JPH07110873B2 - ６−アミノアントラサイクリンおよびその製造方法と使用 - Google Patents

６−アミノアントラサイクリンおよびその製造方法と使用

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JPH07110873B2
JPH07110873B2 JP62178143A JP17814387A JPH07110873B2 JP H07110873 B2 JPH07110873 B2 JP H07110873B2 JP 62178143 A JP62178143 A JP 62178143A JP 17814387 A JP17814387 A JP 17814387A JP H07110873 B2 JPH07110873 B2 JP H07110873B2
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    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗腫瘍効果を有する新規のアントラサイクリン
グリコシドとその製造方法、および該物質を含む薬剤組
成物に係る。
本発明は、R1が水素、ヒドロキシまたはメトキシ、R2が
アミノ、R3が水素またはヒドロキシ、Ｘが水素である、
一般式（Ａ）： のアントラサイクリングリコシドおよび薬学的に許容さ
れるその塩類を提供する。
本発明は一般式（Ａ）のグリコシドの製造に使用される
一般式（２）の化合物も提供する。
上記式中のR1は上で定義した通りである。
従つて本発明は下記の置換パターンを特徴とする一般式
（Ａ′）： で表わされる新規なアントラサイクリン類全体を包含す
るものである。
式（Ａ）のグリコシドの薬学的に許容される塩類の一例
として塩酸塩が挙げられる。
新規なアントラサイクリングリコシドの製造はニトロア
ントラサイクリングリコシドを直接還元することを基本
とする。周知のように、還元条件下ではアントラサイク
リングリコシドから糖部分が分離して7-デオキシ誘導体
が得られる（F.Arcamone,Doxorubicin,Academic Press,
1981）。ところが、NaOCOCH3の存在下でSnCl2を用いる
かあるいはシクロヘキセンの存在下でPd/Cを用いると、
グリコシド結合が維持されてニトロアントラサイクリン
グリコシドからアミノアントラサイクリングリコシドに
直接変換できることが判明した。本発明のアミノアント
ラサイクリンの合成方法は英国特許出願第8528440号に
記載されている、R1＝H,OH,OCH3；R2＝NO2，R3＝H;X＝C
OCF3の一般式（Ａ′）の6-ニトロアントラサイクリンを
使用することを基本とする。
従つて本発明は、上に定義した一般式（Ａ）のアントラ
サイクリングリコシドの製造方法または薬学的に許容さ
れるその塩類の製造方法であり、 （）R1は上で定義した通りの式（１） のアントラサイクリングリコシドを酢酸ナトリウムの存
在下で塩化第１スズで処理するか、あるいはシクロヘキ
センの存在下で炭上パラジウムにより処理してR1が上で
定義した通りの式（２）： の対応する6-デオキシ‐6-アミノ誘導体を得、 （ii）式（２）の化合物からN-トリフルオロアセチル基
を除去することにより、R3が水素原子である式（Ａ）の
グリコシドを獲得し、 （iii）必要に応じて前記式（Ａ）のグリコシドを薬学
的に許容されるグリコシド塩に変換し、 （iv）必要に応じて前記式（Ａ）のグリコシドまたは薬
学的に許容されるグリコシド塩を臭素化し、得られた14
-ブロモ誘導体を加水分解することにより、R3がヒドロ
キシ基である式（Ａ）の対応するアントラサイクリング
リコシドを形成し、 （ｖ）必要に応じてR3がヒドロキシ基である式（Ａ）の
前記グリコシドを薬学的に許容されるグリコシド塩に変
換することから成る方法を提供する。上記の方法の第１
段階は下記の図式Ｉで示すことができる。
式中、R1はH,OH,OCH3である。
化合物１（図式Ｉ）をSnCl2／NaOAc（方法Ａ）またはPd
/Cとシクロヘキセン（方法Ｂ）によつて処理することに
より、生成物２を非常に高い収率（80％）で獲得するこ
とができる。N-トリフルオロアセチル基を除去するため
に緩やかな加水分解を行なつた後、ダウノルビシン同族
体II、Ｖ、VIIIが獲得される。これ等はUS-A-3803124号
に記載の方法により臭素化およびが蟻酸ナトリウム処理
することによつて対応するドキソルビシン同族体III、V
I、IXに変換することができる。
段階（ｉ）は式（１）のグリコシドをメタノールに溶解
したものを用いて室温の窒素雰囲気中で撹拌しながら行
なうことができる。段階（ii）は、水酸化ナトリウムの
水溶液を用い、０℃、窒素雰囲気中で式（２）のグリコ
シドをアセトンに溶解したものを用いて行なうことがで
きる。段階（iii）は通常の場合、前記式（Ａ）のグリ
コシドを塩化水素のメタノール溶液で処理し、その塩酸
塩として前記式（Ａ）のグリコシドを分離することによ
つて行なう。段階（iv）は前記式（Ａ）のグリコシドを
臭素のクロロホルム溶液で処理し、得られた14-ブロモ
誘導体を蟻酸ナトリウムの水溶液で加水分解する方法で
行なうのが一般的である。段階（iii）と同様に、段階
（ｖ）もR3がヒドロキシ基である式（Ａ）のグリコシド
を塩化水素のメタノール溶液で処理し、前記のR3がヒド
ロキシ基の式（Ａ）のグリコシドをその塩酸塩として単
離する方法をとるのが普通である。
本発明はまた、式（Ａ）のアントラサイクリングリコシ
ドまたは薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容され
る担体または希釈剤と共に含む薬剤組成物も提供する。
担体および希釈剤は従来のものを使用することができ
る。組成の配合および投与も従来の方法で行なうことが
できる。式（Ａ）の化合物およびその塩類はヒトまたは
動物の治療方法において有効である。これらの化合物お
よび塩類は、治療上有効な量を患者に投与した場合、抗
腫瘍剤として有効に作用する。
次に例を挙げながら本発明について説明する。
例１ 4-デメトキシ‐6-デオキシ‐6-アミノ‐N-トリフルオロ
アセチルダウノルビシン（Ｉ）の製造 方法A: 生成物１（R1＝Ｈ）〔0.16g,0.25mM〕をMeOH（20ml）に
溶解した。室温の窒素雰囲気中で撹拌しながらNaOAc・3
H2O（0.8g,6mM）１びんを添加すると共にSnCl2・H2O
（1.5g,6.6mM）は90分間で３回に分けて添加した。１時
間後溶剤を真空除去し、残留物をCH2Cl1（100ml）に懸
濁して撹拌しながらNaHCO3の飽和水溶液（50ml）で30分
間処理した。
セライトで濾過した後、有機層を分離して中性になるま
でH2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥して溶剤を真空除去し
た。その残留物をジエチルエーテルから結晶化してＩを
得た（0.125g、収率80％）。
方法B: 生成物１（Ｒ＝Ｈ）〔0.16g,0.25mM〕をMeOH（20ml）に
溶解した。
10％のPd/C0.1gとシクロヘキセン2ml添加した。
10分間還流させた後、溶剤を真空除去し、その残留物を
ジエチルエーテルから結晶化してＩを得た（0.125g,収
率80％）。融点:251〜252℃（dec）;I.R.（KBr）:3480,
3280,3065,1720,1710,1620,1610,1590,1530cm-1;FC-MS:
m/z 592（M+）;UVおよび可視スペクトル（MeOH）λmax:
202,254,290,532,566nm;H1‐NMR（200MHz,DMSO,T＝50
℃）（特に）δ:1.11（d,j＝6.4Hz,3H,5′‐CH3）,2.25
（s,3H,COCH3）,5.02（dd,J＝3.9,5.3Hz,1H,7-H）,5.40
（d,J＝2.9Hz,1H,1′‐Ｈ）,5.50（s,1H,9-OH）,7.7-8.
0（m,2H,2-H,3-H）,8.06（広範囲、2H,-NH2）,8.2-8.3
（m,2H,1-H,4-H）,8.91（d,J＝7.4Hz,1H,NHCOCF3）,14.
2（1H,11-OH）。
例２ 4-デメトキシ‐6-デオキシ‐6-アミノダウノルビシン
（II）の製造 生成物Ｉ（0.1g,0.168mM）をアセトン（6ml）に溶解し
た。溶液を氷を冷却し、0.1NのNaOH（50ml）を窒素雰囲
気中で撹拌しながら添加した。
１時間後0.1NのHClでpHを4.5まで下げ、CH2Cl2で溶液を
抽出した。水性層のpHを0.1NのNaOHで再びpH8に調整
し、CH2Cl2で抽出した。有機溶液をH2Oで洗浄した後Na2
SO4上で乾燥し、溶剤を真空除去した。
残留物をMeOH（3ml）で溶解し、MeOH/HCl溶液を数滴で
酸性化した後塩酸塩をジエチルエーテルで沈澱させた。
濾過後ジエチルエーテルで洗浄して生成物II（0.08g,収
率80％）を獲得した。
FD-MS:496（M+）,I.R.（KBr）:1710,1620,1610,1585,15
20cm-1;U.V.および可視スペクトル（MeOH）λmax:202,2
54,290,532,566nm. 例３ 4-デメトキシ‐6-デオキシ‐6-アミノドキソルビシン
（III） US-A-3803124に記載の方法により、4-デメトキシ‐6-デ
オキシ‐6-アミノダウノルビシン（II）を臭素化した
後、獲得された14-ブロモ誘導体を蟻酸ナトリウムで加
水分解して標記の化合物を得た。
FD-MS:512（M+）,U.V.（KBr）:1710,1620,1610,1585,15
20cm-1;U.V.および可視スペクトル（MeOH）λmax:202,2
51,290,532,566nm;TLC（シリカゲルプレート；溶離剤CH
2Cl2/MeOH/CH3COOH／H2O 80:20:7:3） Rf:0.38 化合物IIおよび化合物IIIの生物学的活性 化合物II（4-デメトキシ‐6-デオキシ‐6-アミノダウノ
ルビシン）と化合物III（4-デメトキシ‐6-デオキシ‐6
-アミノドキソルビシル）をドキソルビシンに感受性で
ある「ヒト結腸腺癌細胞系」（LoVo）とドキソルビシン
に耐性のある「ヒト結腸腺癌細胞系」（LoVo/DX）とに
対して「試験管内」試験を行ない、ダウノルビシン（DN
R）およびドキソルビシン（DX）と比較した。
その結果を表１と表２に示す。

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】R1が水素、ヒドロキシまたはメトキシ、R2
    がアミノ、R3が水素またはヒドロキシ、Ｘが水素であ
    る、一般式（Ａ）： のアントラサイクリングリコシドおよび薬学的に許容さ
    れるその塩類。
  2. 【請求項２】式（Ａ）のアントラサイクリングリコシド
    が４−デメトキシ−６−デオキシ−６−アミノダウノル
    ビシンである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  3. 【請求項３】式（Ａ）のアントラサイクリングリコシド
    が４−デメトキシ−６−デオキシ−６−アミノドキソル
    ビシンである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】式（Ａ）のアントラサイクリングリコシド
    が４−ヒドロキシ−６−デオキシ−６−アミノダウノル
    ビシンである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】式（Ａ）のアントラサイクリングリコシド
    が４−ヒドロキシ−６−デオキシ−６−アミノドキソル
    ビシンである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】式（Ａ）のアントラサイクリングリコシド
    が６−デオキシ−６−アミノダウノルビシンである特許
    請求の範囲第１項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】式（Ａ）のアントラサイクリングリコシド
    が６−デオキシ−６−アミノドキソルビシンである特許
    請求の範囲第１項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】R1が水素、ヒドロキシまたはメトキシ、R2
    がアミノ、R3が水素またはヒドロキシ、Ｘが水素であ
    る、一般式（Ａ）： のアントラサイクリングリコシドまたは薬学的に許容さ
    れるその塩類の製造方法であって、 （ｉ）R1は上で定義した通りの式（１）： のアントラサイクリングリコシドを酢酸ナトリウムの存
    在下で塩化第１スズで処理するか、あるいはシクロヘキ
    センの存在下で炭上パラジウムで処理することにより、
    R1が上で定義した通りの式（２）： の対応する６−デオキシ−６−アミノ誘導体を得、 （ii）式（２）の化合物からＮ−トリフルオロアセチル
    基を除去してＸが水素原子の式（Ａ）のグリコシドを
    得、 （iii）必要に応じて前記式（Ａ）のグリコシドを薬学
    的に許容されるその塩に変換し、 （iv）必要に応じて式（Ａ）のグリコシドまたは薬学的
    に許容されるその塩を臭素化し、得られた14−ブロモ誘
    導体を加水分解することによりR3がヒドロキシ基の式
    （Ａ）の対応するアントラサイクリングリコシドを形成
    し、 （ｖ）必要に応じてR3がヒドロキシ基の式（Ａ）のグリ
    コシドを薬学的に許容されるその塩に変換する段階から
    成る方法。
  9. 【請求項９】式（１）のグリコシドをメタノールに溶解
    し、室温で、窒素雰囲気下に撹拌しながら段階（ｉ）を
    行なう特許請求の範囲第８項に記載の方法。
  10. 【請求項１０】水酸化ナトリウム水溶液を使用し、０℃
    で窒素雰囲気中、式（２）のグリコシドをアセトンに溶
    解して段階（ii）を行なう特許請求の範囲第８項または
    第９項に記載の方法。
  11. 【請求項１１】式（Ａ）のグリコシドを塩化水素のメタ
    ノール溶液で処理し、前記式（Ａ）のグリコシドをその
    塩酸塩として単離することによって段階（iii）を行な
    う特許請求の範囲第８項〜第10項のいずれかに記載の方
    法。
  12. 【請求項１２】式（Ａ）のグリコシドを臭素のクロロホ
    ルム溶液で処理し、得られた14−ブロモ誘導体を蟻酸ナ
    トリウムの水溶液で加水分解することによって段階（i
    v）を行なう特許請求の範囲第８項〜第11項のいずれか
    に記載の方法。
  13. 【請求項１３】R3がヒドロキシ基の式（Ａ）のグリコシ
    ドを塩化水素のメタノール溶液で処理し、前記R3がヒド
    ロキシ基の式（Ａ）のグリコシドをその塩酸塩として単
    離することによって段階（ｖ）を行なう特許請求の範囲
    第８項〜第12項のいずれかに記載の方法。
  14. 【請求項１４】R1が水素、ヒドロキシまたはメトキシ、
    R2がアミノ、R3が水素またはヒドロキシ、Ｘが水素であ
    る、一般式（Ａ）： のアントラサイクリングリコシドまたは薬学的に許容さ
    れるその塩を薬学的に許容される担体または希釈剤と共
    に含む抗腫瘍剤。
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DE (1) DE3770359D1 (ja)
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EP0254484A2 (en) 1988-01-27
ES2028871T3 (es) 1992-07-16
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