KR20030089948A

KR20030089948A - (ｒ)-3,4-에폭시-1-부탄올의 제조방법

Info

Publication number: KR20030089948A
Application number: KR1020020027877A
Authority: KR
Inventors: 천종필; 황재광; 하승범; 조익행; 유지욱
Original assignee: 삼성정밀화학 주식회사
Priority date: 2002-05-20
Filing date: 2002-05-20
Publication date: 2003-11-28
Also published as: WO2003097624A1; AU2003228111A1

Abstract

본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 (R)-3,4-에폭시-1-부탄올의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 (S)-3-알킬 혹은 아릴술포닐옥시-부티로락톤을 출발물질로 하여 온화한 조건에서 환원 반응시켜 신규 중간체인 2-알킬 혹은 아릴술포닐옥시-1,4-부탄디올을 제조하고, 염기 존재 하에 에폭시화 반응으로 효과적으로 키랄 센터 역전화를 수행함으로써, 산업적으로 경제적인 방법에 의해 고수율로 (R)-3,4-에폭시-1-부탄올을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

(Ｒ)-3,4-에폭시-1-부탄올의 제조방법{Process for preparation of (R)-3,4-epoxy-1-butanol}

[화학식 1]

광학활성을 갖는 3,4-에폭시-1-부탄올은 생물학적 혹은 화학적으로 다양한 키랄 중간체 제조를 위해 중요한 합성원료로 사용되고 있다. 예컨대, 생물학적으로 중요한 화합물인 컴팻틴(Compactin)과 밀베마이신(Milbemycin)[TetrahedronLett. 1984, 25, 2101,Synthesis621∼623, 1992] 등의 중간체 물질, 신경 전달제 (R)-GABOB[J. Org. Chem. 1984, 49, 3707∼3711]의 중간체 물질, 카바페넴 항생제 [Heterocycles, 24, 5, 1986, 국제특허공개 WO 88/08845]의 핵심 중간체 등의 원료물질로 키랄 화합물을 제조하는데 있어서 매우 중요한 화합물로 사용되어져 이에 대한 연구가 많이 진행되어져 왔다.

3,4-에폭시-1-부탄올 제조와 관련된 종래의 기술을 살펴보면 다음과 같다.

아릴 알코올류를 출발물질로 하여 금속 촉매하에 비대칭 에폭시화 반응하여 광학활성을 갖는 3,4-에폭시-1-부탄올을 제조하는 방법이 알려져 있다[J. Org. Chem. 1984, 49, 3707∼3711, 미국특허 4, 471, 130,Tetrahedron: Asymmetry, 9, 3895∼3901, 1998,Macromol. Symp. 156, 125∼136, 2000]. 이와 같은 기술은 수율이 낮고, 또한 광학순도가 23 ∼ 55 %ee 로 낮은 단점이 있다.

S-말릭산으로부터 여러 단계를 거쳐 광학활성을 갖는 3,4-에폭시-1-부탄올을 합성하는 방법이 보고되어 있다[J. Org. Chem., 1981, 46, 1208,Tetrahedron, 40, 1208, 1984,Chem. Lett. 363, 1985]. 상기 방법은 여러 단계를 거치는 단점과 상업적으로 다루기 어려운 LiAlH4를 사용하는 문제점이 있다.

1,2,4-부탄트리올을 디에톡시페닐포스포란을 이용한 포스포란릴레이션과 시클로디히드레이션를 이용하여 3,4-에폭시-1-부탄올을 제조하는 방법이 보고되어 있다[J. Am. Chem. Soc., 108, 24, 1986]. 이 방법의 경우에 비싼 시약을 사용하며, 부산물로 3-히드록시테트라퓨란이 20% 정도 생성되는 단점이 있다.

4-할로-3-히드록시-부탄노에이트를 환원제로 환원하고, 에폭시화반응을 하여(S)-3,4-에폭시-1-부탄올을 합성하는 기술[일본특허공개 평 2-174733], (S)-에리스로울로오스로부터 여러 단계를 거쳐 합성하는 기술[Tetrahedron Lett. 28, 40, 4759∼4760, 1987], 리파제 효소를 이용한 에스터의 가수분해[J. Am. Chem. Soc. 106, 7250∼7251, 1984], 비대칭 사이오페놀의 첨가반응[Chem. Lett. 363∼366, 1985], 그리고 5-알콕시-2(5H)-프란온에 비대칭 1,4-첨가반응[Tetrahedron, 44, 23, 7213∼7222, 1988] 등 여러 가지 방법이 보고되어져 왔다.

그리고, 본 발명과 가장 유사한 방법으로 D- 혹은 L-아스파틱산을 출발물질로 하여 아미노기를 할로겐화기로 변형시키고 B2H6의 환원제에 의한 환원반응으로 2-할로-1,4-부탄디올을 제조한 다음, 에폭시화 반응에 의해 키랄 센터 역전화를 시켜 (R)-3,4-에폭시-1-부탄올을 제조하는 방법이 알려져 있다[Heterocycles, 1986, 24, 5, Synthesis, 621∼623, 1992]. 그러나, 상기 방법은 핵심 중간체 물질인 2-할로-1,4-부탄디올을 제조하기 위해 값 비싸고 상업적으로 다루기 어려운 환원제인 B2H6를 사용하는 단점이 있다.

이에, 본 발명의 발명자들은 (R)-3,4-에폭시-1-부탄올을 상업적으로 손쉽고 경제적으로 제조하기 위해 노력하였다. 그 결과, (S)-3-알킬 혹은 아릴술포닐옥시-부티로락톤을 출발물질로 하여 온화한 조건에서 상업적으로 취급하기 쉬운 환원제로 환원 반응시켜 신규 중간체인 2-술포닐옥시-1,4-부탄디올을 제조하고, 염기 존재 하에 에폭시화 반응으로 효과적으로 키랄 센터 역전화를 수행함으로써, 간단하고 경제적으로 (R)-3,4-에폭시-1-부탄올을 고수율로 제조함으로써 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본발명은 종래의 발명에 비해 상업적으로 온화한 조건에서 간단한 방법에 의해 고수율로 (R)-3,4-에폭시-1-부탄올을 제조하는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

본 발명은 다음 화학식 2로 표시되는 (S)-3-알킬 혹은 아릴술포닐옥시-부티로락톤을 환원반응시켜 다음 화학식 3으로 표시되는 2-술포닐옥시-1,4-부탄디올을 중간체로 제조한 다음; 상기 화학식 3으로 표시되는 중간체를 염기 존재 하에 키랄 센터를 역전화시키는 에폭시화 반응을 수행하여 다음 화학식 1로 표시되는 (R)-3,4-에폭시-1-부탄올을 제조하는 방법을 그 특징으로 한다.

상기에서, R은 C₁∼C₁₂의 알킬기, 아릴기 혹은 치환된 아릴기를 나타낸다.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 출발물질로 (S)-3-알킬 혹은 아릴술포닐옥시-부티로락톤을 선택하고, 상업적으로 다루기 쉬운 환원제를 이용하여 온화한 조건으로 환원반응시켜 2-술포닐옥시-1,4-부탄디올을 중간체로 합성 경유한 후에, 염기 존재하에서 에폭시화반응시켜 키랄 센터를 역전화하는 일련의 제조방법으로 (R)-3,4-에폭시-1-부탄올을 경제적으로 손쉽게 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명이 출발물질로 선택 사용하고 있는 상기 화학식 2로 표시되는 (S)-3-알킬 혹은 아릴술포닐옥시-부티로락톤은 천연의 탄수화물로부터 제조된 (S)-3-히드록시-γ-부티로락톤[미국특허 5,292,939, 미국특허 5,319,110, 미국특허 5,374,773, 미국특허 6,124,122, 미국특허 6,221,639]과 술폰산류와의 반응에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 이때, 술포닐화제로는 알킬술폰산의 무수물, 알킬술포닐 클로라이드 또는 아릴술포닐 클로라이드를 사용하며, 구체적으로 예시하면 C₁∼C₁₂의 알킬 술폰산 무수물, 알킬술포닐 클로라이드, 아릴술포닐 클로라이드를 사용하며, 바람직하게는 메탄술포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔술포닐 클로라이드를 사용하는 것이다.

본 발명에 따른 제조방법을 수행하는데 있어, 상기 화학식 2로 표시되는 (S)-3-알킬 혹은 아릴술포닐옥시-부티로락톤의 환원반응에 사용되는 환원제는 상업적으로 다루기 쉬운 붕소금속화합물 바람직하기로는 NaBH₄, Ca(BH₄)₂등을 사용한다. 환원제는 0.5 ∼ 5 당량 범위 내에서 사용하며, 바람직하기로는 0.5 ∼ 2 당량 범위로 사용한다. 환원반응용매는 유기용매 단독 혹은 혼합용매를 사용하며, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 트리클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 그리고 디옥산 등의 단독 혹은 혼합용매를 사용한다. 환원반응온도는 -10 ∼ 40 ℃ 조건으로 진행되며, 바람직하기로는 0 ∼30 ℃에서 진행한다. 그리고, 반응시간은 1 ∼ 24 시간이며, 바람직하기로는 1 ~ 4 시간이다.

다음 과정은, 상기 환원반응 결과로 생성된 상기 화학식 3으로 표시되는 2-알킬 혹은 아릴술포닐옥시-1,4-부탄디올을 염기 존재 하에 에폭시화 반응으로 키랄 센터 역전화를 수행함으로써 본 발명에서 목적으로 하는 상리 화학식 1로 표시되는 목적물을 제조할 수 있다. 이때, 사용되는 염기로는 무기염기 또는 유기염기 모두 사용될 수 있다. 무기염기라 함은 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염 등을 일컫는 것으로 구체적으로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물, 알콕시물 또는 탄산염 등이 포함된다. 그리고, 유기염기라 함은 지방족 또는 방향족의 아민류 등을 일컫는 것으로 구체적으로는 알킬아민, 아릴아민 등이 포함된다. 상기한 염기는 1 ∼ 10 당량 범위내에서 사용하며, 바람직하기로는 1 ∼ 3 당량 범위로 사용한다. 에폭시화 반응을 수행함에 있어 반응용매는 물, 극성유기용매 또는 물과 극성유기용매의 혼합용액을 사용하며, 바람직하게는 물, 저급알콜 또는 알콜 수용액을 사용하는 것이다. 에폭시화 반응온도는 0 ∼ 50℃ 조건으로 진행되며, 바람직하기로는 10 ∼ 30 ℃에서 진행한다. 그리고, 에폭시화 반응시간은 1 ∼ 24 시간이며, 바람직하기로는 2 ∼ 5 시간이다.

이와 같은 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같은 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 : (S)-2-메탄술포닐옥시-1,4-부탄디올의 제조

2ℓ 반응기에 NaBH₄(42 g, 1.11 mol)와 이소프로피알코올 300 ㎖를 넣은 후, 5∼10 ℃로 냉각시키고 동온도에서 교반하였다. 그리고, 무수 테트라히드로퓨란 1 ℓ에 (S)-3-메탄술포닐옥시-부티로락톤(200 g, 1.11 mol)을 50 ℃에서 용해한 용액을 상기 반응액에 2 시간에 걸쳐 15 ℃로 유지하면서 서서히 적가하였다. 동온도에서 2 시간 교반한 후, 반응이 완결되면 10% 염산수용액(0.7 mol, 283 ㎖)를 5 ℃에서 1 시간 적가하여 반응액의 pH 3∼3.5를 맞추었다. 반응액을 동온도에서 30 분간 교반한 후, 반응액을 증발 농축하였다. 농축된 액을 메탄올 800 ㎖를 가하고 진공 농축하였다. 상기 방법을 2회 반복한 후, 에틸아세테이트 700 ㎖로 용해하고, 감압여과한 다음 진공 농축하여 2-메탄술포닐옥시-1,4-부탄디올 173 g(수율 85%)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O, ppm) δ1.88(m, 2H), 3.15(s, 3H), 3.52∼3.80(m, 4H), 4.85(m, 1H)

실시예 2 : (S)-2-메탄술포닐옥시-1,4-부탄디올의 제조

상기 실시예 1 방법에 의거하여 환원제로 NaBH₄대신 Ca(BH₄)₂·2 THF(118.7 g, 0.55 mol)를 사용하여 (S)-2-메탄술포닐옥시-1,4-부탄디올 179.9 g(수율 88%)을 얻었다.

¹H-NMR(D_2O, ppm) δ1.88(m, 2H), 3.15(s, 3H), 3.52∼3.80(m, 4H), 4.85(m, 1H)

실시예 3 : (S)-2-p-톨루엔술포닐옥시-1,4-부탄디올의 제조

2ℓ 반응기에 NaBH₄(32.5 g, 0.86 mol)와 이소프로피알코올 300 ㎖를 넣은 후, 5∼10 ℃로 냉각시키고 동온도에서 교반하였다. 그리고, 디클로로메탄 300 ml에 (S)-3-p-톨루엔술포닐옥시-부티로락톤(220 g, 0.86 mol)을 용해한 용액을 상기 반응액에 2 시간에 걸쳐 15 ℃로 유지하면서 서서히 적가하였다. 동온도에서 2 시간 교반한 후, 반응이 완결되면 10% 염산수용액(0.7 mol, 219㎖)를 5 ℃에서 1 시간 적가하여 반응액의 pH 3∼3.5를 맞추었다. 반응액을 동온도에서 30 분간 교반한 후, 반응액을 증발 농축하였다. 농축된 액을 메탄올 800 ㎖를 가하고 진공 농축하였다. 상기 방법을 2회 반복한 후, 에틸아세테이트 700 ㎖로 용해하고, 감압여과한 다음 진공 농축하여 2-p-톨루엔술포닐옥시-1,4-부탄디올 194.4 g(수율 87%)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O, ppm) δ1.65(m, 2H), 2.24(s, 3H), 3.25 ~ 3.49(m, 4H), 4.52(m, 1H), 7.27(d, 2H), 7.63(d, 2H)

실시예 4 : (R)-3,4-에폭시-1-부탄올의 제조

2 ℓ반응기에 2-메탄술포닐옥시-1,4-부탄디올(173 g, 0.94 mol)과 메탄올 1 ℓ를 넣고 녹인 후, 무수 K₂CO₃(129.9 g, 0.94 mol)를 가하고 상온에서 4 시간 교반하였다. 반응이 완결되면 반응액을 감압 여과하고 메탄올을 진공 농축시켰다. 농축된 액을 디클로로메탄 1 ℓ에 녹인 후, 포화 소금물 100 ㎖로 세척하고, 디클로로 메탄층을 얻었다. 또한 포화 소금물 층을 디클롤로메탄 600 ㎖로 2회 재 추출한 후, 디클로로메탄 층을 합하여 진공 농축하여 목적하는 화합물을 잔사로 얻었다. 이 목적물을 3 torr, 65 ℃에서 증류하여 목적화합물을 순수한 상태로 74.5 g(수율 90%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, ppm) δ1.74(m, 1H), 1.89(br, 1H), 2.00(m, 1H), 2.61(m, 1H), 2.82(t, 1H), 3.12(m, 1H), 3.83(t, 2H)

실시예 5 : (R)-3,4-에폭시-1-부탄올의 제조

상기 실시예 4 방법에 의거하여 출발물질을 2-메탄술포닐옥시-1,4-부탄디올 대신 (S)-2-p-톨루엔술포닐옥시-1,4-부탄디올(160g, 0.61mol)를 사용하여 에폭시화 반응시켜 (R)-3,4-에폭시-1-부탄올 47.7 g(수율 88%)을 얻었다.

본 발명에 따른 제조방법은 (S)-3-알킬 혹은 아릴술포닐옥시-부티로락톤을 출발물질로 하여 온화한 조건에서 상업적으로 취급하기 쉬운 환원제로 환원 반응시켜 신규 중간체인 2-알킬 혹은 아릴술포닐옥시-1,4-부탄디올을 제조하고, 염기 존재하에 에폭시화 반응으로 효과적으로 키랄 센터 역전화를 수행함으로써, 간단하고 경제적인 방법으로 (R)-3,4-에폭시-1-부탄올을 고수율로 목적물을 효과적으로 제조할 수 있다.

따라서, 본 발명은 고 수율로 손쉽게 대량 생산이 가능함으로써, 종래의 방법에 비해 산업적으로 제조하는데 매우 효과적인 방법이다.

Claims

다음 화학식 2로 표시되는 (S)-3-알킬 혹은 아릴술포닐옥시-부티로락톤을 환원반응시켜 다음 화학식 3로 표시되는 2-술포닐옥시-1,4-부탄디올을 중간체로 제조한 다음;

상기 화학식 3으로 표시되는 중간체를 염기 존재 하에 에폭시화 반응하여 키랄 센터가 역전화된 다음 화학식 1로 표시되는 (R)-3,4-에폭시-1-부탄올을 제조하는 과정이 포함되는 것을 특징으로 (R)-3,4-에폭시-1-부탄올의 제조방법.

[화학식 1]

상기 화학식에서, R은 C₁∼C₁₂의 알킬기, 아릴기 혹은 치환된 아릴기를 나타낸다.
제 1 항에 있어서, 상기 환원반응은 붕소금속화합물을 환원제로 사용하는 것을 특징으로 하는 (R)-3,4-에폭시-1-부탄올의 제조방법.
제 2 항에 있어서, 상기 환원반응은 NaBH₄및 Ca(BH₄)₂중에서 선택된 붕소금속화합물을 환원제로 사용하는 것을 특징으로 하는 (R)-3,4-에폭시-1-부탄올의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 환원반응은 -10 ∼ 40 ℃ 온도조건으로 수행하는 것을 특징으로 하는 (R)-3,4-에폭시-1-부탄올의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 에폭시화 반응은 0 ∼ 50 ℃ 온도조건으로 수행하는 것을 특징으로 하는 (R)-3,4-에폭시-1-부탄올의 제조방법.