KR100338571B1

KR100338571B1 - Ｄ（＋）,ｌ（－）말릭산 및 그의 에스테르 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR100338571B1
Application number: KR1019990055400A
Authority: KR
Inventors: 장두옥; 김중곤; 송성호; 박희중
Original assignee: 박희중
Priority date: 1999-12-07
Filing date: 1999-12-07
Publication date: 2002-05-27
Also published as: KR20010054545A

Abstract

본 발명은 식품의 성분이나, 의약품 기타 화학약품의 출발물질로 유용한 D(+), L(-) 말릭산과 그의 에스테르유도체를 합성하는 신규한 방법에 관한 것이다.

본 발명은 종래의 방법들의 제조비용이나 광학순도, 독성 등의 문제점을 해결하기 위하여 개발된 것으로, 아조비스이소부티로나이트릴을 개시제로 사용하여 (R, R)- 및 (S, S)- 타르타릭산 디에스테르의 사이크릭티오노카보네이트와 하이포포스포러스산을 반응시켜 R(+)- 및 S(-)- 말릭산 디에스테르유도체를 만들고, 이 디에스테르유도체를 가수분해하여 D(+)-(혹은 R(+)-) 및 L(-)-(혹은 S(-)-) 말릭산을 제조하는 것을 특징으로 하며, 광학 고순도의 생성물을 단시간에 고수율로 얻을 수 있는 효과가 있다.

Description

Ｄ（＋）, Ｌ（－） 말릭산 및 그의 에스테르 유도체의 제조 방법 { Method of synthesizing Ｄ（＋）, Ｌ（－）and their ester derivatives }

본 발명은 식품의 성분이나 많은 의약품 및 화학약품의 출발물질로 유용하게 사용 되는 D(+), L(-) 말릭산 및 그의 에스테르 유도체(ester derivatives)를 만드는 신규 방법에 관한 것이다.

상기의 D(+), L(-) 말릭산 과 그의 에스테르 유도체를 제조하는 종래의 방법들은 유럽특허 0 802 260 A2 (1997), 일본특허 56439 (1982), 204741 (1985), 316491(1992), 103680 (1993), 188 (1995), 143891 (1995) 미국특허 4,912,042 국제특허 98/10061 (1998), 및 여러 공지된 문헌 (Wynberg, H. et al., Journal of American Chemical Society, Vol. 104. p 166, 1982; Gao, Y. et al., Tetrahedron Letters, Vol. 32. No 27, pp 3155 - 3158, 1991; Rho, H. Synthetic Communications, Vol. 28. No 5, pp 843 - 847, 1998 등에 소개 되어 있다.

이들 공지된 특허 및 문헌에 기재된 방법들은 미생물을 이용하는 방법과 화학적인 방법으로 대별된다. 미생물을 이용하는 방법은 여러 종류 및 특별한 종의 미생물을 사용하는 방법들이 있는데 각각 수율이 낮거나 광학순도가 낮은 단점 및배양 배지에 비싼 유도물질(inducer)들을 넣거나 고도의 활성(high activity)를 갖는 특별한 종의 미생물만을 사용 해야 하는 제약이 있었다. 화학적 방법도 퀴닌(quinine)등과 같은 비싼 용해조제(resolution agent)를 사용함으로써 경제적이지 못한 단점이 있거나, 여러 반응 단계를 거쳐야 한다거나, 광학 순도가 낮다거나 또는 비싸거나 독성이 강한 약품(agent)를 사용 해야 하는 등의 문제점이 있었다.

본 발명의 목적은 상기한 공지의 기술들의 단점을 해결하여 경제적이면서도 독성이 적고, 취급이 용이한 방법으로 광학활성 말릭산과 그 에스테르 유도체를 합성하는 방법을 제공함에 있다. 본 발명에서 사용하는 광학활성 말릭산 및 그의 에스테르 유도체의 합성법은 비교적 입수가 용이하면서도 환경 친화적인 물질인 하이포포스포러스산 (hypophosphorous acid; 이하 HPA)를 아조비스이소부티로나이트릴(azobisisobutyronitrile; 이하 AIBN)을 이용하여 출발물질인 (R, R)- 및 (S, S)- 타르타릭산 디에스테르(tartaric acid diester)의 사이크릭티오노카보네이트 (cyclic thionocarbonate)와 반응시켜 광학활성 말릭산 디에스테르로 만들고 이 디에스터 중간체를 가수분해 시켜 D(+)- (혹은 R(+)-) 및 L(-)- (혹은 S(-)-)말릭산을 제조하는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 광학활성 말릭산과 그의 에스테르 유도체의 합성방법은 입수가 용이하면서도 환경 친화적인 물질인 HPA와 AIBN을 출발물질인 (R, R)- 및 (S, S)- 타르타릭산 디에스테르(tartaric acid diester)의 사이크릭티오노카보네이트(cyclic thionocarbonate)와 반응시켜 거의 정량적으로 짧은 시간에 높은 수율 및 광학 고순도의 R(+)- 및 S(-)- 말릭산 디에스테르로 만드는 단계와, 이 디에스테르 중간체를 가수분해 시켜 높은 수율 및 광학 고순도의 D(+)- (혹은 R(+)-) 및 L(-)- (혹은 S(-)-)말릭산을 제조하는 단계로 이루어진다.

본 발명의 광학활성 말릭산 및 그 에스테르유도체를 합성하는 과정은 다음의 반응식1과 2의 화학반응식으로 표시할 수 있다.

본 발명에 의한 광학활성 말릭산과 그의 에스테르유도체를 합성하는 방법을 좀 더 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

상기 제1단계에서는 출발물질인 (R, R)-, 및 (S, S)- 타르타릭산 디에스테르의 사이크릭티오노카보네이트(I-a, b)에 대해 몰비 1.5이상(바람직하게는 1.5 ~ 5.0몰)의 HPA(50% 수용액)와 몰비 0.05이상(바람직하게는 0.05 - 1.0몰)의 반응개시제인 AIBN을 사용하여, 반응온도 30∼100℃의 범위에서 30분 동안 반응시킴으로써 광학 고순도의 R(+)- 및 S(-)- 말릭산 디에스테르 유도체(II-a, b)를 높은 수율로 얻을 수 있다. 이 단계에서 HPA와 AIBN의 몰비가 각각 3.5, 0.2 이고, 반응온도는 80 ℃일 때 가장 높은 광학순도와 수율의 R(+)- 및 S(-)- 말릭산 디에스테르 유도체(II-a, b)를 얻을 수 있었다. 이 단계의 반응에 사용하는 반응용매로는 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 디옥산, N, N-디메틸포름아미드 등이 가능하지만, 디옥산를 사용할 때 가장 좋은 결과를 얻을 수 있었다.

제2단계에서는 각각 상기 제1단계에서 합성한 R(+)- 및 S(-)- 말릭산 디에스테르유도체(II-a, b)를 가성소다 같은 무기염기 존재하에 가수분해 하는 것과 같은 통상의 방법에 의해 가수분해 함으로써 최종 생성물인 D(+)- 및 L(-) 말릭산(III-a, b)을 얻는다.

출발물질인 (R, R)- 및 (S, S)- 타르타릭산 디에스테르의 사이크릭티오노카보네이트(I-a, I-b)는 각각 (R, R)- 및 (S, S)- 타르타릭산이나 (R, R)- 및 (S, S)- 타르타릭산 디에스테르로부터 공지의 방법(Corey, E. J. et al., Tetrahedron Letters, Vol. 23, pp 1979 - 1982, 1982; Alpegiani, M. et al., Journal of Organic Chemistry. Vol. 52, p 278, 1987)에 의해 80% 이상의 수율로 쉽게 얻어진다.

이하에서는 본 발명의 D(+), L(-) 말릭산 및 그의 에스테르 유도체의 제조 방법을 몇 가지 실시예를 통하여 설명한다. 다만, 각 실시예는 본 발명의 제조방법을 설명하기 위한 것으로 이하의 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1] R(+)-말릭산 디n-부틸에스테르의 합성

1.1 (R, R)- 타르타릭산 디n-부틸에스테르의 사이크릭티오노카보네이트의 합성

(R,R)- 타르타릭산 디n-부틸에스테르 1.58 g(6.02 mmol)을 디클로로메탄 (CH₂Cl₂)50 ㎖에 넣은 후, 4-디메틸아미노피리딘 1.77 g(14.5mmol)을 넣고 녹였다. 다음에 반응 온도를 0℃로 낮추고, 티오포스겐 0.32 ㎖(4.25 mmol)를 10분 동안에 걸쳐 천천히 적가하였다. 1시간 정도 교반을 실시하여 반응이 완결된 후, 디클로로메탄(CH₂Cl₂)으로 희석시키고 물로 세 번 씻어 주었다. 무수황산마그네슘을 사용하여 건조한 후, 감압 증류하여 용매를 제거하고, 실리카젤 칼럼(헥산:메틸렌크로라이드 = 4:6)으로 분리하여 노란색 오일상의 생성물 (R, R)- 타르타릭산 디n-부틸에스테르의 사이크릭티오노카보네이트 1.5 g(82%)을 얻었다.¹H NMR (CDCl₃) δ0.87 (t, J=7㎐, 6H), 1.20-1.73 (s, 8H), 4.29 (t, J=6.3㎐, 4H), 5.34 (s, 2H)

1.2 R(+)-말릭산 디n-부틸에스테르의 합성

1.1에서 얻어진 (R, R)- 타르타릭산 디n-부틸에스테르의 사이크릭티오노카보네이트 110 mg(0.36mmol)에 1,4-디옥산 2 ㎖ , HPA 50% 수용액 0.13 ㎖(1.26 mmol), AIBN 12mg(0.072 mmol)을 넣고 80℃에서 30분 정도 교반하였다. 반응이 완결된 후 디클로로메탄(CH₂Cl₂)으로 희석 시키고, 포화 탄산수소나트륨(NaHCO₃) 수용액으로 씻어 주었다. 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 증류하여 용매를 제거하여 무색 오일상의 생성물 R(+)-말릭산 디n-부틸에스터 82 mg(92%)을 얻었다.¹H NMR (CDCl₃) δ0.93 (t, J=7㎐, 6H), 1.20-1.73 (m, 8H), 2.78-2.84 (m, 2H), 3.24 (d, J=5.4㎐, 1H), 4.05-4.28 (m, 4H), 4.41-4.56 (m, 1H); [a]_D ²⁵= +10.5 (c 1.1, EtOH)

[실시예 2] R(+)-말릭산 디에틸에스테르의 합성

2.1 (R, R)- 타르타릭산 디에틸에스테르의 사이크릭티오노카보네이트의 합성

(R,R)- 타르타릭산 디에틸에스테르 1 g(4.85 mmol)을 디클로로메탄(CH₂Cl₂) 40 ㎖에 넣은 후, 4-디메틸아미노피리딘 1.42 g(11.6 mmol)을 넣어 용해시켰다. 반응 온도를 0℃로 낮추고 티오포스겐 0.44 ㎖(5.82 mmol)를 10분간에 걸쳐 천천히 적가 하였다. 1시간 정도 교반하여 반응이 완결된 다음, 디클로로메탄(CH₂Cl₂)으로 희석 시키고 물로 세 번 씻어 주었다. 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 감압 증류하여 용매를 제거한 후, 실리카젤 칼럼(헥산:에틸아세테이트 = 7:3)으로 분리하여 연한 갈색 오일상의 생성물 (R, R)- 타르타릭산 디에틸에스테르의 사이크릭티오노카보네이트 1.01 g(84%)을 얻었다.¹H NMR (CDCl₃) δ1.36 (t, J=7㎐, 6H), 4.36 (q, J=7.2㎐, 4H), 5.36 (s, 2H)

2.2 R(+)-말릭산 디에틸에스테르의 합성

2.1에서 얻어진 (R, R)- 타르타릭산 디에틸에스테르의 사이크릭티오노카보네이트 120 mg(0.48 mmol), 1,4-디옥산 2 ㎖, HPA 50% 수용액 0.18 ㎖(1.69 mmol), AIBN 16 mg(0.097 mmol)을 넣고 80℃에서 3시간 정도 교반 하였다. 반응이 완결된 후, 디클로로메탄(CH₂Cl₂)으로 희석 시킨 다음, 포화 탄산수소나트륨(NaHCO₃) 수용액으로 씻어 주었다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 증류하여 용매를 제거하여 무색 오일상의 생성물 R(+)-말릭산 디에틸에스테르 80 mg (87 %)을 얻었다.¹H NMR (CDCl₃) δ1.20-1.42 (m, 6H), 2.79-2.85 (m, 2H), 3.28 (d, J=5.3㎐, 1H), 4.07-4.56 (m, 5H); [a]_D ²⁵= +11.2 (c 0.95, EtOH)

[실시예 3] R(+)-말릭산 디메틸에스테르의 합성

3.1 (R, R)- 타르타릭산 디메틸에스터의 사이크릭티오노카보네이트 합성

(R,R)- 타르타릭산 디메틸에스테르 1 g(5.61 mmol)을 디클로로메탄(CH₂Cl₂) 40 ㎖에 넣은 후, 4-디메틸아미노피리딘 1.65 g(13.5 mmol)을 넣어 용해 시켰다. 반응 온도를 0℃로 낮춘 다음, 티오포스겐 0.51 ㎖(6.74 mmol)를 10분 동안에 걸쳐 천천히 적가 하였다. 1시간 정도 교반하여 반응이 완결된 후, 디클로로메탄(CH₂Cl₂)으로 희석하고, 물로 세 번 씻어 주었다. 무수 황산마그네슘을 사용하여 건조 시킨 다음, 감압 증류하여 용매를 제거하고 실리카젤 칼럼(헥산:메틸렌크로라이드 =3:5:6:5)으로 분리하여 노란색 오일상의 생성물 (R, R)- 타르타릭산 디메틸에스테르의 사이크릭티오노카보네이트 1.06 g(85 %)을 얻었다.¹H NMR (CDCl₃) δ3.92 (s.6H), 5.40 (s, 2H)

3.2 R(+)-말릭산 디메틸에스테르의 합성

3.1에서 얻어진 (R, R)- 타르타릭산 디메틸에스테르의 사이크릭티오노카보네이트 111 mg(0.50 mmol), 1,4-디옥산 2 ㎖, HPA 50% 수용액 0.18 ㎖(1.76 mmol), AIBN 17 mg(0.101 mmol)을 넣고 80℃에서 1시간 정도 교반 하였다. 반응이 완결된 후, 디클로로메탄(CH₂Cl₂)으로 희석하고 포화 탄화수소나트륨(NaHCO₃) 수용액으로 씻어 주었다. 남은 탄화수소나트륨(NaHCO₃)층을 디클로로메탄(CH₂Cl₂)으로 세 번 정도 더 씻어 주었다. 유기층을 무수 황산마그네슘을 사용하여 건조 시킨 다음, 감압 증류하여 용매를 제거하여 무색 오일상의 생성물 R(+)-말릭산 디메틸에스테르 69 mg (85 %)을 얻었다.¹H NMR (CDCl₃) δ2.81-2.87(m, 2H), 3.40 (d, J=5.1 ㎐, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.45-4.60 (m, 1H); [a]_D ²⁵= +9.6 (c 2.3, EtOH)

[실시예 4] D(+)- (혹은 R(+)-) 말릭산의 합성

실시예 1에서 합성한 R(+)-말릭산 디n-부틸에스테르 246 mg(1.0mmol)을 물 1.5㎖에 녹인 다음, 가성소다 220mg(5.5mmol)을 물 2 ㎖에 녹인 용액을 0 ℃에서 20 분 동안에 걸쳐 천천히 적가하고, 20 ℃에서 2시간 정도 충분히 교반하였다. 반응이 완결 되면, 이온교환수지(Dowex 50W)를 통해 여과 시키고, 여과액을 감압 증류하여 물을 제거 하여 흰색의 고체 결정물 D(+)- 말릭산 123 mg(92 %)을 얻었다. m.p = 106 - 108^oC;¹H NMR (D₂O) δ 3.3 (d, 2H), 4.96 (t, 1H); [a]_D ²⁵= +28.9 (c 5, pyridine)

[실시예 5] D(+)-말릭산의 합성

실시예 2에서 합성한 R(+)-말릭산 디에틸에스테르를 상기 실시예 4의 방법과 동일한 방법으로 가수분해하여 92 % 의 수율로 D(+)- 말릭산을 얻었다.

[실시예 6] D(+)-말릭산의 합성

실시예 3에서 합성한 R(+)-말릭산 디메틸에스테르를 상기 실시예 4의 방법과 동일한 방법으로 가수분해하여 90%의 수율로 D(+)- 말릭산을 얻었다.

[실시예 7] S(-)-말릭산 디n-부틸에스테르 의 합성

7.1 (S, S)- 타타릭산 디n-부틸에스테르의 사이크릭티오노카보네이트 합성

(S, S)- 타타릭산 디n-부틸에스테르 1.58 g(6.02 mmol)을 디클로로메탄(CH₂Cl₂)50 ㎖에 넣은 후, 4-디메틸아미노피리딘 1.77 g(14.5mmol)을 넣어 용해시켰다. 반응 온도를 0℃로 낮춘 다음, 티오포스겐 (0.32 mL, 4.25 mmol)을 10분 동안에 걸쳐 천천히 적가하였다. 1시간 정도 교반하여 반응이 완결된 후, 디클로로메탄 (CH₂Cl₂)으로 희석 시키고 물로 세 번 씻어 주었다. 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시킨 다음, 감압 증류하여 용매를 제거하고 실리카젤 칼럼(헥산:메틸렌크로라이드 = 4:6)으로 분리하여 노란색 오일상의 생성물 (S, S)- 타르타릭산 디n-부틸에스테르의 사이크릭티오노카보네이트 1.47 g(80%)을 얻었다.¹H NMR (CDCl₃) δ0.87 (t, J=7㎐, 6H), 1.21-1.72 (s, 8H), 4.28 (t, J=6.3㎐, 4H), 5.34 (s, 2H)

7.2 S(-)-말릭산 디n-부틸에스테르의 합성

5.1에서 얻어진 (S, S)- 타르타릭산 디n-부틸에스테르의 사이크릭티오노카보네이트 110 mg(0.36mmol)에 1,4-디옥산 2 ㎖, HPA 50% 수용액 0.13 ㎖(1.26 mmol), AIBN 12mg(0.072 mmol)을 넣고 80℃에서 30분 정도 교반 하였다. 반응이 완결된 후 디클로로메탄(CH₂Cl₂)으로 희석 시키고 포화 탄산수소나트륨(NaHCO₃) 수용액으로 세척하였다. 무수황산마그네슘을 사용하여 건조한 다음, 감압 증류하여 용매를 제거하여 무색 오일상의 생성물 S(-)-말릭산 디n-부틸에스테르 81.1 mg(91%)을 얻었다.¹H NMR (CDCl₃) δ0.93 (t, J=7㎐, 6H), 1.21 - 1.73 (m, 8H), 2.77 - 2.83 (m, 2H), 3.24 (d, J=5.4㎐, 1H), 4.04 - 4.28 (m, 4H), 4.41 - 4.56 (m, 1H)

[실시예 8] L(-)- (혹은 S(-)-) 말릭산 의 합성

실시예 7에서 합성한 S(-)-말릭산 디 n-부틸에스테르 246 mg(1.0mmol)을 물 1.5 ㎖ 에 녹인 다음, 가성소다(NaOH) 220 mg(5.5mmol)을 물 2 ㎖ 에 녹인 용액을 0 ℃ 에서 20분 동안에 걸쳐 천천히 적가하고, 20 ℃에서 3시간 정도 충분히 교반을 실시하였다. 반응이 완결된 다음에 이온교환수지(Dowex 50W)를 통해 여과 시키고, 여과액을 감압 증류하여 물을 제거 시켜, 흰색의 고체 결정물 L(-)- 말릭산 122mg (91 %)을 얻었다. m.p = 105 - 107^oC;¹H NMR (D₂O) δ 3.3 (d, 2H), 4.97 (t, 1H); [a]_D ²⁵= -29 (c 5.5, pyridine)

본 발명에 의한 D(+), L(-) 말릭산 및 그의 에스테르 유도체를 제조하는 방법은 비교적 저렴한 원료물질인 (R, R)- 및 (S, S)- 타타릭산이나 (R, R)- 및 (S, S)- 타타릭산 디에스테르로부터 쉽게 합성할 수 있는 (R, R)- 및 (S, S)- 타타릭산 디에스테르의 사이크릭티오노카보네이트를 출발물질로 하고, 입수가 용이하면서 환경친화적인 화학약품인 하이포포스포러스산과 아조비스이소부티로나이트릴을 사용하여, 의약품이나 화학약품의 원료로서 유용한 D(+), L(-) 말릭산과 D(+)-, L(-)- 말릭산 에스테르 유도체를 고순도와 높은 수율로 짧은 시간 내에 합성할 수 있는 유용한 방법을 제공한다.

Claims

반응식 3 및 반응식 4의 구조식 (Ⅰ-a) 및 (Ⅰ-b)의 광학활성 타르타릭산 디에스테르의 사이크릭티오노카보네이트 유도체를 하이포포스포러스산(HPA)과 반응시킴으로써 구조식 (Ⅱ-a) 및 (Ⅱ-b)의 R(+) 및 S(-)- 광학활성 말릭산 디에스테르유도체를 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 광학활성 말릭산 디에스테르 유도체를 제조하는 반응에서 사용하는 용매는 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 디옥산 또는 N, N-디메틸포름아미드 중의 하나인 것을 특징으로 하는 광학활성 말릭산 디에스테르 유도체 제조방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 반응은 30 ~ 100℃의 온도 범위에서 행하는 것을 특징으로 하는 광학활성 말릭산 디에스테르 유도체 제조방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 반응에서의 광학활성 타르타릭산 디에스테르의 사이크릭티오노카보네이트 유도체와 하이포포스포러스산(HPA)와의 몰비는 1.5이상인 것을 특징으로 하는 광학활성 말릭산 디에스테르 유도체 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 반응의 개시제로 아조비스이소부티로나이트릴(AIBN)을 사용하여 반응효율을 높이는 것을 특징으로 하는 광학활성 말릭산 디에스테르 유도체 제조방법.
제5항에 있어서, 상기 아조비스이소부티로나이트릴(AIBN)은 광학활성 타르타릭산 디에스테르의 사이크릭티오노카보네이트 유도체에 대해 몰비로 0.05이상을 사용하는 것을 특징으로 하는 광학활성 말릭산 제조방법.
상기 제1항에서 제조한 R(+) 및 S(-)- 광학활성 말릭산 디에스테르유도체를 통상의 가수분해방법으로 가수분해함으로써 반응식 3 또는 4의 D(+)- 및 L(-)- 광학활성 말릭산(Ⅲ-a, Ⅲ-b)을 제조하는 방법.