CN104356042A - 一种新固体形式的奥拉西坦及其制备方法、用途和药物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种痴呆治疗药奥拉西坦新固体形式及制备方法、用途和含其药物。本发明提供的新固体形式的奥拉西坦，具有如式(I)所示的结构，是以奥拉西坦为药物活性成分，以牛磺酸为共晶形成物，制备而成的药物共晶，其制备方法工艺简单、操作简便。该新固体形式的奥拉西坦保持了原料药原有的药效，在溶解性、稳定性和生物利用度上有明显的改观，实验表明本发明提供的新固体形式的奥拉西坦的各项药代动力学参数更理想，生物利用度显著提高，更有利于药物制剂的生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种奥拉西坦及其制备方法、用途和药物，尤其涉及一种痴呆治疗药奥拉西坦新固体形式及制备方法、用途和含其药物。
背景技术
药物的固体形态不同往往会导致理化性质，如溶解度、溶出度、稳定性、引湿性等的不同，进而影响生物利用度、药效和毒副作用；在制剂的研究中，药物的不同固体形态具有不同的颗粒性质及粉体性质，如粒子的外观、大小、孔隙率、粉末的流动性，这些都会影响制剂产品的制备工艺及质量，甚至临床疗效，所以药物固体形态的选择是制剂研究中要考虑的重要因素。因此，对API固体形态的研究目前已成为新药开发中的一个重要方面。药物的固体形态种类主要有多晶型、盐、水合物或溶剂化物以及共晶(cocrystal)。
共晶是一类已为人所知但研究较少的固体存在形式，英国剑桥结构数据库(CSD)收录的共晶仅1950多种，远远低于其他固体形态的数量。药物共晶，指的是活性药物成分(active pharmaceutical ingredient，API)与共晶形成物(cocrystal former，CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中，API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。与盐类、溶剂化物等其他固体形态相比，共晶在药物研发中有着更大的优势。首先，对于盐来说，因为成盐依赖于离子态的API与酸或碱之间的静电引力作用，所以成盐仅仅适用于可电离的药物，而共晶中API和CCF之间依赖的是分子间作用力，共晶是中性分子间连接的产物。也就是说，对于那些不可解离的药物，共晶是一种重要的改变固体形态的手段。其次，相对于溶剂化物来说，目前药学上可接受的溶剂种类很少，并且由于在固体中溶剂分子容易迁移并且有很高的蒸气压，溶剂化物易于发生去溶剂化而转化成无定形或结晶型。共晶中CCF极少有易挥发或升华的特性，发生相分离等物理变化的情况也就很少，晶体更加稳定。因此，药物共晶作为一种改善药物活性成分(API)物理化学特性的固体形态，具有种类多、适用范围广、稳定的优点，近年来越来越受到重视，具有很大的应用潜力。
奥拉西坦，化学名称为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式为C6H10N2O3，分子量为158.16，结构如式1所示。奥拉西坦为白色结晶性粉末；无臭，味微甜；在水中易溶，在甲醇或乙醇中极微溶解，在丙酮、三氯甲烷或苯中几乎不溶。熔点为166-170℃。
奥拉西坦是一种促智药物，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，提高大脑中ATP(三磷酸腺酐)/ADP(二磷酸腺酐)的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加，促进脑代谢，并透过血脑屏障对特异性中枢神经道路有刺激作用；可改善老年性痴呆和记忆障碍症患者的记忆和学习功能，广泛用于轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍的治疗，疗效确切，安全性好，是临床应用良好的抗痴呆治疗药物，深受医生和患者的认可。随着人口老龄化进程的加快，痴呆患病率不断上升，痴呆症治疗药物市场规模迅速扩大，已成为畅销药物。因此痴呆药物领域越来越受到关注，成为医药行业新药研发的热点。
目前针对奥拉西坦固体形态的研究不太多，主要涉及一些新晶型、水合物的开发和利用，而本发明致力于提供一种全新的固体形式的奥拉西坦。
发明内容
本申请人长期致力于奥拉西坦原料药的深度和广度研究，以期开发出多种形式的奥拉西坦原料药用于药物制剂。
本发明的一个目的是提供一种全新固体形式的奥拉西坦，并对其结构进行表征。该新固体形式的奥拉西坦提高了原料药的溶解性、稳定性和生物利用度。
本发明的另一个目的是提供制备上述新固体形式的奥拉西坦的方法。
本发明的再一个目的是提供上述新固体形式的奥拉西坦的用途和包含该新固体形式的奥拉西坦的药物。
本发明所述的目的是通过以下技术方案实现的。
一种新固体形式的奥拉西坦，其具有如式(I)所示的结构，该新固体形式的奥拉西坦是以奥拉西坦为药物活性成分(API)，以牛磺酸为共晶形成物(CCF)，由一个奥拉西坦分子与一个牛磺酸分子通过氢键结合在一起组成基本结构单元的药物共晶。
牛磺酸，具有式(II)结构，化学名2-氨基乙磺酸，分子式为C2H7NO3S，分子量为125.15，是一种白色或类白结晶或结晶性粉末；无臭，味微酸；在水中溶解，在乙醇、乙醚或丙酮中不溶，熔点为305℃。牛磺酸是一种特殊的氨基酸，是人体必不可少的一种营养元素，具有促进婴幼儿脑组织和智力发育、提高神经传导和视觉机能、防止心血管病、改善内分泌状态，增强人体免疫、抑制白内障、改善记忆等多种生理功能；目前在我国主要用于医药，并作为药用物质收载于《中国药典》2010年版第二部。：
对本发明新固体形式的奥拉西坦，使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱用2θ角表示，其特征峰值出现在6.496±0.2°，9.516±0.2°，17.358±0.2°，19.818±0.2°，21.941±0.2°，进一步的特征峰出现在10.622±0.2°，12.201±0.2°，23.059±0.2°，24.077±0.2°，29.820±0.2°，更进一步的特征峰出现在15.575±0.2°，18.639±0.2°，24.952±0.2°，32.200±0.2°，33.320±0.2°，34.359±0.2°，具体见附图1。经与奥拉西坦和牛磺酸物理混合物的XRPD图谱比较，两者产生了明显差异，表明在奥拉西坦与牛磺酸之间形成了一种新的晶体结构。
对本发明新固体形式的奥拉西坦进行DSC和TGA表征，结果如附图2和3所示。DSC结果显示，新固体形式的奥拉西坦最大吸热峰出现在138℃，不同于API和CCF的熔点168℃、305℃，故此峰是一个新产生的吸热峰，表明新固体形式的奥拉西坦是一个新产生的相，这个新的吸热峰138℃即为新固体形式的奥拉西坦的熔点。热重曲线TGA图谱显示，在室温至260℃之间，物质分解之前没有失重，表明在本发明新固体形式的奥拉西坦中没有溶剂包藏。
本发明制备的新固体形式的奥拉西坦保持了原料药原有的药效，在溶解性、稳定性和生物利用度上都有明显的改观，可以作为原料药用于药物制剂的生产和储存。
本发明提供的新固体形式的奥拉西坦制备方法为溶液冷却法，包括：将奥拉西坦和牛磺酸加入水-丙酮混合溶剂中，加热至70～80℃，搅拌或超声使溶解，缓慢降温，搅拌析晶，静置后过滤，干燥得到新固体形式的奥拉西坦。
作为优选，奥拉西坦和牛磺酸的摩尔比为1:1。
作为优选，水-丙酮混合溶剂中丙酮的体积分数为45-65％，更优选为55％。
作为优选，反应溶液体系中奥拉西坦与溶剂的质量体积(g/ml)比为1：5～40，更优选的奥拉西坦与溶剂的质量体积比(g/ml)为1：10～20，更优选1：15。
作为优选，缓慢降温过程，控制在6小时降温至10℃。
作为优选，搅拌析晶过程，控制搅拌转速在20～40转/分，更优选控制在30转/分。
作为优选，所述静置后过滤，静置时间为4～6小时，更优选5小时。
作为优选，干燥为减压干燥，干燥的温度为30～40℃，更优选为35℃；干燥时间为4-6小时，更优选5小时。
本发明提供的制备方法以奥拉西坦和牛磺酸为原料，通过在水和有机溶剂组成的混合溶剂体系中先加热溶解，再降温析晶的过程，制得本发明提供的新固体形式的奥拉西坦，该方法工艺简单，操作简便易行，便于大规模的工业化生产。
本发明提供的新固体形式的奥拉西坦在制备治疗神经系统疾病药物中的应用。
所述的神经系统疾病为血管性痴呆、老年性痴呆、脑损伤及其引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍症。
本发明还提供一种药物，包括治疗有效量的本发明提供的新固体形式的奥拉西坦及药学上可以接受的辅料。
作为优选，本发明提供的药物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、丸剂、滴丸剂、注射液、冻干粉针剂，最优选为胶囊剂和冻干粉针剂。
优选的，所述药物的冻干粉针剂中各组分的质量份数为：
新固体形式的奥拉西坦 10份-100份
赋形剂 1份-50份
更优选的，赋形剂为山梨醇和/或甘露醇。
优选的，所述药物的胶囊剂中各组分的质量份数为：
新固体形式的奥拉西坦 100-1000份
分散剂 5-300份
润滑剂 1-100份
更优选的，分散剂为十二烷基硫酸钠，润滑剂为滑石粉和/或微粉硅胶。
本发明的有益效果：
本发明提供了具有式(I)所示结构的新固体形式的奥拉西坦，对其结构进行了表征，并提供了其制备方法和用途。本发明提供的新固体形式的奥拉西坦保持了奥拉西坦本身的药效，在溶解性、稳定性和生物利用度上都有明显的改观，其制备方法工艺简单、操作简便。实验表明，本发明提供的新固体形式的奥拉西坦与奥拉西坦市售品相比休止角减小，流动性更好，各项药代动力学参数AUC0-t、Cmax、Tmax更优，生物利用度得到显著提高，更利于药物制剂的生产。
附图说明
图1本发明所述的新固体形式的奥拉西坦的XRPD图。
图2本发明所述的新固体形式的奥拉西坦的DSC图。
图3本发明所述的新固体形式的奥拉西坦的TGA图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但只是用于帮助理解本发明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明，不对本发明构成任何限制。
实施例1 本发明所述新固体形式的奥拉西坦的制备
称取奥拉西坦15.8g和牛磺酸12.5g，加入107ml水、130ml丙酮，加热至70～80℃，搅拌溶解，得到澄清溶液。缓慢降温6小时，降至10℃，以30转/分的转速进行搅拌析出结晶，静置5小时后过滤，35℃减压干燥5小时，得到新固体形式的奥拉西坦。
所得新固体形式的奥拉西坦的晶型参数见图1、图2、图3。
实施例2 本发明所述新固体形式的奥拉西坦的制备
称取奥拉西坦15.8g和牛磺酸12.5g，加入36ml水、43ml丙酮，加热至70～80℃，超声使溶解，得到澄清溶液。缓慢降温6小时，降至10℃，以20转/分的转速进行搅拌析出结晶，静置6小时后过滤，30℃减压干燥4小时，得到新固体形式的奥拉西坦。
所得新固体形式的奥拉西坦的晶型参数如实施例1。
实施例3 本发明所述新固体形式的奥拉西坦的制备
称取奥拉西坦15.8g和牛磺酸12.5g，加入79ml水、79ml丙酮，加热至70～80℃，超声使溶解，得到澄清溶液。缓慢降温6小时，降至10℃，以40转/分的转速进行搅拌析出结晶，静置5小时后过滤，35℃减压干燥6小时，得到新固体形式的奥拉西坦。
所得新固体形式的奥拉西坦的晶型参数如实施例1。
实施例4 本发明所述新固体形式的奥拉西坦的制备
称取奥拉西坦15.8g和牛磺酸12.5g，加入126ml水、190ml丙酮，加热至70～80℃，搅拌使溶解，得到澄清溶液。缓慢降温6小时，降至10℃，以30转/分的转速进行搅拌析出结晶，静置4小时后过滤，40℃减压干燥4小时，得到新固体形式的奥拉西坦。
所得新固体形式的奥拉西坦的晶型参数如实施例1。
实施例5 本发明所述新固体形式的奥拉西坦的制备
称取奥拉西坦15.8g和牛磺酸12.5g，加入166ml水、308ml丙酮，加热至70～80℃，搅拌使溶解，得到澄清溶液。缓慢降温6小时，降至10℃，以30转/分的转速进行搅拌析出结晶，静置5小时后过滤，30℃减压干燥5小时，得到新固体形式的奥拉西坦。
所得新固体形式的奥拉西坦的晶型参数如实施例1。
实施例6 本发明所述新固体形式的奥拉西坦的制备
称取奥拉西坦15.8g和牛磺酸12.5g，加入316ml水、316ml丙酮，加热至70～80℃，超声使溶解，得到澄清溶液。缓慢降温6小时，降至10℃，以30转/分的转速进行搅拌析出结晶，静置6小时后过滤，40℃减压干燥5小时，得到新固体形式的奥拉西坦。
所得新固体形式的奥拉西坦的晶型参数如实施例1。
实施例7 流动性测定
采用注入法(固定漏斗法)测定本发明新固体形式的奥拉西坦及市售奥拉西坦的休止角。将待测样品倒入漏斗，使其轻轻地、均匀地落入圆盘中心，形成一个圆锥体，当物料从粉体斜边沿圆盘边缘中自由落下时停止加料，用量角器测定休止角，结果见表1。
表1休止角测定结果
| 样品 | 外观 | 休止角 |
| 实施例1 | 白色结晶性粉末 | 28.0 |
| 实施例2 | 白色结晶性粉末 | 28.7 |
| 实施例3 | 白色结晶性粉末 | 29.5 |
| 实施例4 | 白色结晶性粉末 | 28.1 |
| 实施例5 | 白色结晶性粉末 | 29.3 |
| 实施例6 | 白色结晶性粉末 | 28.4 |
| 市售品 | 白色结晶性粉末 | 35.2 |
休止角是检验粉体流动性好坏的最简便的方法，休止角越小，说明摩擦力越小，流动性越好。上表1的试验结果可看出：本发明提供的新固体形式的奥拉西坦的休止角与市售品相比明显减小，表明其流动性更优越，更利于满足生产需要。
实施例8 药代动力学试验
试验目的：通过药代动力学试验考察本发明新固体形式的奥拉西坦的生物利用度。
试验药物：本发明实施例1提供的新固体形式的奥拉西坦作为试验药；奥拉西坦市售品作为对照药。
试验动物：Wistar大鼠，体重150-200g，雌雄并用。
给药剂量和方式：大鼠禁食过夜，口服灌胃给药100mg/kg。
采血时间：给药前和给药后0.25、0.50、1.00、1.50、2.00、3.00、4.00、6.00、12.00h。
试验方法：血样采集后，收集于试管内，经离心分离出血清，-12度冰盒保存备用，分别取血清样品0.5ml以HPLC方法测定血清药物浓度，计算得出主要药代动力学参数。
试验结果：见表2
表2药代动力学试验结果
上表2数据表明，本发明提供的新固体形式的奥拉西坦的AUC0-t、Cmax明显高于市售奥拉西坦，而Tmax也明显加快，表明本发明提供的新固体形式的奥拉西坦生物利用度得到显著提高，优于市售奥拉西坦。
实施例9 新固体形式的奥拉西坦冻干粉针剂制备
新固体形式的奥拉西坦 100g
山梨醇 30g
取以上组分，用纯化水溶解，灌装制成1000支，冷冻干燥即得。
实施例10 新固体形式的奥拉西坦冻干粉针剂制备
新固体形式的奥拉西坦 100g
甘露醇 50g
取以上组分，用纯化水溶解，灌装制成1000支，冷冻干燥即得。
实施例11 新固体形式的奥拉西坦冻干粉针剂制备
新固体形式的奥拉西坦 100g
山梨醇 20g
甘露醇 20g
取以上组分，用纯化水溶解，灌装制成1000支，冷冻干燥即得。
实施例12 新固体形式的奥拉西坦胶囊剂制备
新固体形式的奥拉西坦 100g
十二烷基硫酸钠 10g
滑石粉 5g
取以上组分，填充制成1000粒胶囊，即得。
以上仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种新固体形式的奥拉西坦，其具有如式(I)所示结构，该新固体形式的奥拉西坦是以奥拉西坦为活性成分，以牛磺酸为共晶形成物，一个奥拉西坦分子与一个牛磺酸分子组成基本结构单元的药物共晶，
其中CCF为牛磺酸，具有式(II)结构
2.根据权利要求1所述的新固体形式的奥拉西坦，其特征在于，其使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱，以反射角2θ表示，在6.496±0.2°，9.516±0.2°，17.358±0.2°，19.818±0.2°，21.941±0.2°处有特征峰，进一步的，在10.622±0.2°，12.201±0.2°，23.059±0.2°，24.077±0.2°，29.820±0.2°处有特征峰，更进一步的在15.575±0.2°，18.639±0.2°，24.952±0.2°，32.200±0.2°，33.320±0.2°，34.359±0.2°处有特征峰。
3.根据权利要求1或2所述的新固体形式的奥拉西坦，其特征在于，其差热谱图的最大吸热峰为138℃；其热重谱图显示，在室温到260℃范围内，物质分解之前没有失重，新固体形式的奥拉西坦中不含溶剂。
4.一种制备如权利要求1或2所述的新固体形式的奥拉西坦的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将摩尔比为1:1的奥拉西坦、牛磺酸加入水-丙酮混合溶剂中，所述奥拉西坦与水-丙酮混合溶剂的质量体积比为1g：5ml～40ml，所述水-丙酮混合溶剂中丙酮的体积分数为45-65％；加热至70～80℃；
(2)搅拌或超声使溶解；
(3)缓慢降温，控制在6小时降温至10℃；
(4)搅拌析晶，控制搅拌转速在20～40转/分；
(5)静置4～6小时后过滤；
(6)减压干燥，干燥的温度为30～40℃，干燥时间为4-6小时，得到新固体形式的奥拉西坦。
5.如权利要求1所述的新固体形式的奥拉西坦在制备治疗神经系统疾病药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的神经系统疾病为血管性痴呆、老年性痴呆、脑损伤及其引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍症。
7.一种药物，其特征在于，包含治疗有效量的权利要求1所述的新固体形式的奥拉西坦及药学上可以接受的辅料。
8.根据权利要求7所述的药物，其特征在于，其剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、注射液、冻干粉针剂。
9.根据权利要求8所述的药物，其特征在于，所述冻干粉针剂中各组分的质量份数为：
新固体形式的奥拉西坦 10份-100份
赋形剂 1份-50份
其中，赋形剂为山梨醇和/或甘露醇。
10.根据权利要求8所述的药物，其特征在于，所述胶囊剂中各组分的质量份数为：
新固体形式的奥拉西坦 100-1000份
分散剂 5-300份
润滑剂 1-100份
其中，分散剂为十二烷基硫酸钠，润滑剂为滑石粉和/或微粉硅胶。
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| ZI-ZHOU WANG，等: "Enhancing the Hygroscopic Stability of S‑Oxiracetam via Pharmaceutical Cocrystals", 《CRYSTAL GROWTH & DESIGN》 * |
| ZI-ZHOU WANG，等: "Enhancing the Hygroscopic Stability of S‑Oxiracetam via Pharmaceutical Cocrystals", 《CRYSTAL GROWTH & DESIGN》, vol. 12, no. 9, 7 August 2012 (2012-08-07), pages 4562 - 4566 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104356042B (zh) | 2016-08-24 |
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