KR101379988B1 - 결정상의 테트라벤질 보글리보스 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기의 물리적 특성들 즉, 구리 X-선 분말 회절 도면에서 2θ가 16.84±0.20°, 18.99±0.20° 및 24.11±0.20°들인 특성 피크들이 존재하고, 융점이 88.0 내지 90.8℃인 물리적 특성들을 갖는 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스를 제공한다. 본 발명은 또한 상기 결정의 제조방법 및 상기 결정의 사용에 의한 고순도의 보글리보스의 제조방법을 제공한다. 오일 형태의 테트라벤질 보글리보스에 비해 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 높은 순도 및 높은 함량으로 인하여, 보존 및 운송이 용이하고, 그리고 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스를 취하고 평량하기가 보다 용이하다. 이를 사용하여 보글리보스를 제조하는 경우에 반응 동안에 불순물이 덜 도입되거나 또는 덜 생성될 수 있다.
보글리보스, 테트라벤질 보글리보스, 결정, 오일, 극성의 비양성자성 용매, 비극성의 용매

Description

결정상의 테트라벤질 보글리보스 및 그의 제조방법 {CRYSTALLINE TETRABENZYL VOGLIBOSE AND THEIR PREPARATION}
본 발명은 결정상의 테트라벤질 보글리보스 및 상기 결정상의 테트라벤질 보글리보스의 제조방법에 관한 것이다.
다케다 파마슈티컬 컴퍼니(일본국)(EP56194)에 의해 개발된 알파-글루코시다제 저해제(α-glucosidase inhibitor)인 보글리보스는 당뇨병의 치료용으로 사용되고 있으며, 현재 일본, 한국 및 중국에서 시판 중에 있다. 이는 하기 화학식 1의 분자구조를 갖는다.
Figure 112008089349364-pct00001
보글리보스의 화학명은
(1S)-(1(OH),2,4,5/1, 3)-5-[(2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸)아미노]-1- C-히드록시메틸-1,2,3,4-시클로헥산테트롤((1S)-(1(OH),2,4,5/1, 3)-5-[(2-hydroxy-1-(hydroxymethyl) ethyl) amino]-1-C-hydroxymethyl-1,2,3,4-cyclohexanetetrol)이다. 보글리보스의 제조에는 여러 방법들이 존재하며, 가장 초기의 방법은 원료물질의 발효에 의해 생산된 발리엔아민(valienamine)을 사용하는 것에 의한 보글리보스의 화학적 합성이다(EP56194). 그러나, 발리엔아민의 제조 및 분리를 위한 공정은 복잡하고, 상당한 인력 및 에너지 소모를 요구하며, 이러한 방법에 의해 수득된 상기 생성물 내에서 불순물들을 제거하는 것이 어려우며, 이는 정제를 위한 복잡한 컬럼 크로마토그래피가 요구된다. 후에, 유럽특허 제EP260121호, J. Org. Chem. 1992, 57, 3651, 국제공개특허 제WO03/080561호 및 국제공개특허 제WO2005/030698호 등에서 기술된 바와 같이 원료물질로서 디-글루코스(D-glucose)를 사용하는 것에 의한 전화학합성의 일부 방법들이 존재하고 있다.
이들 중, 하나의 전형적인 공정과정은 유럽특허 제EP260121호에 기술되고 그리고 J. Org. Chem. 1992, 57, 3651(도 10)에서 간행된 것과 같은 공정이다. 이 공정에 있어서, 하기 화학식 2의 화합물인 (1S)-(1(OH),2,4,5/1,3)-2,3,4-트리-O-벤질-5-[(2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸)아미노]-1-C-벤질옥시메틸-1,2,3,4-시클로헥산테트롤((1S)-(1(OH),2,4,5/1,3)-2,3,4-tri-O-benzyl-5-[(2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl)amino]-1-C-benzyloxymethyl-1,2,3,4-cyclohexanetetrol)(이하 '테트라벤질 보글리보스'라 함)은 핵심중간체이며, 탈벤질화(debenzylation)을 통한 상기 테트라벤질 보글리보스에 의해 보글리보스가 직접적으로 생산된다. 따라서, 그의 품질은 당뇨병의 치료를 위한 약물인 보글리보스의 품질에 직접적으로 영향을 미친다.
Figure 112008089349364-pct00002
현재의 문헌들 및 방법들(유럽특허 제EP260121호，J. Org. Chem. 1992, 57, 3651 및 국제공개특허 제WO2005/030698호 등의 특허문헌들 등과 같은) 모두에서 기술된 상기 중간체는 유상의 생성물(oily product)이다.
오일 형태의 테트라벤질 보글리보스는 보존 및 운송이 어렵고, 사용에 있어서 이를 취하고, 그리고 평량하기 용이하지 않으며, 제조 동안에 있어서 재료를 변경하고 그리고 작업하기 불편한 것이다. 동시에, 오일 형태의 테트라벤질 보글리보스의 낮은 순도 및 함량으로 인하여, 이를 사용하여 보글리보스를 제조하는 경우에 반응 동안에 불순물들이 도입되거나 생성되기 쉬우며, 그에 따라 높은 품질의 보글리보스의 제조가 어려워진다.
현재의 오일 형태의 테트라벤질 보글리보스의 단점들을 극복하기 위하여, 본 발명에 의해 해결하고자 하는 기술적인 문제는 결정상의 테트라벤질 보글리보스 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
보글리보스의 제조 공정을 연구하는 동안에, 본 발명자들은 핵심중간체 테트라벤질 보글리보스를 발견하고 그리고 제조하였다. 통상적으로는, 선행기술들의 모든 문헌들 및 정보들에서 상기 테트라벤질 보글리보스는 단지 오일 물질로서만 나타났다. 이 물질의 연구를 통하여, 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스가 성공적으로 수득되었다. 이러한 종류의 결정은 실온 하에서 통상의 조건 아래에서 그의 결정 상태에서 안정하다.
상기 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스는 고순도의 알파-글루코시다제 저해제인 보글리보스의 제조에 사용될 수 있으며, 제조에 있어서 보존, 운송 및 작업이 용이하다. 이러한 제조방법은 보다 적은 공정들, 통상적이고 획득가능한 시약들, 보다 적은 오염, 간단한 작업 및 고순도의 제품 등의 잇점들을 갖는다.
본 발명은 또한 상기 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 사용에 의한 보글리보스의 제조방법을 제공한다. 이 결정에 의해 생산된 보글리보스의 함량은 99.9% 이상에 달할 수 있다. 이러한 보글리보스로 제조된 투약 형태(dosage forms)들은 보다 높은 치료효과 및 보다 적은 부작용을 가질 수 있다.
따라서, 본 발명은 다음의 물리적 특성들을 갖는 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스를 제공하는 것이다:
구리 X-선 분말 회절 도면(Cu X-ray powder diffraction map)에 있어서, 2θ가 16.84±0.20°, 18.99±0.20° 및 24.11±0.20°들인 특성 피크(characteristic peaks)들이 존재함.
결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 융점은 88.0 내지 90.8℃임.
더욱이, 구리 X-선 분말 회절 도면에 있어서, 본 발명의 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 특성 피크들은 2θ가 8.39±0.20°, 11.91±0.20°, 22.11±0.20°, 23.37±0.20°, 24.53±0.20°, 25.63±0.20° 및 25.99±0.20°인 곳에 존재한다.
본 발명의 상기 테트라벤질 보글리보스의 시차주사열량계 흡열 피크값(DSC endothermic peak value)은 약 89.7℃이다.
단결정 X-선 회절에 있어서, 상기 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 단결정은 도 5에 나타낸 바와 같은 분자상 입체구조(molecular stereo-structure)를갖는다.
더욱이, 상기 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스는 P2(1)2(1)2(1)의 공간군(space group) 중에서 사방정계(orthorhombic system)에 속하며, 그 단위격자 인자(unit cell parameters)들은 a = 7.8487Å, b = 20.746Å, c = 20.988Å 그리고 R값 = 0.0748이다.
상기 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 분자들은 수소결합의 힘에 의해 서로 연결되어 있다.
적외선 스펙트럼의 분석에 있어서, 상기 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스는 도 9에 나타낸 바와 같은 그의 적외선 스펙트럼을 나타낸다.
본 발명의 방법을 통하여 제공되는 상기 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 함량은 95% 이상이 될 수 있으며, 특히 상기 함량은 고성능액체크로마토그래피(HPLC)에 의해 95 내지 99.5% 사이가 될 수 있으며, 이는 오일 형태의 테트라벤질 보글리보스의 함량 보다 뚜렷하게 높은 것이다.
본 발명은 또한 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 제조방법을 제공한다. 이 방법에 있어서, 제1단계는 에틸아세테이트, 이소프로필에테르, 에틸에테르 또는 테트라히드로퓨란 등과 같은 극성의 비양성자성 형태의 용매 내에 오일 형태의 테트라벤질 보글리보스를 용해시키는 것이다. 제2단계는 시클로헥산, 노말-헥산, 사염화탄소 또는 석유에테르(petroleum ether) 등과 같은 다른 형태의 비극성 용매를 첨가하는 것이다. 계속해서, 상기 용액을 실온에서 교반시켜 결정을 생성시킨 후, 충분히 냉각시킨 후에 상기 용액을 여과하고 건조시켜 본 발명의 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스가 수득될 수 있다.
특히, 상기 제조방법은 오일 형태의 테트라벤질 보글리보스 1부(1 share)를 극성의 비양성자성 용매 0.5 내지 5부(용적 대 중량비), 바람직하게는 1 내지 3부에 용해시키고; 계속해서 하나 또는 그 이상의 비극성 용매 2 내지 20부(용적 대 중량비), 바람직하게는 2 내지 10부를 첨가하는 것이다. 상기 극성의 비양성자성 용매는 에틸아세테이트, 이소프로필에테르, 에틸에테르 및 테트라히드로퓨란들, 바람직하게는 에틸아세테이트 및/또는 이소프로필에테르로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있으며; 상기 비극성 용매는 시클로헥산, 노말-헥산, 사염화탄소 및 석유에테르들, 바람직하게는 시클로헥산 및/또는 노말-헥산으로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다. 계속해서 상기 수득된 용액을 실온에서 교반시키는 것에 의해 결정이 생성된다. 계속해서, 이를 냉각시키고, 여과하고 그리고 건조시킨다. 예를 들면, 먼저 상기 수득된 용액을 방치하여 1 내지 5시간 동안 냉각시키고, 계속해서 이를 0 내지 5℃의 온도에서 1 내지 5시간 동안 방치하고, 그리고 상기 용액을 여과하여 걸러낸 결정을 진공 내에서 10 내지 12시간 동안 건조시킨다. 상기 테트라벤질 보글리보스의 상기한 결정이 수득될 수 있다.
후속하는 탈벤질화를 통하여 상기 수득된 테트라벤질 보글리보스의 잇점들을 갖는 고순도의 보글리보스가 제조될 수 있다.
상기 결정의 단결정 상태 및 분말 상태를 시험하는 것에 의하여, 본 발명의 상기 결정의 특징 및 특성들이 이하에서 규정된다. 따라서 본 발명에 따른 상기 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 단결정 X-선 회절, 분말 X-선 회절, 시차주사열량계(DSC) 분석, 적외선(IR) 스펙트럼 및 데이터들이 이하에서 설명을 위하여 설명된다.
상기 결정의 단결정 X-선 회절의 시험은 상기 실험식이 C38H45NO7임을 나타내고 있고; 이는 P2(1)2(1)2(1)의 공간군 중에서 사방정계에 속하며, 그 단위격자 인자들은 a = 7.8487Å, b = 20.746Å, c = 20.988Å 그리고 R값 = 0.0748이다. 대체로, 상기 결정은 또한 그의 분말 X-선 회절 데이터, 특히 2θ가 16.84±0.20°, 18.99±0.20° 및 24.11±0.20°들인 X-선 회절 피크들, 특히 2θ가 8.39±0.20°, 11.91±0.20°, 22.11±0.20°, 23.37±0.20°, 24.53±0.20°, 25.63±0.20° 및 25.99±0.20°들인 X-선 회절 피크들에 의하여 특정될 수 있다.
더욱이, 상기 결정은 시차주사열량계를 통한 흡열 특성들에 의하여 특정될 수 있으며, 그의 흡열값은 89.7℃이다.
본 발명의 유리한 효과들에는 다음의 것들이 포함된다; 상기 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스는 보존 및 운송이 용이하고, 사용에 있어서 이를 취하고, 그리고 평량하기 용이하며, 따라서, 오일 형태의 테트라벤질 보글리보스에 비해 제조 동안에 있어서 재료를 변경하고 그리고 작업하기 용이하다. 동시에, 오일 형태의 테트라벤질 보글리보스에 비해 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 높은 순도 및 높은 함량으로 인하여, 이를 사용하여 보글리보스를 제조하는 경우에 반응 동안에 불순물이 덜 도입되거나 또는 덜 생성될 수 있다. 이러한 결정의 잇점을 취하는 것에 의하여 보다 높은 순도의 보글리보스가 제조될 수 있으며, 따라서 투약 형태로 제조되는 보글리보스는 보다 높은 치료효과 및 보다 적은 부작용을 가질 수 있다.
본 발명의 보다 상세한 설명들이 이하의 도면들 및 구체예들에 포함될 수 있으나, 이들 구체예들의 상세한 설명은 본 발명의 관점을 제한하는 것으로 이해되어서는 안될 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 실시예 2의 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 X-선 분말 회절 도면이다.
도 2는 본 발명에 따른 실시예 3의 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 X-선 분말 회전 도면이다.
도 3은 본 발명에 따른 실시예 4의 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 X-선 분말 회전 도면이다.
도 4는 본 발명에 따른 실시예 5의 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 X-선 분말 회전 도면이다.
도 5는 본 발명에 따른 단결정 X-선 회절에 의한 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 분자상 입체구조를 나타내는 도면이다.
도 6은 본 발명에 따른 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 분자상 단위격자 패킹(molecular unit cell packing)을 나타내는 도면이다.
도 7은 본 발명에 따른 수소결합의 힘에 의하여 서로 연결된 분자들을 갖는 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 분자들의 계통도이다.
도 8은 본 발명에 따른 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 시차주사열량 분석에 대한 도면이다.
도 9는 본 발명에 따른 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 적외선 분광사진(spectrogram)이다.
도 10은 본 발명에 따른 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 잇점을 갖는 보글리보스의 제조를 위한 공정 흐름도이다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
이하의 구체예들에서 사용되는 원료들은 본 문헌에서 특별히 표시하지 않는 한 모두 시장에서 획득가능한 것이다.
오일 형태의 테트라벤질 보글리보스의 제조
실시예 1 - 오일 형태의 테트라벤질 보글리보스의 제조(J. Org. Chem. 1992, 57, 3642에서 기술된 제조방법에서와 같음)
(1S)-(1(OH),2,4,5/1,3)-2,3,4-트리-O-벤질-1-C-벤질옥시메틸-5-O-1,2,3,4-시클로헥산테트롤((1S)-(1(OH),2,4,5/1,3)-2,3,4-tri-O-benzyl-1-C-benzyloxymethyl-5-O-1,2,3,4-cyclohexanetetrol)(6.0g, 10.8mmol) 및 2-아미노-1,3-프로판디올(3.0g, 33mmol)을 30㎖의 메탄올에 용해시키고, 그리고 여기에 실온에서 배치(batch)로 나트륨 시아노보로하이드라이드(sodium cyanoborohydride)(1.5g, 24mmol)를 첨가하였다. 그 반응용액을 농축시켰다. 그 잔사(residue)를 300㎖의 에틸아세테이트로 용해시키고, 100㎖의 물로 세척하고, 계속해서 100㎖의 1% 염산용액으로 2회 세척하고, 100㎖의 5% 탄산나트륨 용액으로 2회 세척하고, 100㎖의 소금물(brine)로 세척하고, 그리고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 에틸아세테이트를 회수하고 그리고 그 잔사를 에틸아세테이트로 용리시키는 실리카겔(150㎖) 컬럼크로마토그래피를 수행하였다. 에틸아세테이트를 포함하는 조성물을 농축시켜 고성능액체크로마토그래피로 89.4%의 함량을 갖는 담황색(straw yellow)의 오일상 물질 5.2g을 수득하였다.
결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 제조
실시예 2
오일 형태의 테트라벤질 보글리보스(실시예 1에서 제조된 것) 1g을 2.5㎖의 에틸아세테이트에 용해시키고, 그리고 교반하면서 여기에 6㎖의 시클로헥산을 첨가하였다. 그 후, 상기 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켜 백색 결정을 생성시켰다. 이를 실온에서 5시간 동안 방치시키고, 계속해서 0 내지 5℃의 온도에서 5 시간 동안 방치시켰다. 여과 후, 상기 결정을 실온에서 진공 하에서 12시간 동안 건조시켜 고성능액체크로마토그래피에 의하여 98.5%의 함량을 갖는 백색 결정 0.76g을 수득하였다. 융점 : 88.2 내지 90.8℃; [α]22 D+30.8°(cl, 클로로포름); 양성자 핵자기공명 분광분석(1H NMR)(CDCl3, 500㎐), δ: 1.63(1H, dd, J=2.8, 15.1 Hz), 1.91(1H, dd, J=2.9, 15.1Hz), 2.78(1H, m), 3.19(1H, d, J=8.6 Hz), 3.39(1H, m), 3.54(1H, d, J=8.6Hz), 3.62 내지 3.73(6H, m), 4.13(1H, t, J=9.6Hz), 4.39(2H, s), 4.59(1H, d, J=11.1), 4.64(1H, d, J=11.4), 4.72(1H, d, J=11.4), 4.82(1H, d, J=10.6), 4.91(1H, d, J=11.2), 4.93(1H, d, J=10.7), 7.24 내지 7.35(20H, m).
구리 표적 X-선 회절계(D/max-2500/PC, 일본국 소재 리가꾸 인터네셔널 코포레이션(RIGAKU INTERNATIONAL CORP.))를 사용하는 것에 의하여, 상기 결정 분말을 분석하였다(남경보통대학교(Nanjing Normal University))에 의해 실험). 회절의 조건들은 다음과 같다:
디버전스(divergence) : 1°
수신 슬릿(receiving slit) : 0.3㎜
산란도(scattering degree) : 1°
전압 : 40㎸, 전류 : 100㎃
주사속도 : 5°/분, 시간 간격 0.02°(deg)
도 1은 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 X-선 분말 회절 도면이며, X-선 분말 회절의 데이터를 표 1(결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 X-선 분말 회절의 데이터)에 나타내었다.
번호 2θ값 d값 I/Io값
1 8.44 10.4677 38
2 11.96 7.3937 12
3 16.86 5.2543 40
4 19.02 4.6622 100
5 22.16 4.0081 14
6 23.42 3.7953 9
7 24.14 3.6837 35
8 24.58 3.6187 21
9 25.68 3.4662 10
10 26.00 3.4242 11
실시예 3
오일 형태의 테트라벤질 보글리보스(실시예 1에서 제조된 것) 3.0g을 10㎖의 이소프로필에테르에 용해시키고, 그리고 교반하면서 여기에 25㎖의 노말-헥산을 첨가하였다. 그 후, 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켜 분말 형태의 결정을 생성시켰다. 이를 실온에서 다시 5시간 동안 방치시키고, 계속해서 0 내지 5℃의 온도에서 5시간 동안 방치시켰다. 계속해서 여과 후에 상기 결정을 실온에서 진공 하에서 12시간 동안 건조시켜 고성능액체크로마토그래피에 의하여 98.7%의 함량을 갖는 백색 결정 2.5g을 수득하였다. 융점 : 88.5 내지 90.7℃; [α]22 D+30.6°(cl, 클로로포름). 그의 양성자 핵자기공명 분광분석 데이터는 실시예 2의 데이터와 동일하였다.
구리 표적 X-선 회절계(D/max-2500/PC, 일본국 소재 리가꾸 인터네셔널 코포레이션)를 사용하는 것에 의하여, 상기 결정 분말을 분석하였다(남경보통대학교(Nanjing Normal University))에 의해 실험). 회절의 조건들은 실시예 2의 조건들과 동일하였다. 도 2는 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 X-선 분말 회절 도면이고, X-선 분말 회절의 데이터를 표 2(결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 X-선 분말 회절의 데이터)에 나타내었다.
번호 2θ값 d값 I/Io값
1 8.44 10.4677 60
2 11.96 7.3936 20
3 16.86 5.2543 50
4 19.02 4.6622 100
5 22.16 4.0081 16
6 23.42 3.7953 7
7 24.14 3.6837 29
8 24.58 3.6187 21
9 25.66 3.4688 9
10 26.04 3.4190 9
실시예 4
오일 형태의 테트라벤질 보글리보스(실시예 1에서 제조된 것) 3.0g을 1.5㎖의 에틸에테르에 용해시키고, 그리고 교반하면서 여기에 6㎖의 석유에테르를 첨가하였다. 그 후, 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켜 결정을 생성시켰다. 이를 실온에서 다시 1시간 동안 방치시키고, 계속해서 0 내지 5℃의 온도에서 1시간 동안 방치시켰다. 계속해서 여과 후에 상기 결정을 실온에서 진공 하에서 10시간 동안 건조시켜 고성능액체크로마토그래피에 의하여 98.5%의 함량을 갖는 백색 결정 2.3g을 수득하였다. 융점 : 88.1 내지 90.6℃; [α]22 D+30.5°(cl, 클로로포름). 그의 양성자 핵자기공명 분광분석 데이터는 실시예 2의 데이터와 동일하였다.
구리 표적 X-선 회절계(D/max-2500/PC, 일본국 소재 리가꾸 인터네셔널 코포레이션)를 사용하는 것에 의하여, 상기 결정 분말을 분석하였다(남경보통대학교(Nanjing Normal University))에 의해 실험). 회절의 조건들은 실시예 2의 조건들과 동일하였다. 도 3은 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 X-선 분말 회절 도면이고, X-선 분말 회절의 데이터를 표 3(결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 X-선 분말 회절의 데이터)에 나타내었다.
번호 2θ값 d값 I/Io값
1 8.44 10.4677 57
2 11.96 7.3936 20
3 16.86 5.2543 48
4 19.02 4.6622 100
5 22.16 4.0081 15
6 23.42 3.7953 9
7 24.14 3.6837 32
8 24.58 3.6187 22
9 25.68 3.4662 10
10 26.04 3.4190 11
실시예 5
오일 형태의 테트라벤질 보글리보스(실시예 1에서 제조된 것) 2g을 10㎖의 테트라히드로퓨란에 용해시키고, 그리고 교반하면서 여기에 40㎖의 사염화탄소를 첨가하였다. 그 후, 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켜 백색 결정을 생성시켰다. 이를 실온에서 5시간 동안 방치시키고, 계속해서 0 내지 5℃의 온도에서 5시간 동안 방치시켰다. 여과 후, 상기 결정을 실온에서 진공 하에서 12시간 동안 건조시켜 고성능액체크로마토그래피에 의하여 98.6%의 함량을 갖는 백색 결정 1.2g을 수득하였다. 융점 : 88.0 내지 90.5℃; [α]22 D+30.7°(cl, 클로로포름). 그의 양성자 핵자기공명 분광분석 데이터는 실시예 2의 데이터와 동일하였다.
구리 표적 X-선 회절계(D/max-IIIB, 일본국 소재 리가꾸 인터네셔널 코포레이션)를 사용하는 것에 의하여, 상기 결정 분말을 분석하였다(정주대학교(Zhengzhou University))에 의해 실험). 회절의 조건들은 다음과 같다:
디버전스(divergence) : 1°
수신 슬릿(receiving slit) : 0.15㎜
산란도(scattering degree) : 1°
전압 : 35㎸, 전류 : 30㎃
주사속도 : 4°/분, 시간 간격 0.02°(deg)
도 4는 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 X-선 분말 회절 도면이며, X-선 분말 회절의 데이터를 표 4(결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 X-선 분말 회절의 데이터)에 나타내었다.
번호 2θ값 d값 I/Io값
1 8.24 10.7216 16
2 11.76 7.5191 15
3 16.76 5.2855 35
4 18.90 4.6916 100
5 21.94 4.0479 15
6 23.22 3.8275 17
7 24.00 3.7049 39
8 24.36 3.6509 15
9 25.50 3.4902 12
10 25.88 3.4399 16
결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 시험
실시예 6
A. 시험의 조건들
1. 단결정 X-선 회절
기기의 모델 : AXIS-IV X-선 이미지-플레이트 시스템(일본국 소재 리가꾸 인터네셔널 코포레이션에 의해 제작)
2. 적외선 분광분석(IR)
NEXUS-470 적외선 분광분석기(니콜렛(Nicolet)), KBr 펠릿 방법으로 측정됨
3. 시차주사열량
DSC204 시차주사열량계(네츠쉬(NETZSCH))
주입 : 3㎎;
온도범위 : 30 내지 200℃;
가열속도 : 3℃/분
B. 시험될 샘플
실시예 5에 따라 제조된 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스
C. 결과들
단결정 X-선 회절 데이터는 실험식이 C38H45NO7임을 나타내고 있고; 그리고 상기 결정은 P2(1)2(1)2(1)의 공간군 중에서 사방정계에 속하며, 그 단위격자 인자들은 a = 7.8487Å, b = 20.746Å, c = 20.988Å 그리고 R값 = 0.0748이었다. 그의 분자상 입체구조를 도 5에 나타내었다. 방향 A 내에서의 단위격자패킹의 사시도를 도 6에 나타내었다. 도 7은 분자들이 수소결합의 힘에 의하여 서로 연결되어 있음을 나타내고 있다. 이하의 표 5 내지 표 10들은 각각 결정 데이터, 원자좌(atomic coordinates), 결합길이들, 결합각도들, 비틀림각도들 및 수소결합길이들과 각도들을 나타내고 있다.
도 8은 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 시차주사열량분석의 도면이다. 도 8은 그의 흡열특성이 89.7℃의 흡열값이 될 것임을 나타내고 있다.
도 9는 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 적외선 분광사진이다.
하기 표 5는 결정 데이터 및 구조 수정에 대한 것들을 나타내고 있다.
실험식 C38H45NO7
식량(formula weight) 627.75
온도 291(2)K
파장 0.71073Å
결정계, 공간군 사방정계, P2(1)2(1)2(1)
단위격자 규격 a = 7.8487(16)Å, α = 90°
b = 20.746(4)Å, β = 90°
c = 20.988(4)Å, γ= 90°
용적 3417.4(12)Å3
계산된 밀도 4, 1.220㎎/㎥
흡수계수 0.083㎜-1
F(000) 1344
결정 크기 0.20*0.18*0.18㎜
데이터 보정을 위한 세타(θ) 범위 1.38 내지25.00°
지시 범위 -9≤h≤9, -24≤k≤0, -24≤l≤24
수집적연사점수/독립적연사점수
(reflections collected/unique)		 9647/3327 [R(int)=0.0833
쎄타(θ) = 25에 대한 완정도(completeness) 97.3%
흡수보정(absorption correction) 반경험(semi-empirical from equivalents)
최대 및 최소 투사 0.9852 및 0.9835
수정방법(refinement method) F2에 대한 전행렬 최소제곱법(full-matrix least-squares on F2)
연사점수/한정변수/매개변수
(data/restraints/parameters)		 3327/3/432
F2에 대한 적합성
(goodness-of-fit on F2)		 1.051
최종 R 지표들
(final R indices [I>2시그마(I)]		 R1 = 0.0748, wR2 = 0.1538
R 지표들(모든 데이터) R1 = 0.1289, wR2 = 0.1740
절대적 구조 변수
(absolute structure parameter)		 0(10)
소멸계수
(extinction coefficient)		 0.0011(6)
피크와 홀의 최대 편차
(largest diff. peak and hole)		 0.329 및-0.172e.Å3
하기 표 6은 원자좌(*104) 및 등가의 등방성 변위인자(Å2*103)들을 나타내고 있다. U(eq)는 직교화된 Uij(orthogonalized Uij)의 흔적량의 1/3로서 정의된다.
원자 X y z U(eq)
N(1) 5785(6) -985 (2) 9877 (2) 40 (1)
O(1) 9116 (5) -631(1) 10222(2) 40 (1)
O(2) 8817(6) 667 (2) 11368 (2) 56 (1)
O(3) 10227(4) 666(2) 9853 (2) 42 (1)
O(4) 7531(5) 865 (2) 8953 (2) 41 (1)
O(5) 4948(4) -87 (2) 8950 (2) 41 (1)
O(6) 4900 (8) -2648 (2) 10350 (3) 101 (2)
O(7) 2146(5) -1327(2) 9956 (2) 57(1)
C(1) 8413(6) -50(3) 10476 (2) 34 (1)
C(2) 8503 (6) 498 (3) 9981(2) 34 (1)
C(3) 7546(7) 324 (2) 9378(2) 31 (1)
C(4) 5704(7) 156(3) 9531(2) 35 (1)
C(5) 5419 (6) -317(3) 10082 (3) 34 (1)
C(6) 6530(7) -135 (3) 10654 (2) 38(1)
C(7) 9481 (7) 109 (3) 11065 (3) 45(2)
C(8) 9567 (9) 789 (3) 11965 (3) 62 (2)
C(9) 8629 (8) 1328(3) 12296(3) 47 (2)
C(10) 8259 (10) 1277(4) 12928(3) 71 (2)
C(11) 7396 (13) 1763(5) 13246 (4) 96 (3)
C(12) 6883 (12) 2316 (5) 12911 (5) 103(3)
C(13) 7275 (13) 2360(4) 12273(4) 94 (3)
C(14) 8130 (10) 1869 (4) 11977(4) 72 (2)
C(15) 10541 (9) 1324 (4) 9762(6) 110 (4)
C(16) 12286(7) 1518 (3) 9942 (3) 43 (2)
C(17) 12841(10) 1457(4) 10561 (4) 71 (2)
C(18) 14385 (15) 1641 (4) 10758 (6) 109 (3)
C(19) 15420 (11) 1910 (4) 10347(6) 89 (3)
C(20) 15112(12) 1989 (3) 9718(6) 89 (3)
C(21) 13399(11) 1785(3) 9497 (4) 71 (2)
C(22) 8099 (9) 752(3) 8335 (3) 59 (2)
C(23) 7695 (7) 1317(3) 7910 (3) 46(2)
C(24) 7829 (10) 1947 (4) 8117 (4) 71 (2)
C(25) 7430 (14) 2454 (4) 7715 (4) 93 (3)
C(26) 6907(12) 2320 (6) 7103 (5) 98(3)
C(27) 6868(14) 1723(6) 6893 (5) 106 (3)
C(28) 7229 (12) 1211 (5) 7295 (4) 87 (3)
C(29) 3134 (9) -57(5) 8936 (4) 99 (3)
C(30) 2531 (8) -35(4) 8259(3) 47(2)
C(31) 2904 (12) 484 (5) 7907 (5) 96 (3)
C(32) 2326 (16) 551(8) 7321 (6) 151 (6)
C(33) 1265(13) 70 (8) 7107 (5) 142 (7)
C(34) 793 (13) -494 (8) 7395(8) 164 (8)
C(35) 1548(11) -504 (5) 8048 (5) 94(3)
C(36) 5090(8) -1500(3) 10286(3) 44(2)
C(37) 5345 (9) - 2125(3) 9945(4) 66(2)
C(38) 3232 (8) -1421 (3) 10485 (3) 53(2)
하기 표 7은 결합길이(Å)들을 나타내고 있다.
원자-원자 길이 원자-원자 길이 원자-원자 길이
N(1) -C(36) 1.475 (7) C(8) -C(9) 1.508 (9) C(23)-C(24) 1.380 (10)
N(1) -C(5) 1.480(7) C(8) -H(8A) 0.9700 C(24)-C(25) 1.384(11)
N(1) -H(1B) 1.01(6) C(8) -H(8B) 0.9700 C(24)-H(24A) 0.9300
O(1) -C(1) 1.429(6) C(9) -C(14) 1.361 (9) C(25)-C(26) 1.376(13)
O(1) -H(1E) 0.907 (11) C(9) -C(10) 1.364 (9) C(25)-H(25A) 0.9300
O(2) -C(8) 1.409 (7) C(10) -C(11) 1.385 (12) C(26)-C(27) 1.315 (12)
O(2) -C(7) 1.418 (7) C(10)-H(10A) 0.9300 C(26)-H(26A) 0.9300
O(3) -C(15) 1.400 (8) C (11) -C(12) 1.405 (13) C(27)-C(28) 1.384(13)
O(3) -C(2) 1.424 (6) C(11)-H(11A) 0.9300 C(27)-H(27A) 0.9300
O(4) -C (22) 1.390(6) C(12)-C(13) 1.377 (13) C(28)-H(28A) 0.9300
O(4) -C(3) 1.434(6) C(12)-H(12A) 0.9300 C(29)-C(30) 1.498 (9)
O(5) -C (29) 1.425 (8) C (13) -C(14) 1.371 (11) C(29)-H(29A) 0.9700
O(5) -C(4) 1.446 (6) C(13)-H(13A) 0.9300 C(29)-H(29B) 0.9700
O(6) -C(37) 1.422 (8) C(14)-H(14A) 0.9300 C(30)-C(35) 1.319(11)
O(6) -H(6E) 0.911 (11) C(15)-C(16) 1.477 (9) C(30)-C(31) 1.338(11)
O(7) -C(38) 1.413(8) C(15)-H(15A) 0.9700 C(31)-C(32) 1.318 (13)
O(7) -H(7E) 0.914 (11) C(15)-H(15B) 0.9700 C(31)-H(31A) 0.9300
C(1) -C(7) 1.529 (7) C (16) -C(17) 1.376 (9) C(32)-C(33) 1.374 (19)
C(1) -C(6) 1.534 (7) C(16)-C(21) 1.394 (10) C(32)-H(32A) 0.9300
C(1) -C(2) 1.542 (7) C (17) -C(18) 1.336 (12) C(33)-C(34) 1.369(19)
C(2) -C(3) 1.517 (7) C(17)-H(17A) 0. 9300 C(31)-H(33A) 0.9300
C(2) -H(2A) 0.9800 C (18)-C(19) 1.311 (13) C(34)-C(35) 1.492 (16)
C(3) -C(4) 1.522(8) C(18)-H(18A) 0. 9300 C(34)-H(34A) 0.9300
C(3) -H(3A) 0.9800 C(19)-C(20) 1.351 (13) C(35)-H(35A) 0.9300
C(4) -C(5) 1.533 (7) C(19)-H(19A) 0.9300 C(36)-C(37) 1.494 (9)
C(4) -H(4A) 0.9800 C (20)-C(21) 1.484 (13) C(36)-C(38) 1.526 (9)
C(5) -C(6) 1.531 (7) C(20)-H(20A) 0.9300 C(36)-H(36A) 0.9800
C(5) -H(5A) 0.9800 C(21)-H(21A) 0.9300 C(37)-H(37A) 0.9700
C(6) -H(6A) 0.9700 C(22)-C(23) 1.507 (9) C(37)-H(37B) 0.9700
C(6) -H(6B) 0.9700 C(22)-H(22A) 0.9700 C(38)-H(38A) 0.9700
C(7) -H(7A) 0.9700 C(22)-H(22B) 0.9700 C(38)-H(38B) 0.9700
C(7) -H(7B) 0.9700 C(23)-C (28) 1.359 (10)
하기 표 8은 결합각[°(deg)]을 나타내고 있다.
원자-원자-원자 각도 원자-원자-원자 각도
C(36)-N(1)-C(5) 115 .9 (4) C(17)-C(16)-C(15) 120.6(7)
C(36)-N(1)-H(1B) 105 (4) C(21)-C(16)-C(15) 121.2(7)
C(5)-N(1)-H(1B) 108 (4) C(18)-C(17)-C(16) 123.6(9)
C(1)-O(1)-H(1E) 108 (5) C(18)-C(17)-H(17A) 118.2
C(8)-O(2)-C(7) 113.1(4) C(16)-C(17)-H(17A) 118.2
C(15)-O(3)-C(2) 115.6 (5) C(19)-C(18)-C(17) 118.7(10)
C(22)-O(4)-C(3) 116.4 (4) C(19)-C(18)-H(18A) 120.7
C(29)-O(5)-C(4) 114.3(5) C(17)-C(18)-H(18A) 120.7
C(37)-O(6)-H(6E) 121(5) C(18)-C(19)-C(20) 125.7(10)
C(38)-O(7)-H(7E) 112 (5) C(18)-C(19)-H(19A) 117.2
O(1)-C(1)-C(7) 105.8 (4) C(20)-C(19)-H(19A) 117.2
O(1)-C(1)-C(6) 111.5 (4) C(19)-C(20)-C(21) 115.7(8)
O(7)-C(1)-C(6) 110 .9(4) C (19)-C (20)-H(20A) 122.2
O(1)-C(1)-C(2) 110.7 (4) C(21)-C(20)-H(20A) 122.2
C(7)-C(1)-C(2) 111.1 (4) C(16)-C(21)-C(20) 118.1(8)
C(6)-C(1)-C(2) 107.0 (4) C(16)-C(21)-H(21A) 120.9
O(3)-C(2)-C(3) 111.8(4) C(20)-C(21)-H(21A) 120.9
O(3)-C(2)-C(1) 110.6 (4) O(4)-C(22)-C(23) 110.7(5)
C(3)-C(2)-C(1) 111.4(4) O(4)-C(22)-H(22A) 109.5
O(3)-C(2)-H(2A) 107.6 C(23)-C(22)-H(22A) 109.5
C(3)-C(2)-H(2A) 107.6 O(4)-C(22)-H(22B) 109.5
C(1)-C(2)-H(2A) 107.6 C(23)-C(22)-H(22B) 109.5
O(4)-C(3)-C(2) 109.8 (4) H(22A)-C(22)-H(22B) 108.1
O(4)-C(3)-C(4) 107.6 (4) C(28)-C(23)-C(24) 118.2(7)
C(2)-C(3)-C(4) 110.4 (4) C(28)-C(23)-C(22) 119.6(7)
O(4)-C(3)-H(3A) 109.7 C(24)-C(23)-C(22) 122.2(6)
C(2)-C(3)-H(3A) 109.7 C(23)-C(24)-C(25) 120.7(7)
C(4)-C(3)-H(3A) 109.7 C(23)-C(24)-H(24A) 119.7
O(5)-C(4)-C(3) 107.0(4) C(25)-C(24)-H(24A) 119.7
O(5)-C(4)-C(5) 110.6(4) C(26)-C(25)-C(24) 118.8(9)
C(3)-C(4)-C(5) 116.4(4) C(26)-C(25)-H(25A) 120.6
O(5)-C(4)-H(4A) 107.5 C(24)-C(25)-H(25A) 120.6
C(3)-C(4)-H(4A) 107.5 C(27)-C(26)-C(25) 120.7(9)
C(5)-C(4)-H(4A) 107.5 C(27)-C(26)-H(26A) 119.7
N(1)-C(5)-C(4) 110.6(4) C(25)-C(26)-H(26A) 119.7
N(1)-C(5)-C(6) 110.4(4) C(26)-C(27)-C(28) 120.8(9)
C(4)-C(5)-C(6) 110.5(4) C(26)-C(27)-H(27A) 119.6
N(1)-C(5)-H(5A) 108.4 C(28)-C(27)-H(27A) 119.6
C(4)-C(5)-H(5A) 108.4 C(23)-C(28)-C(27) 120.6(9)
C(6)-C(5)-H(5A) 108.4 C(23)-C(28)-H(28A) 119.7
C(1)-C(6)-C(5) 112.7(4) C(27)-C(28)-H(28A) 119.7
C(1)-C(6)-H(6A) 109.0 O(5)-C(29)-C(30) 109.6(6)
C(5)-C(6)-H(6A) 109.0 O(5)-C(29)-H(29A) 109.7
C(1)-C(6)-H(6B) 109.0 C(30)-C(29)-H(29A) 109.7
C(5)-C(6)-H(6B) 109.0 O(5)-C(29)-H(29B) 109.7
H(6A)-C(6)-H(6B) 107.8 C(30)-C(29)-H(29B) 109.7
O(2)-C(7)-C(1) 109.7(4) H(29A)-C(29)-H(29B) 108.2
O(2)-C(7)-H(7A) 109.7 C(35)-C(30)-C(31) 122.4(8)
C(1)-C(7)-H(7A) 109.7 C(35)-C(30)-C(29) 118.8(8)
O(2)-C(7)-H(7B) 109.7 C(31)-C(30)-C(29) 118.6(8)
C(1)-C(7)-H(7B) 109.7 C(32)-C(31)-C(30) 121.6(12)
H(7A)-C(7)-H(7B) 108.2 C(32)-C(31)-H(31A) 119.2
O(2)-C(8)-C(9) 109.9(5) C(30)-C(31)-H(31A) 119.2
O(2)-C(8)-H(8A) 109.7 C(31)-C(32)-C(33) 115.9(13)
C(9)-C(8)-H(8A) 109.7 C(31)-C(32)-H(32A) 122.0
O(2) -C(8) -H(8B) 109.7 C(33)-C(32)-H(32A) 122.0
C(9)-C(8)-H(8B) 109.7 C(32)-C(33)-C(34) 129.8(12)
H(8A)-C(8)-H(8B) 108.2 C(32)-C(33)-H(33A) 115.1
C(14)-C(9)-C(10) 118.8(7) C(34)-C(33)-H(33A) 115.1
C(14)-C(9)-C(8) 121.6(6) C(33)-C(34)-C(35) 108.0(10)
C(10)-C(9)-C(8) 119.7(7) C(33)-C(34)-H(34A) 126.0
C(9)-C(10)-C(11) 121.1(8) C(35)-C(34)-H(34A) 126.0
C(9)-C(10)-H(10A) 119.4 C(30)-C(35)-C(34) 122.1(10)
C(11)-C(10)-H(10A) 119.4 C(30)-C(35)-H(35A) 119.0
C(10)-C(11)-C(12) 119.6(8) C(34)-C(35)-H(35A) 119.0
C(10)-C(l1)-H(11A) 120.2 N(1) -C(36) -C(37) 107.5(5)
C(12)-C(11)-H(11A) 120.2 N(1)-C(36)-C(38) 115.8(5)
C(13)-C(12)-C(11) 118.4(8) C(37)-C(36)-C(38) 110.6(5)
C(13)-C(12)-H(12A) 120.8 N(1)-C(36)-H(36A) 107.6
C(11)-C(12)-H(12A) 120.8 C(37)-C(36)-H(36A) 107.6
C(14)-C(13)-C(12) 120.1(9) C(38)-C(36)-H(36A) 107.6
C(14)-C(13)-H(13A) 119.9 O(6)-C(37)-C(36) 110.1(6)
C(12)-C(13)-H(13A) 119.9 O(6)-C(37)-H(37A) 109.6
C(9)-C(14)-C(13) 122.0(7) C(36)-C(37)-H(37A) 109.6
C(9)-C(14)-H(14A) 119.0 O(6)-C(37)-H(37B) 109.6
C(13)-C(14)-H(14A) 119.0 C(36)-C(37)-H(37B) 109.6
O(3)-C(15)-C(16) 113.2(6) H(37A)-C(37)-H(37B) 108.2
O(3)-C(15)-H(15A) 108.9 O(7)-C(38)-C(36) 112.1(5)
C(16)-C(15)-H(15A) 108.9 O(7)-C(38)-H(38A) 109.2
O(3)-C(15)-H(15B) 108.9 C(36)-C(38)-H(38A) 109.2
C(16)-C(15)-H(15B) 108.9 O(7)-C(38)-H(38B) 109.2
H(15A)-C(15)-H(15B) 107.7 C(36)-C(38)-H(38B) 109.2
C(17)-C(16)-C(21) 118.1(7) H(38A)-C(38)-H(38B) 107.9
하기 표 9는 비틀림각[°(deg)]을 나타내고 있다.
원자-원자-원자-원자 각도 원자-원자-원자-원자 각도
C(15) -O(3) -C(2) -C(3) 93 .1(7) C(10) -C(9) -C(14) -C(13) 0.3(12)
C(15) -O(3) -C(2) -C(1) -142.2 (6) C(8) -C(9) -C(14) -C(13) 179.9 (7)
O(1) -C(1) -C(2) -O(3) -66 .1(5) C(12)-C(13)-C(14)-C(9) -0.5(14)
C(7) -C(1) -C(2) -O(3) 51.2 (6) C(2) -O(3) -C(15) -C(16) 151.8(7)
C(6) -C(1) -C(2) -O(3) 172 .3(4) O(3) -C(15) -C(16) -C(17) -62. 6 (11)
O(1) -C(1) -C(2) -C(3) 58.9 (5) O(3) -C(15) -C(16) -C(21) 119. 3 (8)
C(7) -C(1) -C(2) -C(3) 176 .1(4) C(21)-C(16) -C(17) -C(18) 0 .2 (11)
C(6) -C(1) -C(2) -C(3) -62.8(5) C(15)-C(16) -C(17) -C(18) -178.0 (8)
C(22) -O(4) -C(3) -C(2) 127 .2(5) C(16)-C(17)-C(18)-C(19) 1.8(14)
C(22) -O(4) -C(3) -C(4) -112 .6 (5) C(17) -C(18) -C(19)-C(20) -4.2 (15)
O(3) -C(2) -C(3) -O(4) -60.8 (5) C(18)-C(19) -C(20) -C(21) 4.0 (13)
C(1) -C(2) -C(3) -O(4) 175 .0(4) C(17)-C(16)-C(21)-C(20) -0.3(9)
O(3) -C(2) -C(3) -C(4) -179.2(4) C(15)-C(16) -C(21) -C(20) 177 .9(6)
C(1) -C(2) -C(3) -C(4) 56 .5(6) C(19)-C(20)-C(21)-C(16) -1.7 (10)
C(29) -O(5) -C(4) -C(3) -159.2(6) C(3) -O(4) -C(22) -C(23) 168.8 (5)
C(29) -O(5) -C(4) -C(5) 73 . 1(7) O(4)-C(22)-C (23) -C (28) -143.2 (7)
O(4) -C(3) -C(4) -O(5) 67.9(5) O(4) -C(22) -C(23) -C(24) 38.7 (9)
C(2) -C(3) -C(4) -O(5) -172 .3(4) C(28)-C(23) -C(24) -C(25) 2.6(11)
O(4) -C(3) -C(4) -C(5) -167 .8(4) C(22)-C(23)-C(24)-C(25) -179.3(7)
C(2) -C(3) -C(4) -C(5) -48.1(6) C(23)-C(24)-C(25)-C(26) -0.4 (14)
C(36) -N(1) -C(5) -C(4) -162 .5(4) C(24)-C(25)-C(26)-C(27) -3.4 (15)
C(36) -N(1) -C(5) -C(6) 74.9 (5) C(25)-C(26) -C(27) -C(28) 4.8(17)
O(5) -C(4) -C(5) -N(1) 45.3(5) C(24)-C(23) -C(28) -C(27) -1.3 (12)
C(3) -C(4) -C(5) -N(1) -77 .1(5) C(22)-C(23) -C(28) -C(27) -179.4 (8)
O(5) -C(4) -C(5) -C(6) 167 .8(4) C(26)-C(27) -C(28) -C(23) -2.5(16)
C(3) -C(4) -C(5) -C(6) 45.5(6) C (4)-O(5) -C (29) -C (30) 155 . 2(6)
O(1) -C(1) -C(6) -C(5) -60 .5(6) O(5) -C(29) -C(30) -C(35) 118 .7(8)
C(7) -C(1) -C(6) -C(5) -178.2 (5) O(5) -C(29) -C(30) -C(31) -66.3 (10)
C(2) -C(1) -C(6) -C(5) 60 .6(6) C(35)-C(30) -C(31) -C(32) -1.1(13)
N(1) -C(5) -C(6) -C(1) 70 .7(6) C(29)-C(30) -C(31) -C(32) -175.9(8)
C(4) -C(5) -C(6) -C(1) -52 . 0 (6) C(30)-C(31) -C(32) -C(33) 2.7(14)
C(8) -O(2) -C(7) -C(1) 171.0 (5) C(31)-C(32) -C(33) -C(34) -4.8(19)
O(1) -C(1) -C(7) -O(2) -177 .2(4) C(32)-C(33) -C(34) -C(35) 4.2(18)
C(6) -C(1) -C(7) -O(2) -56.2 (6) C(31)-C(30) -C(35) -C(34) 0.7(12)
C(2) -C(1) -C(7) -O(2) 62.6 (6) C(29)-C(30) -C(35) -C(34) 175.5 (8)
C(7) -O(2) -C(8) -C(9) -171 .9 (5) C(33)-C(34) -C(35) -C(30) -2.0(14)
O(2) -C(8) -C(9) -C(14) -42 .9 (9) C(5) -N(1) -C(36) -C(37) 170.8 (5)
O(2) -C(8) -C(9) -C(10) 136 .8(6) C(5) -N(1) -C(36) -C(38) 46.7 (7)
C(14)-C (9)-C(10)-C(11) -0.2(11) N(1) -C(36) -C(37) -O(6) 172 .6(6)
C(8)-C(9)-C(10)-C(ll) -179.9(7) C(38) -C(36) -C(37) -O(6) -60 .2 (7)
C(9)-C(10)-C (11)-C(12) 0.4 (13) N(1) -C(36) -C(38) -O(7) 53 .3(7)
C(10)-C(ll)-C(12) -C(13) -0.6(14) C(37) -C(36) -C(38) -O(7) -69.2(7)
C(11)-C(12)-C(13)-C(14) 0.7 (14)
하기 표 10은 수소결합 길이[Å]들 및 각도[°(deg)]를 나타내고 있다.
D-H…A d (D-H) d (H…A) d (D…A) 각도(DHA)
O(7)-H(7E)…O(1)#1 0.914(11) 1.931(18) 2.837(5) 171(8)
O(6)-H(6E)…O(7)#2 0.911(11) 1.98(3) 2.836(7) 156(6)
O(1)-H(1E)…N(1) 0.907(11) 1.98(4) 2.810(6) 151(7)
보글리보스의 제조
실시예 7
테트라벤질 보글리보스의 사용에 의한 보글리보스의 제조를 위한 공정과정을 도 10에 나타내었다. 상기 준비된 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스(3.0g, 4.8mmol)를 90% 개미산/메탄올(1:19, 60㎖)에 용해시키고, 여기에 팔라듐 블랙(palladium black)(0.6g)을 첨가하고, 질소 분위기 하에서 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 그 반응생성물을 여과하고 그리고 20㎖의 메탄올/물(1:1)로 세척하였다. 그 여과액을 농축시켰다. 그 잔사(residue)를 강산 이온교환수지(strong-acid ion exchange resin)(250㎖)에 흡착시키고, 그리고 물로 세척하고, 계속해서 0.5N 암모니아로 용리시켰다. 용리액을 농축시킨 후, 50㎖의 무수 알코올을 첨가하고, 끓인 후, 약간 냉각시키고, 여기에 활성탄(active carbon)을 첨가하고, 다시 10분간 가열하고, 계속해서 여과하였다. 여과액을 자연적으로 실온으로 냉각시켜 백색 결정을 생성시켰다. 이를 0 내지 5℃의 온도에서 1 내지 3시간 동안 방치시키고, 여과하고, 소량의 무수 알코올로 세척하고 그리고 진공 하에서 12시간 동안 건조시켜 고성능액체크로마토그래피로 99.9%의 순도를 갖는 백색 결정 1.1g을 수득하였다. 융점 : 164 내지 166℃. 상기 구조의 스펙트럼 데이터가 보고된 데이터와 일치한다는 것이 확인되었다.
물론, 본 발명은 다른 구체예들을 가질 수 있다. 본 발명의 변형예들, 변경예들 또는 적용예들이 본 발명의 원리들의 범위 내에서 이루어질 수 있다. 본 출원은 본 발명이 속하는 기술분야에서 공지되거나 또는 상용화된 실시들 내에 들어올 수 있으며 또한 첨부된 특허청구범위들의 한계 내에 들어오는 바와 같이 본 상세한 설명으로부터의 이러한 일탈들을 모두 포함하도록 의도된 것이다.
결정 형태의 상기 테트라벤질 보글리보스는 보존 및 운송이 용이하고, 사용에 있어서 이를 취하고, 그리고 평량하기 용이하며, 따라서, 오일 형태의 테트라벤질 보글리보스에 비해 제조 동안에 있어서 재료를 변경하고 그리고 작업하기 용이하다. 동시에, 오일 형태의 테트라벤질 보글리보스에 비해 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 높은 순도 및 높은 함량으로 인하여, 이를 사용하여 보글리보스를 제조하는 경우에 반응 동안에 불순물이 덜 도입되거나 또는 덜 생성될 수 있다. 이러한 결정의 사용에 의하여 보다 높은 품질의 보글리보스가 제조될 수 있으며, 따라서 투약 형태로 제조되는 보글리보스는 보다 높은 치료효과 및 보다 적은 부작용을 가질 수 있다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 2의 분자상 구조를 가지며, 구리 X-선 분말 회절에 있어서, 2θ가 16.84±0.20°, 18.99±0.20° 및 24.11±0.20°들인 특성 피크들이 존재하는 물리적 특성을 갖는 것을 특징으로 하는 테트라벤질 보글리보스의 결정 형태:
    [화학식 2]
    Figure 112013113356524-pct00003
    .
  2. 제 1 항에 있어서,
    구리 X-선 분말 회절에 있어서, 2θ가 8.39±0.20°, 11.91±0.20°, 22.11±0.20°, 23.37±0.20°, 24.53±0.20°, 25.63±0.20° 및 25.99±0.20°들인 특성 피크들이 더 존재하는 것을 특징으로 하는 테트라벤질 보글리보스의 결정 형태.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 테트라벤질 보글리보스의 흡열값이 시차주사열량분석에 있어서 89.7℃임을 특징으로 하는 테트라벤질 보글리보스의 결정 형태.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 적외선 스펙트럼이 적외선 스펙트럼 분석에 있어서 도 9에 나타낸 것과 같은 것임을 특징으로 하는 테트라벤질 보글리보스의 결정 형태.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 융점이 88.0 내지 90.8℃임을 특징으로 하는 테트라벤질 보글리보스의 결정 형태.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 단결정이 단결정 X-선 회절에 있어서 도 5에 나타낸 것과 같은 분자상 입체구조를 갖는 것을 특징으로 하는 테트라벤질 보글리보스의 결정 형태.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스가 P2(1)2(1)2(1)의 공간군 중에서 사방정계에 속하며, 그 단위격자 인자들이 a = 7.8487Å, b = 20.746Å, c = 20.988Å 그리고 R값 = 0.0748임을 특징으로 하는 테트라벤질 보글리보스의 결정 형태.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스가 수소결합의 힘에 의하여 서로 연결됨을 특징으로 하는 테트라벤질 보글리보스의 결정 형태.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 함량이 95% 이상임을 특징으로 하는 테트라벤질 보글리보스의 결정 형태.
  10. 단계 1) 오일 형태의 테트라벤질 보글리보스를 극성의 비양성자성 용매에 용해시키되, 여기에서 상기 테트라벤질 보글리보스에 대한 상기 극성의 비양성자성 용매의 용적 대 중량비가 0.5 내지 5 : 1인 단계;
    단계 2) 실온에서 교반하면서 상기 테트라벤질 보글리보스의 용액에 비극성의 용매를 첨가하여 결정을 생성시키되, 여기에서 상기 오일 형태의 테트라벤질 보글리보스에 대한 상기 비극성의 용매의 용적 대 중량비가 2 내지 20 : 1인 단계;
    단계 3) 냉각 후, 여과 및 건조시켜 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스를 수득하는 단계;
    를 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 제조방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    단계 1)에 있어서, 상기 극성의 비양성자성 용매가 에틸아세테이트, 이소프로필에테르, 에틸에테르 및 테트라히드로퓨란으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상임을 특징으로 하는 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 제조방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 극성의 비양성자성 용매가 에틸아세테이트 및/또는 이소프로필에테르임을 특징으로 하는 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 제조방법.
  13. 제 10 항에 있어서,
    단계 1)에 있어서, 상기 테트라벤질 보글리보스에 대한 상기 극성의 비양성자성 용매의 용적 대 중량비가 1 내지 3 : 1인 것을 특징으로 하는 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 제조방법.
  14. 제 10 항에 있어서,
    단계 2)에 있어서, 상기 비극성의 용매가 시클로헥산, 노말-헥산, 사염화탄소 및 석유에테르로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상임을 특징으로 하는 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 제조방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 비극성의 용매가 시클로헥산 및/또는 노말-헥산임을 특징으로 하는 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 제조방법.
  16. 제 10 항에 있어서,
    단계 2)에 있어서, 상기 오일 형태의 테트라벤질 보글리보스에 대한 상기 비극성의 용매의 용적 대 중량비가 2 내지 10 : 1인 것을 특징으로 하는 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 제조방법.
  17. 제 10 항에 있어서,
    단계 3)에 있어서, 용액을 1 내지 5시간 동안 방치하고, 계속해서 0 내지 5℃의 온도에서 1 내지 5시간 동안 방치하고, 여과 후 결정을 진공 중에서 10 내지 12시간 동안 건조시켜 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스를 수득하는 것을 특징으로 하는 결정 형태의 테트라벤질 보글리보스의 제조방법.
  18. 삭제
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100393694C (zh) * 2006-07-17 2008-06-11 深圳市药兴生物科技开发有限公司 四苄基伏格列波糖的结晶及制备方法
EP3331822A4 (en) * 2015-08-07 2019-04-10 North Carolina State University SYNTHESIS AND PROCESSING OF Q-CARBON AND Q-BN AND DIRECT CONVERSION OF CARBON DIAMOND, BN AND C-BN
CN105254514B (zh) * 2015-11-12 2017-09-05 重庆植恩药业有限公司 一种四苄基伏格列波糖的制备方法
CN110317142B (zh) * 2019-07-18 2023-03-28 植恩生物技术股份有限公司 一种伏格列波糖的制备方法
CN113214094A (zh) * 2021-04-26 2021-08-06 潍坊天福化学科技有限公司 一种伏格列波糖的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005030698A1 (en) 2003-09-26 2005-04-07 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of voglibose
WO2005049547A1 (en) 2003-11-21 2005-06-02 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of 1,2,3,4-cyclohexanetetrol derivatives

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61205455A (ja) * 1985-03-11 1986-09-11 Takeda Chem Ind Ltd 低カロリ−砂糖含有組成物
JP2001058944A (ja) * 1999-06-18 2001-03-06 Takeda Chem Ind Ltd 速崩壊性固形製剤
JP2003034655A (ja) * 2001-05-15 2003-02-07 Takeda Chem Ind Ltd 速崩壊性固形製剤
JP4408340B2 (ja) * 2002-03-22 2010-02-03 武田薬品工業株式会社 速崩壊性固形製剤
US20070129409A1 (en) * 2003-11-20 2007-06-07 Lain-Yen Hu Androgen receptor modulators
CN100393694C (zh) * 2006-07-17 2008-06-11 深圳市药兴生物科技开发有限公司 四苄基伏格列波糖的结晶及制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005030698A1 (en) 2003-09-26 2005-04-07 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of voglibose
WO2005049547A1 (en) 2003-11-21 2005-06-02 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of 1,2,3,4-cyclohexanetetrol derivatives

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