烷基亚磺酰氨基、乙酰胺基取代的苯基，或者(2)R5和R6一起形成具有或不具有一个或多个杂原子的5-7元环，其中杂原子选自氮、氧和硫，或者(3)R5或R6是任选被卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基取代的芳烷基，或者(4)R4是具有一个或多个杂原子的任选取代的单环、二环或三环杂环(其中任选的取代基独立选自卤素、羟基、保护的羟基、C1-C3烷氧基、氰基、1-3个碳原子的全氟烷基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基，或任选取代的芳烷基(其中芳烷基取代基独立选自卤素、羟基、保护的羟基、C1-C3烷氧基、氰基或C1-C3全氟烷基)。
研究表明，式I所示化合物可用于抑制胆固醇生物合成通路的关键限速步骤中的羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)。这些化合物有希望用于治疗心血管疾病，例如，高胆固醇血症或高脂血症。
式I所示化合物在PCT出版物WO 04/106299中已有描述，本文已完整纳入作为参考。本文所述的取代的吡咯衍生物具有如下属性：
(a)与阿伐他汀等效到比阿伐他汀活性高4倍的化合物；
(b)在大鼠模型体内抑制胆固醇的能力比阿伐他汀高的化合物；
(c)在人肝微粒体内固有清除率明显比阿伐他汀低并且不作为CYP3A4(细胞色素p4503A4)的主要底物的化合物；以及
(d)在大鼠原代肝细胞内和在体外肝细胞/细胞系[例如NRK-49F(成纤维细胞)和L6(成肌细胞)]内抑制胆固醇合成的能力和选择性高于阿伐他汀的化合物。
具体阐述的式I所示化合物包括：
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(2-乙酰基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(3-乙酰基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-乙酰基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(2，4-二甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(环己基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-三氟甲基苄基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(吗啉-4-羰基)-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-甲烷磺酰氨基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-乙酰氨基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-(4-氰基苯基)-4-[(苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[4-羧基苯基)氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[4-乙酰氧基甲基苯基)氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[4-苯氨基硫甲酰基氧基甲基苯基)氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[4-丙酰氧基甲基苯基)氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[4-辛基氨甲酰基氧基甲基苯基)氨基)羰基]-吡咯-1-基)-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[4-苯基乙酰氧基甲基苯基)氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[4-苯基羰基氧基甲基苯基)氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[4-苯酰氧基甲基苯基)氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[4-异烟酰氧基甲基苯基)氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[4-吡啶-4-基氨甲酰基氧基甲基苯基)氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[4-苯基氨甲酰基苯基)氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[4-环己基氨甲酰基-苯基)氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[4-甲基氨甲酰基-苯基)氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[4-苄基氨甲酰基)-苯基)氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基)氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基)氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[4-苄基氨基苯基)氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[4-(1-羟乙基)苯基氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[4-(2-羟乙基)苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[4-(3-羟丙基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-甲氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-乙氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-异丙氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-丙氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-甲氧基甲氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-环己氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-环戊氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-苄氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-氯苄氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-甲氧基苄氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-苯氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-氯苯氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-乙酰氨基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-苯甲酰基氨基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-苯磺酰氨基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-(3-苯基-脲基)-苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4--(3-甲基-脲基)-苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-(3-苄基-脲基)-苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-(3-苄基-硫脲基)-苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-(3-苯基-硫脲基)-苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-(3-甲基-硫脲基)-苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸，
其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、前药、代谢物、多形体、互变异构体、外消旋化合物、纯的对映体、非对映体或其N-氧化物。更具体地说，药学上可接受的盐包括半-钙盐。
本文所述的脂质代谢障碍药可选自而不限于如下药物：胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、纤维酸(fabric acid)衍生物/贝特类药物、抗高血压药、胆汁酸多价螯合剂、酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂或其他脂质代谢障碍药。
本文所述的减肥药可选自而不限于如下药物：5-羟色胺重吸收抑制剂、胰脂肪酶抑制剂、大麻素拮抗剂或重组人睫状神经营养因子(ciliary neurotropicfactor)。
本文所述的抗高血糖药可选自而不限于如下药物：胰岛素致敏剂/PPAR激动剂、磺酰脲类、α葡糖苷酶抑制剂、DPP4抑制剂、GLP-1类似物或激动剂、或其他抗高血糖药。
本文所述的抗炎药可选自而不限于如下药物：β2激动剂、COX-2抑制剂、5-脂质加氧酶抑制剂、磷酸二酯酶IV抑制剂、MMP抑制剂、TNF-α抑制剂、胱冬酶抑制剂、p38丝裂原活化蛋白(mapkinase)抑制剂、VLA-4拮抗剂和PAF拮抗剂。
脂质代谢障碍药如胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、纤维酸衍生物/贝特类药物、抗高血压药、胆汁酸多价螯合剂、酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂或胆固醇吸收抑制剂；减肥药如5-羟色胺重吸收抑制剂、胰脂肪酶抑制剂、大麻素拮抗剂或重组人睫状神经营养因子；抗高血糖药如胰岛素致敏剂/PPAR激动剂、磺酰脲类、双胍、α葡糖苷酶抑制剂、DPP4抑制剂或GLP-1类似物或激动剂；抗炎药如β2激动剂、COX-2抑制剂、5-脂质加氧酶抑制剂、磷酸二酯酶IV抑制剂、MMP抑制剂、TNF-α抑制剂、胱冬酶抑制剂、p38丝裂原活化蛋白抑制剂、VLA-4拮抗剂和PAF拮抗剂可广泛地选自在先领域所熟知的或随后发现的和/或今后发现的和/或今后开发的那些药物。
例如，CETP抑制剂可选自美国专利6,803,388；6,787,570；6,586,448；6,489,478；6,395,751；6,197,786；6,147,090；6,753,346；6,426,365和6,794,396；欧洲专利0818448和0818197所描述的那些化合物。例如，CETP抑制剂的例子包括而不限于托彻普(torcetrapib)、JTT-705或CP 532623。
例如，纤维酸衍生物或贝特类药物可选自美国专利4,051,143；3,723,446；4,058,552；3,674,836；3,781,328；3,948,943；3,716,583和3,984,413所描述的那些化合物。例如，纤维酸衍生物或贝特类药物的例子包括而不限于依托贝特、非诺贝特、氯贝丁酯、吉非贝齐、苯扎贝特、环丙贝特、克利贝特或益多脂。
抗高血压药可选自钙通道阻滞剂、ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、β肾上腺素能受体阻滞剂、α肾上腺素能受体阻滞剂或利尿剂。
例如，钙通道阻滞剂可选自美国专利4,663,325；3,932,645；4,154,839；3,773,939；4,466,972；4,801,599；4,705,797；4,994,461；4,572,909；4,879,303；5,155,120；3,962,238；3,562,257；3,262,977；4,448,964；4,672,068和4,264,611所描述的那些化合物。例如，钙通道阻滞剂的例子包括而不限于氨氯地平及其盐和前药、洛美利嗪、依拉地平、拉西地平、乐卡地平(lercadipine)、马尼地平、贝尼地平、西尼地平、费乐地平、苄普地尔、地尔硫卓、芬地林、尼卡地平、尼莫地平、尼伐地平、尼群地平、尼索地平、唑尼沙胺或尼非地平、其盐和前药。
例如，血管紧张素转换酶抑制剂(ACE抑制剂)可选自美国专利4,472,380；4,337,201；4,508,729；4,425,355；4,699,905；4,470,972；4,344,949；4,587,258；4,822,818；4,410,520；4,248,883和4,105,776所述的化合物。例如，血管紧张素转换酶抑制剂的例子包括而不限于福森普利、赖诺普利、雷米普利、替莫普利、群多普利、螺普利、喹那普利、哌道普利、恩纳普利、地拉普利、卡托普利、阿拉普利或苯扎普利。
例如，血管紧张素II受体拮抗剂可选自美国专利5,399,578；5,185,351；5,128,355和5,559,233所述的化合物。例如，血管紧张素II受体抑制剂的例子包括而不限于替米沙坦、缬沙坦、依普沙坦、依贝沙坦或氯沙坦。
例如，β肾上腺素能受体阻滞剂可选自美国专利3,857,952；4,217,305；3,932,400；3,471,515；3,341,584；4,032,648；4,129,565；3,655,663；3,483,221；3,982,021；3,998,790；3,649,691；3,910,924；4,503,067；4,034,009；4,310,549；4,012,444；4,252,825；3,868,460；3,663,570；4,434,176；4,258,062；3,934,032；4,056,626；4,252,984和3,857,891所述的化合物。例如，β肾上腺素能受体阻滞剂的例子包括而不限于醋丁洛尔、氨磺洛尔(amosulol)、阿罗洛尔、阿替洛尔、苯呋洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、波引洛尔、布库洛尔、布尼洛尔、丁非洛尔、卡替洛尔、卡维洛尔、塞利洛尔、氯拉洛尔、拉贝洛尔、左布诺洛尔、甲吲洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔、塞它洛尔(satalol)、特他洛尔、替索洛尔和噻吗洛尔。
例如，α肾上腺素能受体阻滞剂可选自美国专利3,669,968；4,731,478；3,527,761；3,997,666；3,879,554；3,663,706；4,188,390；4,252,721；3,932,400和4,217,305所述的化合物。例如，α肾上腺素能受体阻滞剂的例子包括而不限于氨磺洛尔、阿罗洛尔、达哌唑、多沙唑嗪、吲哚拉明、萘哌地尔、尼麦角林、哌唑嗪、坦索罗辛和曲马唑嗪。
例如，胆汁酸多价螯合剂可选自美国专利5,693,675和3,576,883所述的化合物。例如，胆汁酸多价螯合剂的例子包括而不限于考来烯胺、考来替泊、考来维仑(covesevelam)、普罗布考或烟酸。
例如，酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶抑制剂(ACAT抑制剂)可选自美国专利5,491,172；5,990,173；5,733,931；美国专利申请2005/017和PCT出版物WO 2003077896所述的化合物。例如，酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶抑制剂的例子包括而不限于F-12511或NTE-122。
例如，胆固醇吸收抑制剂可选自美国专利5,767,115所述的化合物。例如，胆固醇吸收抑制剂的例子包括而不限于依泽替米贝。
其他可用的脂质代谢障碍药包括胆汁酸重吸收抑制剂、甘油三酯合成抑制剂、MTP抑制剂、转录调节因子、鲨烯环氧酶抑制剂、LDL受体诱导剂、血小板凝集抑制剂、鱼油、ω3脂肪酸、法尼酯(farnesoid)X受体激动剂、肝脏X受体、鲨烯合成酶抑制剂、微粒体甘油三酯或没药脂质。
例如，5-羟色胺重吸收抑制剂可选自美国专利4,314,081；3,912,743；5,985,322；5,744,501和4,522,828所述的化合物。例如，5-羟色胺重吸收抑制剂的例子包括而不限于氟西汀、非莫西汀、舍曲林或西布曲明。
例如，胰脂肪酶抑制剂可选自美国专利4,598,089所述的化合物。例如，胰脂肪酶抑制剂的例子包括而不限于奥利斯特。
例如，大麻素拮抗剂可选自美国专利5,624,941所述的化合物。例如，大麻素拮抗剂的例子包括而不限于利莫那班。
例如，重组人睫状神经营养因子可选自美国专利5,349,056所述的药物。例如，重组人睫状神经营养因子的例子包括而不限于阿索开。
例如，胰岛素致敏剂/PPAR激动剂可选自美国专利3,454,635；4,444,779；4,687,777；5,002,953；5,968,982或4,701,559；美国专利申请60/528/303；60/530,334；60/562,085；60/562,009；以及印度专利申请1109/DEL/2005所述的化合物。例如，胰岛素致敏剂/PPAR激动剂包括而不限于吡格列酮、罗格列酮或双拮抗剂(例如，莫格他唑)。
例如，磺酰脲类可选自美国专利3,454,635所述的化合物。例如，磺酰脲类的例子包括而不限于格列本脲。
例如，α葡糖苷酶抑制剂可选自美国专利4,062,950；4,260,622；4,182,767；4,701,559；和PCT出版物WO 04/039373所述的化合物。例如，α葡糖苷酶抑制剂的例子包括而不限于阿卡波糖、米格列醇、美格鲁特或伏格列波糖。
例如，二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂可选自PCT出版物98/19998所述的化合物。例如，DPP4抑制剂的例子包括而不限于阿卡波糖、米格列醇、美格鲁特或伏格列波糖。
例如，胰升糖素样肽I激动剂可选自美国专利5,424,286和6,329,336所述的化合物。例如，胰升糖素样肽I激动剂的例子包括而不限于醋酸艾塞那肽-4、利莱格鲁泰德(liraglutide)或CJC-1131。
例如，β2-激动剂可选自美国专利3,705,233；3,644,353；3,642,896；3,994,974；3,937,838和4,011,258所述的化合物。例如，β2-激动剂的例子包括而不限于沙丁胺醇、福莫特罗、特布他林、或奥西那林。
例如，COX-2抑制剂可选自美国专利5,932,598；5,633,272；5,474,995和5,466,823所述的化合物。这些专利的公开内容都已完整纳入作为参考。例如，COX-2抑制剂的例子包括而不限于帕瑞考昔、伐地考昔或罗非考昔。
例如，5-脂质加氧酶抑制剂可选自美国专利4,873,259、欧洲专利419049、542356和542355所述的化合物。例如，5-脂质加氧酶的例子包括而不限于齐留通或艾曲路通(atreluton)。
例如，磷酸二酯酶IV抑制剂可选自PCT出版物WO 05/021515；WO05/051931；待审的印度专利申请303/DEL/2005；美国专利5,552,438；5,712,298；美国专利申请60/525,347；60/498,947和60/529,824所述的化合物。这些出版物的公开内容都已完整纳入作为参考。例如，磷酸二酯酶IV抑制剂的例子包括而不限于RBx-11082、西洛司特或罗氟司特。
例如，MMP抑制剂可选自欧洲专利651739和606646、以及美国专利5,753,653所述的化合物。这些出版物的公开内容都已完整纳入作为参考。例如，MMP抑制剂的例子包括而不限于巴马司他(BB-94)、马马司他(BB-2516)、普林司他(AG3340)、BAY 12-9566或CGS27023A。
例如，TNF-α抑制剂可选自美国专利5,344,915；6,015,557和5,994,510所述的化合物。这些出版物的公开内容都已完整纳入作为参考。例如，TNF-α抑制剂的例子包括而不限于英夫利昔单抗、依那西普、D2E7或CDP 571。
例如，胱冬酶抑制剂可选自PCT出版物WO 97/22619所述的出版物。例如，胱冬酶抑制剂的例子包括而不限于普那卡生(pralnacasan)(Vx-740)。
例如，p38丝裂原活化蛋白抑制剂可选自PCT出版物所述的化合物。例如，p38丝裂原活化蛋白抑制剂的例子包括而不限于Vx-745、BIRB-796、RWJ-67657或SB-239063。
例如，VLA-4拮抗剂可选自美国专利6,329,344；6,590,085和5,510,332；PCT出版物WO 00/18759、WO 00/18760、WO 00/15612、WO 00/05224、WO05/026163、WO 00/05223、WO 00/01690、WO 00/00477、WO 99/67230、WO99/61465、WO 99/54321、WO 99/47547、WO 99/43642、WO 99/37618、WO99/37605、WO 99/36393、WO 99/35163、WO 99/24398、WO 99/23063、WO98/58902、WO 98/54207、WO 97/03094、WO 97/02289、WO 96/40781、WO96/40641、WO 96/31206、WO 96/22966、WO 96/20216、WO 96/06108、WO96/01644、WO 95/15973、WO 98/53818、WO 98/53814和WO 98/53817；欧洲专利出版物0918059、0842943、0905139和0903353所述的化合物。例如，VLA-4拮抗剂的例子包括而不限于克莱弗奈斯特(clafrinast)或RBx-7796。
例如，血小板活化因子(PAF)拮抗剂可选自美国专利5,155,103；3,850,941；5,274,094；5,422,351；5,541,183；5,049,559；4,734,280和5,492,906所述的化合物。例如，PAF拮抗剂的例子包括而不限于阿帕泛、异丁司特、昔帕泛、卢帕他定或银杏苦内酯(例如，银杏苦内酯A、B或C)及其衍生物。
本发明包括如下方面。例如，用于治疗心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的复合产品或药物、药物组合物、药物包装、药盒和方法，其涉及治疗有效量的至少一种式I的取代的吡咯衍生物和至少一种CETP抑制剂。例如，用于治疗心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的复合产品或药物、药物组合物、药物包装、药盒和方法，其涉及治疗有效量的至少一种式I的取代的吡咯衍生物和托彻普、JTT-705或CP 532623。
用于治疗心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的复合产品或药物、药物组合物、药物包装、药盒和方法，其涉及治疗有效量的至少一种式I的取代的吡咯衍生物和至少一种纤维酸衍生物/贝特类药物。例如，用于治疗心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的复合产品或药物、药物组合物、药物包装、药盒和方法，其涉及治疗有效量的至少一种式I的取代的吡咯衍生物和依托贝特、非诺贝特、氯贝丁酯、吉非贝齐、苯扎贝特、环丙贝特、克利贝特或益多脂。
用于治疗心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的复合产品或药物、药物组合物、药物包装、药盒和方法，其涉及治疗有效量的至少一种式I的取代的吡咯衍生物和，例如，至少一种抗高血压药。用于治疗心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的复合产品或药物、药物组合物、药物包装、药盒和方法，其涉及治疗有效量的至少一种式I的取代的吡咯衍生物和，例如，氨氯地平、洛美利嗪、依拉地平、拉西地平、乐卡地平、马尼地平、贝尼地平、西尼地平、费乐地平、苄普地尔、地尔硫卓、芬地林、尼卡地平、尼莫地平、尼伐地平、尼群地平、尼索地平、唑尼沙胺或尼非地平。
用于治疗心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的复合产品或药物、药物组合物、药物包装、药盒和方法，其涉及治疗有效量的至少一种式I的取代的吡咯衍生物和福森普利、赖诺普利、雷米普利、替莫普利、群多普利、螺普利、喹那普利、哌道普利、恩纳普利、地拉普利、卡托普利、阿拉普利或苯扎普利。用于治疗心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的复合产品或药物、药物组合物、药物包装、药盒和方法，其涉及治疗有效量的至少一种式I的取代的吡咯衍生物和，例如，缬沙坦、依普沙坦、依贝沙坦或氯沙坦。
用于治疗心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的复合产品或药物、药物组合物、药物包装、药盒和方法，其涉及治疗有效量的至少一种式I的取代的吡咯衍生物和，例如，醋丁洛尔、氨磺洛尔、阿罗洛尔、阿替洛尔、苯呋洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、波引洛尔、布库洛尔、布尼洛尔、丁非洛尔、卡替洛尔、卡维洛尔、塞利洛尔、氯拉洛尔、拉贝洛尔、左布诺洛尔、甲吲洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔、塞它洛尔、特他洛尔、替索洛尔和噻吗洛尔。
用于治疗心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的复合产品或药物、药物组合物、药物包装、药盒和方法，其涉及治疗有效量的至少一种式I的取代的吡咯衍生物和，例如，氨磺洛尔、阿罗洛尔、达哌唑、多沙唑嗪、吲哚拉明、萘哌地尔、尼麦角林、哌唑嗪、坦索罗辛和曲马唑嗪。
用于治疗心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的复合产品或药物、药物组合物、药物包装、药盒和方法，其涉及治疗有效量的至少一种式I的取代的吡咯衍生物和至少一种胆汁酸多价螯合剂。用于治疗心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的复合产品或药物、药物组合物、药物包装、药盒和方法，其涉及治疗有效量的至少一种式I的取代的吡咯衍生物和，例如，考来烯胺、考来替泊、考来维仑、普罗布考或烟酸。
用于治疗心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的复合产品或药物、药物组合物、药物包装、药盒和方法，其涉及治疗有效量的至少一种式I的取代的吡咯衍生物和至少一种酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶抑制剂(ACTA抑制剂)。用于治疗心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的复合产品或药物、药物组合物、药物包装、药盒和方法，其涉及治疗有效量的至少一种式I的取代的吡咯衍生物和，例如，F-12511或NTE-122。
用于治疗心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的复合产品或药物、药物组合物、药物包装、药盒和方法，其涉及治疗有效量的至少一种式I的取代的吡咯衍生物和至少一种胆固醇吸收抑制剂。用于治疗心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的复合产品或药物、药物组合物、药物包装、药盒和方法，其涉及治疗有效量的至少一种式I的取代的吡咯衍生物和，例如，依泽替米贝。
用于治疗心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的复合产品或药物、药物组合物、药物包装、药盒和方法，其涉及治疗有效量的至少一种式I的取代的吡咯衍生物和至少一种抗高血糖药，如胰岛素致敏剂/PPAR激动剂、磺酰脲类、双胍、α葡糖苷酶抑制剂、DPP IV抑制剂、GLP-1激动剂或其混合物。用于治疗心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的复合产品或药物、药物组合物、药物包装、药盒和方法，其涉及治疗有效量的至少一种式I的取代的吡咯衍生物和，例如，二甲双胍、匹格列酮、罗格列酮、格列本脲、阿卡波糖、米格列醇、美格鲁特、伏格列波糖、NVP-728、维德利平(vildagliptin)、醋酸艾塞那肽-4、利莱格鲁泰德、艾布更(albugon)、CJC-1131或其混合物。
用于治疗心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的复合产品或药物、药物组合物、药物包装、药盒和方法，其涉及治疗有效量的至少一种式I的取代的吡咯衍生物和，例如，一种或多种5羟色胺重吸收抑制剂、胰脂肪酶抑制剂、大麻素拮抗剂、重组人睫状神经营养因子、β2激动剂、COX-2抑制剂、5-脂质加氧酶抑制剂、磷酸二酯酶IV抑制剂、MMP抑制剂、TNF-α抑制剂、胱冬酶抑制剂、p38丝裂原活化蛋白抑制剂、VLA-4拮抗剂、PAF拮抗剂或其混合物。用于治疗心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的复合产品或药物、药物组合物、药物包装、药盒和方法，其涉及治疗有效量的至少一种式I的取代的吡咯衍生物和氟西汀、非莫西汀、舍曲林、西布曲明、奥利斯特、利莫那班、阿索开、沙丁胺醇、福莫特罗、特布他林、奥西那林、帕瑞考昔、伐地考昔、罗非考昔、齐留通、艾曲路通、西洛司特、罗氟司特、巴马司他(BB-94)、马马司他(BB-2516)、普林司他(AG3340)、BAY12-9566、CGS27023A、英夫利昔单抗、依那西普、D2E7、CDP 571、普那卡生(Vx-740)、Vx-745、BIRB-796、RWJ-67657、SB-239063、克莱弗奈斯特、阿帕泛、异丁司特、昔帕泛、卢帕他定或银杏苦内酯(例如，银杏苦内酯A、B或C及其衍生物)、或其混合物。
本文所用的术语“心血管疾病”是指心血管系统的任何部分所发生的机能紊乱，心血管系统由心脏和全身血管组成。本文所公开的复合药物组合物有意用于治疗或预防心脏和血管的疾病或机能紊乱。心血管疾病的某些例子包括而不限于动脉硬化、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、高脂蛋白血症、高甘油三酯血症、高血压、休克、局部缺血、外周血管疾病、外周动脉疾病、冠心病、心肌梗塞、脑梗塞、心肌微血管疾病、骨质疏松、骨量减少、心绞痛、再狭窄(resterosis)或糖尿病、以及相关疾病。
本文所用的术语“炎性疾病”是指具有本领域所熟知的炎症或变态反应过程特征的任何疾病、状况、特性、基因型或表现型，例如，炎症、急性炎症、慢性炎症、呼吸系统疾病、动脉粥样硬化、再狭窄、哮喘、COPD、过敏性鼻炎、特应性皮炎、脓毒性休克、类风湿性关节炎、肠炎、炎性骨盆病、疼痛、眼炎、乳糜泻、亚急性坏死性脑病、甘油激酶缺乏症、家族性嗜酸细胞增多症(FE)、常染色体隐性痉挛性共济失调、喉炎、结核病、慢性胆囊炎、支气管扩张、矽肺和其他尘肺病、以及其他任何因细胞或组织内的疾病相关基因表达的单独改变或结合其他治疗而导致的炎性疾病、状况、特性、基因型或表现型、
本文所用的术语“药物包装”是指可用于稳定储藏剂型的任何包装，其中包括(a)包含治疗有效量的至少一种取代的吡咯衍生物、至少一种脂质代谢障碍药、减肥药、或抗高血糖药、抗炎药或其混合物，以及任选的药学上可接受的载体的简单药物组合物，或(b)包含治疗有效量的至少一种取代的吡咯衍生物和任选的药学上可接受的载体的第一药物组合物，以及包含至少一种脂质代谢障碍药、减肥药、或抗高血糖药、抗炎药或其混合物和任选的药学上可接受的载体的第二药物组合物。例如，包装可以是玻璃、塑料、条状或发泡包装。
本文所用的术语“药盒”是指包含如下内容的试剂盒：(a)包含治疗有效量的至少一种取代的吡咯衍生物、一种或多种脂质代谢障碍药、减肥药、或抗高血糖药、抗炎药或其混合物，以及任选的药学上可接受的载体的简单药物组合物；处方信息和容器，或(b)包含治疗有效量的至少一种取代的吡咯衍生物和任选的药学上可接受的载体的第一药物组合物，包含一种或多种脂质代谢障碍药、减肥药、或抗高血糖药、抗炎药或其混合物和任选的药学上可接受的载体的第二药物组合物；处方信息和容器。例如，处方信息可包含药效学、药动学、适应症和用法、给药指南、注意事项、每一种药物的剂量或副作用。试剂盒内的容器用于分开第一和第二药物组合物。例如，容器可以是分开的瓶子或分开的锡箔包装，如发泡包装。
在一个实施方式中，本文所用的术语“复合药物组合物”是指包含至少一种取代的吡咯衍生物、和一种或多种脂质代谢障碍药、减肥药、或抗高血糖药、抗炎药或其混合物，以及任选的药学上可接受的载体的简单药物组合物。在第二种实施方式中，复合药物组合物是指包含治疗有效量的至少一种取代的吡咯衍生物和任选的药学上可接受的载体的第一药物组合物，包含一种或多种脂质代谢障碍药、减肥药、或抗高血糖药、抗炎药或其混合物和任选的药学上可接受的载体的第二药物组合物。两种药物组合物可同时、单独或先后给药。
式I所示化合物的药学上可接受的盐包括在本发明的范围内。例如，药学上可接受的盐包括碱金属(例如，钠或钾)或碱土金属(例如，钙或镁)盐以及酸或碱的加成盐。合适的药学上可接受的酸加成盐可用无机酸或有机酸制备。这种无机酸的例子包括而不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等。合适的有机酸包括而不限于脂肪族的、环脂肪族的、芳香族的、杂环的、羧酸的和磺酸的有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟乙酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、二羟基酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、姜黄酸(tumeric acid)、丙酮酸、门冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、水杨酸、对-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(朴酸)、甲磺酸、甲磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基甲磺酸、对氨基苯磺酸、硬脂酸、藻酸(algenic acid)、β-羟基丁酸、环己基氨基磺酸、粘酸和半乳糖醛酸等。药学上可接受的碱加成盐包括而不限于由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备的金属盐或者由伯胺、仲胺和叔胺、环胺、N，N′-二苄乙烯二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二叔醇胺、氨茶碱和普鲁卡因等制备的有机盐。
本发明还包括本文所述的药物的前药。一般来说，这种前药是这些化合物的功能衍生物，在体内可以很容易地转化成所需要的化合物。筛选和制备合适的前药衍生物的常规方法见于《前药设计》(”Design of Prodrugs″)，Bundgaard，Elsevier，1985的描述。本发明还包括代谢物，代谢物一旦被引入到生物系统内就会变成有活性的。如果本发明的化合物至少含有一个手性中心，那么它们就存在相应的对映体。如果本发明的化合物含有两个或两个以上的手性中心，它们可能还存在非对映体。因此，所有的这种异构体和外消旋化合物都包括在本发明的范围之内。而且，本文所述的化合物的某些晶体形式可能作为多形体的形式存在，也包括在本发明的范围内。另外，本文所述的某些化合物可与水(即水合物)或常用的有机溶剂形成溶剂合物。这些溶剂合物也包括在本发明的范围之内。
包含至少一种取代的吡咯衍生物和一种或多种脂质代谢障碍药、减肥药、或抗高血糖药、抗炎药或其混合物的简单组合物，或者包含至少一种取代的吡咯衍生物和一种或多种脂质代谢障碍药、减肥药、或抗高血糖药、抗炎药或其混合物的独立组合物适于通过口服给药、系统给药、局部用药、经皮给药。组合物可制成制剂以使治疗性药物立即释放或持续释放。本文所述的药物可单独给药，但是一般都与合适的“药学上可接受的载体”组成混合物给药。术语“药学上可接受的载体”是指无毒的惰性固体、半固体或液体滤纸、稀释剂、包裹材料或任何种类的制剂辅料。
适于口服的固体制剂包括胶囊、片剂、丸剂、粉末、颗粒和栓剂。对于固体制剂来说，活性化合物可与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体如柠檬酸钠、磷酸二钙，和/或滤纸增容剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、阿拉伯胶；崩解剂如琼脂、碳酸钙、土豆淀粉、aliginic acid、某些硅酸盐和碳酸钠；吸收促进剂如季胺类化合物；湿润剂如鲸蜡醇、甘油、单硬脂酸甘油酯；吸附剂如白陶土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙烯二醇、月桂硫酸钠及其混合物混合。
如果是胶囊、片剂、丸剂，剂型还可以包含缓冲剂。片剂、胶囊、丸剂、颗粒的固体制剂可用包被和外壳如肠衣和药剂学领域所熟知的其他包被制备。
适于口服的液体制剂包括药学上可接受的乳剂、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。对于液体制剂来说，活性化合物可混以水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁烯甘油、二甲基甲酰胺、油(如棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和麻油)、甘油和去水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。
除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可包含佐剂如湿润剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂和香料。
注射剂如无菌注射液、水性或油性悬液可根据本领域的方法利用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂制备。可利用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠。
局部应用或经皮给药的剂型包括软膏、糊剂、乳剂、洗液、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或膏药。活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体以及所需的任何防腐剂或缓冲剂混合。
药学上可接受的制剂可制备成单位剂量的形式。这种形式的制剂可分成包含合适量的活性组分的单位剂量。
本文所述的制剂可利用本领域熟知的方法制成能够提供在给予患者后快速持续或延迟释放活性组分的剂型。组合物可作为储存剂型给药以提供持续的释放，从而限制药物进入大循环。这种制剂可以缓释植入体的形式提供，可以被微囊包埋或者连接到生物可降解聚合物上。化合物可以持续释放制剂如片剂或胶囊的形式给药。持续释放的制剂在给药后可在预期的一段时间内释放活性组分。持续释放的制剂可利用与活性组分表面相容的可生物降解的、可生物蚀解的或可生物吸收的聚合物制备。可持续释放的制剂的例子包括而不限于羟丙基甲基纤维素(HPMC)、氢化植物油(HVO)、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、吡喃复聚物、聚羟丙基甲烯基-氨基酚、聚羟乙基天冬酰氨基酚或棕榈酰残基取代的聚氧乙烯聚赖氨酸、聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、多正酯、聚缩醛、聚二氢吡喃或聚氰基丙烯酸酯。
术语“可生物降解的”是指聚合物成分可通过人体内酶的作用、水解作用和/或其他相似的机制随时间而降解。“可生物蚀解的”是指聚合物成分可因为，或者至少部分因为与周围组织液内的物质接触或细胞作用随时间而腐蚀或降解。“可生物吸收的”是指聚合物成分在哺乳动物体内被细胞或组织破坏和吸收。“生物相容性的”是指聚合物成分不会刺激组织或导致组织实质坏死。
本文所述的药物组合物可以单一剂量的形式组合在一起给药，或者分别、同时或先后给药，每一种组合物都是单一剂量，但是作为同一治疗方案的一部分。有时建议每一种化合物在不同的时间通过不同的途径分别给药。
本文所述的剂型可通过本领域技术人员所熟知的常规方法制备。本发明的药物组合物的剂量可适当参考各个活性组分所推荐的剂量确定，根据患者、年龄、体重、当前的临床症状、给药时间、剂型、给药方法以及活性组分的组合方式等因素来选择给药剂量。
与单独给予各个活性组分相比，本发明的组合物具有明显的协同效应。而且，与单独给予任一活性组分相比，本发明药物组合物所用的剂量减少，同时能够达到足够的疗效，因此，各个组分的副作用也降低了。
下面进行的试验展示了本发明复合的效用。下面的试验是说明性的，不意味着限制本发明的范围。本领域的其他试验方法也可用于展示本文所述的复合的效用。
实施例1：肝脏胆固醇和甘油三酯浓度的测定
(I)用己烷和异丙醇的有机溶剂混合物提取总脂质。提取的脂质通过在含1，4-硫酸哌嗪雌酮、MgCl2-6H2O、游离脂肪酸-牛血清白蛋白和十二烷基硫酸钠的缓冲液中超声使之乳化。然后利用商品化的酶试剂盒来分析所得乳化液内的脂质浓度。参考文献Rodriguez-Sureda等，Anal.Biochem.，343：277-282(2005)。
(II)利用商品化的酶试剂定量测定非人灵长类动物肝脏的脂质提取物内的甘油三酯、游离胆固醇和总胆固醇。脂质通过加入Triton X-100溶于水内。这种方法的优点在于从一个样品中就可以测定各种脂质。参考文献Carr等，Clin.Biochem.，26：39-42(1993)。
实施例2：肝脏酶的测定
(I)HMG-COA还原酶活性：利用经过稍微修改的Harwood等，(1993)的方法确定HM-COA还原酶的活性。制备大鼠的肝微粒体。将肝微粒体加入到TEDK缓冲液中，缓冲液中含有NADP、葡萄糖-6-磷酸、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、[14C]HMG-CoA、[3H]甲羟戊酸，其中[3H]甲羟戊酸作为内标准EDTA用于防止孵育期间甲羟戊酸转化成磷酸甲羟戊酸，在37℃孵育。孵育以后，加入盐酸终止酶催化反应并将新合成的甲羟戊酸转化成甲羟戊酸内酯。然后利用离子交换层析从未反应的底物中分离甲羟戊酸内酯，利用闪烁计数器测定放射活性。参考文献：Harwood等，J.LipidRes.，34：377-395(1993)。
(II)肝脏胆固醇7-α羟化酶活性的测定：肝脏胆固醇7-α羟化酶(CYP7A1)是胆汁酸合成的主要调节酶，根据Shefer等，(1981)的方法确定其活性。去除了内源性胆固醇的大鼠肝脏丙酮粉末用作酶的来源，与[4-14C]胆固醇在37℃共孵育20分钟。终止反应以后提取甾醇成分。利用TLC从反应物中分离产物7-β-羟基胆固醇，利用闪烁计数器测定放射活性。参考文献：Shefer等，J.Lipid Res.，22：532-536(1981)。
实施例3：血清脂质的测定
(I)总胆固醇：利用胆固醇酯酶水解血清内的胆固醇酯。然后利用胆固醇氧化酶将游离胆固醇氧化成释放过氧化氢的相应酮，再用过氧化物酶将其转化成水和氧。副氨基比林(4氨基比林)摄取氧，与酚一起形成粉红色的醌亚胺染料，用515nm/黄绿色滤光器测定。参考文献：Allain等，Clin.Chem.，20：470(1974)。
商品化的试剂盒：胆固醇分析试剂盒(罗氏分子生化诊断试剂盒和兰贝克赛诊断试剂公司(Ranbaxy Diagnostic)。
(II)HDL-C：根据免疫抑制试验进行HDL-C分析。试剂1中的抗人β-脂蛋白抗体与脂蛋白(LDL、VLDL、乳糜微粒)而不是HDL结合。抗原抗体复合物因而形成，当加入试剂2后酶反应被终止。在存在过氧化物酶(POD)的情况下，一旦PDAOS和4-氨酰安替比林发生氧化缩合，酶产生的过氧化氢就与HDL-C反应形成蓝色复合物。通过测定产生的蓝色复合物可以定量测定样品中的HDL-C浓度。这个试验与参考方法有很好的相关性，共存的物质对其无干扰，利用制备好的试剂可以很方便地进行试验。这个试验的优点还在于其稳定性和高度的线性。参考文献：Sampson等，Clin.Chem.，47(3)：532-539(2001)。
商品化试剂盒：HDL-C检测试剂盒(瓦库公司(Wako))。三联脂质筛选试验：同时顺序分析HDL-胆固醇、总胆固醇和甘油三酯。
(III)甘油三酯：水解甘油三酯，然后用氧化酶将游离的甘油氧化成相应的释放过氧化氢的酮，再用过氧化物酶将其转化成水和氧。副氨基比林(4氨基比林)摄取氧，与酚一起形成粉红色的醌亚胺染料，用515nm/黄绿色滤光器测定。参考文献：Geary，Med.J.Aust.，22(1)：385-387(1975)。
商品化的试剂盒：甘油三酯分析试剂盒(兰贝克赛诊断试剂公司、瓦库公司和西格玛公司(Sigma))
(IV)LDL-C：测定血清低密度脂蛋白组分中胆固醇含量的方法包括测定空腹血浆总胆固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇浓度。利用如下公式可以计算LDL-C的浓度：LDL-C＝TC-HDL-C-TG/5。参考文献：Friedewald等，Clin.Chem.，18，6，(1972)。
该方法在甘油三酯的浓度超过400mg/dl时不适用。在这种情况下，下面的试剂盒可用于直接测定。
利用制备好的试剂进行Wako L-型LDL-C试验会得到比较稳定的结果，这样可省略制备步骤并且可用于自动生化分析仪。Wako L-型LDL-C试验有两步反应，第一步反应用于清除非LDL胆固醇(试剂1)，第二步反应是LDL胆固醇的生色反应(试剂2)。通过600nm处产生的蓝色复合物可以定量测定样品中的LDL-C。
商品化的试剂盒：LDL-C分析试剂盒(瓦库公司和基塞姆诊断试剂公司(Genzyme Diagnostic))
(V)VLDL-C：用于测定VLDL-C的试验根据的是免疫比浊法，利用单一特异性的羊抗人血清。利用日立(Hitachi)912TM分析仪测定浊度(美国印第安纳州罗氏诊断试剂公司(Roche Diagnostics，Indianapolis，IN，USA))。参考文献：Rifai等，Clin.Chem.，32(6)：957-961(1986)。
另一种测定VLDL-C的方法首先测定TG，然后利用公式VLDL-C＝0.166×TG计算。这个公式与这个测定方法相比具有相同的或更高的准确度，特别是处于高TG水平时。参考文献：Wilson等，Clin.Chim.Acta.，10-15；1513)：285-91(1985)。
(VI)NEFA：这个NEFA试验利用了体外酶比色法，该方法省略了提取过程，利用现有的临床化学设备可以自动进行。这个酶方法依赖于添加酰基辅酶A合成酶(ACS)时脂肪酸对辅酶A(CoA)的酰化作用。所产生的酰基辅酶A被添加的酰基辅酶A氧化酶(ACOD)氧化，产生过氧化氢。在存在过氧化物酶(POD)时，过氧化氢可使3-甲基-N-乙基-N-(b羟乙基)-苯胺(MEHA)和4-氨酰安替比林发生氧化缩合，生成紫色，利用分光光度计在550n处测定。
商品化的试剂盒：NEFA分析试剂盒(瓦库公司和罗氏(Roche))
(VII)血清/血浆脂质测定：利用磷.香草醛试剂通过分光光度计测定血清/血浆脂质。该方法的线性范围可高达1250mg/dl。浓度达到1240mg/dl或者血清中胆红素的浓度达到20mg/dl也不会产生干扰。参考文献：Frings等，Clin.Chem.，18(7)：(1972)。
实施例4：胆汁酸的测定
在硫代-NAD存在的情况下，3-á羟基类固醇脱氢酶(3-áHSD)可将胆汁酸转化成3-酮类固醇合硫代-NADH。如果存在过量的NADH，酶循环可有效发生，通过测定405nm处吸光度的特异性变化来确定硫代-NADH的形成速率。参考文献：《天然药物教科书》(Textbook of Natural Medicine)，版权属于Pizzorno & Murray，1987，1992。
商品化的试剂盒：总胆汁酸酶分析试剂盒(编号No：BQ042A，BQ公司(B io-Quant))
PPAR-α转活试验：利用全长PPARα构建体、HEK-293细胞系内的大鼠PPAR反应元件(大鼠PPRE)进行转活试验，如以前文献所报道的，只是稍加修改(Frederiksen等，2004)。
简言之，将细胞加入六孔板内，每孔1×106细胞。孵育过夜后，用脂转染胺-2000(因维曲根公司(Invitrogen Corp.))转染细胞。转染混合物包含2μgpCMVscript PPAR-α、4μg大鼠PPRE-pTAL-LUC、1μg pAdvantage、1μgpRL-CMV和14μl脂转染胺-2000。5小时后，用含胎牛血清的最低基础培养基(不含抗生素)替换转染培养基，回收细胞。24小时后用胰酶消化转染细胞，重新接种到96孔NUNC-发光培养板，每孔3×104细胞。24小时后回收细胞，然后加入各种浓度的药物，再孵育18-20小时。加入70μl GLO-裂解缓冲液(因维曲根公司)，通过在室温下孵育然后重复吹打以裂解细胞。每孔取60μl裂解物转移到新板内，每孔加入75μl Dual-Glo底物(因维曲根公司)，根据厂家的说明书读取培养板。参考文献：Frederikson等，JLipid Res.，45：592-601(2004)。
FXR转活试验：按照以前Cui等，(2003)的描述进行试验。简言之，3.2×104HepG2细胞接种到96孔板上，用人全长FXR、人RXRα、人BSEP启动子构建体和pCMV-lacZ构建体转染。每孔内的转染混合物包含0.405μl FuGENE-6、10.4ng pcDNA3.1-hFXR、10.4ng pcDNA3.1-hRXRα、10.4ng pGL3-增强子-hBSEP-启动子-Luc和103.8pCMV-lacZ。然后细胞在含5％CS-FBS和各种浓度的配基的新鲜DMEM中孵育40-48小时。根据常见的说明书利用报告子裂解缓冲液(帕玛咖公司(Promega))制备裂解缓冲液。分别利用荧光素酶缓冲液(帕玛咖公司)和β-D-半乳糖吡喃糖苷(加尔生化公司(Calbiochem))测定细胞提取物内的荧光素酶和半乳糖苷酶活性。参考文献：Cui等，J.Biol.Chem.，278：10214-10220(2003)。
CB 1试验：根据Rinaldi-Carmona等(1995)描述的方法进行CB 1试验。按照标准方法从过量表达hCB1的CHO细胞或从脑组织中分离膜。膜与[3H]-CP55,940(0.2nM)在1ml缓冲液A中孵育1小时。利用Whatman GF/C滤膜[用0.5％(w/v)聚氮丙啶预处理；新泽西州克利夫顿沃特曼公司(Whatman，Clifton，NJ)]和48孔过滤装置(马里兰州盖茨伯格布兰德尔公司(Brandel Inc.，Gaithersburg，MD))通过快速过滤技术收获膜。标记的膜用含0.25％牛血清白蛋白的5ml冷缓冲液A漂洗三次。利用4ml生物荧光液体闪烁液计数结合到滤膜上的放射活性。在存在1μM CP 55,940的条件下测定非特异性结合。参考文献：Rinaldi-Carmona等，Life Sci，56：1941-1947(1995)。
烟酸结合分析：根据Zhang等，(2005)所述的方法克隆、过量表达这些受体并制备膜。通过适当浓度的膜与[3H]烟酸共孵育进行烟酸结合分析，按照Lorenzen等，(2001)描述的方法利用滤膜结合试验分析结合情况。参考文献：Zhang等，Biochem and Biophys.Res.Commun.，334：729-732(2005)以及Lorenzen等，Mol.Pharmacol.，59：349-357(2001)。
分析DGAT2：从小鼠肝脏中制备粗的微粒体组分用于DGAT2试验。按照Dolinsky等，(2004)描述的方法利用粗的微粒体测定合成自放射性甘油二酯的甘油三酯。通过在分析缓冲液内超声破碎来制备含25μM二油酰基甘油(50000d.p.m/试验)和50μM油酰辅酶A的底物悬液。分析缓冲液中含有20mMTris/HCl，pH 7.4，150mM NaCl，4mM MgCl2，20mM NaF，1mM二硫苏糖醇和0.1％CHAPS。通过在试验混合物中加入微粒体(50μg)来启动反应，最终体积为200μl。反应在37℃进行10分钟，通过加入4μl氯仿/甲醇(2∶1，v/v)和750μl水来终止反应。样品在1000g离心10分钟以分离有机相和水相。去掉水相，在通氮气的条件下使有机相干燥。脂质重悬于50μl氯仿/甲醇(2∶1，v/v)中，点在TLC平板上。在己烷/二乙醚/乙酸(体积比为80∶20∶1)中分离脂质，用碘蒸汽染色后观察。通过闪烁计数来确定放射性TAG。参考文献：Dolinsky等，Bichem.J.，378：967-974(2004)。
分析CETP-CETP是一种血浆蛋白，它可以将天然脂质从高密度脂蛋白(HDL)转移给极低密度脂蛋白(VLDL)。利用生物视觉公司(Biovision)的分析试剂盒测定CETP活性。在给定血浆和血清样品来源的CETP存在的条件下，包含荧光天然脂质的供体分子将脂质转移给受体分子。当荧光天然脂质包含在供体分子核心内时处于半淬灭状态。CETP介导的荧光天然脂质向受体分子上的转移导致荧光强度升高(激发波长：465，发射波长：535)。参考文献：美国加州旧金山生物视觉公司(Biovision Corporate，San Francisco，California，USA)。
反转录(RT-PCR)分析：分析正常的和添加营养的小鼠脑样品的基因表达模式，其中包括神经酪氨酸/苏氨酸磷酸酶1、微管相关α-AMPA-2、钙离子和氯离子通道、催乳素、运甲状腺素蛋白和转录因子-NfiXi。方法基本按照Watanabe等，(2001)的描述，该方法包括利用Trizol试剂从正常的和添加食物的动物脑中提取总RNA，然后再通过Rneasy柱纯化。提取以后，利用随机六聚体将总RNA转化成cDNA。利用荧光素标记的引物和目的基因探针通过实时PCR定量测定cDNA，利用内源性对照对数据进行标准化(TaqMan化学)。参考文献：Nakanishi K.，Bioorg.Med.Chem.，13：4987-5000(2005)。
Claims (7)
1.一种复合产品或药物，其包含至少一种具有式I所示结构的取代的吡咯衍生物，其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、前药、代谢物、多形体、互变异构体、外消旋化合物、纯的对映体、非对映体或N-氧化物，
式中：
R1是C1-C6、C3-C6或任选取代的苯基(其中最多可有三个取代基独立选自卤素、C1-C6烷基、氰基或C1-C3全氟烷基)；
R2是任选取代的苯基(其中最多可有三个取代基独立选自氰基、乙酰基或任选取代的氨基，其中最多可有两个氨基取代基独立选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、乙酰基或氨磺酰)；
R3是任选取代的C1-C6烷基或C3-C6环烷基(其中取代基独立选自卤素、羟基、C1-C3烷氧基和保护的羟基)；
R3还可以是-NR8R9，其中R8和R9是任选取代的C1-C6烷基(其中任选的取代基选自卤素、羟基、C1-3烷氧基和保护的羟基)；
R4是
其中R5和R6独立为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基、任选取代的芳基或芳烷基，其中取代基选自卤素、氰基、任选取代的C1-C6烷基(其中最多有两个取代基独立选自羟基、保护的羟基和卤素)、任选取代的氨基(其中最多有两个取代基独立选自SO2R7、COR7或CONHR7，其中R7是C1-C6烷基或芳基)，或乙酰基、三氟甲基或C1-C6烷氧羰基，或R5和R6一起形成具有一个或多个任选杂原子的5-7元环，其中杂原子独立选自氮、氧和硫，或者R4是具有一个或多个杂原子的任选取代的单环、二环或三环杂环，其中所述的杂原子独立选自氧、氮和硫，以及任选的取代基独立选自卤素、羟基、保护的羟基、C1-C3烷氧基、氰基、C1-C3全氟烷基、C1-C6烷基或C3-C6环烷基、芳基或任选取代的芳烷基，其中取代基独立选自卤素、羟基、保护的羟基、C1-C3烷氧基、氰基或C1-C3全氟烷基，以及式I所示化合物的药学上可接受的盐、互变异构体、外消旋化合物、纯的对映体或非对映体和溶剂合物，
前提是，只有在下列情况下R2是苯基：(1)R5或R6是被乙酰基、烷基、环烷基、羟烷基、烷基亚磺酰氨基、乙酰胺基取代的苯基或C3-C6环烷基，或者(2)R5和R6一起形成具有或不具有一个或多个杂原子的5-7元环，其中杂原子选自氮、氧和硫，或者(3)R5或R6是任选被卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基取代的芳烷基，或者(4)R4是具有一个或多个杂原子的任选取代的单环、二环或三环杂环(其中任选的取代基独立选自卤素、羟基、保护的羟基、C1-C3烷氧基、氰基、1-3个碳原子的全氟烷基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基，或任选取代的芳烷基(其中芳烷基取代基独立选自卤素、羟基、保护的羟基、C1-C3烷氧基、氰基或C1-C3全氟烷基)；以及
一种或多种脂质代谢障碍药、减肥药、抗高血糖药、抗炎药或其混合物。
2.如权利要求1所述的产品或药物，其特征在于：
(a)脂质代谢障碍药选自胆固醇酯转移蛋白抑制剂、纤维酸衍生物/贝特类药物、抗高血压药、胆汁酸多价螯合剂、酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸重吸收抑制剂、甘油三酯合成抑制剂、MTP抑制剂、转录调节因子、鲨烯环氧酶抑制剂、LDL受体诱导剂、血小板凝集抑制剂、鱼油、ω3脂肪酸、法尼酯X受体激动剂、肝脏X受体、鲨烯合成酶抑制剂、微粒体甘油三酯和没药脂质；
(b)减肥药选自5-羟色胺重吸收抑制剂、胰脂肪酶抑制剂、大麻素拮抗剂和重组人睫状神经营养因子；
(c)抗高血糖药选自胰岛素致敏剂/PPAR激动剂、磺酰脲类、α葡糖苷酶抑制剂、DPP4抑制剂和GLP-1激动剂；和
(d)抗炎药选自β2激动剂、COX-2抑制剂、5-脂质加氧酶抑制剂、磷酸二酯酶IV抑制剂、MMP抑制剂、TNF-α抑制剂、胱冬酶抑制剂、p38丝裂原活化蛋白抑制剂、VLA-4拮抗剂和PAF拮抗剂。
3.如权利要求2所述的产品或药物，其特征在于：
胆固醇酯转移蛋白抑制剂选自托彻普、JTT-705或CP 532623；
纤维酸衍生物或贝特类药物选自依托贝特、非诺贝特、氯贝丁酯、吉非贝齐、苯扎贝特、环丙贝特、克利贝特或益多脂；
抗高血压药选自氨氯地平及其盐和前药、洛美利嗪、依拉地平、拉西地平、乐卡地平、马尼地平、贝尼地平、西尼地平、费乐地平、苄普地尔、地尔硫卓、芬地林、尼卡地平、尼莫地平、尼伐地平、尼群地平、尼索地平、唑尼沙胺或尼非地平；
胆汁酸多价螯合剂选自考来烯胺、考来替泊、考来维仑、普罗布考或烟酸；
酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶抑制剂选自F-12511或NTE-122；
胆固醇吸收抑制剂选自依泽替米贝；
MTP抑制剂选自巴马司他(BB-94)、马马司他(BB-2516)、普林司他(AG3340)、BAY 12-9566或CGS27023A；
5-羟色胺重吸收抑制剂选自氟西汀、非莫西汀、氟西汀、舍曲林或西布曲明；
胰脂肪酶抑制剂选自奥利斯特；
大麻素拮抗剂选自利莫那班；
重组人睫状神经营养因子选自阿索开；
胰岛素致敏剂/PPAR激动剂选自吡格列酮、罗格列酮或莫格他唑；
磺酰脲类选自格列本脲；
α葡糖苷酶抑制剂选自阿卡波糖、米格列醇、美格鲁特或伏格列波糖；
DPP4抑制剂选自阿卡波糖、米格列醇、美格鲁特或伏格列波糖；
GLP-1激动剂选自醋酸艾塞那肽-4、利莱格鲁泰德或CJC-1131；
β2-激动剂选自沙丁胺醇、福莫特罗、特布他林、或奥西那林；
COX-2抑制剂选自帕瑞考昔、伐地考昔或罗非考昔；
5-脂质加氧酶抑制剂选自齐留通或艾曲路通；
磷酸二酯酶IV抑制剂选自RBx-11082、西洛司特或罗氟司特。
MMP抑制剂选自巴马司他(BB-94)、马马司他(BB-2516)、普林司他(AG3340)、BAY 12-9566或CGS27023A；
TNF-α抑制剂选自英夫利昔单抗、依那西普、D2E7或CDP 571；
胱冬酶抑制剂选自普那卡生(Vx-740)；
p38丝裂原活化蛋白抑制剂选自Vx-745、BIRB-796、RWJ-67657或SB-239063；
VLA-4拮抗剂选自克莱弗奈斯特或RBx-7796；以及
PAF拮抗剂选自阿帕泛、异丁司特、昔帕泛、卢帕他定或银杏苦内酯及其衍生物。
4.如权利要求1所述的复合产品或药物，其特征在于，所述至少一种取代的吡咯衍生物以及一种或多种脂质代谢障碍药、减肥药、抗高血糖药、抗炎药或其混合物是分别给药的。
5.如权利要求1所述的复合产品或药物，其特征在于，所述至少一种取代的吡咯衍生物以及一种或多种脂质代谢障碍药、减肥药、抗高血糖药、抗炎药或其混合物是同时给药的。
6.如权利要求1所述的复合产品或药物，其特征在于，所述至少一种取代的吡咯衍生物以及一种或多种脂质代谢障碍药、减肥药、抗高血糖药、抗炎药或其混合物是先后给药的。
7.一种治疗心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的方法，该方法包括：
给予有此需要的哺乳动物治疗有效量的如权利要求1所述的复合产品或药物。
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