CN102321007A

CN102321007A - 一种奥拉西坦化合物、制备方法及其药物组合物

Info

Publication number: CN102321007A
Application number: CN201110200730A
Authority: CN
Inventors: 高志峰; 张文静; 董新明; 刘聪敏; 周杰; 韩彩霞
Original assignee: Shijiazhuang Pharmaceutical Group Ouyi Pharma Co Ltd
Current assignee: Shijiazhuang Pharmaceutical Group Ouyi Pharma Co Ltd
Priority date: 2011-07-18
Filing date: 2011-07-18
Publication date: 2012-01-18
Anticipated expiration: 2031-07-18
Also published as: CN102321007B

Abstract

一种奥拉西坦化合物、制备方法及其药物组合物，所述化合物具有下式结构：

·0.25H₂O。本发明还提供了所述化合物的制备方法以及以其为活性物质的药物组合物。本发明化合物与奥拉西坦相比，具有更好的稳定性，更适于制备各种形式的药物制剂及贮存、使用。

Description

一种奥拉西坦化合物、制备方法及其药物组合物

技术领域

本发明涉及一种新的奥拉西坦化合物，具体的讲涉及奥拉西坦水合物，及其制备方法和含其药物组合物，属医药领域。

背景技术

奥拉西坦（oxiracetam）是一种合成的羟基氨基丁酸（GABOB）环状衍生物，具有如下结构：

奥拉西坦是作用于中枢网状结构的拟胆碱能的益智药，奥拉西坦能改善思维、提高智力、记忆力和学习成绩，能够减少电休克所致的记忆力损伤。在与学习和记忆有关的动物模型中，有显著的特异活性，小鼠跳台试验、避暗试验和水迷宫试验等3种学习记忆试验及大鼠主动回避条件反射试验，均证明奥拉西坦对化学物质所致的学习记忆障碍有显著的改善作用和学习记忆促进作用。攀杆实验还证明奥拉西坦可拮抗患有原发性高血压脑血管损伤大鼠学习能力的降低，选择性地激活大脑皮层的整体功能。

动物实验证明本品对脑代谢有促进作用，能提高大鼠皮质和海马部分乙酰胆碱的运转，其对磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺合成的促进作用比脑复康明显增强。还可促进蛋白质的合成，增加脑磷酸酯酶A1的活性，还可抑制脑酯碱分解，可促进缺氧后EEG恢复，激活腺苷酸激活酶，使ATP合成，增加脑内能量储存，提高ATP转化和RNA合成。可透过血脑屏障，对特异性中枢神经道路有刺激作用。本品还可保护皮层血管的损伤。

研究开发具有良好制剂特性的奥拉西坦新技术以提高并拓展其应用对于医药领域而言无疑是非常重要的课题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有良好稳定性的奥拉西坦化合物。

本发明所述目的是以如下技术方案实现的：

所述奥拉西坦化合物为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，更具体的讲，所述化合物为1/4水合物，其具有式（Ⅰ）结构式：

·0.25H₂O 。

本发明所述的奥拉西坦化合物分子式为C₆H₁₀N₂O₃·0.25H₂O，分子量为162.5。

本发明所述的奥拉西坦化合物在常温下以及分别在高温60℃、高湿92.5％、光照4500Lx条件下非常稳定，从而更有利于药物制剂的生产和贮存。

本发明的另一目的在于提供上述奥拉西坦化合物的制备方法，所述方法按如下步骤进行：

取平均粒径为10-20μm的奥拉西坦，溶于85℃热水中，逐步冷却并搅拌，析出结晶，过滤分离出该结晶，再在一定条件下干燥，得本发明所述奥拉西坦化合物。

上述制备化合物的方法，所述逐步冷却并搅拌为，首先冷却至10～15℃、搅拌1小时，再冷却至0～5℃、搅拌1小时，最后冷却至-5-0℃，搅拌5小时。

上述制备化合物的方法，所述干燥的条件为温度20-30℃、相对湿度60-80％、干燥5-7小时；其中温度优选25℃，相对湿度优选70%，干燥时间优选6小时。

本发明所述制备奥拉西坦化合物的方法，具有无有机溶剂参与反应，无污染，易操作等特点，适合于规模化应用。

本发明的再一个目的是提供含有上述奥拉西坦化合物的药物组合物。

本发明所述的奥拉西坦化合物可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂制成药物组合物，也可与其他药用活性成分制成药物组合物。药物组合物最小制剂单元中含有本发明所述奥拉西坦化合物的量以奥拉西坦计200-2000mg，优选400mg、1000mg。

上述药物组合物，可以是任何临床上可接受的剂型形式，包括口服及肠胃外给药形式的各种剂型。用于口服时，可以是片剂、胶囊、软胶囊、口服液、糖浆、颗粒、滴丸、口崩片、缓释片、缓释胶囊、控释片或控释胶囊；用于肠胃外给药途径时，可以是水针、冻干粉针、无菌粉针或输液。本发明药物组合物优选注射剂型，包括含有本发明所述奥拉西坦化合物的冻干剂型或注射液等。

上述药物组合物，所述药学上可接受的载体或赋形剂可选自适用于口服制剂的药用赋形剂，包括填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、表面活性剂或吸附载体等。

上述药物组合物，所述药学上可接受的载体或赋形剂可选自适用于注射剂的药用赋形剂，包括溶剂、抗氧剂、助溶剂、吸附剂、渗透压调节剂或PH调节剂。

药物组合物最小制剂单元是指一片，一颗胶囊，一袋颗粒或一支注射剂等。

本发明所述的奥拉西坦化合物与上市的奥拉西坦活性形式都是奥拉西坦，故适用于使用奥拉西坦的所有疾病场合。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步详述。

实施例1：本发明所述奥拉西坦化合物的制备，

取平均粒径在10-20μm奥拉西坦15.8g，加入800ml85℃的热水溶解，冷至15℃搅拌1小时，再冷至5℃搅拌1小时，最后冷却至0℃，搅拌5小时，析出结晶，过滤，将滤饼于30℃、80％相对湿度条件下干燥7小时，得到本发明所述奥拉西坦化合物15.18g，收率93.4％。

元素分析：

元素分析	实际值％	理论值％
			C	44.29	44.30
H	6.47	6.46
			N	17.19	17.21
O	31.89	32

用卡尔-费休氏法测得本发明所述奥拉西坦化合物中的水分为2.73％(理论：2.76％)；热重分析结果表明为1/4水合物的特征。

实施例2：本发明所述奥拉西坦化合物的制备，

取平均粒径在10-20μm奥拉西坦158g，加入8000ml 85℃的热水溶解，冷至10℃搅拌1小时，再冷至0℃搅拌1小时，最后冷却至-5℃，搅拌5小时，析出结晶，过滤，将滤饼于20℃、60％相对湿度条件下干燥5小时，得到本发明所述奥拉西坦化合物155.5g，收率95.7％。

元素分析：

元素分析	实际值％	理论值％
			C	44.27	44.30
H	6.43	6.46
			N	17.15	17.21
O	31.94	32

用卡尔-费休氏法测得本发明所述奥拉西坦化合物中的水分为2.71％(理论：2.76％)；热重分析结果表明为1/4水合物的特征。

实施例3：本发明所述奥拉西坦化合物的制备，

取平均粒径在10-20μm奥拉西坦158g，加入8000ml 85℃的热水溶解，冷至10℃搅拌1小时，再冷至0℃搅拌1小时，最后冷却至-5℃，搅拌5小时，析出结晶，过滤，将滤饼于25℃、70％相对湿度条件下干燥6小时，得到本发明所述奥拉西坦化合物158.6g，收率97.6％。

元素分析：

元素分析	实际值％	理论值％
			C	44.23	44.30
H	6.47	6.46
			N	17.16	17.21
O	32.07	32

用卡尔-费休氏法测得本发明所述奥拉西坦化合物中的水分为2.77％(理论：2.76％)；热重分析结果表明为1/4水合物的特征。

实施例4：本发明所述奥拉西坦化合物胶囊（400mg）的制备，

C₆H₁₀N₂O₃·0.25H₂O 400g，（以奥拉西坦计）

微晶纤维素 56g，

可压性淀粉 78g，

羧甲基淀粉钠 46g，

2%羟丙基甲基纤维素乙醇液适量，

硬脂酸镁 20g，

制成 1000粒；

工艺：

1、原、辅料分别粉碎过80目筛备用；

2、取2％HPMC加浓度为30～95％药用乙醇制成5～10％的溶液，即得；

3、取奥拉西坦1/4水合物、微晶纤维素、可压性淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入2%HPMC乙醇溶液制软材，16目筛制粒，60℃干燥；

4、16目筛整粒，加入硬脂酸镁混合10分钟，使均匀，灌装胶囊即得。

实施例5：本发明所述奥拉西坦化合物胶囊（200mg）的制备，

C₆H₁₀N₂O₃·0.25H₂O 200g，（以奥拉西坦计）

微晶纤维素 28g，

可压性淀粉 39g，

羧甲基淀粉钠 23g，

2%羟丙基甲基纤维素乙醇液适量，

硬脂酸镁 10g，

制成 1000粒；

工艺：

1、原、辅料分别粉碎过80目筛备用；

实施例6：本发明所述奥拉西坦化合物冻干制剂（1000mg）的制备，

C₆H₁₀N₂O₃·0.25H₂O 1000g，（以奥拉西坦计）

山梨醇 300g，

5%氢氧化钠溶液 4.8ml

注射用水加至 5000ml

共制成 1000瓶；

工艺：

精确称取处方量的本发明所述奥拉西坦化合物和山梨醇，溶于4500ml的注射用水中，加入适量针用活性炭0.02%（W/V）1g，60℃加热15分钟，滤过脱炭，滤液用5%NaOH约 4.8ml调pH值至4.5～6.0，加注射用水至5000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤，检查其澄清度，滤液的主药含量、pH值，合格后，灌装于10ml的管制瓶中，冷冻干燥，封胶塞，压铝盖，经检验合格后包装。

实施例7：本发明所述奥拉西坦化合物注射液（2000mg）的制备，

C₆H₁₀N₂O₃·0.25H₂O 2000g，（以奥拉西坦计）

山梨醇 400g，

5%氢氧化钠溶液 5.4ml

注射用水加至 10000ml

共制成 1000瓶；

工艺：

精确称取处方量的本发明所述奥拉西坦化合物和山梨醇，溶于9000ml的注射用水中，加入适量针用活性炭0.02%（W/V）1g，，60℃加热15分钟，滤过脱炭，滤液用5%NaOH约 5.4ml调pH值至4.5～6.0，加注射用水至10000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤，检查其澄清度，滤液的主药含量、pH值，合格后，灌装于20ml的安瓿瓶中，熔封，并于115℃热压灭菌30分钟，检验合格后包装。

实施例8：本发明所述奥拉西坦化合物在高温条件下的稳定性试验，

取实施例1-3所得本发明所述奥拉西坦化合物置扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，分别置密封洁净容器中，在60℃条件下放置5天；分别于第0天和第5天取样，检测，结果如下：

在60℃高温条件放置变化情况

时间	0天：有关物质	5天：有关物质	有关物质变化
				实施例1	0.21%	0.34%	0.13%
实施例2	0.23%	0.38%	0.15%
				实施例3	0.19%	0.31%	0.12%

由上表可见，在60℃高温条件放置本发明所述奥拉西坦化合物的有关物质变化不大，对高温的稳定性很好。

实施例9：本发明所述奥拉西坦化合物在高湿条件下的稳定性试验。

取实施例1-3所得奥拉西坦化合物置扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，置恒湿密闭容器中，于92.5％相对湿度条件下放置5天；分别于第0天和第5天取样，检测，结果如下：

在92.5％相对湿度高湿条件下放置变化情况

时间	0天：有关物质	5天：有关物质	有关物质变化
				实施例1	0.29%	0.48%	0.19%
实施例2	0.27%	0.50%	0.23%
				实施例3	0.24%	0.41%	0.17%

由上表可见，在92.5％相对湿度高湿条件下本发明所述奥拉西坦化合物有关物质有升高极小，对高湿稳定。

实施例10：本发明所述奥拉西坦化合物在强光照射条件下的稳定性试验。

取实施例1-3所得本发明所述奥拉西坦化合物置扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，置光照箱，于照度5000Lx条件下放置5天，分别于第0天和第5天取样，检测，结果如下：

在光照5000Lx条件下放置变化情况

时间	0天：有关物质	5天：有关物质	有关物质变化
				实施例1	0.18%	0.27%	0.09%
实施例2	0.19%	0.32%	0.13%
				实施例3	0.17%	0.24%	0.07%

由上表可见，在光照5000Lx条件下放置5天后，本发明所述奥拉西坦化合物的有关物质变化不大，对光照的稳定性很好。

Claims

1.一种奥拉西坦化合物，其特征在于，所述奥拉西坦化合物为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，所述化合物具有下式结构：

Figure 2011102007302100001DEST_PATH_IMAGE001

·0.25H₂O 。

2.一种制备如权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，它按如下步骤进行：

取平均粒径为10-20μm的奥拉西坦，溶于85℃热水中，逐步冷却并搅拌，析出结晶，过滤分离出该结晶，再在一定条件下干燥，得奥拉西坦化合物。

3.根据权利要求2所述的制备化合物的方法，其特征在于，所述逐步冷却并搅拌为首先冷却至10～15℃搅拌1小时，再冷却至0～5℃搅拌1小时，最后冷却至-5-0℃，搅拌5小时。

4.根据权利要求3所述制备化合物的方法，其特征在于，所述干燥的条件为温度20-30℃、相对湿度60-80％、干燥5-7小时。

5.根据权利要求4所述制备化合物的方法，其特征在于，所述温度为25℃，相对湿度为70%，干燥时间为6小时。

6.一种药物组合物，其特征在于，它使用如下化合物作为活性成分，所述化合物具有下式结构：

·0.25H₂O 。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物最小制剂单元中含有所述奥拉西坦化合物的量以奥拉西坦计200～2000mg。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是任何临床上可接受的药物剂型。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述剂型为冻干剂型或注射液剂型。