JP2007509135A

JP2007509135A - イソフラバン誘導体またはイソフラベン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JP2007509135A
Application number: JP2006536450A
Authority: JP
Inventors: サン−クヨー，; ホー−キョンカン，; ク−ソクカン，; キーピュンナム，; サンウーユ，
Original assignee: ビクビオシーオー．，エルティーディー．
Priority date: 2003-10-20
Filing date: 2004-10-20
Publication date: 2007-04-12
Also published as: US20070037874A1; CN1871228A; KR20050037888A; KR100565423B1; WO2005037815A1

Abstract

【課題】本発明は、イソフラバン誘導体またはイソフラベン誘導体の製造方法に対するものである。
【解決手段】より詳細には、抗酸化効果及び紫外線遮断効果等の多様な生理活性効果がある下記の化学式１で表わされるイソフラバン誘導体またはイソフラベン誘導体の製造方法に関するものである。
本発明による製造方法は甘草をはじめとする各種植物体から複雑な抽出過程を経なくても抗酸化効果及び紫外線遮断効果等の多様な生理活性効果があるイソフラバン誘導体またはイソフラベン誘導体を工業的な生産方法で製造できる。
化学式１：

【選択図】なし

Description

本発明は、抗酸化効果及び紫外線遮断効果等の多様な生理活性効果がある下記の化学式１で表わされるイソフラバン誘導体またはイソフラベン誘導体の製造方法に関するものである。
化学式１：

自然界では、植物から多様な形態のフラボノイド（Ｆｌａｖｏｎｉｄ）系化合物が発見されていて、それらは、各々の化学的構造により、抗菌、抗癌、抗ウイルス、抗アレルギー及び抗炎症活性等の固有な生理活性効果を示しながらも毒性はほとんど示さないことが報告されている。今まで約３，０００種以上の多様なフラボノイド化合物に対する構造が明らかにされた。また、それらは各種疾病を予防したり治療したりする事実が報告され、フラボノイド系物質の開発及び活用に関する関心が持続的に高まってきている。

一般に、フラボノイドと呼ばれる物質は、フェニル環Ａを中心にそれと融合しているベンゾピラン環にフェニル環Ｂがついている。これらが結合している位置によって２位の場合、フラボノイド、３位の場合、イソフラボノイド（Ｉｓｏｆｌａｖｏｎｏｉｄ）、そして、特別にベンゾピラン環を形成しないでいる場合に対してはカルコン（Ｃｈａｌｃｏｎｅ）等の大きく３種に分類され、それらは再びベンゾピラン環の酸化状態によりさらに細かく分類される。

これら多様な構造のフラボノイド構造の中でも特に前記化学式１で表わされるイソフラバン（Ｉｓｏｆｌａｖａｎ：飽和したピラン環の構造）とイソフラベン（Ｉｓｏｆｌａｖｅｎｅ：不飽和ピラン環の構造）誘導体の場合は、今まで相対的に非常に小数の化合物だけが報告されている。

現在まで構造が明らかにされた代表的なイソフラバン誘導体としては、下記の化学式のようなエクオール（Ｅｑｕｏｌ：Ｒ_１＝Ｈ，Ｒ_２＝Ｈ）、ベスチトル（Ｖｅｓｔｉｔｏｌ：Ｒ_１＝Ｍｅ，Ｒ_２＝ＯＨ），サチバン（Ｓａｔｉｖａｎ：Ｒ_１＝Ｍｅ，Ｒ_２＝ＯＭｅ）等がある。これらはそれ自体で植物体からは発見されない物質であり、一般的なフラボノイド化合物とは異なり豆科植物を草食動物が餌として摂取した時、草食動物の体内微生物によって生合成される。即ち、豆科植物に存在するダイゼイン（Ｄａｉｄｚｅｉｎ）及びそれらの誘導体を草食動物が餌として摂取した時に、草食動物の体内微生物によって生合成され、動物の小便等の排泄物を通じて草食動物の体外に排出される。

前記化合物以外に植物体、特に甘草から発見されるイソフラバン誘導体としては、グラブリジン（Ｇｌａｂｒｉｄｉｎ：Ｒ_１＝Ｈ，Ｒ_２＝Ｈ，Ｒ_３＝Ｈ）とその誘導体｛ヒスパグラブリジンＡ（ＨｉｓｐａｇｌａｂｒｉｄｉｎＡ：Ｒ_１＝Ｈ，Ｒ_２＝Ｈ，Ｒ_３＝イソプレニル）、２’−Ｏ−メチルグラブリジン（２’−Ｏ−Ｍｅｔｈｙｌｇｌａｂｒｉｄｎｉｎ：Ｒ_１＝Ｈ，Ｒ_２＝Ｍｅ，Ｒ_３＝Ｈ），４’−Ｏ−メチルグラブリジン（４’−Ｏ−Ｍｅｔｈｙｌｇｌａｂｒｉｄｎｉｎ：Ｒ_１＝Ｍｅ，Ｒ_２＝Ｈ，Ｒ_３＝Ｈ），２’，４’−Ｏ−ジメチルグラブリジン（２’，４’−Ｏ−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｇｌａｂｒｉｄｎｉｎ：Ｒ_１＝Ｍｅ，Ｒ_２＝Ｍｅ，Ｒ_３＝Ｈ）｝をはじめリコリシジン（Ｌｉｃｏｒｉｃｉｄｉｎ）、ガンカノルＣ（ＧａｎｃａｎｏｌＣ）等がある。また、甘草からは、これらグラブリジン誘導体の他にもグラブリジン誘導体と化学的構造は類似しているがまた異なる類型の生理活性機能を示すグラブレン（Ｇｌａｂｒｅｎｅ）のようなイソフラベン誘導体も発見された。一方、イソフラベン誘導体としては初めて構造が明らかにされたネオラウフラベン（Ｎｅｏｒａｕｆｌａｖｅｎｅ）等も報告されているが、これらは、甘草ではない植物体から発見されるまた異なる類型の物質である。
グラブリジンとその誘導体：

リコリシジン：

ガンカノル：

グラブレン：

最近、甘草の解毒作用が主にこれらイソフラバン及びイソフラベン誘導体の抗酸化作用によるものであることが報告された（非特許文献１）。

また、特許文献１及び２には、イソフラバンとイソフラベン誘導体等が皮膚癌やしみのような各種皮膚疾患、骨粗しょう症、中枢神経系統の疾患、高血圧をはじめとする各種循環器系統の疾患に優れた治療効果を有することが開示されている。

しかし、このような優れた効果があるにもかかわらず、未だにイソフラバン及びイソフラベン誘導体の効果的な合成方法が開発されていないのが実情である。これらの合成方法としては、イソプラボン（Ｉｓｏｐｌａｖｏｎｅ）化合物に水素添加反応を通じて合成する非常に制限的な方法だけが報告されているだけである（非特許文献２）。

前記従来技術は、豆科植物から抽出して得られるダイゼインまたはその誘導体に水素を添加する還元反応を通じてイソフラバンを合成する方法を提示しているが、イソフラボン化合物のピラン環のカルボニル基を還元させるためにパラジウム触媒条件で非常に高圧（６，０００〜１０，０００ｋＰａ）の水素を使用しなければならず、反応で得られる反応物も様々な物質が混じっている混合物であるので、事実上工業的な方法として使用するには適当ではなく、特に、これらの反応を通じてオレフィン結合のような多様な置換基があるイソフラバンまたはイソフラベン誘導体の場合には、既存の一般的な合成方法による合成が現実的に不可能であるため、現在使用されるイソフラバンまたはイソフラベン誘導体は、甘草から複雑な抽出過程を通じて得ているのが実情である。

また、特許文献３〜５には、甘草から抽出したグラブリジンを原料に使用してイソフラバンまたはイソフラベン誘導体を合成する方法が提示されていて、特許文献６には、甘草を組織培養する方法でグラブリジンを精製する方法を紹介しているが、これらは甘草から複雑な抽出過程を通じて得られるグラブリジンからイソフラバンまたはイソフラベン誘導体を合成することに過ぎず、大量生産には限界があるという問題点がある。
英国特許公報第４，６３９，４６６号ＰＣＴ特許公報ＷＯ０１／３２１９１特開平５−３２０１５２公報特開平６−２５６３５３公報ドイツ特許公報ＤＥ１９６１５５７６特開平８−２７５７９２公報Ｂｅｌｉｎｋｙ，Ｐ．Ａ．，Ａｖｉｒａｍ，Ｍ．，Ｍａｈｍｏｏｄ，Ｓ．ａｎｄＶａｙａ，Ｊ．（１９９８年）：ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌａｓｐｅｃｔｓｏｆｔｈｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｏｆＧｌａｂｒｉｄｉｎｏｎＬＤＬＯｘｉｄａｔｉｏｎ．Ｆｒｅｅ．Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，第２４（９）巻，１４１９〜１４２９頁Ｌａｍｂｅｒｔｏｎ，Ｊ．Ａ．，Ｓｕａｒｅｓ，Ｈ．ａｎｄＷａｔｓｏｎ，Ｋ．Ｇ．（１９７８年）：ＣａｔａｌｙｔｉｃＨｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎｏｆＩｓｏｆｌａｖｏｎｅｓ．Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，第３１巻，４５５〜４５７頁

以上のことを鑑みて、本発明は、イソフラバンまたはイソフラベン誘導体を甘草をはじめとする多様な植物体から複雑な抽出過程を経なくても効果的に収得できるだけでなく、工業的に適用可能なイソフラバンまたはイソフラベン誘導体の製造方法を提供することを目的とする。

前記の目的を達成するために本発明は、下記の化学式２の化合物と下記の化学式３の化合物を塩基存在下で縮合反応させて下記の化学式４の化合物を得る第１工程、化学式４の化合物を還元反応条件下で反応させて下記の化学式５ａまたは化学式５ｂで表わされる下記の化学式５の化合物を得る第２工程、化学式５の化合物をエーテル化反応条件下で反応させて下記の化学式１ａまたは化学式１ｂで表わされる下記の化学式１の化合物を製造する第３工程を含む化学式１で表わされるイソフラバンまたはイソフラベン誘導体の製造方法に関するものである。

前記で化学式５の化合物は、化学式４のα−フェニルシンナメート化合物のエステル基だけをアルコール基に還元させた化学式５ａの化合物かまたは、化学式４の化合物のオレフィン二重結合をエステル基と共に還元させた化学式５ｂの化合物である。

また、本発明で化学式１の化合物は、化学式５ａの化合物をエーテル化反応条件下で反応させた下記の化学式１ａの化合物または、化学式５ｂの化合物をエーテル化反応させた下記の化学式１ｂの化合物である。

本発明で化学式５の化合物を製造する第２工程は、化学式４のα−フェニルシンナメート化合物のエステル基だけをアルコール基に還元させて化学式５ａの化合物を製造でき、化学式４の化合物のオレフィン二重結合をエステル基と共に還元させたり化学式４の化合物のオレフィン二重結合を還元させた後、エステル基をアルコール基に還元させて化学式５ａの化合物を製造できる。また、化学式５ａの化合物に水素添加反応条件を使用して化学式５ｂの化合物を製造できる。

また、本発明は、前記の第１工程、第２工程、第３工程反応を進行する目的で保護基を導入する必要がある場合に別途に脱保護基過程を遂行できる。合わせて本発明は、下記の化学式１の化合物を製造するのに有用な新規な中間体化合物である下記の化学式４及び化学式５の化合物に関するものである。
化学式１：

化学式１ａ：

化学式１ｂ：

化学式２：

化学式３：

化学式４：

化学式５：

化学式５ａ：

化学式５ｂ：

前記化学式１〜５ｂ中のＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４，Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９は、各々独立して、水素、水酸基、ハロゲン、炭素数１〜２０のアルキル基、アルケン基、アルキン基、ハロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アルキルオキシ基、アルキニルオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、アルケニルカルボニルオキシ基、アルキニルカルボニルオキシ基、ＮＲ_１０Ｒ_１１で一般化したアミン基、Ｒ_１０ＮＣＯＲ_１１で一般化したアミド基、ニクロ基、シアン基、炭素１〜２０のアルキルメルカプト基、アルケニルメルカプト基、アルキニルメルカプト基、フェニル基、置換されたフェニル基、ベンジル基、置換されたベンジル基等を意味し、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４またはＲ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９中お互いに隣り合う２つが同時に−ＯＣＨ_２Ｏ−、−ＳＣＨ_２Ｓ−、−ＯＣＯ_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、−ＯＣＨ_２Ｓ−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＭｅ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＯＣＭｅ_２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＳＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ−、−ＳＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＳＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＳＣＭｅ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＳＣＭｅ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＳＣＭｅ_２ＣＨ＝ＣＨ−、ベンゼン環、フラン環、インドール環、ピリジン環を形成する場合等を意味する。

一方、化学式３のＲ’と置換基Ｒ_１０またはＲ_１１は、水素、炭素数１〜２０のアルキル基、アルケン基、アルキン基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基等を意味する。

上記の本発明を下記にさらに詳細に説明する。
第１工程）縮合反応
本発明の第１工程の製造方法は、塩基存在下で化学式３で表わされるフェニルアセテート化合物と化学式２で表わされるＯ−ヒドロキシベンズアルデヒド化合物を縮合反応させることにより化学式４で表わされるα−フェニルシンナメート化合物を製造する方法に関するものである（スキーム１）。
スキーム１：

本発明で化学式３のフェニルアセテート化合物は、ベンズアルデヒド化合物から広く知られた一般的な方法（Ｃａｒｍａｃｋ，Ｍ．，ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎ，１９４６年，第３巻，８３〜１０７頁；Ｃａｒｔｅｒ，Ｈ．Ｅ．，ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎ，１９４６年，第３巻，１９８〜２４０頁；Ｐｌｕｃｋｅｒ，Ｊ．，Ａｍｓｔｕｔｚ，Ｅ．Ｄ．，Ｊ．Ａｍ．，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４０年，第６２巻，１５１２〜１５１３頁；Ｎｉｅｄｅｒｌ，Ｊ．Ｂ．，Ｚｉｅｒｉｎｇ，Ａ．，Ｊ．Ａｍ．，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４２年，第６２巻，８８５〜８８６頁；Ｓｃｈｏｌｌｋｏｐｆ，Ｖ．Ｕ．，Ｓｃｈｒｏｄｅｒ，Ｒ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，１９７３年，第８５巻，４０２〜４０３頁；ＭｃＫｉｌｌｏｐ，Ａ．，Ｓｗａｎｎ，Ｂ．，Ｔａｙｌｏｒ，Ｅ．Ｃ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７３年，第９５巻，３３４０〜３３４３頁）等によって製造できる。

本発明の第１工程は、化学式２のＯ−ヒドロキシベンズアルデヒド化合物を化学式３のフェニルアセテート化合物と縮合反応させて化学式４のα−フェニルシンナメート化合物を製造することである。本発明は、化学式２の化合物のＯ−ヒドロキシ基を適切な保護基で保護して化学式３の化合物と反応させることができ、Ｏ−ヒドロキシ基の保護基としては、ベンゾイルクロライド（ＢｅｎｚｏｙｌＣｈｌｏｒｉｄｅ）、ピバロイルクロライド（ＰｉｖａｌｏｙｌＣｈｌｏｒｉｄｅ）、メトキシカルボニルクロライド（ＭｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌＣｈｌｏｒｉｄｅ）、トリメチルシリルクロライド（ＴｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌＣｈｌｏｒｉｄｅ）等から選択して使用できる。本発明で前記のような保護基で保護されたＯ−ヒドロキシベンズアルデヒド化合物を使用すると、第１工程の縮合反応時に塩基の使用量を減らすことができ、反応収率を高められる。

本発明で第１工程の縮合反応は、化学式３の化合物を塩基が加えられたＴＨＦ（テトラヒドロフラン）やジエチルエーテル等の溶媒に溶解して０℃以下の低温で反応させてエノレート（Ｅｎｏｌａｔｅ）を形成した後、化学式２のＯ−ヒドロキシベンズアルデヒド化合物と反応させる。ここで、前記塩基として、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、リチウム１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシルアザイド、ＮａＮＨ_２、ＫＯｔＢｕ等を使用できる。

一方、本発明で第１工程の縮合反応は、化学式３のフェニルアセテート化合物の代わりにフェニルアセトニトリル化合物を使用して穏和な条件で縮合反応をすることができるが、縮合反応で得られるα−フェニルアクリロニトリル化合物を次の工程の還元反応に先立って加水分解をしなければならない不便さがある。

第２工程）還元反応
本発明の第２工程の製造方法は、第１工程で製造した化学式４のα−フェニルシンナメート化合物を還元反応させて前記化学式５ａまたは化学式５ｂで表わされる化学式５の化合物を製造する方法に関するものである（スキーム２）。
スキーム２：

本発明の還元反応を、下記の大略的な反応図式で示した。本発明の還元反応は、化学式４で表わされるα−フェニルシンナメート化合物のエステル基をアルコール基に還元させて化学式５ａの化合物を製造したり、化学式４の化合物のオレフィン二重結合をエステル基と共に還元させたり、化学式４の化合物のオレフィン二重結合を還元させた後、エステル基をアルコール基で還元させて化学式５ａの化合物を製造することができ、また、化学式５ａの化合物に水素添加反応条件を使用して化学式５ｂの化合物を製造できる。

本発明の還元反応において、化学式４のα−フェニルシンナメート化合物のエステル基だけをアルコール基に還元させて化学式５ａの化合物を製造する時は還元剤として、ＤＩＢＡＬ、ＫＢＨ（ＣＨＭｅＥｔ）、ＬｉＢＨ（ＣＨＭｅＥｔ）_３、ＮａＡｌＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ）_２、ＬｉＡｌＨ_２（ＯＥｔ）_２、等を使用する。

また、本発明は、化学式４の化合物のエステル基とオレフィン二重結合を一緒に還元させて化学式５ｂの化合物を製造することができ。化学式４の化合物のオレフィン二重結合とエステル基の還元反応を別途に進行させられる。ここで、化学式４の化合物のエステル基とオレフィン二重結合を一緒に還元させ、化学式５ｂの化合物を製造する場合または化学式４の化合物のオレフィン二重結合を還元させた下記の化学式６で表わされる化合物を還元させて化学式５ｂの化合物を製造する場合には、還元剤として、ＬｉＡｌＨ_４、ＮａＡｌＨ_４、ＬｉＢＨ_４、ＬｉＢＥｔ_３等を使用する。

本発明は、化学式４の化合物のオレフィン二重結合を還元させて下記の化学式６の化合物を製造する際に、ルイス酸触媒の助けを受ける条件でＮａＢＨ_４またはＬｉＢＨ_４等を使用したりニッケル（Ｎｉ）、パラジウム（Ｐｄ）、白金（Ｐｔ）、ルテニウム（Ｒｕ）、ロジウム（Ｒｈ）等の触媒を使用して水素を添加する還元反応条件を使用し、化学式５ａの化合物のオレフィン二重結合を還元させて化学式５ｂの化合物を製造する還元反応にも水素添加反応条件を使用する。特に、本発明において、オレフィン二重結合を還元させる還元反応は、前記の触媒に適切なキラルリガンドを使用することによってイソフラバンの３位での立体選択的水素化反応が可能である。
化学式６：

式中、置換基、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ’は、前記で定義したものと同じである。

第３工程）エーテル化反応
本発明の第３工程の製造方法は、前記第２工程で製造した化学式５の化合物をエーテル環を形成するエーテル化反応をさせて本発明で目的とする前記化学式１ａまたは化学式１ｂで表わされる前記化学式１の化合物を製造する方法に関するものである（スキーム３）。
スキーム３：

本発明のエーテル化反応は、広く知られている一般的なミツノブ反応条件（ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、トリフェニルホスフィン（ＰＨ_３Ｐ））で容易に進行でき、または、化学式５の化合物を塩基存在下で反応させて化学式５の化合物の１級アルコールのメチレート（Ｍｅｓｙｌａｔｅ）またはトシレート（Ｔｏｓｙｌａｔｅ）を形成した後、それを水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の塩基と再び処理することにより、エーテル化反応を進行することもできる。

以下、本発明を下記の実施例を通してさらに詳細に説明するが、本発明が下記の実施例に限定されるものではない。

製造例１：５−ベンゾイルオキシ−２，２−ジメチル−６−ホルミル−２Ｈ−１−ベンゾピランの製造
クラーク等（Ｃｌａｒｋｅ，Ｄ．，Ｃｒｏｍｂｉｅ，Ｌ．，Ｗｈｉｔｉｎｇ，Ｄ．Ａ）の方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９７３年，５８０〜５８２頁）により製造した２，２−ジメチル−６−ホルミル−５−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン２．０４ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）をベンゾイルクロライド（ＢｚＣｌ）１．４８ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）と共にアセトン３０ｍｌに溶解した後、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）１．３８ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を入れて３時間強く撹拌した。反応溶液をろ過して固体を除去した後、ろ過された溶液を減圧蒸留して濃縮させる。それをエチルアセテート５０ｍｌを使用して溶解させた後、塩水で洗浄してエチルアセテート層を得て、エチルアセテート層を無水硫酸マグネシウムで処理して乾燥させて減圧蒸溜して濃縮させ、５−ベンゾイルオキシ−２，２−ジメチル−６−ホルミル−２Ｈ−１−ベンゾピラン３．０８ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：９．９２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｔ，２Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），５．６９（ｄ，１Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）

製造例２：５−ピバロイルオキシ−２，２−ジメチル−６−ホルミル−２Ｈ−１−ベンゾピランの製造
前記製造例１と同様に製造した２，２−ジメチル−６−ホルミル−５−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン２．０４ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）をピバロイルクロライド１．３ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）と共にアセトン３０ｍｌに溶液して前記製造例１と同じ方法で５−ピバロイルオキシ−２，２−ジメチル−６−ホルミル−２Ｈ−１−ベンゾピラン２．８８ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：９．８５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ），５．７１（ｄ，１Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）

製造例３：２，４−ジベンジルオキシフェニル酢酸メチルエステルの製造
２’，４’−ジベンジルオキシアセトフェノン３．３２ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍｌに溶解して過塩素酸５ｍｌを徐々に加える。反応溶液を激しく撹拌しながら硝酸タリウム水和物（Ｔｉ（ＮＯ_３）_３・３Ｈ_２Ｏ）５．５５ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）を３０分間徐々に加えて常温で５時間さらに激しく撹拌した。反応溶液をろ過してろ過液を濃縮した後、濃縮液にエチルアセテート５０ｍｌを加えて再び良く溶解させた。この溶液を５０ｍｌの塩水で二回洗浄した後、エチルアセテート層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧蒸留して濃縮させて、２，４−ジベンジルオキシフェニル酢酸メチルエステル３．１５ｇ（８．７ｍｍｏｌ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．３〜７．５（ｂ，１０Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ），５．０３（ｓ，４Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ）

製造例４：２，４−ジメトキシフェニル酢酸メチルエステルの製造
２’，４’−ジメトキシアセトフェノン９．０ｇ（５０ｍｍｏｌ）をメタノール８０ｍｌに溶液して製造例３と同じ方法で、２’，４’−ジメトキシフェニル酢酸メチルエステル９．７ｇ（４６ｍｍｏｌ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．３〜７．５（ｂ，１０Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），５．０３（ｓ，４Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ）

製造例５：（２，４−ジ（メトキシメトキシ）フェニル）酢酸メチルエステルの製造
２’，４’−ジヒドロキシアセトフェノン７．６１ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン１４．２ｇ（１１０ｍｍｏｌ）の混合溶液を氷水槽で撹拌器を使用して激しく撹拌しながらメトキシメチルクロライド８．８５ｇ（１１０ｍｏｌ）を３０分間徐々に加える。氷水槽から反応混合物を取り出して常温で３時間激しく撹拌する。水酸化ナトリウム４．８ｇ（０．１２ｍｏｌ）を水２０ｍｌに溶解した後、反応混合物を激しく撹拌させながら準備した水酸化ナトリウム水溶液を３０分間徐々に加える。有機層を分離した後、それを真空蒸留して２’，４’−ジ（メトキシメトキシ）アセトフェノン１０．９ｇ（４５．４ｍｏｌ）を得た（ｂ．ｐ：１４５〜１６０℃／０．４ｍｍＨｇ）。これを使用して製造例３と同じ方法で、２’，４’−ジ（メトキシメトキシ）フェニル酢酸メチルエステルを得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．０９（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）

製造例６：２，２−ジメチル−６−ホルミル−５−ヒドロキシジヒドロベンゾピランの製造
クラーク等（Ｃｌａｒｋｅ，Ｄ．，Ｃｒｏｍｂｉｅ，Ｌ．，Ｗｈｉｔｉｎｇ，Ｄ．Ａ）の方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９７３年，５８０〜５８２頁）により製造した２，２−ジメチル−６−ホルミル−５−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン２．０４ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）をメタノール１５ｍｌに溶解して５％Ｐｄ／Ｃ５０ｍｇを加える。反応容器に水素風船をつけて容器の内部を水素で完全に交換した状態で１０時間激しく撹拌した。反応溶液をろ過した後、ろ過液を濃縮して２，２−ジメチル−６−ホルミル−５−ヒドロキシジヒドロベンゾピラン２．０６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：９．６５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ），１．８３（ｔ，３Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）

実施例１：２’，４’−ジベンジルグラブリジンの製造
第１工程：
１．０ＭＬＤＡＴＨＦ溶液１２ｍｌを−７８℃のドライアイスアセトン水槽で冷却した。製造例３で製造した２，４−ジベンジルオキシフェニル酢酸メチルエステル３．６２ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍｌに溶解させた後、前記で準備した１．０ＭＬＤＡＴＨＦ溶液に１０分間徐々に加えて３０分間撹拌した。別途に製造例１で製造した５−ベンゾイルオキシ−２，２−ジメチル−６−ホルミル−２Ｈ−１−ベンゾピラン３．０８ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍｌに溶解した溶液を先に準備した反応溶液に１０分にわたって徐々に加えて３０分間さらに撹拌した後、その溶液に塩水１００ｍｌを入れて常温で３０分間激しく撹拌して有機層を分離した後、水層を５０ｍｌのエチルアセテートでさらに一回抽出する。先で分離した有機層と合わせて無水硫酸マグネシウムで処理して乾燥した後、減圧蒸留して濃縮する。この濃縮液をシリカゲルを使用してクロマトグラフィーで処理し、２−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）アクリル酸メチルエステル４．８５ｇ（８．８５ｍｍｏｌ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．８１（ｓ，１Ｈ），７．２〜７．５（ｂ，１０Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），５．５４（ｄ，１Ｈ），５．００（ｓ，４Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１７１．５６，１６０，１８，１５７．３０，１５４．７２，１５０．２７，１３６．６３，１３５．６４，１３３．６５，１３１．７７，１３０．１５，１２８．７３，１２８．５６，１２８．４３，１２８．０５，１２７．７５，１２７．６５，１２７．５７，１２７．００，１１７．６１，１１６．５５，１１４．９７，１０９．５４，１０９．０８，１０６．２３，１０５．７８，１００．９４，７６．１５，７０．１３，５２．２６，２７．８７．
Ｍａｓｓ（ＡｐＣＩ）：５４９（Ｍ^＋１），５１７

第２工程：
前記第１工程で収得した２−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）アクリル酸メチルエステル２．７４ｇ（５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２０ｍｌに溶解してＬｉＢＨ_４１．０Ｍ溶液１５ｍｌを加えて５時間還流させた。反応溶液を氷水槽で冷却した後、１ＮＨＣｌ２０ｍｌを徐々に加えてエチルアセテート５０ｍｌを使用して抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムを使用して乾燥した後、減圧蒸留して濃縮しシリカゲルを使用してクロマトグラフィーし、２−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６イル）プロパン−１−オール１．２２ｇ（２．３４ｍｍｏｌ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．２〜７．５（ｂ，１０Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ），５．５５（ｄ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｄｄ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１５８．６５，１５６．７２，１５２．３５，１５０．９４，１３６．８１，１３６．２１，１３０．７３，１２８．７８，１２８．７１，１２８．５９，１２８．２３，１２８．０２，１２７．５６，１２７．５２，１２７．２０，１２３．９４，１１７．９９，１１７．５５，１１０．２４，１０８．４１，１０５．５９，１００．９６，７５．４７，７０．４５，７０．１５，６３．３９，４１．８９，３０．５０，２７．８７，２７．５６．
Ｍａｓｓ（ＡｐＣＩ）：５２３（Ｍ^＋１），５０５
溶融点：６３〜６５℃

第３工程：
前記第２工程で製造した２−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６イル）プロパン−１−オール１．２２ｇ（２．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶解した溶液でトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）０．９１９ｇ（３．５１ｍｍｏｌ）を加えて常温でジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）トルエン１．０Ｍ溶液３．０ｍｌを徐々に加えて１時間激しく撹拌した。反応溶液を減圧蒸留して濃縮した後、それをシリカゲルを使用してクロマトグラフィーで処理しジベンジルグラブリジン０．９７ｇ（１．９ｍｍｏｌ）を得た。前記のように製造した２’，４’−ジベンジルグラブリジンは、甘草の根から抽出した天然のグラブリジンをベンジルクロライドと反応させて合成した２’，４’−ジベンジルグラブリジンのＮＭＲスペクトルと正確に一致した。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．２〜７．５（ｂ，１０Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），５．５５（ｄ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｄｄ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１５８．６８，１５７．２２，１５１．７９，１４９．７９，１３６．８７，１３６．７８，１２９．１３，１２８．７８，１２８．５７，１２７．９８，１２７．８６，１２７．６８，１２７．４８，１２７．０９，１２２．５４，１１６．９４，１１４．４０，１０９．８１，１０８．５５，１０５．６２，１００．７４，７５．５１，７０．１２，７０．０５，３１．２９，３０．６７，２９．６５，２７．７５，２７．５４．
Ｍａｓｓ（ＡｐＣＩ）：５０５（Ｍ^＋１）

実施例２：２’，４’−ジメチルグラブリジンの製造
第１工程：
製造例４で製造した２’，４’−ジメトキシフェニル酢酸メチルエステル２．１０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）と製造例２で製造した５−ピバロイルオキシ−２，２−ジメチル−６−ホルミル−２Ｈ−１−ベンゾピラン２．８８ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を準備して実施例１と同じ方法で処理して２−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）アクリル酸メチルエステル３．６１ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．８３（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，１Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ），５．５２（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１６９．２３，１６０，８７，１５８．２４，１５４．５７，１５０．６５，１４２．０７，１３５．６７，１３１．４２，１２９．９１，１２８．５７，１２７．７９，１１７．２７，１１６．４９，１１５．１５，１０９．４８，１０８．８２，１０４．８５，９８．８３，７５．９６，５５．４８，５５．１５，２７．７２．
Ｍａｓｓ（ＡｐＣＩ）：３９７（Ｍ^＋１），３６５
溶融点：８２〜８４℃

第２工程：
前記第１工程で収得した２−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）アクリル酸メチルエステル３．６１ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を３５ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解して、ＬｉＢＨ_４１．０ＭＴＨＦ溶液１０ｍｌを加えて常温で５時間撹拌した。反応溶液を氷水槽で冷却した後、１ＮＨＣｌ２０ｍｌを徐々に加えてエチルアセテート５０ｍｌを使用して抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムを使用して乾燥した後、減圧蒸留して濃縮してシリカゲルを使用してクロマトグラフィーで処理し、２−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）プロピオン酸メチルエステル２．２６ｇ（５．７ｍｍｏｌ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．８３（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ），５．５７（ｄ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１７７．４４，１６０，１４，１５７．１７，１５２．５０，１５０．３４，１３０．７１，１２８．５９，１２８．３０，１２０．３８，１１８．１３，１１７．５８，１１０．６５，１０８．５３，１０４．５０，９８．９７，７５．５０，５５．５５，５５．３４，５２．６１，４７．０６，３２．８２，２７．８５，２７．６１．
Ｍａｓｓ（ＡｐＣＩ）：３９９（Ｍ^＋１），３６７，３３９
溶融点：６４〜６７℃

前記で収得した２−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）プロピオン酸メチルエステル２．２６ｇ（５．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶解して氷水槽で冷却した状態で、ＬｉＡｌＨ_４０．２４ｇ（６．０ｍｍｏｌ）を徐々に加える。反応溶液を常温に加熱して１時間さらに激しく撹拌する。反応溶液に水０．３ｍｌを加えて激しく５分間撹拌した後、１５％ＮａＯＨ水溶液０．３ｍｌを加えて再び１０分間さらに激しく撹拌した後、水１．０ｍｌを加える。反応溶液をろ過した後、ろ過液を減圧濃縮してシリカゲルを使用してクロマトグラフィーで処理し、２−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）プロパン−１−オール１．４４ｇ（３．９ｍｍｏｌ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．１５（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），５．５７（ｄ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１５９，６０，１５７．６１，１５２．４４，１５０．９３，１３０．６９，１２８．７６，１２８．４６，１２３．３１，１１８．０６，１１７．５５，１１０．２８，１０８．４２，１０４．２８，９９．０７，７５．５３，６３．３２，５５．５３，５５．３９，４１．７４，３０．９０，２７．８３，２７．６３．
Ｍａｓｓ（ＡｐＣＩ）：３７１（Ｍ^＋１），３５３
溶融点：１０３〜１０４℃

第３工程：
ＴＨＦ２０ｍｌにＮａＨ（５０％）０．５０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を入れて前記第２工程で収得した２−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）プロパン−１−オール１．４４ｇ（３．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍｌに溶液して徐々に加える。この反応溶液にｐ−トルエンスルホニルクロライド（ＴｓＣｌ）０．８２ｇ（４．３ｍｍｏｌ）を入れて常温で１時間激しく撹拌した後、それを反応溶液の温度を上げて２時間還流させる。反応溶液を減圧蒸留して濃縮した後、それをシリカゲルを使用してクロマトグラフィーし、ジメチルグラブリジン０．９５３ｇ（２．７ｍｍｏｌ）を得た。前記のように製造した２’，４’−ジメチルグラブリジンは、甘草の根から抽出した天然のグラブリジンをジメチルスルファートと反応させて得た２’，４’−ジメチルグラブリジンのＮＭＲスペクトルと正確に一致した。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．０２（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），５．５５（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，１Ｈ），３．９８（ｔ，１Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１５９，６４，１５８．２７，１５１．８１，１４９．７７，１２９．１５，１２８．８２，１２７．５２，１２１．８５，１１６．９７，１１４．５１，１０９．８４，１０８．５５，１０４．０９，９８．６７，７５．５０，７０．１９，５５．３２，５５．３０，３１．４７，３０．５８，２７．７６，２７．４８．
Ｍａｓｓ（ＡｐＣＩ）：３５３（Ｍ^＋１）
溶融点：９７〜９８℃

実施例３：２’，４’−ジ（メトキシメチル）グラブリジン及びグラブリジンの製造
第１工程：
製造例５で製造した２’，４’−ジ（メトキシメトキシ）フェニル酢酸メチルエステル２．７０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を実施例１と同じ方法で処理して２−（２’，４’−ジ（メトキシメトキシ）フェニル）−３−（２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）アクリル酸メチルエステル３．４６ｇ（７．６ｍｍｏｌ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．８１（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ），５．５３（ｄ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１６９．０３，１５８，５５，１５５．９７，１５４．７８，１５０．４９，１３５．８１，１３１．５３，１３０．１２，１２８．８０，１２８．０３，１１９．２１，１１６．４０，１１４．９１，１０９．４６１０９．３９，１０９．０７，１０４．００，９４．８９，９４．５２，７６．１０，５６．１５，５６．０１，５２．２６，２７．８２．
Ｍａｓｓ（ＡｐＣＩ）：４５７（Ｍ^＋１），４２５，３９３
溶融点：１１９〜１２２℃

第２工程：
前記第１工程で収得した２−（２’，４’−ジ（メトキシメトキシ）フェニル）−３−（２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）アクリル酸メチルエステル３．４６ｇ（７．６ｍｍｏｌ）を実施例１と同じ方法で処理して２−（２’，４’−ジ（メトキシメトキシ）フェニル）−３−（２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）プロパン−１−オール１．４１ｇ（３．２７ｍｍｏｌ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．６６（ｂ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｂ，２Ｈ），３．４７（ｓ，６Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１５９，９５，１５５．２２，１５２．４３，１５０．８４，１３０．６１，１２８．７８，１２８．４４，１２４．９４，１１７．９２，１１７．４６，１１０．２６，１０８．８２，１０４．４６，１０３．５８，９４．６７，９４．５１，７５．５０，６３．４３，５６．３６，５６．０４，４１．２９，３０．８１，２７．８０，２７．５７．
Ｍａｓｓ（ＡｐＣＩ）：４３１（Ｍ^＋１），３９９，３８１

第３工程：
前記第２工程で収得した２−（２’，４’−ジ（メトキシメトキシ）フェニル）−３−（２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）プロパン−１−オール１．４１ｇ（３．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶解した溶液にトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）０．９１９ｇ（３．５１ｍｍｏｌ）を加えて常温でジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）１．０Ｍトルエン溶液３．５ｍｌを徐々に加えて１時間激しく撹拌した。反応溶液を減圧蒸留して濃縮した後、それをシリカゲルを使用してクロマトグラフィーし、２’，４’−ジ（メトキシメチル）グラブリジン１．１０ｇ（２．６８ｍｍｏｌ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．０３（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），５．５６（ｄ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｄｄ，１Ｈ），４．００（ｔ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，６Ｈ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１５７，０５，１５５．８３，１５１．８８，１４９．７１，１２９．１６，１２８．９４，１２７．６６，１２３．５４，１１６．９０，１１４．３９，１０９．８７，１０８．８６，１０８．６５，１０３．４６，９４．５４，９４．４６，７５．５５，７０．１９，５６．２１，５６．０６，３１．６４，３０．７６，２７．７８，２７．４９．
Ｍａｓｓ（ＡｐＣＩ）：４１３（Ｍ^＋１），３８１
溶融点：７４〜７５℃

第４工程：
前記第３工程で収得した２’，４’−ジ（メトキシメチル）グラブリジン０．４１２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）をイソプロパノール５ｍｌに溶解して濃塩酸０．１ｍｌを加えて常温で５時間撹拌した。反応溶液を減圧蒸留して濃縮した後、それをシリカゲルでクロマトグラフィーで処理しグラブリジン０．２６５ｇ（０．８２ｍｏｌ）を得た。これは甘草から抽出した天然グラブリジンのＮＭＲスペクトルと正確に一致した。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：６．９４（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ），５．５６（ｄ，１Ｈ），５．２０（ｂ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，１Ｈ），４．０２（ｔ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１５５，２５，１５４．４４，１５１．９１，１４９．７５，１２９．１８，１２８．９５，１２８．４１，１２０．０１，１１６．９５，１１４．３２，１０９．９３，１０８．７３，１０７．９８，１０３．１１，７５．６２，７０．００，３１．７０，３０．６１，２７．７９，２７．５５．
Ｍａｓｓ（ＡｐＣＩ）：３２５（Ｍ^＋１）

実施例４：２’，４’−ジベンジルジヒドログラブリジンの製造
製造例６で製造した２，２−ジメチル−６−ホルミル−５−ヒドロキシジヒドロベンゾピランを使用して製造例の１の方法にしたがって製造した５−ベンゾイルオキシ−２，２−ジメチル−６−ホルミル−２Ｈ−１−ジヒドロベンゾピラン及び製造例３で製造した（２，４−ジベンジルオキシフェニル）酢酸メチルエステルを使用して実施例１の方法により２’，４’−ジベンジルジヒドログラブリジンを製造した。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．３０〜７．４５（ｍ，１０Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｄｄ，１Ｈ），４．０１（ｔ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，１Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ），１．７７（ｔ，２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）．

以上、説明したように本発明は、前記化学式２の化合物と前記化学式３の化合物を塩基存在下で反応させて、前記化学式４の化合物を得る第１工程、該化学式４の化合物を還元条件下で反応させて前記化学式５ａまたは化学式５ｂで表わされる前記化学式５の化合物を得る第２工程、該化学式５の化合物をエーテル化反応条件下で反応させて前記化学式１ａまたは化学式１ｂで表わされる前記化学式１の化合物を製造する第３工程を含む前記化学式１で表わされるイソフラバンまたはイソフラベン誘導体を製造する方法を提供することにより、既存の甘草から複雑な抽出過程を経て初めて製造可能だったイソフラバンまたはイソフラベン誘導体をより効果的に収得できるようになり、抗酸化効果及び紫外線遮断効果等の多様な生理活性効果があるイソフラバン誘導体とイソフラベン誘導体を工業的に生産可能にした発明である。

Claims

下記の化学式２の化合物と下記の化学式３の化合物を塩基存在下で縮合反応させて下記の化学式４の化合物を得る第１工程、該化学式４の化合物を還元反応条件下で反応させて下記の化学式５ａまたは化学式５ｂで表わされる下記の化学式５の化合物を得る第２工程、該化学式５の化合物をエーテル化反応条件下で反応させて下記の化学式１ａまたは化学式１ｂで表わされる下記の化学式１の化合物を製造する第３工程を含む下記の化学式１で表わされるイソフラバンまたはイソフラベン誘導体の製造方法。
化学式１：

化学式１ａ：

化学式１ｂ：

化学式２：

化学式３：

化学式４：

化学式５：

化学式５ａ：

化学式５ｂ：

前記化学式１〜５ｂ中のＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４，Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９は、各々独立して、水素、水酸基、ハロゲン、炭素数１〜２０のアルキル基、アルケン基、アルキン基、ハロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アルキルオキシ基、アルキニルオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、アルケニルカルボニルオキシ基、アルキニルカルボニルオキシ基、ＮＲ_１０Ｒ_１１で一般化されるアミン基、Ｒ_１０ＮＣＯＲ_１１で一般化されるアミド基、ニクロ基、シアン基、炭素１〜２０のアルキルメルカプト基、アルケニルメルカプト基、アルキニルメルカプト基、フェニル基、置換されたフェニル基、ベンジル基、置換されたベンジル基を意味し、また、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４またはＲ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９中お互いに隣り合う２つが同時に−ＯＣＨ_２Ｏ−、−ＳＣＨ_２Ｓ−、−ＯＣＯ_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、−ＯＣＨ_２Ｓ−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＭｅ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＯＣＭｅ_２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＳＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＳＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＳＣＭｅ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＳＣＭｅ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＳＣＭｅ_２ＣＨ＝ＣＨ−、ベンゼン環、フラン環、インドール環、ピリジン環を形成する場合を意味する。
化学式３のＲ’７と置換基Ｒ_１０またはＲ_１１は、一般的に水素、炭素数１〜２０のアルキル基、アルケン基、アルキン基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基等を意味する。
前記化学式２のＯ−ヒドロキシベンザアルデヒド化合物が、Ｏ−ヒドロキシ基がベンゾイルクロライド（ＢｅｎｚｏｙｌＣｈｌｏｒｉｄｅ）、ピバロイルクロライド（ＰｉｖａｌｏｙｌＣｈｌｏｒｉｄｅ）、メトキシカルボニルクロライド（ＭｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌＣｈｌｏｒｉｄｅ）、トリメチルシリルクロライド（ＴｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌＣｈｌｏｒｉｄｅ）等から選択された保護基で保護されたことを特徴とする、請求項１に記載の前記化学式１記載の化合物の製造方法。
前記第１工程で前記塩基が、ＬＤＡ、ＮａＮＨ_２、ＫＯｔＢｕの中から選択されたいずれか一つであることを特徴とする、請求項１〜２に記載の前記化学式１記載の化合物の製造方法。
前記化学式３の化合物と前記化学式２の化合物の反応が、０℃以下の低温で行なわれることを特徴とする請求項３に記載の前記化学式１記載の化合物の製造方法。
第２工程の還元反応が、還元剤として、ＤＩＢＡＬ、ＫＢＨ（ＣＨＭｅＥｔ）、ＬｉＢＨ（ＣＨＭｅＥｔ）_３、ＮａＡｌＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ）_２、ＬｉＡｌＨ_２（ＯＥｔ）_２、を使用して前記化学式４のα−フェニルシナメート化合物のエステル基だけをアルコール基に還元させた前記化学式５ａの化合物を製造することを特徴とする、請求項１に記載の前記化学式１ａ化合物の製造方法。
前記化学式５ａ化合物をニッケル（Ｎｉ）、パラジウム（Ｐｄ）、白金（Ｐｔ）、ルテニウム（Ｒｕ）、ロジウム（Ｒｈ）等の触媒を使用して水素を添加する還元反応条件下で前記化学式５ｂの化合物を製造することを特徴とする、請求項５に記載の前記化学式１ｂ化合物の製造方法。
第２工程の還元反応が、還元剤として、ＬｉＡｌＨ_４、ＮａＡｌＨ_４、ＬｉＢＨ_４、ＬｉＢＥｔ_３等を使用する反応条件下で前記化学式４の化合物のエステル基とオレフィン二重結合を共に還元させて前記化学式５ｂの化合物を製造することを特徴とする、請求項１に記載の前記化学式１ｂ化合物の製造方法。
第２工程の還元反応が、ルイス酸触媒反応の条件下でＮａＢＨ_４またはＬｉＢＨ_４等を使用したりニッケル（Ｎｉ）、パラジウム（Ｐｄ）、白金（Ｐｔ）、ルテニウム（Ｒｕ）、ロジウム（Ｒｈ）等の触媒を使用する水素添加反応条件下で前記化学式４の化合物のオレフィン二重結合を還元させて下記の化学式６の化合物を製造した後、還元剤としてＬｉＡｌＨ_４、ＮａＡｌＨ_４、ＬｉＢＨ_４、ＬｉＢＥｔ_３を使用して前記化学式４の化合物のエステル基を還元させて前記化学式５ｂの化合物を製造することを特徴とする、請求項１に記載の前記化学式１ｂ化合物の製造方法。
化学式６：

式中、置換基、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ’は、前記請求項１で定義したものと同じである。
下記の化学式４の化合物。
化学式４：

式中、置換基、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ’は、前記請求項１で定義したものと同じである。
下記の化学式５の化合物。
化学式５：

式中、置換基、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ’は、前記請求項１で定義したものと同じである。