JP2017501163A

JP2017501163A - ピラノクロメニルフェノール誘導体、及び代謝症候群または炎症疾患治療用医薬組成物

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Publication number: JP2017501163A
Application number: JP2016540481A
Authority: JP
Inventors: ユ、サン−ク; チョン、チン−ウク; チョ、イン−クン; イム、チョン−ホ; カン、ク−ソク; キム、チン−ヨン
Original assignee: グラセウム、インコーポレーテッド
Priority date: 2013-12-24
Filing date: 2014-12-23
Publication date: 2017-01-12
Anticipated expiration: 2034-12-23
Also published as: AU2014370697A1; EP3098224B1; ES2718878T3; CN105849111B; IL245908A0; MX2016008429A; SG11201604371PA; JP2018135343A; HUE043902T2; US9783551B2; EP3098224A1; PT3098224T; NZ720328A; CN105849111A; DK3098224T3; CA2929001C; EP3098224A4; CY1121554T1; KR102344479B1; TWI585093B

Abstract

ピラノクロメニルフェノール誘導体、薬学的に許容可能なその塩、またはその溶媒和物が提供される。また、これを含む代謝症候群または炎症疾患の予防または治療用医薬組成物が提供される。代謝症候群または炎症疾患の治療または予防に効果的であり化学的に安定である。【選択図】図１

Description

本発明は代謝症候群または炎症疾患の予防または治療に効果的で新たなピラノクロメニルフェノール誘導体化合物及び代謝症候群の予防または治療のためのその化合物の用途に関することである。

人体内には約200億個以上の脂肪細胞が存在し、人体でのエネルギーの供給がエネルギーの需要より飛び切り多い場合には人体内の脂肪細胞に中性脂肪で貯蔵されて、エネルギーが枯渇される場合に遊離脂肪酸と蒲萄糖に分解されエネルギー源として利用される。

現代人の約30〜40%程度が持っている肥満はこのような過程の不均衡によって過度なエネルギーの蓄積が起こるときに発生され、脂肪細胞の大きさが大きくなったりその数が増加する現状で現れる。最近経済発展による生活水準の向上で衛星環境が改善されインスタント食品の頻繁な接種と肉食中心の食生活変化は体内の過渡な熱量エネルギーの蓄積を誘発する。このような現代人の食生活変化は運動不足による熱量消耗の減少まで加わって肥満人口の早い増加傾向を見せている。このような肥満は代謝症候群の診断で使用される程で代謝症候群と関連性が高い。

代謝症候群(metabolic syndrome)は各種心血管疾患と2型糖尿病の危険要因がお互い群集を成す現状を一つ疾患群で概念化させたことである。これはインシュリン抵抗性及びこれに関連された複雑で多様ないろんな代謝異常と臨床様相をすべて包括して説明できる有用な概念で、肥満、糖尿病、脂肪肝、及び高中性脂肪血症血症のような危険因子が一緒に増加する症候群を称する。従って、代謝症候群を持つ場合心血管疾患もしくは2型糖尿病の発病の危険度が増加される。2001年に公表された米国NCEP(National Cholesterol EducationProgram)のATPIIIによると、胴回りが男性40インチ(102cm)、女性35イン
チ(88cm)以上腹部肥満、中性脂肪(triglycerides)150mg/dL以上、HDLコレステロールが男性40mg/dL、女性50mg/dL以下、血圧130/85mmHg以上、空腹血糖(fastingglucose)が110mg/dL以上などの五つの危険因子の中一人の患者が三つ以上を示す場合代謝症候群として判定することになる。

インシュリン抵抗性はインシュリンが体内に正常的に分泌されるにも関わらず、インシュリンが遂行する蒲萄糖の細胞内で供給作用が正常的に発生しない現状を意味するところ、血液中の蒲萄糖は細胞内に入れなく高血糖症状を見せるようになり、細胞は細胞なりに蒲萄糖が足りなく正常機能を遂行できなくなるので、結局代謝症候群症状が現れる。このように発病する糖尿症状はインシュリン不足から始まった1型糖尿(インシュリン依存性糖尿)と区分して2型糖尿(T2DM、インシュリン非依存性糖尿:NIDDM)と称する。このような理由で、2型糖尿を治療する最も望ましい方法はインシュリン抵抗性を改善してインシュリンが正常的な機能を遂行できるように誘導することである。それにもかかわらず、今まではインシュリン抵抗性を改善させる治療薬は殆ど開発されてない実状である。現在使用されたり開発されている大部分の2型糖尿治療薬はインシュリン抵抗性によって喪失されたインシュリン機能を補うためにインシュリン分泌量を最も増やすのを目標にしてある。しかし私たちの体でインシュリン分泌量が増やされると肥満及び炎症を誘発することはもちろん癌発生率が増加するなど多様な副作用を伴うため根本的にインシュリン抵抗性問題を改善しないと一時的な血糖正常化は期待できるが健康はもっと悪化するだけである。このような理由で、インシュリン抵抗性を改善して血糖を正常化させることができる2型糖尿治療薬に対する社会的な要求はますます切実な実情である。

一方、特許文献は1はグラブリジン(glabridin)が高脂血症、脂肪肝、糖代謝異常、糖尿病、肥満を含めた代謝症候群の予防または治療に使用するための用途を開示する。

グラブリジンは高脂血症、脂肪肝、糖代謝異常、糖尿病、肥満を含んだ代謝症候群はもちろん抗炎症作用、抗癌作用等の予防及び治療に効果的なことで知られてあるが、日光、湿度、酸性、塩基性、酸素、熱等によって易しく分解される等化学的安定性が低くて(low chemical stability)グラブリジンを活用した製品開発には多くの困難がある(非特許文献1)。

今まで明らかになった多様な研究によると肥満及び2型糖尿(T2DM)の基底には各々レプチン抵抗性とインシュリン抵抗性が重要な原因として占めているが、これらの抵抗性を引き起こす一番代表的な発明メカニズムレプチンレセプター(leptin receptor)とインシュリンレセプター(insulin receptor、 IR)での信号伝達(signaling)過程から始まった問題のためであり、これらはすべて共通的にPTP1B (protein tyrosine phosphatase 1B)と密接な関連がある(非特許文献 2)
私たちの体でエネルギー蓄積と関連された一番重要なホルモンであるレプチン(植物摂取とエネルギー消耗を促進する信号伝達物質)とインシュリン(炭水化物の吸収と脂質の合成を促進する信号伝達物質)の信号伝達過程がすべてPTP1B (Protein tyrosine phosphatase 1B)と関連があるという事実だけでもPTP1Bは肥満と糖尿に対する一番重要な治療標的で人々の注目を受けることに十分である。それに実際にPTP1Bに対する作用メカニズムが明確に究明した2000年以降からは肥満、2型糖尿及び癌を治療するための重要な薬理機転でPTP1Bは一番多くの注目を受けてきた。即ち、PTP1Bの活性を任意で制御することができるPTP1B阻害剤はレプチン及びインシュリン抵抗性を改善することでレプチン及びインシュリンの活性を正常化させる肥満及び2型糖尿治療薬で開発される可能性が非常に高い対象であるしかない。(非特許文献 3、 4)
最近の各種研究結果によって明らかになっている研究結果によるとPTP1Bは肥満と糖尿だけではなく各種炎症疾患、心臓疾患、小胞体ストレス(Endoplasmic Reticulum Stress)疾患、乳癌及び前立腺癌等とも密接な関連があることが明らかになっている。このように通常的な意味での成人病で称される各種慢性疾患はPTP1B直間接的に関連があることが明らかになってPTP1Bはこれらの成人病を治療するために重要な根本的な治療標的で注目受けている。このような意味で、PTP1Bは多くの成人病の根底を形成されている一番基本的で基礎的な病因と言っても過言ではない(非特許文献 5)。

国際特許公開第07/058480号パンフレット

M. Ao、 Natural Product Communication 5 (2010)、 1907〜1912. D. Popov; Biochem Biophys Res Commun. 410 (2011)、 377〜381. A. P. Combs; J. Med. Chem.53 (2010)、 2333〜2344. T. O. Johnson、 J. Ermolieff、 M. Jirousek; Nature Reviews 1 (2002)、 696〜709. M.Feldhammer、N.Uetani、D.Miranda-Saavedra、M.L.Tremblay; Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 48 (2013) 430〜445.

抗肥満効能、抗糖尿効能及び抗炎症効能が優秀で高脂血症治療などに効果的だけではなく酸素を含める一般的な大気条件を含めて酸または塩基条件でも化学的に安定した新しいピラノクロメニルフェノール誘導体を提供することである。
代謝症候群または炎症疾患の予防または治療用医薬組成物を提供することである。

上記目的を達成するために、本発明の一つの側面によると下記式(I)の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはその溶媒和物が提供される。

上記式で、
R¹ は水素原子、メチル、メトキシまたはハロゲン原子であり; R²は水素原子; 置換もしくは非置換、直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₆アルキル基; ハロゲン原子; 置換もしくは非置換、直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₆アルコキシ基;または置換もしくは非置換、直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₄ チオアルキル基であり;
R³及びR⁴は各々独立的に水素原子またはC₁-C₂ アルキル基であり;
上記置換アルキル、置換アルコキシ及び置換チオアルキルの場合、上記置換基はハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₅ アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₅ アルコキシ基または直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₃ チオアルキル基である。

本発明の他の側面によると、下記式(I')の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはその溶媒和物を含む代謝症候群または炎症疾患の予防または治療用医薬組成物が提供される。

上記式で、
R¹ は水素原子、メチル、メトキシまたはハロゲン原子であり;
R²は水素原子;ヒドロキシ基; 置換もしくは非置換、直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₆アルキル基; ハロゲン原子; 置換もしくは非置換、直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₆アルコキシ基;または置換もしくは非置換、直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₄ チオアルキル基であり;
R³及びR⁴は各々独立的で水素原子またはC₁-C₂ アルキル基であり;
上記置換アルキル、置換アルコキシ及び置換チオアルキルの場合、上記置換基は直鎖もしくは分岐鎖C₁-C₅ アルキル基、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₅ アルコキシ基または直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₃ チオアルキル基である。

本発明の効果

本発明の一つの具現例によるピラノクロメニルフェノール誘導体を含む医薬組成物は代謝症候群または炎症疾患の治療または予防に効果的で化学的に安定である。

図1は本発明によるピラノクロメニルフェノール誘導体のPTP1B阻害実験結果を示すグラフである。図2aは本発明の化合物 16を6週間投与した以降最終淘汰させた後に剖検して採取したマウスの肝組織のH&E(hematoxylin and eosin)で染色した顕微鏡写真(100倍拡大)である。図2bは化合物16を投与してない対照群に対する顕微鏡写真である。図3aは本発明の化合物16を6週間投与した以降最終淘汰させた後に剖検して採取したマウスの肝組織のH&E(hematoxylin and eosin)で染色した顕微鏡写真(200 倍拡大)である。図3bは化合物16を投与してない対照群に対する顕微鏡写真である。図4aは本発明の化合物16を6週間投与した以降最終淘汰させた後に剖検して採取したマウスの肝組織のペリリピン抗体(perilipin antibody)で染色した顕微鏡写真(100倍拡大)である。図4bは化合物16を投与してない対照群に対する顕微鏡写真である。図5aは本発明の化合物16を6週間投与した以降最終淘汰させた後に剖検して採取したマウスの肝組織のペリリピン抗体(perilipin antibody)で染色した顕微鏡写真(200倍拡大)である。図5bは化合物16を投与してない対照群に対する顕微鏡写真である。図6は本発明によるピラノクロメニルフェノール誘導体の抗炎症効能確認実験結果を示したグラフである。図7は本発明によるピラノクロメニルフェノール誘導体の酸性溶液での安全性を示したグラフである。図8は本発明によるピラノクロメニルフェノール誘導体のアルカリ性溶液での安全性を示したグラフである。

以下、本発明をより詳細と説明する。

本発明で使用されるすべての技術用語は、別の方法で正義されない以上、本発明の関連分野で通常の当業者が一般的に理解するところのような意味として使用される。また、本明細書では望ましい方法や試料が記載されるが、これと類似するか同等なものも本発明の範疇に含まれる。本明細書に参考文献として記載されるすべての刊行物の内容は全体が本明細書に参考で統合される。

本発明の一つの側面によるピラノクロメニルフェノール誘導体は下記式(I)で示すことができる。

上記式で、
R¹ は水素原子、メチル、メトキシまたはハロゲン原子であり;
R²は水素原子; 置換もしくは非置換、直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₆アルキル基; ハロゲン原子; 置換もしくは非置換、直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₆ アルコキシ基;または置換もしくは非置換、直鎖もしくは分岐鎖C₁-C₄チオアルキル基であり;
R³及びR⁴は各々独立的に水素原子またはC₁-C₂ アルキル基であり;
上記置換アルキル、置換アルコキシ及び置換チオアルキルの場合、上記置換基はハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₅ アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₅ アルコキシ基または直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₃ チオアルキル基である。

本発明の一つの具現例によるピラノクロメニルフェニル誘導体は従来グラブリジンに比べ肥満、糖尿病、高脂血症、脂肪肝等の代謝症候群または炎症疾患の予防または治療において優秀な効果を持つ同時に化学的安全性側面でも優秀な効果を持つ。
本発明の一つの具現例によると、上記式(I)で、上記R¹は水素原子であり、R²はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、n‐ペンチル、2-メトキシエチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、メトキシメトキシ等であることができる。

本発明のまた他の具現例によると、上記式(I)で、上記R¹がハロゲン原子である場合、フルオロ、クロロ、またはブロモであることができる。
本発明のまた他の具現例によると、上記式(I)の化合物は下記化合物の中1種以上であることができる。

上記薬剤学的で許容可能な塩は上記式(I)の化合物と遊離酸が一緒に塩を形成して、酸付加塩として存在することができる。上記式(I)の化合物は当該技術分野で公知された通常の方法によって薬剤学的で許容される酸付加塩を形成することができる。上記遊離酸としては有機酸または無機酸を使用することができるし、上記無機酸としては塩酸、臭素酸、硫酸、または燐酸等を使用することができるし、上記有機酸としてはクエン酸(citric acid)、酢酸、乳酸、酒石酸(tartariac acid)、マレイン酸、フマル酸(fumaric acid)、蟻酸、プロピオン酸(propionic acid)、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、グリコール酸、琥珀酸、4-トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、エンボン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸等を使用することができる。

上記薬剤学的に許容可能な塩は上記式(I)の化合物の無機塩として存在することができる。上記式(I)の化合物は当該技術分野で公知された通常の方法によって薬剤学的で許容される無機塩を形成することができる。上記無機塩にはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、または亜鉛科の塩があるがごれに限定されないし、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、またはナトリウム塩が望ましい。
また、本発明による上記式(I)の化合物は薬剤学的で許容可能な塩だけではなく、通常の方法によって製造されることができるすべての塩、水化物を含んだ溶媒和物をすべて含むことができる。

上記式(I)の化合物の製造方法は特別に制限されてはないが、ほ発明者が開発した(±)-グラブリジンの合成方法(Bull.Korean Chem.Soc. 2007(28) 481〜484)を基盤にして製造することができる。

上記反応式ではOBzはベンゾイルオキシ基、Meはメチル基、R₁、R₂は前もって正義したところのように同一であるし、Pはベンジル基、メトキシメチル基、トリアルキルシリル基等の用うな保護基(protecting group)を意味し、DEADはアゾジカルボン酸ジエチルを示す。ここでPがベンジル基である場合には別途の脱保護(deprotection)過程なく水素添加反応の中で脱保護基過程が同時に進行される。

有機化学分野で通常の知識を持っている者は上記反応式1及び下記実施例の製造方法に基礎して、諸置換基を変更することで上記式(I)の化合物を製造できることが自明なことである。本明細書では式(I)の化合物の製造方法一つの実施例を挙げて説明したが、有機化学分野で通常の知識を持っているものは出発物質、反応経路、反応条件などを適切に変更することで本明細書に記載された方法と違う方法でも式(I)の化合物を製造することができる。

本発明は違う側面による代謝症候群疾患の予防及び治療または炎症疾患治療用医薬組成物は下記式(I')の化合物、薬学的で許容可能なその塩、またはその溶媒和物を含む。

上記式で、
R¹は水素原子、メチル、メトキシまたはハロゲン原子であり;
R²は水素原子;ヒドロキシ基;置換もしくは非置換、直鎖もしくは分岐鎖C₁-C₆アルキル基; ハロゲン原子;置換もしくは非置換、直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₆ アルコキシ基;または置換もしくは非置換、直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₄ チオアルキル基であり;
R³及びR⁴は各々独立的に水素原子またはC₁-C₂ アルキル基であり;
上記置換アルキル、置換アルコキシ及び置換チオアルキルの場合、上記置換基は直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₅ アルキル基、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₅ アルコキシ基または直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₃ チオアルキル基である。

本発明の一つの具現例によると、上記式(I')で、 R¹は水素原子であり、R²は水素原子;ヒドロキシ基; 置換もしくは非置換、直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₅アルキル基; 直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₅アルコキシ基;または直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₄ チオアルキル基であることができる。

本発明の他の具現例によると、上記式(I')の中R¹は水素原子であり、R²はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、n‐ペンチル、2-メトキシエチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、メトキシメトキシ等であることができる。

本発明のまた違う具現例によると、上記式(I')で、上記R¹がハロゲン原子である場合、フルオロ、クロロ、またはブロモであることができる。

本発明のまた違う具現例によると、上記式(I')の化合物は下記化合物の中1種以上であることができる。

上記代謝症候群は肥満、糖尿病、高脂血症及び脂肪肝の中1種以上であることができる。また、上記糖尿病は2型糖尿病(T2DM)であることができる。

また、上記代謝症候群は2型糖尿病と肥満の複合疾患であることができる。

本明細書では'代謝症候群'というのは代謝症候群時にその危険性が増加する疾患を意味するし、例を挙げて高中性脂肪血症、脂肪肝、糖尿病、及び肥満のような危険因子が増加する病気を意味するが、これに限定されることではない。

本発明の一つの具現例による医薬組成物はこのような第2型糖尿及び肥満の複合疾患を予防または治療することができるので結構理想的である。

また、上記炎症疾患は関節リウマチ;変性性関節炎;及び喘息、アトピー、糖尿または心筋梗塞から発生する炎症疾患;中で1種以上であることができる。

上記医薬組成物は当該技術分野で公知されてある通常的な薬剤学的剤形で製剤化することができる。上記剤形は経口投与製剤、注射剤、坐剤、桂皮投与製剤、及び経鼻投与製剤を含むが、ごれに限定されない任意の剤形で製剤化され投与されることができるが、望ましくは経口投与用製剤及び注射剤で製剤化することができる。

上記各々の剤形で製剤化する時、各々の剤形の製造に必要な薬剤学的で許容可能な担体を付加して製造することができる。本明細書で用語"薬剤学的で許容可能な担体(pharmaceutically acceptable carrier)"は薬学的活性成分を除外した任意の構成成分を称するために使用される。"薬剤学的で許容可能な"は造成物の中で存在する他の諸構成成分と相互作用して(例を挙げると、諸担体相互間または薬学的活性成分と担体間の相互作用)薬剤学的に望ましくない変化を起こさない性質を意味する。上記薬剤学的で許容可能な担体の選択は特定な投与剤形の特性、投与方式、溶解度及び安全性に対する上記担体の効果のような因子によって変わることができる。

一つの具現例で、経口投与用医薬組成物に含まれる薬剤学的で許容可能な担体は希釈剤、結合剤、滑沢剤(または潤滑剤)、崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤、甘味剤、着色剤、着香剤から選択される1種以上であることができるが、ごれに制限されない。
希釈剤(diluent)は造成物の嵩を増量して剤形による適切な大きさで作るために添加される任意の賦形剤を称する。上記希釈剤は、澱粉(例を挙げると、じゃが芋澱粉、コンスターチ、麦澱粉、アルパ化デンプン)、微結晶性セルロース(例を挙げると、低水化微結晶性セルロース)、乳糖(例を挙げると、乳糖一水化物、無水乳糖、噴霧乳糖)、蒲萄糖、ソルビトール、マンニトール、スクロース、アルジネート、アルカリ土金属類塩、クレー、ポリエチレングリコール及びリン酸二カルシウム、無水燐酸水素カルシウム、二酸化珪素などを単独でまたは混合物として使用することができるがこれに限定されることではない。本発明で上記賦形剤は上記医薬組成物総量に対して5重量%あるいは50重量%範囲で使用することができるし、精製化及び品質維持のために例を挙げると、造成物総量に対して10重量%あるいは35重量%で使用することができる。

結合剤(binder)は粉末状の物質に粘着性を付与して圧着を容易にし流動性を改善するために使用される物質を称する。上記結合剤は澱粉、微結晶性セルロース、高分散性シリカ、マンニトール、ラクトース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、セルローズ誘導体(例を挙げると、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルローズ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース)、天然ガム、合成ガム、ポビドン、コポビドン及びゼラチンから選択される1種以上であることもできるが、これに限定されることではない。本発明で上記結合剤は上記医薬組成物総量に対して2重量%あるいは15重量%で使用することができるし、精製化及び品質維持のために例を挙げると、1重量%あるいは3重量%で使用することができる。

崩壊剤(disintegant)は生体投与の後固体剤形の崩壊または崩解を容易するために添加される物質を称する。上記崩壊剤はナトリウム澱粉グリコレート、コンスターチ、じゃが芋澱粉またはアルパ化デンプンのような澱粉または変性澱粉、ベントナイト、モンモリロナイト、ブィガム(veegum)のようなクレー(clay)、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルセルローズのようなセルローズ、アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸のようなアルギン類、クロスカルメロース(croscarmellose)ナトリウムのような架橋セルローズ、クアガム、ザンサンガムのようなガム、架橋ポリビニルピロリドン(crospovidone)のような架橋重合体、重炭酸ナトリウム、クエン酸のような沸騰性製剤を単独または混合使用することができるがこれに限定されることではない。本発明で上記崩壊剤を医薬組成物総量に対して2重量%あるいは15重量%内外で使用することができるし、例を挙げると、精製化及び品質維持のために4重量%あるいは10重量%で使用することができる。

滑沢剤(glidant)または潤滑剤(lubricant)は圧着設備に対する粉末の付着を防止し顆粒の流動を改善させる機能を遂行する物質を称する。上記滑沢剤は硬質無水珪酸、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸の金属塩(マグネシウム塩またはカルシウム塩等)、ラウリル硫酸ナトリウム、水素化植物性オイル、ナトリウム安息香酸エチル、フマル酸ステアロイルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリンまたはポリエチレングリコールを単独または混合使用することができるが、これに限定されることではない。本発明で上記滑沢剤は医薬組成物総量に対しいて0.1重量%あるいは5重量%で使用することができるし、例を挙げると、精製化及び品質維持のために1重量%あるいは3重量%で使用することができる。

吸着剤(adsorbant)は含水二酸化珪素、硬質無水珪酸、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、乳糖または架橋ポリビニルピロリドンを単独または混合使用することができるがこれに限定されることではない。

安定化剤(stabilizer)はブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、カロチン、レチノール、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールポリエチレングリコール琥珀酸または没食子酸プロピルのような抗酸化剤、シクロデキストリン、カルボキシエチルシクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、スルホブチルエーテルまたはシクロデキストリンのよう糖類の環状化合物、燐酸、乳酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、グリコール酸、プロピオン酸、グルコン酸またはグルクロン酸のような有機酸の中選択される1種以上であることができるが、これに限定されることではない。

選択的に、味覚をそそって嗜好性を増進させるために公知の添加材が含まれることができる。例を挙げると、スクラロース、スクロース、フルクトース、エリスリトール、アセスルファムカリウム、糖アルコール、蜂蜜、ソルビトールまたはアスパルテ-ムのような甘味剤を添加して、苦みをより効果的で隠蔽させ製剤の安全性及び品質を維持することができる。また、クエン酸、クエン酸ナトリウムのような酸味剤、梅香、レモン香、パインアップル香、ハーブ香等の天然香料、天然果汁、クロロピリン、フラボノイド等の天然色素が使用することができる。

上記経口投与用医薬組成物は経口投与のための固形製剤、半固形製剤または液状製剤であることができる。経口投与のための固形製剤は例を挙げると、精製、丸剤、硬質または軟質カプセル剤、散剤、細粒、顆粒、溶液または懸濁液再構成様粉末、ロゼンジ、ウェハ、口腔フィルム(oral strip)ドラゼェ(dragee)及びチューインガム(chewable gum)などがあるがこれに制限されることではない。経口投与のための液状製剤は液剤、懸濁剤、エマルジョン、シロップ剤、エリキシル剤、酒精剤、芳香水剤、レモネード剤、エキス剤、沈殿剤、チンキ剤及び薬油剤を含む。半固形製剤はエアロゾル、クリーム、ゲル(gel)などを含むがこれに制限されることではない。

上記本発明による医薬組成物は注射剤として製剤化することができるし、注射剤として製剤化される場合血液と等張である無毒性緩衝溶液を希釈剤で含むことができるし、例を挙げるとpH7.4の燐酸緩衝溶液などがある。上記医薬組成物は緩衝溶液以外にその他違う希釈剤または添加剤を含むことができる。

上記言及された製剤に使用される担体と製剤の製造方法は当該技術分野に広く知らせてあるところ選択して製造することができるし、例を挙げるとRemington's Pharmaceutical Science最新版に記載された方法によって製造することができる。
上記本発明による医薬組成物の投与量及び投与時期は投与対象の歳、性別、病気の種類、状態、体重、投与経路、投与回数、薬の形態によって変わることができる。一日投与量は約0.1-1000mg/kgであり、望ましくは1mg/kgあるいは100mg/kgである。上記投与量は疾患の種類、癌の進行程度、投与経路、性別、歳、体重等によって適切に増減されることができる。

上記本発明による医薬組成物は代謝症候群、または糖尿及び肥満の複合疾患の予防または治療効果を得るために、有効成分として成人を基準にして1日総投与量が化合物として0.1−1000mg/kgになるように任意で数回分けて投与することができる。上記投与量は治療または予防しようとする病気の種類、病気の進行程度、投与経路、性別、歳、体重、健康状態等によって適切に増減されることができる。

上記本発明による医薬組成物は本発明による上記式(I')の化合物を全体造成物の総重量に対して約0.0001〜10重量%、望ましくは0.001〜1重量%の量で含有することができる。

以下、本発明を下記実施例及び実験例にもっと具体的に説明する。しかし、これら実施例及び実験例は本発明に対する理解を助けるためであり、どのような意味でも本発明の範囲がこれらによって制限されることではない。

下記製造例及び実施例で使用された試薬は他に表示しない限りシグマアルドリッチ社で購入した試薬級である。

＜製造例 1: グラブリジンの製造＞
甘草(Licorice)から抽出して40%含量水準で精製して市販中であるグラブリジンを購入してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して純粋なグラブリジンを得た。

＜製造例 2: 化合物1の製造＞

上記製造例1から得たグラブリジンを文献(Archives of Pharmacal Research32 (2009) 647〜654)によって水素添加反応(H₂、 Pd/C)して3"、4"-デヒドログラブリジン(化合物1)を得た。

＜製造例 3: 6-ホルミル-2、2-ジメチル-2H-クロメン-5-イル安息香酸エチルの合成＞
5-ヒドロキシ-2、2-ジメチル-2H-クロメン-6-カルバルデヒドを[Tetrahedron、 57 (2001)、 5335〜5338]の方法によって準備した後、 2.04g(10.mmol)をCH₂Cl₂ 20mlに溶かしてTEA 1mlとベンゾイルクロリド1.54g(11.0mmol)を加えた状態で室温で5時間攪拌した。ここにNaHCO₃飽和水溶液10mlを加えて10分もっと攪拌した後水層と有機層を分離した。分離された水層はCH₂Cl₂10mlを使用してもう一回抽出した後、有機層と合わせてMgSO₄で処理した後、濾過して濃縮した。このように濃縮した固体をイソプロピルアルコール(IPA)を使用して再結晶した純粋な6-ホルミル-2、2-ジメチル-2H-クロメン-5-イル安息香酸エチル2.51g(8.1mmol)を得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 9.92(s、 1H)、8.25(m、 2H)、7.71(d、 1H)、7.68(m、 1H)、 7.55(t、 2H)、6.83(d、 1H)、6.38(d、 1H)、5.69(d、 1H)、1.49(s、6H)。

＜製造例 4:(2-メトキシメトキシフェニル)酢酸メチルエステルの合成＞
2-ヒドロキシフェニル酢酸3.04g(20.0mmole)をメタノール20mlに溶かして濃い硫酸1.0mlを加えた。反応液を10時間間還流させた後、減圧蒸留して濃縮した濃縮液をカラムクロマトグラフィーして(2-ヒドロキシフェニル)酢酸メチルエステル2.78g(16.7mmol)を得た。これを再びアセトン20mlに溶けた溶液にK₂CO₃2.8g(20.0mmol)を加えた後、室温で激しく攪拌しながらクロロメチルメチルエーテル(chloromethyl methyl ether)2.40g(30.0mmole)を30分間ゆっくり加えて一晩激しく攪拌した。その後、反応液を濾過して固形成分を除去して、濾過液を減圧蒸留して濃縮した後、濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(2-メトキシメトキシフェニル)酢酸メチルエステル2.56g(12.3mmol)を得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.239(t、 1H、 J=8.0Hz)、 7.201(d、 1H、J=8.0Hz)、7.099(d、 1H、J=8.0Hz)、 6.973(t、 1H、J=8.0Hz)、 5.191(s、 2H)、 3.687(s、 3H)、 3.666(s、 2H)、 3.459(s、 3H)。

＜製造例 5:(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステルの合成＞
2'-ヒドロキシ-4'-メチルアセトフェノン(2'-hydroxy-4'-methylacetophenone) 3.01g(20.0mmol)をCH₂Cl₂ 30mlに溶かして15%NaOH水溶液5mlとテトラブチルアンモニウムブロミド(tetrabutylammonium bromide)1.0gを加えた。反応溶液を激しく攪拌しながら臭化ベンジル(benzyl bromide) 3.42g(20.0mmole)を加えた一晩激しく攪拌しながら還流させた。反応溶液をお互い分離して水層をCH₂Cl₂20mlで一回抽出した後、CH₂Cl₂層を取り混ぜて減圧蒸留して濃縮した。濃縮液をクロマトグラフィーして2'-ベンジルオキシ-4'-メチルアセトフェノン3.89g(16.2mmol)を得た。これをメタノール20mlによく溶けた溶液にHClO₄3mlを加えて室温でよく混合した。このように準備した反応溶液を室温で激しく攪拌させながら硝酸タリウム(Tl(NO₃)_3・3H₂O)7.33g(16.5mmol)を30分間少しずつ加えた後、室温で1時間もっと攪拌させた。その後、反応溶液にNaHCO₃飽和水溶液30mlを加えて中和させた後、真空蒸留してMeOHを除去した。反応溶液にCH₂Cl₂20mlを加えて有機層を抽出して濃縮した後、濃縮液をクロマトグラフィーして(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステル3.70g(13.7mmol)を得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.28〜7.45 (m、5H)、7.088 (d、1H、J=8.0Hz)、 6.767 (s、1H) 6.761(d、1H、J=8.0Hz)、5.065 (s、2H)、3.644 (s、2H)、3.625 (s、3H)、2.334 (s、3H)。

＜製造例 6: (2-ベンジルオキシ-4-エチルフェニル)酢酸メチルエステルの合成＞
3-エチルフェノール12.2g(100.0mmole)をCH₂Cl₂150mlに溶かして攪拌しながらトリエチルアミン15mlを1時間間ゆっくり加えた。氷湯煎下で無水酢酸(acetic anhydride) 11.2g(220.0mmole)を1時間間ゆっくり加えて2時間間激しく攪拌させた。反応液に飽和塩水200mlをゆっくり加えて10分間激しく攪拌させた後に有機層を分離して減圧蒸留して濃縮した。別途準備したフラスコに無水AlCl₃16.7g(110.0mmole)を加えて機械的攪拌機(mechanical stirrer)を使用して激しく攪拌させながら前もって準備した濃縮液をゆっくり落とした後、継続して激しく攪拌させながら165℃まで加熱してその状態で1時間間維持した。反応混合物を室温で冷却した後に飽和塩水500mlをゆっくり加えて反応混合物が水に溶かして完全に溶けるように置いた。溶液で固体が溶かして完全に消えるとCH₂Cl₂500mlを使用して抽出した。有機層を分離して濃縮した後、再びCH₂Cl₂150mlに溶かして15%NaOH水溶液25mlとテトラブチルアンモニウムブロミド(tetrabutylammonium bromide)3.0gを加えた。反応液を激しく攪拌しながら臭化ベンジル(benzyl bromide)18.82g(110.0mmole)を加えて一晩激しく攪拌しながら還流させた。反応液をお互い分離して水層をCH₂Cl₂50mlで一度抽出した後、CH₂Cl₂層を取り混ぜて1次で減圧蒸留して濃縮した。濃縮液を高真空で蒸留(155〜160℃/0.01mmHg)して2'-ベンジルオキシ-4'-エチルアセトフェノン18.70g(73.6mmol)を得た。これをメタノール10mlによく溶かした溶液にHClO₄15mlを加えて室温で混合させた。個のように準備した反応液を室温で激しく攪拌させながらTl(NO₃)_3・3H₂O 33.33g(75.0mmol)を60分間少しずつゆっくり加えた後、室温で5時間もっと攪拌させた。その後、反応液にNaHCO₃飽和水溶液30mlを加えて中和した後、真空蒸留してMeOHを除去した。反応液にCH₂Cl₂80mlを加えて有機層を抽出して濃縮した後、濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して (2-ベンジルオキシ-4-エチル)フェニル)酢酸メチルエステル17.86g(62.8mmol)を得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.28〜7.45(m、5H)、7.116(d、1H、J=8.0Hz)、6.787(m、2H)、5.078(s、2H)、3.649(s、2H)、3.627(s、3H)、2.630(q、2H、J=8.0Hz)、1.228(t、3H、J=8.0Hz)。

＜製造例 7: (2-ベンジルオキシ-4-プロピルフェニル)酢酸メチルエステルの合成＞
3-エチルフェノール代わりに3-プロピルフェノール15.22g(100 mmole)を使用するのを除外しては上記製造例 6と同一方法を遂行して(2-ベンジルオキシ-4-プロピルフェニル)酢酸メチルエステルを得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.28〜7.45 (m、5H)、7.109 (d、1H、J=8.0Hz)、6.764 (d、1H、J=8.0Hz) 6.763 (s、1H)、5.073 (s、2H)、3.650 (s、2H)、3.627 (s、3H)、2.561 (t、2H、J=4.0Hz)、1.628 (m、2H)、0.936 (t、3H、 J=7.6Hz)。

＜製造例 8: (2-ベンジルオキシ-4-ブチルフェニル)酢酸メチルエステルの合成＞
3-エチルフェノール代わりに3-ブチルフェノールを使用するのを除外しては上記製造例6と同一方法を遂行して(2-ベンジルオキシ-4-ブチルフェニル)酢酸メチルエステルを得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.30〜7.43(m、 5H)、 7.110(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.768(d、1H、 J=8.0Hz)、 6.766(s、 1H)、 5.079(s、 2H)、 3.653(s、 2H)、 3.632(s、 3H)、 2.589(t、 2H、 J=8.0Hz)、 1.588(m、 2H)、 1.348(m、 2H)、 0.925(t、 3H、 J=7.4Hz)。

＜製造例 9: (2-ベンジルオキシ-4、5-ジメチルフェニル)酢酸メチルエステルの合成＞
3-エチルフェノール代わりに3、4-ジメチルフェノールを使用するのを除外しては上記製造例6と同一方法を遂行して(2-ベンジルオキシ-4、5-ジメチルフェニル)酢酸メチルエステルを得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.28〜7.46(m、 5H)、 7.007(s、 1H)、 6.785(s、1H) 5.083(s、 2H)、 3.670(s、 3H)、 2.272(s、 3H)、 2.228(s、 3H)。

＜製造例 10: (2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)酢酸メチルエステルの合成＞
2'-ヒドロキシ-4'-メトキシアセトフェノン4.9g(21.7mmol)をCH₂Cl₂30mlに溶かして15%NaOH水溶液5mlとテトラブチルアンモニウムブロミド(tetrabutylammonium bromide)1.0gを加えた。反応液を激しく攪拌しながら臭化ベンジル(benzyl bromide)3.42g(20.0mmole)を加えて一晩激しく攪拌しながら還流させた。反応液をお互い分離して水層をCH₂Cl₂ 20mlで一回抽出した後、CH₂Cl₂層を取り混ぜて減圧蒸留して濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して2'-ベンジルオキシ-4'-メトキシアセトフェノン4.27g(15.8mmol)を得た。これを再びモルホリン(morpholine)1.76g(20.0mmol)、硫黄1.5gと混合した混合物を160℃で一晩激しく攪拌した。反応液を室温で冷却した後そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィーして2-(2-ベンジルオキシ)-4-メトキシフェニル)-1-モルフォリノエタンチオン4.24g(11.4mmol)を得た。これをNaOH 飽和エタノール溶液30mlに加えて8時間還流させた後、0℃で冷却させた状態で濃い塩酸をゆっくり加えてPHを1以下で合わせた。これを減圧蒸留して濃縮した固形物をCH₂Cl₂ 30mlと水20mlを使用して溶かした後お互い分離した。水層をCH₂Cl₂30mlを使用してもう一度抽出してこれを取り混ぜて濃縮した。濃縮させた固形物をメタノール20mlを加えて溶かして濃い硫酸1mlを加えた状態で10時間還流させた。反応液をCH₂Cl₂30mlに溶かして塩水で洗浄した後、濃縮した後シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)酢酸メチルエステルを得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.27〜7.43(m、 5H)、 7.100(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.511(d、 1H、 J=2.0Hz)、 6.461(dd、 1H、 J=8.0、 2.0Hz)、 5.040(s、 2H)、 3.763(s、 3H)、 3.619(s、 3H)、 3.605(s、 2H)。

＜製造例 11: (2-ベンジルオキシ-4-エトキシフェニル)酢酸メチルエステルの合成＞
2'-ヒドロキシ-4'-メトキシアセトフェノン代わりに2'-ヒドロキシ-4'-エトキシアセトフェノンを使用するのを除外しては上記製造例10と同一方法を遂行して(2-ベンジルオキシ-4-エトキシフェニル)酢酸メチルエステルを得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.28〜7.45(m、 5H)、 7.117(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.546(d、1H、 J=2.4Hz) 6.483(dd、 1H、 J=8.0、 2.4Hz)、 5.073(s、 2H)、 4.028(q、 2H、 J=6.8Hz)、 3.653(s、 3H)、 3.635(s、 2H)、 1.421(t、 3H、 J=7.8Hz)。

＜製造例 12: (2-ベンジルオキシ-4-プロポキシフェニル)酢酸メチルエステルの合成＞
2'-ヒドロキシ-4'-メトキシアセトフェノン代わりに2'-ヒドロキシ-4'-プロポキシアセトフェノンを使用するのを除外しては上記製造例11と同一方法を遂行して(2-ベンジルオキシ-4-プロポキシフェニル)酢酸メチルエステルを得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.28〜7.45(m、 5H)、 7.098(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.538(d、1H、 J=2.4Hz) 6.469(dd、 1H、 J=8.0、 2.4Hz)、 5.055(s、 2H)、 3.898(t、 2H、 J=6.4Hz)、 3.632(s、 3H)、 3.616(s、 2H)、 1.795(m、 2H)、 1.033(t、 3H、 J=6.8Hz)。

＜製造例 13: (2-ベンジルオキシ-4-ブトキシフェニル)酢酸メチルエステルの合成＞
2'-ヒドロキシ-4'-メトキシアセトフェノン代わりに2'-ヒドロキシ-4'-ブトキシアセトフェノンを使用するのを除外しては上記製造例11と同一方法を遂行して(2-ベンジルオキシ-4-ブトキシフェニル)酢酸メチルエステルを得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.28〜7.45(m、 5H)、 7.083(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.518(d、1H、 J=2.0Hz) 6.456(dd、 1H、 J=8.0、 2.0Hz)、 5.040(s、 2H)、 3.925(t、 2H、 J=6.4Hz)、 3.618(s、 3H)、 3.602(s、 2H)、 1.746(m、 2H)、 1.475(m、 2H)、 0.975(t、 3H、 J=7.2Hz)。

＜製造例 14: 6-ホルミル-2、2-ジエチル-2H-クロメン-5-イル安息香酸エチルの合成＞
製造例3で参考した文献[Tetrahedron、 57 (2001)、 5335〜5338]の方法に準じて5-ヒドロキシ-2、2-ジメチル-2H-クロメン-6-カルバルデヒドを合成する過程で3-メチルクロトンアルデヒド(3-methylcrotonaldehyde = 3-methylbut-2-enal)代わりに3-エチル-2-ペンテンオール(3-ethylpent-2-enal)を使用するのを除外しては上記製造例3と同一方法を遂行して6-ホルミル-2、2-ジエチル-2H-クロメン-5-イル安息香酸エチルを得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 9.893(s、 1H)、 8.251(m、 2H)、 7.688(d、 1H、 J=8.4Hz)、 7.686(m、 1H)、 7.551(t、 2H、 J=7.2Hz)、 6.813(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.496(d、 1H、 J=10.2Hz)、 5.544(d、 1H、 J=10.2Hz)、 1.804(m、 2H)、 1.657(m、 2H)、0.949(t、 6H)。

化合物2あるいは化合物23は下記反応式によって製造した。

ここで、最後に水素添加反応及び脱保護基過程(deprotecting process)は必要に応じて順序を違くしても構わない。また、保護基がベンジルまたは置換されたベンジルである場合には水素添加反応と脱保護基過程が当時に進行されるため別途の過程を区分する必要がない。

＜実施例1: 3-(2-ヒドロキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン(化合物 2)の合成＞
(1) 2-(2-(メトキシメトキシ)フェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルの製造
3口丸底フラスコを窒素雰囲気の下でドライアイス-アセトン湯煎に-78℃で冷却させた。ここで、1.0Mリチウムジイソプロプルアミド(LDA)THF溶液45mlを加えた後、上記製造例4で製造した(2-メトキシメトキシフェニル)酢酸メチルエステル6.30g(30.0mmol)をTHF100mlに溶かした溶液を30分間ゆっくり加えて30分もっと攪拌した。

この反応液に、上記製造例3で製造した5-ベンゾイルオキシ-2、2-ジメチル-6-ホルミル-2H-1-ベンゾピラン9.24g(30.0mmol)をTHF20mlに溶かした溶液を30分にわったてゆっくり加えた後30分もっと攪拌した。上記丸底フラスコをドライアイス-アセトン湯煎から除去した後反応液の温度が0℃で徐々に上がるように加熱した。この状態で上記反応液に塩水100mlを入れて室温で30分間激しく攪拌した。有機層を分離した後、水層を100mlのエチルアセテートでもう一度抽出した。このようにエチルアセテートで抽出した有機層を前もって分離した有機層と合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧蒸留して濃縮した。この濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して2-(2-(メトキシメトキシ)フェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステル5.16g(13.02mmol)を得た。(Yield: 43%)
¹H-NMR(CDCl₃): 8.007(s、 1H)、 7.293(td、 1H、 J=8.0、 1.6Hz)、 7.170(d、 1H、 J=8.0Hz)、 7.035(dd、 1H、 J=7.6、 1.6Hz)、 6.940(t、 1H、 J=7.6Hz)、 6.605(d、 1H、 J=10.0Hz)、 6.603(d、 1H、 J=8.8Hz)、 6.147(d、 1H、 J=8.8Hz)、 6.136(s、 1H)、 5.536(d、 1H、 J=10.0Hz)、 5.113(s、 2H)、 3.757(s、 3H)、 3.377(s、 3H)、 1.376(s、 6H).
¹³C-NMR(CDCl₃): 168.902、 155、066、 154.906、 150.589、 135.977、 131.065、 130.067、 129.723、 128.882、 128.364、 125.824、 122.271、 116.345、 114.951、 114.730、 109.460、 109.101、 94.793、 76.144、 55.986、 52.340、 27.834。

(2) 2-(2-(メトキシメトキシ)フェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルの製造
上記(1)で収得した2-(2-(メトキシメトキシ)フェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステル3.96g(10.0mmol)をTHF 20mlに溶かしてLiBH₄1.0M THF溶液 60mlを加えた後5時間間還流させた。反応液を氷湯煎で冷却させた後、1N HCl 50mlをゆっくり加えた後、CH₂Cl₂100mlを使用して抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムを使用して乾燥した後、減圧蒸留して濃縮した。この濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して2-(2-(メトキシメトキシ)フェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オル2.42g(6.53mmol)を得た。 (Yield: 65%)
¹H-NMR(CDCl₃): 7.621(b、 1H)、 7.366(td、 1H、 J=8.0、 1.6Hz)、 7.228(d、 1H、 J=8.0Hz)、 7.160(dd、 1H、 J=7.6、 1.6Hz)、 7.036(t、 1H、 J=7.6Hz)、 6.773(d、 1H、 J=10.0Hz)、 6.739(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.333(d、 1H、 J=8.0Hz)、 5.583(d、 1H、 J=10.0Hz)、 5.245(s、 2H)、 3.866(dd、 1H、 J=10.8、 4.0Hz)、 3.810(dd、 1H、 J=10.8、 2.8Hz)、 3.494(s、 3H)、 3.398(m、 1H)、 3.070(dd、 1H、 J=14.4、 10.4Hz)、 2.741(dd、 1H、 J=14.4、 4.0Hz)、 1.433(s、 3H)、 1.420(s、 3H).
¹³C-NMR(CDCl₃): 154.418、 152.473、 150.851、 131.444、 130.606、 128.825、 128.015、 127.881、 122.053、 117.835、 117.451、 114.135、 110.286、 108.500、 94.599、 75.540、 63.321、 56.333、 41.798、 30.759、 27.802、 27.585。

(3) 3-(2-(メトキシメトキシ)フェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ [2、3-f]クロメン[2'-(メトキシメトキシ)-4'-デオキシグラブリジン]の製造
上記(2)で収得した2-(2-(メトキシメトキシ)フェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オル1.31g(3.53mmol)をTHF10mlに溶かした溶液にトリフェニルホスフィン(Ph₃P)0.995g(3.80mmol)を加えて加熱することでTHFをゆっくり還流させた。この状態を維持しながらアゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)1.0Mトルエン溶液3.8mlをゆっくり加えて1時間激しく攪拌した。反応液を室温で冷却させた後、減圧蒸留して濃縮した後これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して3-(2-(メトキシメトキシ)フェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメン1.14g(3.24mmol)を得た。(Yield: 92%)
¹H-NMR(CDCl₃): 7.231(td、 1H、 J=7.2、 1.6Hz)、 7.13〜7.17(m、 2H)、 7.010(td、 1H、 J=7.2、 0.8Hz)、 6.847(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.677(d、 1H、 J=10.0Hz)、 6.396(d、 1H、 J=8.0Hz)、 5.578(d、 1H、 J=10.0Hz)、 5.235(s、 2H)、 4.408(ddd、 1H、 J=10.4、 2.4、 1.2Hz)、 4.058(t、 1H、 J=10.4Hz)、 3.702(m、 1H)、 3.491(s、 3H)、 3.015(dd、 1H、 J=15.2、 11.2Hz)、 2.881(ddd、 1H、 J=15.2、 3.6、 1.6Hz)、 1.447(s、 3H)、 1.426(s、 3H)。
¹³C-NMR(CDCl₃): 155.027、 151.925、 149.737、 130.100、 129.161、 128.933、 127.885、 127.229、 121.987、 116.912、 114.337、 114.066、 109.896、 108.692、 94.419、 75.557、 70.069、 56.135、 32.114、 30.721、 27.798、 27.511。

(4) 3-(2-(ヒドロキシ)フェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメンの製造
上記(3)で収得した3-(2-(メトキシメトキシ)フェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメン7.05g(20.0mmol)をイソプロパノール80mlに溶かして濃い塩酸
0.3mlを加えて室温で5時間間攪拌させた。反応液を減圧蒸留して濃縮させた後これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して3-(2-(ヒドロキシ)フェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメン2.82g(9.16mol)を得た。 (Yield: 46%)
¹H-NMR(CDCl₃): 7.11〜7.16(m、 2H)、 6.933(dt、 1H、 J=7.6、 1.2Hz)、 6.848(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.759(dd、 1H、 J=8.0、 0.8Hz)、 6.676(d、 1H、 J=10.0Hz)、 6.398(d、 1H、 J=8.4Hz)、 5.578(d、 1H、 J=10.0Hz)、 5.059(s、 1H)、 4.434(ddd、 1H、 J=10.4、 3.2、 2.0Hz)、 4.087(t、 1H、 J=10.4Hz)、 3.607(m、 1H)、 3.037(dd、 1H、 J=15.2、 10.8Hz)、 2.904(ddd、 1H、 J=15.2、 5.2、 1.6Hz)、 1.449(s、 3H)、 1.431(s、 3H)。
¹³C-NMR(CDCl₃): 153.405、 151.802、 149.721、 129.190、 128.943、 127.792、 127.617、 127.557、 121.128、 116.934、 115.417、 114.335、 109.935、 108.720、 75.659、 69.781、 32.202、 30.388、 27.732、 27.490。

(5) 3-(2-ヒドロキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメンの製造
上記(4)で収得した3-(2-(ヒドロキシ)フェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメン2.82g (9.16mol)を100ml圧力容器に入れてエタノール20mlを加えてよく溶かした後、10% Pd/C 100mgを混合した状態で2気圧水素下で15時間激しく攪拌した。反応液を濾過して触媒を除去した後減圧蒸留して濃縮させた後、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して3-(2-ヒドロキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン 2.78g (8.97mmol)(化合物 2)を得た。(Yield=98%)
¹H-NMR(CDCl₃): 7.218(t、 1H、 J=7.6Hz)、 6.842(d、 1H、 8.4Hz)、 6.813(d、 1H、 7.6Hz)、 6.751(dd、 1H、 J=7.6、 2.0Hz)、 6.652(d、 1H、 J=2.0Hz)、 6.419(d、 1H、 J=8.4Hz)、 5.330(s、 1H)、 4.366(ddd、 1H、 J=10.4、 3.6、 0.4Hz)、 3.936(t、 1H、 J=10.4Hz)、 3.128(m、 1H)、 2.903(d、 2H、 J=8.4Hz)、 2.667(m、 2H)、 1.794(t、 2H、 J=7.2Hz)、 1.361(s、 3H)、 1.338(s、 3H)。
¹³C-NMR(CDCl₃): 155.875、 152.714、 151.978、 143.459、 129.903、 127.478、 119.797、 114.227、 113.953、 112.644、 109.480、 109.428、 74.053、 70.774、 38.666、 32.296、 32.034、 26.880、 26.222、 17.116。

＜実施例 2: 3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン(化合物 3)の合成＞
(1) 2-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルの製造
3口丸底フラスコを窒素雰囲気下で維持しながら1.0M LDA THF溶液 45mlを加えて-78℃のドライアイスアセトン湯煎下で冷却させた。上記製造例5で製造した(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステル[(methyl 2-benzyloxy-4-methylphenyl)acetate] 8.10g (30.0mmol)をTHF 150mlに溶解させた後、前もって準備した1.0M LDA THF 溶液に30分間ゆっくり加えて30分もっと攪拌させた。上記製造例 3で製造した5-ベンゾイルオキシ-2、2-ジメチル-6-ホルミル-2H-1-ベンゾピラン9.24g(30.0mmol)をTHF 20mlに溶解させた溶液を前もって準備した反応液に30分にわたってゆっくり加えて30分間もっと攪拌させた。丸底フラスコをドライアイスアセトン湯煎から分離した放置することで反応溶液を0℃でゆっくり加熱した。この状態で塩水100mlを入れて室温で30分間激しく攪拌させた。有機層を分離した後、水層を200mlのエチルアセテートで再び抽出した。このようにエチルアセテートで抽出した有機層を前もって分離した有機層と合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧蒸留して濃縮した。この濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して2-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステル 5.79g(12.70mmol)を得た。 (Yield: 42.3%)
¹H-NMR(CDCl₃): 7.879(s、 1H)、 7.26〜7.36(m、 5H)、 6.932(d、 1H、 J=7.6Hz)、 6.806(s、 1H)、 6.712 (d、 1H、 J=7.6Hz)、 6.680(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.585(d、 1H、 J=10.0Hz)、 6.183(d、 1H、 J=8.4Hz)、 5.701(s、 1H)、 5.533(d、 1H、 J=10.0Hz)、 5.037(s、 2H)、 3.696(s、 3H)、 2.345(s、 3H)、 1.392(s、 6H) 。
¹³C-NMR(CDCl₃): 168.893、 156、193、 154.704、 150.259、 139.893、 136.992、 135.674、 130.963、 130.160、 128.842、 128.721、 127.668、 126.965、 122.024、 121.948、 116.543、 114.971、 113.332、 109.470、 109.040、 76.115、 70.023、 52.253、 27.872、 21.790。

(2) 2-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルの製造
上記 (1)で収得した2-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステル4.56g(10.0mmol)をTHF20mlに溶かしてLiBH₄ 1.0M THF 溶液 60mlを加えて5時間還流させた。反応液を氷湯煎で冷却させた後、1N HCl 50mlをゆっくり加えてCH₂Cl₂ 100mlを使用して抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムを使用して乾燥した後、減圧蒸留して濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して2-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オル2.35g(5.47mmol)を得た。 (Yield: 54.7%)
¹H-NMR(CDCl₃): 7.687(b、 1H)、 7.33〜7.43(m、 5H)、 7.158(d、 1H、 J=7.6Hz)、 6.845(s、 1H)、 6.807(d、 1H、 J=7.6Hz)、 6.737(d、 1H、 J=10.0Hz)、 6.707(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.309(d、 1H、 J=8.0Hz)、 5.562(d、 1H、 J=10.0Hz)、 5.105(s、 2H)、 3.845(dd、 1H、 J=10.8、 3.6Hz)、 3.737(dd、 1H、 J=10.8、 2.8Hz)、 3.323(m、 1H)、 3.118(dd、 1H、 J=14.0、 10.4Hz)、 2.702(dd、 1H、 J=14.0、 4.0Hz)、 2.360(s、 3H)、 1.431(s、 3H)、 1.410(s、 3H) 。
¹³C-NMR(CDCl₃): 155.793、 152.415、 150.979、 137.841、 136.457、 130.688、 128.734、 128.596、 128.429、 128.333、 128.231、 127.633、 121.824、 118.070、 117.591、 113.116、 110.289、 108.436、 75.478、 70.517、 63.463、 42.569、 30.581、 27.910、 27.575、 21.394。

(3) 3-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメンの製造
上記 (2)で収得した 2-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オル 1.57g(3.65mmol)をTHF 10mlに溶かした溶液でトリフェニルホスフィン(Ph₃P) 0.995g(3.80mmol)を加えて加熱することでTHFをゆっくり還流させた。この状態を維持しながらアゾジカルボン酸ジエチル(DEAD) 1.0M トルエン溶液 3.9mlをゆっくり加えて1時間激しく攪拌させた。反応液を室温で冷却させた後、減圧蒸留して濃縮した後これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して3-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメン1.31g(3.17mmol)を得た。(Yield: 86.8%)
¹H-NMR(CDCl₃): 7.32〜7.45(m、 5H)、 7.052(d、 1H、 J=7.2Hz)、 6.838(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.811(s、 1H)、 6.796(d、 1H、 J=7.2Hz)、 6.666(d、 1H、 J=10.0Hz)、 6.384(d、 1H、 J=8.0Hz)、 5.567(d、 1H、 J=10.0Hz)、 5.116(s、 2H)、 4.394(ddd、 1H、 J=10.0、 3.2、 2.0Hz)、 4.059(t、 1H、 J=10.0Hz)、 3.717(m、 1H)、 2.991(dd、 1H、 J=14.0、 6.8Hz)、 2.894(dd、 1H、 J=14.0、 5.2Hz)、 2.348(s、 3H)、 1.446(s、 3H)、 1.432(s、 3H) 。
¹³C-NMR(CDCl₃): 156.291、 151.838、 149.853、 137.757、 137.128、 129.167、 128.775、 128.592、 127.814、 127.112、 126.958、 121.666、 116.989、 114.446、 112.924、 109.849、 108.577、 75.527、 70.115、 70.065、 31.587、 30.704、 27.784、 27.594、 21.426。

(4) 3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメンの製造
上記 (3)で収得した3-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメン4.12g(10.0mol)を100ml圧力容器に入れてエタノール 50mlを加えてよく溶かした後、5% Pd/C 150mgを混合した状態で5気圧水素下で室温で25時間激しく攪拌した。反応溶液を濾過して触媒を除去した後減圧蒸留して濃縮させた後、これをシリカゲルでクロマトグラフィーして3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン(化合物 3) 2.67g(8.23mmol)を得た。(Yield=82%)
¹H-NMR(CDCl₃): 7.017(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.850(d、 1H、 J=7.6Hz)、 6.755(dd、 1H、 J=7.6、 0.4Hz)、 6.593(d、 1H、 J=0.4Hz)、 6.407(d、 1H、 J=8.0Hz)、 4.931(s、 1H)、 4.422(ddd、 1H、 J=10.4、 3.6、 2.0Hz)、 4.058(t、 1H、 J=10.4Hz)、 3.556(m、 1H)、 3.044(dd、 1H、 J=15.6、 11.2Hz)、 2.890(ddd、 1H、 J=15.6、 5.2、 2.0Hz)、 2.657(m、 2H、 J=6.8、 2.4Hz)、 2.294(s、 3H)、 1.809(t、 2H、 J=6.8Hz)、 1.351(s、 3H)、 1.337(s、 3H) 。
¹³C-NMR(CDCl₃): 153.271、 152.801、 152.130、 137.818、 127.458、 127.414、 124.618、 121.826、 116.214、 112.830、 109.315、 109.274、 73.743、 69.904、 32.337、 32.050、 30.577、 26.807、 26.408、 20.920、 17.132。

＜実施例 3: 3-(2-ヒドロキシ-4-エチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン(化合物 4)の合成＞
(1) 2-(2-ベンジルオキシ-4-エチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルの製造
(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステル代わりに上記製造例 6で製造した2-ベンジルオキシ-4-エチルフェニル酢酸メチルエステルを使用するのを除外しては上記実施例 2(1)と同一方法を遂行して2-(2-ベンジルオキシ-4-エチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルを得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.889(s、 1H)、 7.26〜7.36(m、 5H)、 6.957(d、 1H、 J=7.6Hz)、 6.882(s、 1H)、 6.740 (d、 1H、 J=7.6Hz)、 6.657(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.589(d、 1H、 J=10.0Hz)、 6.170(d、 1H、 J=8.4Hz)、 5.789(s、 1H)、 5.534(d、 1H、 J=10.0Hz)、 5.045(s、 2H)、 3.696(s、 3H)、 2.645(q、 2H、 J=7.6Hz)、 1.391(s、 6H)、 1.233(t、 3H、 J=7.6Hz) 。
¹³C-NMR(CDCl₃): 168.965、 156、246、 154.681、 150.298、 146.182、 137.036、 135.651、 131.006、 130.842、 130.202、 128.874、 128.272、 127.674、 126.938、 122.123、 120.702、 116.555、 115.022、 112.147、 109.477、 109.025、 76.132、 70.033、 52.294、 28.988、 27.880、 15.164。

(2) 2-(2-ベンジルオキシ-4-エチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルの製造
2-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステル代わりに上記(1)で収得した2-(2-ベンジルオキシ-4-エチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルを使用するのを除外しては上記実施例 2(2)と同一方法を遂行して2-(2-ベンジルオキシ-4-エチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルを得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.33〜7.45(m、 5H)、 7.198(d、 1H、 J=7.6Hz)、 6.875(s、 1H)、 6.841(d、 1H、 J=7.6Hz)、 6.749(d、 1H、 J=10.0Hz)、 6.717(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.321(d、 1H、 J=8.0Hz)、 5.568(d、 1H、 J=10.0Hz)、 5.125(s、 2H)、 3.852(dd、 1H、 J=10.8、 3.6Hz)、 3.733(dd、 1H、 J=10.8、 2.8Hz)、 3.328(m、 1H)、 3.132(dd、 1H、 J=14.0、 10.4Hz)、 2.712(dd、 1H、 J=14.0、 4.0Hz)、 2.662(q、 2H、 J=4.4Hz)、 1.441(s、 3H)、 1.417(s、 3H)、 1.263(t、 3H、 J=4.4Hz)
¹³C-NMR(CDCl₃): 155.799、 152.370、 150.984、 144.227、 136.439、 130.670、 128.711、 128.653、 128.578、 128.355、 128.217、 127.661、 120.499、 118.115、 117.587、 111.897、 110.281、 108.412、 75.465、 70.476、 63.352、 42.565、 30.497、 28.755、 27.899、 27.538、 15.477。

(3) 3-(2-ベンジルオキシ-4-エチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメンの製造
2-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オル代わりに上記(2)で収得した2-(2-ベンジルオキシ-4-エチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルを使用するのを除外しては上記実施例2(3)と同一方法を遂行して3-(2-ベンジルオキシ-4-エチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメンを得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.32〜7.45(m、 5H)、 7.081(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.82〜6.86(m、 3H)、 6.663(d、 1H、 J=10.0Hz)、 6.384(d、 1H、 J=8.0Hz)、 5.568(d、 1H、 J=10.0Hz)、 5.128(s、 2H)、 4.402(m、 1H)、 4.062(t、 1H、 J=10.4Hz)、 3.724(m、 1H)、 2.997(dd、 1H、 J=15.6、 10.2Hz)、 2.890(dd、 1H、 J=15.6、 3.2Hz)、 2.642(q、 2H、 J=6.8Hz)、 1.446(s、 3H)、 1.431(s、 3H)、 1.246(t、 3H、 J=6.8Hz) 。
¹³C-NMR(CDCl₃): 156.322、 151.802、 149.827、 144.159、 137.124、 129.167、 128.791、 128.578、 127.807、 127.150、 127.069、 120.340、 116.970、 114.463、 111.727、 109.835、 108.551、 75.526、 70.103、 70.036、 31.571、 30.686、 28.799、 27.772、 27.566、 15.474。

(4) 3-(2-ヒドロキシ-4-エチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメンの製造
3-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメン代わりに上記(3)で収得した3-(2-ベンジルオキシ-4-エチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメンを使用するのを除外しては上記実施例2(4)と同一方法を遂行して3-(2-ヒドロキシ-4-エチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン(化合物 4)を得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.054(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.860(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.789(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.616(s、 1H)、 6.421(d、 1H、 J=8.0Hz)、 5.097(s、 1H)、 4.443(m、 1H)、 4.069(t、 1H、 J=10.4Hz)、 3.567(m、 1H)、 3.059(dd、 1H、 J=15.6、 11.2Hz)、 2.901(m、 1H)、 2.596(q、 2H、 J=6.8Hz)、 1.802(t、 2H、 J=6.8Hz)、 1.809(t、 2H、 J=6.8Hz)、 1.362(s、 3H)、 1.347(s、 3H)、 1.231(t、 3H、 J=6.8Hz) 。
¹³C-NMR(CDCl₃): 153.373、 152.716、 152.102、 144.205、 127.472、 127.415、 124.773、 120.499、 114.963、 112.898、 109.310、 109.248、 73.795、 69.897、 32.308、 32.054、 30.532、 28.276、 26.784、 26.374、 17.120、 15.308。

＜実施例 4: 3-(2-ヒドロキシ-4-プロピルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン (化合物 5)の合成＞
(1) 2-(2-ベンジルオキシ-4-プロピルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルの製造
(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステル代わりに上記製造例7で製造した(2-ベンジルオキシ-4-プロピルフェニル)酢酸メチルエステルを使用するのを除外しては上記実施例2(1)と同一方法を遂行して2-(2-ベンジルオキシ-4-プロピルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルを得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.902(s、 1H)、 7.26〜7.36(m、 5H)、 6.952(d、 1H、 J=7.6Hz)、 6.803(s、 1H)、 6.719 (d、 1H、 J=7.6Hz)、 6.636(d、 1H、 J=8.8Hz)、 6.589(d、 1H、 J=10.0Hz)、 6.156(d、 1H、 J=8.8Hz)、 5.835(s、 1H)、 5.531(d、 1H、 J=10.0Hz)、 5.041(s、 2H)、 3.699(s、 3H)、 2.578(t、 2H、 J=7.2Hz)、 1.641(m、 2H、 J=7.2Hz)、 1.392(s、 6H)、 0.920(t、 3H、 J=7.2Hz) 。
¹³C-NMR(CDCl₃): 169.056、 156、132、 154.677、 150.477、 144.567、 137.010、 135.689、 130.894、 130.144、 128.652、 128.542、 128.368、 127.617、 126.983、 122.191、 121.353、 116.536、 115.058、 112.732、 109.488、 108.916、 76.091、 69.985、 52.257、 38.120、 27.833、 24.166、 13.678。

(2) 2-(2-ベンジルオキシ-4-プロピルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルの製造
2-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステル代わりに上記(1)で収得した2-(2-ベンジルオキシ-4-プロピルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルを使用するのを除外しては上記実施例2(2)と同一方法を遂行して2-(2-ベンジルオキシ-4-プロピルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルを得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.721(s、 1H)、 7.33〜7.45(m、 5H)、 7.189(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.859(s、 1H)、 6.824(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.761(d、 1H、 J=10.0Hz)、 6.715(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.329(d、 1H、 J=8.4Hz)、 5.575(d、 1H、 J=10.0Hz)、 5.126(s、 2H)、 3.858(m、 1H)、 3.743(m、 1H)、 3.339(m、 1H)、 3.132(dd、 1H、 J=14.0、 10.4Hz)、 2.728(dd、 1H、 J=14.0、 4.4Hz)、 2.605(t、 2H、 J=7.6Hz)、 1.676(m、 2H、 J=7.6Hz)、 1.450(s、 3H)、 1.429(s、 3H)、 0.982(t、 3H、 J=7.2Hz)
¹³C-NMR(CDCl₃): 155.670、 152.304、 150.940、 142.630、 136.425、 130.674、 128.675、 128.583、 128.564、 128.192、 128.173、 127.629、 121.125、 118.119、 117.563、 112.389、 110.255、 108.386、 75.452、 70.407、 63.289、 42.432、 37.925、 30.462、 27.859、 27.512、 24.455、 13.840。

(3) 3-(2-ベンジルオキシ-4-プロピルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメンの製造
2-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オル代わりに上記(2)で収得した2-(2-ベンジルオキシ-4-プロピルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルを使用するのを除外しては上記実施例2(3)と同一方法を遂行して3-(2-ベンジルオキシ-4-プロピルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメンを得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.32〜7.47(m、 5H)、 7.088(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.869(d、 1H、 J=8.0Hz)、 8.833(s、 1H)、 6.820(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.695(d、 1H、 J=10.4Hz)、 6.409(d、 1H、 J=8.0Hz)、 5.589(d、 1H、 J=10.4Hz)、 5.142(s、 2H)、 4.421(m、 1H)、 4.079(t、 1H、 J=10.4Hz)、 3.743(m、 1H)、 3.008(dd、 1H、 J=15.6、 11.2Hz)、 2.914(m、 1H、 J=15.6、 3.2Hz)、 2.595(t、 2H、 J=7.2Hz)、 1.668(m、 2H、 J=7.2Hz)、 1.469(s、 3H)、 1.454(s、 3H)、 0.980(t、 3H、 J=7.2Hz) 。
¹³C-NMR(CDCl₃): 156.250、 151.832、 149.850、 142.593、 137.148、 129.164、 128.756、 128.563、 127.790、 127.144、127.031、127.031、 121.034、 116.993、 114.471、 112.342、 109.836、 108.556、 75.509、 70.122、 70.070、 38.008、 31.627、 30.718、 27.785、 27.583、 24.437、 13.858。

(4) 3-(2-ヒドロキシ-4-プロピルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメンの製造
3-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメン代わりに上記(3)で収得した3-(2-ベンジルオキシ-4-プロピルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメンを使用するのを除外しては上記実施例2(4)と同一方法を遂行して3-(2-ヒドロキシ-4-プロピルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン(化合物 5)を得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.029(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.842(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.755(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.597(s、 1H)、 6.390(d、 1H、 J=8.4Hz)、 4.804(s、 1H)、 4.423(m、 1H、 J=10.4、 2.4Hz)、 4.046(t、 1H、 J=10.4Hz)、 3.537(m、 1H)、 3.042(dd、 1H、 J=15.6、 11.2Hz)、 2.886(m、 1H)、 2.652(m、 2H)、 2.518(t、 2H、 J=7.6Hz)、 1.781(t、 2H、 J=6.8Hz)、 1.612(m、 2H、 J=7.2Hz)、 1.338(s、 3H)、 1.323(s、 3H)、 0.947(t、 3H、 J=7.2Hz) 。
¹³C-NMR(CDCl₃): 153.296、 152.802、 152.143、 142.679、 127.463、 127.331、 124.838、 121.188、 115.572、 112.888、 109.322、 109.286、 73.749、 69.933、 37.502、 32.366、 32.149、 30.605、 26.809、 26.411、 24.276、 17.141、 13.846。

実施例 5: 3-(2-ヒドロキシ-4-イソプロピルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン(化合物 6)の合成
(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステル代わりに(2-ベンジルオキシ-4-イソプロピル-フェニル)酢酸メチルエステルを使用するのを除外しては上記実施例2と同一の一連の過程を遂行して3-(2-ヒドロキシ-4-イソプロピルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン(化合物 6)を得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.058(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.853(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.812(dd、 1H、 J=8.0、 1.2Hz)、 6.641(d、 1H、 J=1.2Hz)、6.408(d、 1H、 J=8.0Hz)、 4.973(s、 1H)、 4.444(m、 1H、 J=10.4、 3.2、 2.0Hz)、4.060(t、 1H、 J=10.4Hz)、 3.552(m、 1H)、 3.056(dd、 1H、 J=15.6、 11.2Hz)、 2.892(m、 1H、 J=15.6、 5.2、 1.6Hz)、 2.859(m、 1H、 J=6.8Hz)、 2.668(m、 2H)、 1.794(t、 2H、 J=6.8Hz)、 1.352(s、 3H)、 1.337(s、 3H)、 1.235(d、 6H、 J=6.8Hz) 。
¹³C-NMR(CDCl₃):153.331、 152.780、 152.123、 148.947、 127.471、 127.408、 124.870、 119.166、 113.559、 112.857、 109.310、 109.268、 73.751、 69.902、 33.597、 32.334、 32.124、 30.566、 26.813、 26.395、 23.853、 17.139。

＜実施例 6: 3-(2-ヒドロキシ-4-ブチル)フェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン(化合物 7)の合成＞
(1) 2-(2-ベンジルオキシ-4-ブチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルの製造
(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステル代わりに上記製造例8で製造した(2-ベンジルオキシ-4-ブチルフェニル)酢酸メチルエステルを使用するのを除外しては上記実施例2(1)と同一方法を遂行して2-(2-ベンジルオキシ-4-ブチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルを得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.879(s、 1H)、 7.26〜7.36(m、 5H)、 6.934(d、 1H、 J=7.6Hz)、 6.791(s、 1H)、 6.711 (d、 1H、 J=7.6Hz)、 6.631(d、 1H、 J=8.8Hz)、 6.572(d、 1H、 J=10.0Hz)、 6.151(d、 1H、 J=8.8Hz)、 5.835(s、 1H)、 5.525(d、 1H、 J=10.0Hz)、 5.026(s、 2H)、 3.692(s、 3H)、 2.585(t、 2H、 J=7.2Hz)、 1.579(m、 2H)、 1.381(s、 6H)、1.325(m、 2H)、 0.909(t、 3H、 J=7.2Hz) 。
¹³C-NMR(CDCl₃): 169.031、 156、107、 154.715、 150.380、 144.868、 136.989、 135.667、 130.929、 130.174、 128.689、 128.451、 128.387、 127.656、 127.037、 122.061、 121.309、 116.561、 114.980、 112.704、 109.546、 108.977、 76.146、 70.034、 52.285、 35.796、 33.226、 27.857、 22.300、 14.054。

(2) 2-(2-ベンジルオキシ-4-ブチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルの製造
2-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステル代わりに上記(1)で収得した2-(2-ベンジルオキシ-4-ブチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルを使用するのを除外しては上記実施例2(2)と同一方法を遂行して2-(2-ベンジルオキシ-4-ブチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルを得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.422(b、 1H)、 7.33〜7.45(m、 5H)、 7.161(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.827(s、 1H)、 6.797(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.723(d、 1H、 J=10.0Hz)、 6.697(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.296(d、 1H、 J=8.4Hz)、 5.547(d、 1H、 J=10.0Hz)、 5.101(s、 2H)、 3.837(m、 1H)、 3.718(m、 1H)、 3.295(m、 1H)、 3.107(dd、 1H、 J=14.0、 10.4Hz)、 2.689(dd、 1H、 J=14.0、 4.4Hz)、 2.591(t、 2H、 J=7.6Hz)、 1.588(m、 2H、 J=7.6Hz)、 1.417(s、 3H)、 1.394(s、 3H)、 1.350(m、 2H)、 0.930(t、 3H、 J=7.2Hz)
¹³C-NMR(CDCl₃): 155.716、 152.389、 151.010、 142.936、 136.424、 130.671、 128.723、 128.581、 128.275、 128.231、 127.680、 121.140、 118.095、 117.604、 112.428、 110.294、 108.422、 75.476、 70.476、 63.366、 42.697、 35.576、 33.545、 30.468、 27.915、 27.551、 22.360、 13.952。

(3) 3-(2-ベンジルオキシ-4-ブチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメンの製造
2-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オル代わりに上記(2)で収得した2-(2-ベンジルオキシ-4-ブチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルを使用するのを除外しては上記実施例2(3)と同一方法を遂行して3-(2-ベンジルオキシ-4-ブチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメンを得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.32〜7.45(m、 5H)、 7.064(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.837(d、 1H、 J=8.0Hz)、 8.808(s、 1H)、 6.798(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.667(d、 1H、 J=10.4Hz)、 6.381(d、 1H、 J=8.0Hz)、 5.567(d、 1H、 J=10.4Hz)、 5.124(s、 2H)、 4.402(m、 1H)、 4.057(t、 1H、 J=10.4Hz)、 3.728(m、 1H)、 2.996(dd、 1H、 J=15.6、 11.2Hz)、 2.885(m、 1H、 J=15.6、 3.2Hz)、 2.595(t、 2H、 J=7.2Hz)、 1.599(m、 2H、 J=7.2Hz)、 1.446(s、 3H)、 1.431(s、 3H)、 1.380(m、 2H)、 0.941(t、 3H、 J=7.2Hz) 。
¹³C-NMR(CDCl₃): 156.222、 151.797、 149.827、 142.813、 137.127、 129.165、 128.773、 128.563、 127.787、 127.146、 127.060、 127.028、 120.952、 116.973、 114.480、 112.247、 109.829、 108.540、 75.517、 70.112、 70.017、 35.609、 33.538、 31.573、 30.693、 27.772、 27.561、 22.368、 13.948。

(4) 3-(2-ヒドロキシ-4-ブチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメンの製造
3-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメン代わりに上記(3)で収得した3-(2-ベンジルオキシ-4-ブチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメンを使用するのを除外しては上記実施例 2(4)と同一方法を遂行して3-(2-ヒドロキシ-4-ブチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン (化合物 7)を得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.033(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.851(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.761(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.596(s、 1H)、 6.407(d、 1H、 J=8.4Hz)、 4.904(s、 1H)、 4.434(m、 1H、 J=10.4、 2.4Hz)、 4.056(t、 1H、 J=10.4Hz)、 3.538(m、 1H)、 3.051(dd、 1H、 J=15.6、 11.2Hz)、 2.892(m、 1H)、 2.667(m、 2H)、 2.546(t、 2H、 J=7.6Hz)、 1.792(t、 2H、 J=6.8Hz)、 1.599(m、 2H、 J=7.2Hz)、 1.375(m、 2H)、 1.351(s、 3H)、 1.336(s、 3H)、 0.939(t、 3H、 J=7.2Hz) 。
¹³C-NMR(CDCl₃): 153.256、 152.765、 152.114、 142.906、 127.463、 127.331、 124.724、 121.142、 115.492、 112.866、 109.302、 109.253、 73.751、 69.910、 35.084、 33.380、 32.321、 32.085、 30.565、 26.805、 26.387、 22.351、 17.131、 13.932。

＜実施例 7: 3-(2-ヒドロキシ-4-n‐ペンチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン(化合物 8)の合成＞
(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステル代わりに(2-ベンジルオキシ-4-n‐ペンチルフェニル)酢酸メチルエステルを使用するのを除外しては上記実施例 2と同一方法を遂行して3-(2-ヒドロキシ-4-n‐ペンチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン(化合物 8)を得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.033(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.850(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.761(dd、 1H、 J=8.0、 1.2Hz)、 6.598(d、 1H、 J=1.2Hz)、 6.404(d、 1H、 J=8.0Hz)、 4.898(s、 1H)、 4.436(m、 1H、 J=10.4、 3.2、 2.0Hz)、 4.054(t、 1H、 J=10.4Hz)、 3.551(m、 1H)、 3.048(dd、 1H、 J=15.6、 11.2Hz)、 2.906(m、 1H、 J=15.6、 5.2、 1.6Hz)、 2.664(m、 2H)、 2.536(t、 2H、 J=4.4H)、 1.790(t、 2H、 J=6.8Hz)、 1.599(m、 2H)、 1.35(m、 4H)、 1.348(s、 3H)、 1.333(s、 3H)、 0.908(t、 3H、 J=7.4Hz) 。
¹³C-NMR(CDCl₃): 153.255、 152.794、 152.125、 142.957、127.457、 127.344、 124.740、 121.145、 115.485、 115.485、 112.842、 109.258、 73.726、 69.913、 35.383、 32.934、 32.483、 32.333、 32.103、 30.935、 30.581、 26.811、 26.399、 22.519、 17.134、 14.010。

＜実施例 8: 3-(2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシエチル)フェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン(化合物 9)の合成＞
(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステル代わりに(2-ベンジルオキシ-4-(2-メトキシエチル)フェニル)酢酸メチルエステルを使用するのを除外しては上記実施例2と同一方法を遂行して3-(2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシエチル)フェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン(化合物 9)を得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.043(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.843(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.773(dd、 1H、 J=8.0、 2.0Hz)、 6.636(d、 1H、 J=2.0Hz)、6.398(d、 1H、 J=8.0Hz)、 5.762(s、 1H)、 4.416(m、 1H、 J=10.4、 2.4Hz)、4.035(t、 1H、 J=10.4Hz)、 3.647(t、 2H、 J=6.8Hz) 3.549(m、 1H)、 3.391(s、 3H)、3.033(dd、 1H、 J=15.6、 11.2Hz)、 2.864(m、 1H、 J=15.6、 5.2、 1.6Hz)、 2.831(t、 2H、 J=6.8Hz) 2.654(m、 2H)、 1.783(t、 2H、 J=6.8H)、 1.343(s、 3H)、 1.328(s、 3H) 。
¹³C-NMR(CDCl₃): 153.701、 152.748、 152.100、 138.669、127.490、 127.449、 125.554、 121.052、 115.967、 112.828、 109.283、 109.227、 73.716、 73.396、 69.838、 58.624、 35.501、 32.294、 32.062、 30.413、 26.787、 26.381、 17.111。

＜実施例 9: 3-(2-ヒドロキシ-3、4-ジメチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン(化合物 10)の合成＞
(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステル代わりに(2-ベンジルオキシ-3、4-ジメチルフェニル)酢酸メチルエステルを使用するのを除外しては上記実施例 2と同一方法を遂行して3-(2-ヒドロキシ-3、4-ジメチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン (化合物 10)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃): 6.901(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.857(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.790(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.411(d、 1H、 J=8.4Hz)、 4.834(s、 1H)、 4.430(m、 1H、 J=10.0、 3.2、 2.0Hz)、4.051(t、 1H、 J=10.0Hz)、 3.543(m、 1H)、 3.036(dd、 1H、 J=15.6、 11.2Hz)、 2.896(m、 1H、 J=15.6、 5.2、 2.0Hz)、 2.672(m、 2H)、 2.297(s、 3H)、 2.199(s、 3H)、 1.798(t、 2H、 J=6.8Hz)、 1.357(s、 3H)、 1.344(s、 3H) 。
¹³C-NMR(CDCl₃):152.849、 152.105、 151.536、 136.143、 127.431、 124.846、 124.061、 122.329、 121.519、 112.767、 109.275、 73.652、 69.998、 32.353、 32.311、 30.781、 26.811、 26.404、 20.154、 17.124、 11.743。

＜実施例 10: 3-(2-ヒドロキシ-4、5-ジメチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン(化合物 11)の合成＞
(1) 2-(2-ベンジルオキシ-4、5-ジメチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルの製造
(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステル代わりに上記製造例9で製造した(2-ベンジルオキシ-4、5-ジメチルフェニル)酢酸メチルエステル[methyl 2-benzyloxy-4、5-dimethylphenylacetate]を使用するのを除外しては上記実施例 2(1)と同一方法を遂行して2-(2-ベンジルオキシ-4、5-ジメチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルを得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.894(s、 1H)、 7.26〜7.36(m、 5H)、 6.795(s、 1H)、 6.766(s、 1H)、 6.677 (d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.591(d、 1H、 J=10.0Hz)、 6.161(d、 1H、 J=8.4Hz)、 5.512(d、 1H、 J=10.0Hz)、 4.994(s、 2H)、 3.680(s、 3H)、 2.223(s、 3H)、 2.072(s、 3H)、 1.375(s、 6H)。
¹³C-NMR(CDCl₃): 169.257、 154、688、 154.284、 150.592、 137.994、 137.204、 135.640、 131.947、 130.210、 129.084、 128.604、 128.387、 128.339、 127.573、 126.895、 122.056、 116.624、 115.140、 114.154、 109.504、 108.956、 76.039、 70.161、 52.294、 27.830、 27.781、 20.240、 18.763。

(2) 2-(2-ベンジルオキシ-4、5-ジメチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルの製造
2-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステル代わりに上記(1)で収得した2-(2-ベンジルオキシ-4、5-ジメチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルを使用するのを除外しては上記実施例2(2)と同一方法を遂行して2-(2-ベンジルオキシ-4、5-ジメチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルを得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.30〜7.43(m、 5H)、 6.999(s、 1H)、 6.792(s、 1H)、 6.721(d、 1H、 J=10.0Hz)、 6.699(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.293(d、 1H、 J=8.0Hz)、 5.528(d、 1H、 J=10.0Hz)、 5.054(s、 2H)、 3.800(dd、 1H、 J=11.2、 3.6Hz)、 3.691(dd、 1H、 J=11.2、 2.8Hz)、 3.249(m、 1H)、 3.090(dd、 1H、 J=14.0、 10.4Hz)、 2.668(dd、 1H、 J=14.0、 4.0Hz)、 2.232(s、 3H)、 2.188(s、 3H)、 1.406(s、 3H)、 1.385(s、 3H) 。
¹³C-NMR(CDCl₃): 153.764、 152.283、 150.928、 136.498、 135.796、 130.637、 129.835、 128.952、 128.661、 128.528、 128.448、 128.142、 127.587、 118.246、 117.584、 113.911、 110.276、 108.349、 75.432、 70.689、 63.407、 42.833、 30.722、 27.840、 27.480、 19.817、 18.873。

(3) 3-(2-ベンジルオキシ-4、5-ジメチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメンの製造
2-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オル代わりに上記(2)で収得した2-(2-ベンジルオキシ-4、5-ジメチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルを使用するのを除外しては上記実施例2(3)と同一方法を遂行して3-(2-ベンジルオキシ-4、5-ジメチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメンを得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.32〜7.45(m、 5H)、 6.935(s、 1H)、 6.857(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.810(s、 1H)、 6.697(d、 1H、 J=10.0Hz)、 6.407(d、 1H、 J=8.0Hz)、 5.591(d、 1H、 J=10.0Hz)、 5.115(s、 2H)、 4.414(m、 1H、 J=10.0、 3.2、 2.0Hz)、 4.060(t、 1H、 J=10.0Hz)、 3.721(m、 1H)、 3.028(dd、 1H、 J=14.0、 6.8Hz)、 2.877(dd、 1H、 J=14.0、 5.2Hz)、 2.272(s、 3H)、 2.229(s、 3H)、 1.470(s、 3H)、 1.455(s、 3H)。
¹³C-NMR(CDCl₃): 154.383、 151.764、 149.792、 137.275、 135.831、 129.162、 128.772、 128.742、 128.544、 128.519、 127.727、 127.064、 126.960、 116.982、 114.536、 113.786、 109.823、 108.514、 75.504、 70.246、 70.192、 31.530、 30.793、 27.746、 27.536、 19.883、 18.973。

(4) 3-(2-ヒドロキシ-4、5-ジメチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメンの製造
3-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメン代わりに上記(3)で収得した3-(2-ベンジルオキシ-4、5-ジメチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメンを使用するのを除外しては上記実施例 2(4)と同一方法を遂行して3-(2-ヒドロキシ-4、5-ジメチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン (化合物 11)を得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 6.886(s、 1H)、 6.857(d、 1H、 J=4.8Hz)、 6.579(s、 1H)、 6.418(d、 1H、 J=4.8Hz)、 4.965(s、 1H)、 4.433(dd、 1H、 J=6.0Hz)、 4.053(t、 1H、 J=6.0Hz)、 3.534(m、 1H)、 3.067(dd、 1H、 J=8.8、 6.8Hz)、 2.873(ddd、 1H、 J=8.8、 2.4、 0.8Hz)、 2.680(m、 2H)、 2.203(s、 6H)、 1.803(t、 2H、 J=4.0Hz)、 1.364(s、 3H)、 1.348(s、 3H) 。
¹³C-NMR(CDCl₃): 152.711、 152.083、 151.311、 135.979、 128.741、 128.608、 127.462、 124.557、 116.894、 112.952、 109.284、 109.207、 73.761、 69.985、 32.239、 32.018、 30.643、 26.781、 26.368、 19.374、 18.905、 17.122。

＜実施例 11: 3-(2-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン(化合物 12)の合成＞
(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステル代わりに(2-ベンジルオキシ-4-フルオロフェニル)酢酸メチルエステルを使用するのを除外しては上記実施例2と同一方法を遂行して3-(2-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン(化合物 12)を得た。

¹H-NMR(CDCl3): 7.045(dd、 1H、 J=8.8、 6.6Hz)、 6.834(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.620(m、 1H、 J=8.4、 2.4Hz)、 6.501(dd、 1H、 J=9.6、 2.4Hz)、 6.396 (d、 1H、 J=8.4Hz)、 5.400(s、 1H)、 4.379(m、 1H、 J=10.0、 3.2、 2.0Hz)、 4.039(t、 1H、 J=10.0Hz)、 3.523(m、 1H)、 2.997(dd、 1H、 J=15.6、 11.2Hz)、 2.892(m、 1H、 J=15.6、 5.2、 2.0Hz)、 2.642(m、 2H)、 1.777(t、 2H、 J=6.8Hz)、 1.335(s、 3H)、 1.321(s、 3H)。
¹³C-NMR(CDCl3): 163.144、 160.705、 154.402、 152.812、 152.061、 128.471、 127.447、 123.663、 112.574、 109.401、 107.644、 103.157、 73.880、 69.704、 32.297、 31.821、 30.520、 26.784、 26.390、 17.103。

＜実施例 12: 3-(2-ヒドロキシ-4-クロロフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン(化合物 13)の合成＞
(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステル代わりに(2-ベンジルオキシ-4-クロロフェニル)酢酸メチルエステルを使用するのを除外しては上記実施例 2と同一方法を遂行して3-(2-ヒドロキシ-4-クロロフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン(化合物 13)を得た。
¹H-NMR(CDCl3): 7.026(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.888(dd、 1H、 J=8.4、 2.0Hz)、 6.832(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.759(d、 1H、 J=2.0Hz)、 6.397 (d、 1H、 J=8.4Hz)、 5.256(s、 1H)、 4.375(m、 1H、 J=10.0、 3.2、 2.0Hz)、 4.047(t、 1H、 J=10.0Hz)、 3.532(m、 1H)、 2.988(dd、 1H、 J=15.6、 11.2Hz)、 2.848(m、 1H、 J=15.6、 5.2、 2.0Hz)、 2.637(m、 2H)、 1.775(t、 2H、 J=6.8Hz)、 1.333(s、 3H)、 1.320(s、 3H)。
¹³C-NMR(CDCl₃): 154.027、 152.821、 152.035、 132.695、 128.594、 127.445、 126.551、 121.205、 115.699、 112.435、 109.442、 109.408、 73.892、 69.487、 32.274、 31.905、 30.318、 26.776、 26.393、 17.093。

＜実施例 13: 3-(2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン(化合物 14)の合成＞
(1) 2-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルの製造
(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステル代わりに上記製造例 10で製造した(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)酢酸メチルエステル[methyl(2-benzyloxy-4-methoxyphenyl)acetate]を使用するのを除外しては上記実施例2(1)と同一方法を遂行して2-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルを得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.875(s、 1H)、 7.24〜7.36(m、 5H)、 6.958(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.697(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.598 (d、 1H、 J=10.0Hz)、 6.551(d、 1H、 J=2.4Hz)、 6.426(dd、 1H、 J=8.4、 2.4Hz)、 6.195(d、 1H、 J=8.4Hz)、 5.783(s、 H)、 5.536(d、 1H、 J=10.0Hz)、 5.030(s、 2H)、 3.777(s、 3H)、 3.700(s、 3H)、 1.395(s、 6H)。
¹³C-NMR(CDCl₃): 169.002、 160、933、 157.315、 154.665、 150.202、 136.701、 135.651、 131.736、 130.213、 128.726、 128.489、 128.440、 127.733、 126.958、 117.352、 116.537、 114.996、 109.468、 109.063、 105.279、 100.143、 76.114、 70.097、 55.259、 52.262、 27.855。

(2) 2-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルの製造
2-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステル代わりに上記(1)で収得した2-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルを使用するのを除外しては上記実施例 2(2)と同一方法を遂行して2-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルを得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.617(s、 1H)、 7.33〜7.42(m、 5H)、 7.150(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.725(d、 1H、 J=10.0Hz)、 6.680(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.582(d、 1H、 J=2.4hz)、 6.488(dd、 1H、 J=8.0、 2.4Hz)、 6.294(d、 1H、 J=8.4Hz)、 5.550(d、 1H、 J=10.0Hz)、 5.075(s、 2H)、 3.820(m、 1H)、 3.787(s、 3H)、 3.719(m、 1H)、 3.292(m、 1H)、 3.085(dd、 1H、 J=14.0、 10.4Hz)、 2.692(dd、 1H、 J=14.0、 4.0Hz)、 2.407(m、 1H)、 1.416(s、 3H)、 1.398(s、 3H)。
¹³C-NMR(CDCl₃): 159.512、 156.744、 152.398、 150.989、 136.245、 130.750、 128.848、 128.768、 128.648、 128.291、 127.616、 123.685、 118.015、 117.588、 110.284、 108.446、 104.573 100.232、 75.508、 70.493、 63.479、 55.380、 42.052、 30.536、 27.905、 27.593。

(3) 3-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ [2、3-f]クロメンの製造
2-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オル代わりに上記(2)で収得した2-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルを使用するのを除外しては上記実施例2(3)と同一方法を遂行して3-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメンを得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.30〜7.45(m、 5H)、 7.047(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.821(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.642(d、 1H、 J=10.0Hz)、 6.544(d、 1H、 J=2.0Hz)、 6.476(dd、 1H、 J=8.4、 2.0Hz)、 6.361(d、 1H、 J=8.0Hz)、 5.550(d、 1H、 J=10.0Hz)、 5.295(s、 1H)、 5.087(s、 2H)、 4.369(m、 1H)、 4.023(t、 1H、 J=10.0Hz)、 3.773(s、 3H)、 3.650(m、 1H)、 2.963(dd、 1H、 J=15.6、 10.8Hz)、 2.883(dd、 1H、 J=15.6、 4.4Hz)、 1.425(s、 3H)、 1.410(s、 3H)。
¹³C-NMR(CDCl₃): 159.505、 157.258、 151.862 149.841、 136.860、 129.178、 128.834、 128.647、 127.913、 127.725、 127.152、 122.328、 116.978、 114.469、 109.857、 108.582、 104.588、 100.013、 75.558、 70.196、 70.088、 55.347、 31.315、 30.733、 27.795、 27.579。

(4) 3-(2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメンの製造
3-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ [2、3-f]クロメン代わりに上記(3)で収得した3-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ [2、3-f]クロメンを使用するのを除外しては上記実施例 2(4)と同一方法を遂行して3-(2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン (化合物 14)を得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.022(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.837(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.488(dd、 1H、 J=8.0、 2.4Hz)、 6.388(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.364(d、 1H、 J=2.4Hz)、 5.059(s、 1H)、 4.392(m、 1H、 J=10.0、 2.0Hz)、 4.024(t、 1H、 J=10.0Hz)、 3.768(s、 3H)、 3.488(m、 1H)、 3.017(dd、 1H、 J=15.6、 11.2Hz)、 2.875(m、 1H、 J=15.6、 6.8、 2.0Hz)、 2.645(m、 2H)、 1.778(t、 2H、 J=6.8Hz)、 1.335(s、 3H)、 1.321(s、 3H)。
¹³C-NMR(CDCl₃): 159.257、 154.516、 152.772、 152.160、 128.184、 127.546、 120.182、 112.994、 109.394、 109.340、 105.957、 102.118、 73.917、 70.069、 55.340、 32.391、 31.811、 30.671、 26.833、 26.459、 17.187。

＜実施例 14: 3-(2-ヒドロキシ-4-エトキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン (化合物 15)の合成＞
(1) 2-(2-ベンジルオキシ-4-エトキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルの製造
(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステル代わりに上記製造例 11で製造した(2-ベンジルオキシ-4-エトキシフェニル)酢酸メチルエステル [methyl (2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl)acetate]を使用するのを除外しては上記実施例 2(1)と同一方法を遂行して2-(2-ベンジルオキシ-4-エトキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルを得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.842(s、 1H)、 7.24〜7.36(m、 5H)、 6.937(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.699(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.578 (d、 1H、 J=10.0Hz)、 6.548(s、 1H)、 6.411(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.193(d、 1H、 J=8.4Hz)、 5.719(s、 H)、 5.532(d、 1H、 J=10.0Hz)、 5.016(s、 2H)、 3.994(q、 2H、 J=6.8Hz)、 3.693(s、 3H)、 1.389(s、 6H)、 1.389(t、 3H)。
¹³C-NMR(CDCl₃): 168.924、 160、391、 157.312、 154.649、 150.070、 136.734、 135.557、 131.731、 130.243、 128.734、 128.692、 128.438、 127.728、 126.969、 117.117、 116.553、 114.983、 109.481、 109.084、 105.879、 100.527、 76.126、 70.096、 63.462、 52.237、 27.863、 14.767。

(2) 2-(2-ベンジルオキシ-4-エトキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルの製造
2-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステル代わりに上記(1)で収得した2-(2-ベンジルオキシ-4-エトキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルを使用するのを除外しては上記実施例2(2)と同一方法を遂行して2-(2-ベンジルオキシ-4-エトキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルを得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.676(s、 1H)、 7.33〜7.42(m、 5H)、 7.139(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.734(d、 1H、 J=10.0Hz)、 6.692(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.594(d、 1H、 J=2.4hz)、 6.484(dd、 1H、 J=8.0、 2.4Hz)、 6.303(d、 1H、 J=8.4Hz)、 5.559(d、 1H、 J=10.0Hz)、 5.077(s、 2H)、 4.019(q、 2H、 J=7.2Hz)、 3.826(m、 1H)、 3.729(m、 1H)、 3.291(m、 1H)、 3.096(dd、 1H、 J=14.0、 10.4Hz)、 2.696(dd、 1H、 J=14.0、 4.0Hz)、 2.457(b、 1H)、 1.425(s、 3H)、 1.416(t、 3H)、 1.406(s、 3H)。
¹³C-NMR(CDCl₃): 158.871、 156.742、 152.390、 150.988、 136.262、 130.727、 128.823、 128.744、 128.609、 128.261、 127.598、 123.504、 118.006、 117.584、 110.268、 108.422、 105.250、 100.663、 75.481、 70.479、 63.550、 63.495、 42.148、 30.525、 27.897、 27.584、 14.812。

(3) 3-(2-ベンジルオキシ-4-エトキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ [2、3-f]クロメンの製造
2-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オル代わりに上記(2)で収得した2-(2-ベンジルオキシ-4-エトキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルを使用するのを除外しては上記実施例2(3)と同一方法を遂行して3-(2-ベンジルオキシ-4-エトキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメンを得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.30〜7.45(m、 5H)、 7.047(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.841(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.665(d、 1H、 J=10.0Hz)、 6.566(d、 1H、 J=2.0Hz)、 6.482(dd、 1H、 J=8.4、 2.0Hz)、 6.385(d、 1H、 J=8.0Hz)、 5.571(d、 1H、 J=10.0Hz)、 5.096(s、 2H)、 4.384(m、 1H)、 4.026(q、 2H、 J=6.8Hz)、 4.009(t、 1H、 J=10.0Hz)、 3.661(m、 1H)、 2.980(dd、 1H、 J=15.6、 10.8Hz)、 2.878(dd、 1H、 J=15.6、 4.4Hz)、 1.446(s、 3H)、 1.430(s、 3H)、 1.411(t、 3H、 J=6.8Hz)。
¹³C-NMR(CDCl₃): 158.825、 157.218、 151.784、 149.811、 136.871、 129.153、 128.783、 128.598、 127.850、 127.652、 127.097、 122.093、 116.957、 114.469、 109.814、 108.531、 105.203、 100.385、 75.515、 70.183、 70.013、 63.462、 31.277、 30.706、 27.767、 27.549、 14.809。

(4) 3-(2-ヒドロキシ-4-エトキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメンの製造
3-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ [2、3-f]クロメン代わりに上記(3)で収得した3-(2-ベンジルオキシ-4-エトキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ [2、3-f]クロメンを使用するのを除外しては上記実施例2(4)と同一方法を遂行して3-(2-ヒドロキシ-4-エトキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン(化合物 15)を得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 6.989(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.825(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.458(dd、 1H、 J=8.0、 2.4Hz)、 6.387(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.324(d、 1H、 J=2.4Hz)、 5.355(s、 1H)、 4.386(m、 1H、 J=10.4、 3.2、 2.0Hz)、 4.007(t、 1H、 J=10.4Hz)、 3.954(q、 2H、 J=7.2Hz)、 3.484(m、 1H)、 3.006(dd、 1H、 J=15.6、 11.2Hz)、 2.852(m、 1H、 J=15.6、 4.8、 1.6Hz)、 2.641(m、 2H)、 1.770(t、 2H、 J=6.8Hz)、 1.378(t、 2H、 J=6.8Hz)、 1.331(s、 3H)、 1.316(s、 3H)。
¹³C-NMR(CDCl₃): 158.552、 154.340、 152.719、 152.091、 128.075、 127.465、 119.882、 112.909、 109.305、 109.248、 106.572、 102.504、 73.798、 70.018、 63.450、 32.311、 31.749、 30.614、 26.776、 26.390、 17.116、 14.781。

＜実施例 15: 3-(2-ヒドロキシ-4-プロポキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン(化合物 16)の合成＞
(1) 2-(2-ベンジルオキシ-4-プロポキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルの製造
(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステル代わりに上記製造例 12で製造した(2-ベンジルオキシ-4-プロポキシフェニル)酢酸メチルエステル [methyl (2-benzyloxy-4-propoxyphenyl)acetate]を使用するのを除外しては上記実施例 2(1)と同一方法を遂行して2-(2-ベンジルオキシ-4-プロポキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルを得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.816(s、 1H)、 7.24〜7.36(m、 5H)、 6.928(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.705(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.562 (d、 1H、 J=10.0Hz)、 6.552(d、 1H、 J=2.0Hz)、 6.408(dd、 1H、 J=8.4、 2.0Hz)、 6.195(d、 1H、 J=8.4Hz)、 5.599(b、 H)、 5.526(d、 1H、 J=10.0Hz)、 5.012(s、 2H)、 3.880(t、 2H、 J=6.4Hz)、 3.687(s、 3H)、 1.785 (m、 2H)、 1.385(s、 6H)、 1.024(t、 3H、 J=7.2Hz)。
¹³C-NMR(CDCl₃): 169.032、 160、423、 157.356、 154.638、 150.111、 136.730、 135.529、 131.711、 130.229、 128.714、 128.632、 128.426、 127.724、 126.989、 117.177、 116.564、 114.994、 109.488、 109.066、 105.932、 100.492、 76.117、 70.086、 69.489、 52.236、 27.857、 22.534、 10.495。

(2) 2-(2-ベンジルオキシ-4-プロポキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルの製造
2-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステル代わりに上記(1)で収得した 2-(2-ベンジルオキシ-4-プロポキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルを使用するのを除外しては上記実施例 2(2)と同一方法を遂行して2-(2-ベンジルオキシ-4-プロポキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルを得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.401(b、 1H)、 7.33〜7.42(m、 5H)、 7.128(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.722(d、 1H、 J=10.0Hz)、 6.682(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.595(d、 1H、 J=2.4hz)、 6.480(dd、 1H、 J=8.0、 2.4Hz)、 6.291(d、 1H、 J=8.4Hz)、 5.548(d、 1H、 J=10.0Hz)、 5.070(s、 2H)、 3.899(t、 2H、 J=6.8Hz)、 3.816(m、 1H)、 3.706(m、 1H)、 3.282(m、 1H)、 3.085(dd、 1H、 J=14.0、 10.4Hz)、 2.687(dd、 1H、 J=14.0、 4.0Hz)、 2.432(b、 1H)、 1.798(2H、 m)、 1.415(s、 3H)、 1.396(s、 3H)、 1.035(t、 3H)。
¹³C-NMR(CDCl₃): 159.071、 156.734、 152.376、 150.986、 136.252、 130.727、 128.818、 128.740、 128.600、 128.264、 127.621、 123.437、 118.025、 117.586、 110.267、 108.415、 105.290、 100.625、 75.480、 70.480、 69.615、 63.494、 42.178、 30.515、 27.895、 27.571、 22.555、 10.529。

(3) 3-(2-ベンジルオキシ-4-プロポキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ [2、3-f]クロメンの製造
2-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オル代わりに上記(2)で収得した 2-(2-ベンジルオキシ-4-プロポキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルを使用するのを除外しては上記実施例2(3)と同一方法を遂行して3-(2-ベンジルオキシ-4-プロポキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメンを得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.30〜7.45(m、 5H)、 7.045(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.834(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.664(d、 1H、 J=10.0Hz)、 6.575(d、 1H、 J=2.0Hz)、 6.498(dd、 1H、 J=8.4、 2.0Hz)、 6.380(d、 1H、 J=8.0Hz)、 5.562(d、 1H、 J=10.0Hz)、 5.097(s、 2H)、 4.376(m、 1H)、 4.0346(t、 1H、 J=10.0Hz)、 3.899(t、 2H、 J=6.4Hz)、 3.663(m、 1H)、 2.982(dd、 1H、 J=15.6、 10.8Hz)、 2.874(dd、 1H、 J=15.6、 4.4Hz)、 1.785(m、 2H)、 1.444(s、 3H)、 1.429(s、 3H)、 1.041(t、 3H、 J=7.2Hz) 。
¹³C-NMR(CDCl₃): 159.044、 157.236、 151.790、 149.823、 136.889、 128.784、 128.598、 127.855、 127.647、 127.124、 122.042、 116.967、 114.482、 109.821、 108.532、 105.286、 100.380、 75.523、 70.199、 70.036、 69.553、 31.287、 30.720、 27.773、 27.560、 22.549、 10.525。

(4) 3-(2-ヒドロキシ-4-プロポキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメンの製造
3-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ [2、3-f]クロメン代わりに上記(3)で収得した3-(2-ベンジルオキシ-4-プロポキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ [2、3-f]クロメンを使用するのを除外しては上記実施例 2(4)と同一方法を遂行して3-(2-ヒドロキシ-4-プロポキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン (化合物 16)を得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 6.976(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.817(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.452(dd、 1H、 J=8.0、 2.0Hz)、 6.392(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.316(d、 1H、 J=2.0Hz)、 5.600(s、 1H)、 4.380(d、 1H、 J=10.0Hz)、 4.000(t、 1H、 J=10.0Hz)、 3.812(t、 2H、 J=6.4Hz)、 3.488(m、 1H)、 2.997(dd、 1H、 J=15.6、 11.2Hz)、 2.837(dd、 1H、 J=15.6、 4.4Hz)、 2.640(m、 2H)、 1.782(t、 2H、 J=6.8Hz)、 1.765(m、 2H)、 1.329(s、 3H)、 1.314(s、 3H)、 0.994(t、 3H、 J=7.2Hz) 。
¹³C-NMR(CDCl₃): 158.678、 154.412、 152.596、 152.054、 128.015、 127.483、 119.827、 113.016、 109.299、 109.226、 106.588、 102.460、 73.888、 70.014、 69.537、 32.287、 31.702、 30.552、 26.728、 26.349、 22.453、 17.096、 10.458。

＜実施例 16: 3-(2-ヒドロキシ-4-イソプロポキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン(化合物 17)の合成＞
(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステル代わりに (2-ベンジルオキシ-4-イソプロポキシフェニル)酢酸メチルエステルを使用するのを除外しては上記実施例 2と同一方法を遂行して3-(2-ヒドロキシ-4-イソプロポキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン (化合物 17)を得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.000(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.845(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.472(dd、 1H、 J=8.0、 2.4Hz)、 6.404(d、 1H、 J=8.4Hz)、6.344(d、 1H、 J=2.4Hz)、 5.333(s、 1H)、 4.450(m、 1H、 J=6.0Hz)、 4.409(m、 1H、 J=10.4、 3.2、 2.0Hz)、4.026(t、 1H、 J=10.4Hz)、 3.498(m、 1H)、 3.026(dd、 1H、 J=15.2、 11.2Hz)、 2.871(m、 1H、 J=15.2、 4.8、 1.6Hz)、 2.669(m、 2H)、 1.789(t、 2H、 J=6.8Hz)、 1.378(t、 2H、 J=6.8Hz)、 1.349(s、 3H)、 1.331(s、 3H)、 1.324(d、 6H、 J=6.0Hz) 。
¹³C-NMR(CDCl₃):157.519、 154.443、 152.755、 152.116、128.071、 127.463、 119.886、 112.931、 109.311、 109.266、 107.931、 103.837、 73.778、 70.102、 70.044、 32.349、 31.818、 30.655、 26.787、 26.401、 22.044、 17.128。

＜実施例 17: 3-(2-ヒドロキシ-4-ブトキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン(化合物 18)の合成＞
(1) 2-(2-ベンジルオキシ-4-ブトキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルの製造
(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステル代わりに上記製造例13で製造した(2-ベンジルオキシ-4-ブトキシフェニル)酢酸メチルエステル[methyl (2-benzyloxy-4-butoxyphenyl)acetate]を使用するのを除外しては上記実施例 2(1)と同一方法を遂行して2-(2-ベンジルオキシ-4-ブトキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルを得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.836(s、 1H)、 7.24〜7.36(m、 5H)、 6.928(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.698(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.577 (d、 1H、 J=10.0Hz)、 6.546(d、 1H、 J=2.0Hz)、 6.407(dd、 1H、 J=8.4、 2.0Hz)、 6.188(d、 1H、 J=8.4Hz)、 5.726(b、 H)、 5.523(d、 1H、 J=10.0Hz)、 5.010(s、 2H)、 3.918(t、 2H、 J=6.4Hz)、 3.683(s、 3H)、 1.752 (m、 2H)、 1.468(m、 2H)、 1.383(s、 6H)、 0.986(t、 3H、 J=7.2Hz) 。
¹³C-NMR(CDCl₃): 169.062、 160、539、 157.338、 154.664、 150.278、 136.737、 135.556、 131.694、 130.196、 128.667、 128.450、 128.405、 127.968、 126.968、 117.138、 116.575、 115.049、 109.499、 109.022、 105.911、 100.487、 76.090、 70.061、 67.676、 52.223、 31.263、 28.050、19.191、 13.802。

(2) 2-(2-ベンジルオキシ-4-ブトキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルの製造
2-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステル代わりに上記(1)で収得した2-(2-ベンジルオキシ-4-ブトキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルを使用するのを除外しては上記実施例 2(2)と同一方法を遂行して2-(2-ベンジルオキシ-4-ブトキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルを得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.401(b、 1H)、 7.33〜7.42(m、 5H)、 7.128(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.723(d、 1H、 J=10.0Hz)、 6.682(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.588(d、 1H、 J=2.4hz)、 6.479(dd、 1H、 J=8.0、 2.4Hz)、 6.291(d、 1H、 J=8.4Hz)、 5.547(d、 1H、 J=10.0Hz)、 5.068(s、 2H)、 3.940(t、 2H、 J=6.8Hz)、 3.814(m、 1H)、 3.704(m、 1H)、 3.280(m、 1H)、 3.084(dd、 1H、 J=14.0、 10.4Hz)、 2.681(dd、 1H、 J=14.0、 4.0Hz)、 2.43(b、 1H)、 1.767(2H、 m)、 1.489(m、 2H)、1.415(s、 3H)、 1.396(s、 3H)、 0.977(t、 3H) 。
¹³C-NMR(CDCl₃): 159.068、 156.721、 152.360、 150.973、 136.220、 130.726、 128.799、 128.729、 128.596、 128.249、 127.611、 123.425、 118.039、 117.579、 110.259、 108.407、 105.271、 100.606、 75.473、 70.464、 67.782、 63.477、 42.119、 31.286、 30.521、 27.884、 27.566、19.228、 13.838。

(3) 3-(2-ベンジルオキシ-4-ブトキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ [2、3-f]クロメンの製造
2-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オル代わりに上記(2)で収得した2-(2-ベンジルオキシ-4-ブトキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルを使用するのを除外しては上記実施例2(3)と同一方法を遂行して3-(2-ベンジルオキシ-4-ブトキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメンを得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.30〜7.45(m、 5H)、 7.022(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.813(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.640(d、 1H、 J=10.0Hz)、 6.548(d、 1H、 J=2.0Hz)、 6.465(dd、 1H、 J=8.4、 2.0Hz)、 6.357(d、 1H、 J=8.0Hz)、 5.544(d、 1H、 J=10.0Hz)、 5.075(s、 2H)、 4.359(m、 1H)、 4.012(t、 1H、 J=10.0Hz)、 3.919(t、 2H、 J=6.4Hz)、 3.641(m、 1H)、 2.956(dd、 1H、 J=15.6、 10.8Hz)、 2.856(dd、 1H、 J=15.6、 4.4Hz)、 1.739(m、 2H)、 1.473(m、 2H)、 1.422(s、 3H)、 1.407(s、 3H)、 0.964(t、 3H、 J=7.2Hz) 。
¹³C-NMR(CDCl₃): 159.063、 157.233、 151.793、 149.826、 136.896、 128.782、 128.600、 127.856、 127.644、 127.126、 122.031、 116.970、 114.483、 109.823、 108.534、 105.279、 100.378、 75.521、 70.201、 70.038、 67.725、 31.291、 30.723、 27.774、 27.561、19.231、 13.833。

(4) 3-(2-ヒドロキシ-4-ブトキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメンの製造
3-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ [2、3-f]クロメン代わりに上記(3)で収得した 3-(2-ベンジルオキシ-4-ブトキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ [2、3-f]クロメンを使用するのを除外しては上記実施例 2(4)と同一方法を遂行して3-(2-ヒドロキシ-4-ブトキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン (化合物 18)を得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.009(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.847(1d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.482(dd、 1H、 J=8.0、 2.0Hz)、 6.408(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.355(d、 1H、 J=2.0Hz)、 5.313(s、 1H)、 4.407(m、 1H、 J=10.0Hz)、 4.027(t、 1H、 J=10.0Hz)、 3.906(t、 2H、 J=6.4Hz)、 3.503(m、 1H)、 3.027(dd、 1H、 J=15.6、 11.2Hz)、 2.874(dd、 1H、 J=15.6、 4.4Hz)、 2.662(m、 2H)、 1.70〜1.90(m、 4H)、 1.482(m、 2H)、 1.351(s、 3H)、 1.337(s、 3H)、 0.977(t、 3H、 J=7.2Hz) 。
¹³C-NMR(CDCl₃): 158.793、 154.331、 152.721、 152.092、 128.047、 127.461、 119.777、 112.909、 109.299、 109.248、 106.628、 102.511、 73.786、 70.023、 67.738、 32.317、 31.756、 31.227、 30.626、 26.777、 26.390、 19.193、 17.117、 13.807。

＜実施例 18: 3-(2-ヒドロキシ-4-n-ペンチルオキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン(化合物 19)の合成＞
(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステル代わりに(2-ベンジルオキシ-4-n-ペンチルオキシフェニル)酢酸メチルエステルを使用するのを除外しては上記実施例 2と同一方法を遂行して3-(2-ヒドロキシ-4-n-ペンチルオキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン (化合物 19)を得た。

¹H-NMR(CDCl₃):7.008(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.847(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.482(dd、 1H、 J=8.0、 2.4Hz)、 6.409(d、 1H、 J=8.0Hz)、6.355(d、 1H、 J=2.4Hz)、 5.324(s、 1H)、 4.408(m、 1H、 J=10.4Hz)、4.029(t、 1H、 J=10.4Hz)、 3.897(t、 2H、 J=6.4Hz)、 3.494(m、 1H)、 3.028(dd、 1H、 J=15.6、 11.2Hz)、 2.875(m、 1H、 J=15.6、 4.4Hz)、 2.663(m、 2H)、 1.71〜1.88(m、 4H)、 1.35〜1.50(m、 4H)、 1.353(s、 3H)、 1.338(s、 3H)、 0.941(t、 3H、 J=7.2Hz) 。
¹³C-NMR(CDCl₃): 158.726、 154.374、 152.646、 152.062、 128.017、 127.468、 119.767、 112.957、 109.290、 109.222、 106.546、 102.460、 73.833、 70.016、 68.022、 32.287、 31.706、 30.571、28.862、 28.121、 26.750、 26.362、22.403、 17.102、 13.997。

＜実施例 19: 3-(2-ヒドロキシ-4-(3-メチルブトキシ)フェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン(化合物 20)の合成＞
(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステル代わりに(2-ベンジルオキシ-4-(3-メチルブトキシ)フェニル)酢酸メチルエステルを使用するのを除外しては上記実施例2と同一方法を遂行して3-(2-ヒドロキシ-4-(3-メチルブトキシ)フェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン (化合物 20)を得た。

¹H-NMR(CDCl₃):7.001(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.833(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.477(dd、 1H、 J=8.4、 2.4Hz)、 6.381(d、 1H、 J=8.4Hz)、6.352(d、 1H、 J=2.4Hz)、 4.852(s、 1H)、 4.387(m、 1H、 J=10.4、 2.0、 1.2Hz)、4.015(t、 1H、 J=10.4Hz)、 3.939(t、 2H、 J=6.4Hz)、 3.470(m、 1H)、 3.014(dd、 1H、 J=15.6、 11.2Hz)、 2.866(m、 1H、 J=15.6、 3.6、 1.6Hz)、 2.659(m、 2H)、 1.802(m、 1H)、 1.774(t、 2H、 J=6.4Hz)、 1.654(q、 2H、 J=6.4Hz)、 1.331(s、 3H)、 1.317(s、 3H)、 0.951(d、 6H、 J=6.4Hz) 。
¹³C-NMR(CDCl₃): 158.881、 154.197、 152.861、 152.137、128.120、 127.459、 119.736、 112.789、 109.298、 109.284、 106.724、 102.561、 73.700、 70.031、 66.431、 37.940、 32.345、 31.805、 30.710、 26.839、 26.434、 25.031、 22.573、 17.150。

＜実施例 20: 3-(2-ヒドロキシ-4-(メトキシメトキシ)フェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン(化合物 21)の合成＞
(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステル代わりに(2-ベンジルオキシ-4-(メトキシメトキシ)フェニル)酢酸メチルエステルを使用するのを除外しては上記実施例 2と同一方法を遂行して3-(2-ヒドロキシ-4-(メトキシメトキシ)フェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン (化合物 21)を得た。

¹H-NMR(CDCl₃):7.023(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.839(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.615(dd、 1H、 J=8.4、 2.4Hz)、 6.524(d、 1H、 J=2.4Hz)、6.396(d、 1H、 J=8.4Hz)、 5.443(s、 1H)、 5.142(s、 2H)、 4.400(m、 1H、 J=10.4、 3.2、 2.4Hz)、4.028(t、 1H、 J=10.4Hz)、 3.514(m、 1H)、 3.487(s、 3H)、 3.020(dd、 1H、 J=15.6、 11.2Hz)、 2.892(m、 1H、 J=15.6、 5.2、 1.6Hz)、 2.653(m、 2H)、 1.783(t、 2H、 J=6.8Hz)、 1.342(s、 3H)、 1.327(s、 3H) 。
¹³C-NMR(CDCl₃): 156.730、 154.424、 152.790、 152.106、128.178、 127.448、 121.402、 112.808、 109.314、 109.295、 108.608、 103.952、 94.398、 73.752、 69.932、 55.957、 32.337、 31.833、 30.573、 26.783、 26.405、 17.123。

＜実施例 21: 3-(2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン(化合物 22)の合成＞
(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステル代わりに(2-ベンジルオキシ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)酢酸メチルエステルを使用するのを除外しては上記実施例2と同一方法を遂行して3-(2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン (化合物 22)を得た。

¹H-NMR(CDCl₃):6.976(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.833(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.489(d、 1H、 J=2.4Hz)、 6.433(dd、 1H、 J=8.4、 2.4Hz)、6.386(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.170(s、 1H)、 4.388(m、 1H、 J=10.4、 2.4Hz)、 4.083(t、 2H、 J=4.4Hz)、3.997(t、 1H、 J=10.4Hz)、 3.784(t、 2H、 J=4.4Hz)、 3.500(m、 1H)、 3.475(s、 3H)、 3.006(dd、 1H、 J=15.6、 11.2Hz)、 2.853(m、 1H、 J=15.6、 3.6Hz)、 2.650(t、 2H)、 1.777(t、 2H、 J=6.8Hz)、 1.336(s、 3H)、 1.322(s、 3H) 。
¹³C-NMR(CDCl₃): 158.296、 154.797、 152.783、 152.137、127.862、 127.448、 120.507、 112.917、 109.274、 109.231、 105.465、 103.206、 73.683、 71.131、66.834、 59.012、 32.346、 31.791、 30.559、 26.802、 26.410、 17.130。

＜実施例 22: 3-(2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-8、8-ジエチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン(化合物 23)の合成＞
(1) 2-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(2、2-ジエチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルの製造
(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステル代わりに上記製造例10で製造した(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)酢酸メチルエステル[methyl (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl)acetate]を使用し、6-ホルミル-2、2-ジメチル-2H-クロメン-5-イル安息香酸エチル代わりに上記製造例14で製造した6-ホルミル-2、2-ジエチル-2H-クロメン-5-イル安息香酸エチルを使用するのを除外しては上記実施例2と同一過程を遂行して2-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(2、2-ジエチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルを得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.857(s、 1H)、 7.24〜7.36(m、 5H)、 6.973(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.677(d、 1H、 J=10.0Hz)、 6.675 (d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.550(d、 1H、 J=2.4Hz)、 6.441(dd、 1H、 J=8.4、 2.4Hz)、 6.172(d、 1H、 J=8.4Hz)、 5.620(s、 H)、 5.412(d、 1H、 J=10.0Hz)、 5.022(s、 2H)、 3.783(s、 3H)、 3.700(s、 3H)、 1.699(m、 2H)、 1.602(m、 2H)、 0.901(t、 6H) 。
¹³C-NMR(CDCl₃): 168.950、 160、945、 157.335、 155.775、 150.135、 136.737、 135.601、 131.781、 130.240、 128.438、 128.128、 127.719、 126.973、 126.210、117.719、 117.451、 114.573、 109.176、 108.622、 105.334、 100.176、 81.856、 70.123、 55.273、 52.218、 32.165、 7.907。

(2) 2-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(2、2-ジエチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルの製造
2-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステル代わりに上記(1)で収得した2-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(2、2-ジエチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルを使用するのを除外しては上記実施例13(2)と同一方法を遂行して2-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(2、2-ジエチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルを得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.547(s、 1H)、 7.33〜7.42(m、 5H)、 7.181(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.829(d、 1H、 J=10.0Hz)、 6.680(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.599(d、 1H、 J=2.4hz)、 6.508(dd、 1H、 J=8.0、 2.4Hz)、 6.295(d、 1H、 J=8.0Hz)、 5.452(d、 1H、 J=10.0Hz)、 5.086(s、 2H)、 3.817(m、 1H)、 3.800(s、 3H)、 3.741(m、 1H)、 3.311(m、 1H)、 3.083(dd、 1H、 J=14.0、 10.4Hz)、 2.696(dd、 1H、 J=14.0、 4.0Hz)、 2.427(b、 1H)、 1.721(m、 2H)、 1.666(m、 2H)、 0.953(t、 3H)、 0.938(t、 3H) 。
¹³C-NMR(CDCl₃): 159.490、 156.750、 153.281、 150.879、 136.250、 130.632、 128.794、 128.736、 128.381、 128.248、 127.598、 123.780、 118.861、 117.559、 109.991、 107.937、 104.604、 100.237、 81.040、 70.494、 63.501、 55.350、 42.006、 31.828、 31.773、 30.589、 8.051、 7.920。

(3) 3-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-8、8-ジエチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ [2、3-f]クロメンの製造
2-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オル代わりに上記(2)で収得した2-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(2、2-ジエチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルを使用するのを除外しては上記実施例13(3)と同一方法を遂行して3-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-8、8-ジエチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメンを得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.28〜7.45(m、 5H)、 7.095(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.846(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.789(d、 1H、 J=10.0Hz)、 6.598(d、 1H、 J=2.0Hz)、 6.531(dd、 1H、 J=8.0、 2.0Hz)、 6.400(d、 1H、 J=8.0Hz)、 5.482(d、 1H、 J=10.0Hz)、 5.134(s、 1H)、 5.087(s、 2H)、 4.412(m、 1H)、 4.061(t、 1H、 J=10.0Hz)、 3.817(s、 3H)、 3.702(m、 1H)、 3.002(dd、 1H、 J=15.6、 10.8Hz)、 2.899(dd、 1H、 J=15.6、 4.4Hz)、 1.65〜1.83(m、 4H)、 0.96〜1.02(m、 6H) 。
¹³C-NMR(CDCl₃): 159.490、 157.254、 152.699、 149.752、 136.848、 129.098、 128.615、 127.877、 127.684、 127.134、 126.304、 122.359、 118.237、 113.980、 109.504、 108.073、 104.606、 100.012、 81.135、 70.175、 70.077、 55.300、 31.834、 31.825、 31.334、 30.742、 8.029、 7.965。

(4) 3-(2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-8、8-ジエチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメンの製造
3-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ [2、3-f]クロメン代わりに上記(3)で収得した3-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-8、8-ジエチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ [2、3-f]クロメンを使用するのを除外しては上記実施例13(4)と同一方法を遂行して3-(2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-8、8-ジエチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン (化合物 23)を得た。

¹H-NMR(CDCl₃): 7.027(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.843(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.493(dd、 1H、 J=8.4、 2.4Hz)、 6.422(d、 1H、 J=8.4Hz)、6.357(d、 1H、 J=2.4Hz)、 5.184(s、 1H)、 4.398(m、 1H、 J=10.4、 2.0、 1.2Hz)、4.026(t、 1H、 J=10.4Hz)、 3.766(s、 3H)、 3.498(m、 1H)、 3.022(dd、 1H、 J=15.6、 11.2Hz)、 2.896(m、 1H、 J=15.6、 6.8、 2.0Hz)、 2.619(m、 2H)、 1.787(t、 2H、 J=6.8Hz)、 1.55〜1.75(m、 4H)、 0.88〜0.95(m、 6H)。
¹³C-NMR(CDCl₃): 159.248、 154.383、 152.918、 152.031、128.137、 127.390、 120.145、 112.642、 109.810、 109.416、 105.987、 102.114、 77.969、 70.004、 55.290、 31.826、 30.665、 28.123、 27.794、 27.458、 16.489、 7.592。

実験例 1: PTP1B阻害実験
PTP1Bに対してグラブリジン、製造例2(化合物1)、実施例2(化合物3)、実施例 3(化合物4)、実施例4(化合物5)、実施例13(化合物14)、実施例14(化合物15)、実施例 15(化合物16)、実施例17(化合物18)、実施例18(化合物19)及び実施例20(化合物21)の化合物の抑制程度(IC₅₀)を比較してみた。このために2mM p-NPP(p-nitrophenyl phosphate)を基質で利用して脱燐酸化程度を測定することでPTP1Bに対する阻害活性度を調査した。まず、蒸留水で希釈させたPTP1Bを2mM p-NPP [p-nitrophenyl phosphate、 0.1M NaCl、 1mM EDTA、 50 mM citrate pH6.0、 1mM dithiothreitol (DTT)]及び多様な濃度の化合物1を30℃で30分間反応させた後1N-水酸化ナトリウム(NaOH)溶液で反応を終結した。このように準備した諸試料の吸光度(405nm)を測定して化合物1の濃度によるPTP1B 活性の阻害程度(IC₅₀)を確認した。グラブリジン、化合物 3、化合物 4、化合物 5、化合物 14、化合物 15、化合物 16、化合物 18、化合物 19及び化合物 21に対しても同一実施した。その結果が下記表1及び図1に示した。

上記表1及び図 1で見るように、グラブリジンに比べて本発明による諸化合物がPTP1Bを5〜10倍よく抑制するのを確認できた。

実験例 2: DIO マウス(DIO-mice) 抗肥満効果実験
雌C57BL/6マウス(ナラバイオテック)5週齢を購入して最小10週以上高脂肪飼料だけで飼育してDIO(diet induced obeisity)マウスを誘導した。製造例1(グラブリジン)及び本発明の実施例の化合物(化合物 1〜5、 7、 9、 11、 14〜16、 21、 23)を投与容量によって正確に試料を取ってファルコンチューブ(Falcon tube)に入れて0.5%メチルセルローズ水溶液3mlを加えてボルテックス(vortex)ミキサーを使用して1次に柔らかく混合した後、0.5%メチルセルローズ水溶液1.5mlを追加した状態でホモジナイザー(30、000rpm、Ultra-Turrax^R T10 Basic、 IKA)を使用して3分間処理した。このように準備した試料を一回用プラスチック注射器を使用して毎日一回ずつ28日間(4週間)経口胃管(oral gavage)投与した。このようにDIOマウスを飼育しながら1週日に2回ずつ体重を測定した。このように算出したデータに基づいて抗肥満効果(%)は下記のように定義した数式によって算出した。:
抗肥満効果 = [(対照群体重) - (実験群体重)] / (対照群体重) × 100
上記のように得た結果は下記表2に示した。

上記表 2で見るように、本発明によるピラノクロメニルフェノール諸誘導体は抗肥満活性がグラブリジンに比べてはるかに優れているのを分かれる。
上記のように28日(4週)間実験を遂行した後には最終的で実験動物を淘汰させながら血液を取る同時に各々の臓器別に(肝臓、心臓、腎臓、膵臓、脂肪組織等)摘出して重さを測定して特異意事項を観察した。

Dose: 投与容量
BMI: Body Mass Index (体質量指数)
Liver: 肝臓の重さ
Fat: 副睾丸及び心臓周辺で摘出した脂肪の重さ
AST: Aspartate aminotransferase; アスパラギン酸アミノ基転移酵素
ALT: Alanine aminotransferase; アラニンアミノ基転移酵素
LDL :Low density lipoprotein; 低密度脂蛋白
FFA: Free fatty acid; 遊離脂肪酸
上記表3でお互い違う時期に遂行した諸実験を区分するために[]、 ()等を使用した。括弧がない実験はすべて同一条件で同時に遂行した諸試験である。
上記表3で見るように、本発明のピラノクロメニルフェノール誘導体を投与する間DIO マウスの体重減少は脂肪組織の重量減少と密接な連関があるのを明確に知ることができ、DIOマウスのBMIが減少しながら生化学的諸指標もより望ましく方法に改善されていることを確認ができる。

実験例 3: C ₂ C ₁₂ 細胞での蒲萄糖吸収(uptake) 実験
本発明の実施例14の化合物(化合物 15)を対象にC₂C₁₂細胞での蒲萄糖吸収能力を既存に糖尿病治療剤で使用したり使用中であるロシグリタゾン(Rosiglytazone)及びメトホルミン(Metformin)と比較してみた。C₂C₁₂ 細胞は5% CO₂で10%ウシ胎児血清(FBS)、ペニシリン(120unit/mL)とストレプトマイシン(75 μg/mL)が含有された培地ダルベッコ変法イーグル培地 (Dulbecco's modified eagle medium; DMEM)で培養し、分化に使用された培地は1%馬血清(horse serum)が含まれたDMEM培地で4日間C₂C₁₂ 細胞を培養した。このように培養された細胞を2-[N-(7-ニトロベンジル-2-オキシー-1、3-ジアゾール-4-イル) アミノ]-2-デオキシ-d-グルコース(2-NBDG)がある低-グルコース無血清(low-glucose、 serum-free)培地で化合物 15と一緒に24時間処理して蛍光検出機で励起波長485nm及び放出波長535 nmで測定して蒲萄糖急行を測定した。ロシグリタゾン及びメトホルミンに対しても同一実施した。実験結果は下記表4に示した。

上記表4で見るように、既存の糖尿治療剤と比較して化合物 15の蒲萄糖吸収促進能力が優れているのを確認できた。

実験例 4: db/db マウス(db/db-mice)抗糖尿効果実験
C57BLKS/J-db/db、雄、5週齢(中央実験動物)を購入して2週間純化させた後本実験に使用した。本発明の実施例 4と15で準備した化合物(化合物 5、 16)を投与容量によって正確に試料を取ってFalcon tubeに入れ冷蔵保管中の0.5%メチルセルローズ水溶液を室温において賦形剤が室温になるようにした後、各々の50ml Falcon tubeに各々16mlずつ加えてvortexミキサーを使用して1次で柔らかく混合した後、ホモジナイザー(30、000rpm、CPT-1600E、Kinemtica、Sweitzerland)を使用して3分間処理することで懸濁して均質化した後に再び30分間超音波処理した。このように準備した試料を経口投与用ゾンデを付着した1回用プラスチック注射器を使用して毎日一回ずつ42日間(6週間)oral gavage 投与した。
このようにdb/dbマウスを飼育しながら糖化血色素(HbA1c)を測定した。糖化血色素測定は群分離2日前、投与後4週目及び投与後6週目に実施したが測定当日に4時間絶食させた後、各物質の投与前に尾静脈で採血して糖化血色素測定機(SD A1cCare、 SD Biosensor、 Inc.、Korea)を利用して測定した。このように測定した結果は下記表5に示した。

上記表5で見るように、本発明によるピラノクロメニルフェノール諸誘導体は血糖をほぼ正常水準(正常血糖: HbA1c 6.0以下)で調節してくれているのを分かる。

この実験で化合物 16を6週間投与した後に最終淘汰させた後に剖検して採取したマウスの肝臓を切開してH&E(hematoxylin and eosin)及びペリリピン抗体(perilipin antibody)で各々染色して顕微鏡で組織を観察し、その結果を図2 あるいは図5に示した。化合物 16を投与した場合の顕微鏡写真(図2a、 3a、 4a、 5a)と、比較のためになんの薬物も投与してない対照群の写真(図 2b、 3b、 4b、 5b)を示した。

図2aは本発明の化合物 16を6週間投与した後最終淘汰させた後に剖検して採取したマウスの肝組織のH&E(hematoxylin and eosin)で染色した顕微鏡写真(100倍拡大)である。図2bは化合物 16を投与してない対照群に対する顕微鏡写真である。図3aは本発明の化合物 16を6週間投与した以降最終淘汰させた後に剖検して採取したマウスの肝組織のH&E(hematoxylin and eosin)で染色した顕微鏡写真(200倍拡大)である。図3bは化合物 16を投与してない対照群に対する顕微鏡写真である。図4aは本発明の化合物 16を6週間投与した以降最終淘汰させた後に剖検しＴ採取したマウスの肝組織のペリリピン抗体(perilipin antibody)で染色した顕微鏡写真(100倍拡大)である。図4bは化合物 16を投与してない対照群に対する顕微鏡写真である。図5aは本発明の化合物 16を6週間投与した後最終淘汰させた後に剖検して採取したマウスの肝組織のペリリピン抗体(perilipin antibody)で染色した顕微鏡写真(200倍拡大)である。

図2あるいは図5で見るように、巨大脂肪細胞が多く占めるだけではなく壊死された細胞が多く発見される対照群とは違く化合物 16を投与したマウスの肝臓組織は脂肪細胞が小さく緻密な形態なので全般的に健康であった。

実験例 5: BV2 細胞 NO assay 実験 (抗炎症効能確認実験)
96 ウェルプレートに1X10⁴細胞/ウェル濃度でBV2 microglia 細胞を24時間培養させ、化合物を細胞増殖を抑制しない3 濃度(グラブリジンの場合 5 uM、 10 uM及び20uM)、化合物 4、化合物 5、化合物 15、化合物 16及び化合物 18の場合 2.5 uM、 5 uM及び10uM 濃度)で3時間前処理した。名処理後MTT (Sigma、 M2128)試薬0.5 mg/mlを追加で入れた。5% CO₂培養機で4時間培養した後上澄液を捨ててDMSO 150μlを添加して30分間振った後ELISA micro plate reader (Bio Rad Laboratories Inc.、 California、 USA、 Model 680)を使用して波長540nmで吸光度を測定した。すべて実験値は対照群に対する細胞保護率を各々3回反復実験値を利用して平均値で計算し、各々の化合物別に細胞毒性が出ない濃度でNO生成抑制実験を進行した。

BV2 microglia 細胞を5×10⁵ cells/well 水準で24 well plateに24時間間培養し、24時間後培地を除去し化合物を細胞増殖を抑制しない3濃度(グラブリジンの場合 5 uM、 10 uM及び20uM)、化合物 4、化合物 5、化合物 15、化合物 16及び化合物 18の場合 2.5 uM、 5 uM及び10uM 濃度)で3時間前処理後にLPS(1μg/ml)を処理して24時間後細胞で培地に分泌されたNOの量をGriess試薬(0.1% (w/v) N-(1-naphathyl)-ethylenediamine and 1%(w/v) sulfanilamide in 5% (v/v) phosphoric acid)を使用して反応した。反応後ELISA micro plate reader (Bio Rad Laboratories Inc.、 California、 USA、 Model 680)を使用して540nmで測定した。対照群に対する実験群のNO生成量の差で抑制率を計算してあり、下記の表6及び図6で見るように、本発明の化合物 4、 5、 15、 16、 18 等はNO生成抑制効果が優れるだけではなくグラブリジンに比べて5〜9倍効果が優秀であった。

実験例 6: RAW264.7 大食細胞 NO assay 実験 (抗炎症効能確認実験)
96ウェルプレートに1X10⁴細胞/ウェル濃度でRAW264.7 大食細胞を24時間培養させ、化合物を細胞増殖を抑制しない3 濃度(グラブリジンの場合 10 uM、 20 uM及び40uM)、化合物 4、化合物 5、化合物 15、化合物 16及び化合物 18の場合 5 uM、 10 uM及び20uM 濃度)で3時間前処理した。前処理後0.5 mg/ml 濃度でMTT (Sigma、 M2128)試薬を入れた。5% CO₂培養機で4時間培養した後上澄液を捨ててDMSO 150μlを添加して30分間振った後ELISA micro plate reader (Bio Rad Laboratories Inc.、 California、 USA、 Model 680)を使用して波長540nmで吸光度を測定した。すべての実験値は対照群に対する細胞保護率を各々3回反復実験値を利用して平均値で計算し、各々の化合物別に細胞毒性が出ない濃度でNO生成抑制実験を進行した。

RAW264.7 大食細胞を5×10⁵ cells/well水準で24 well plateに24時間間培養し、24時間後培地を除去し化合物を細胞増殖を抑制しない3 濃度(グラブリジンの場合 10 uM、 20 uM及び40uM)、化合物 4、化合物 5、化合物 15、化合物 16及び化合物 18の場合 5 uM、 10 uM及び20uM 濃度)で3時間前処理後にLPS (1μg/ml)を処理して24時間後細胞で培地で分泌されたNOの量をGriess 試薬 (0.1% (w/v) N-(1-naphathyl)-ethylenediamine and 1%(w/v) sulfanilamide in 5% (v/v) phosphoric acid)を使用して反応した。反応後ELISA micro plate reader (Bio Rad Laboratories Inc.、 California、 USA、 Model 680)を使用して540nmで測定した。対照群に対する実験群のNO生成量の差で抑制率を計算してあるし、下記の表7で見るように、本発明の化合物 4、 5、 15、 16、 18等はNO生成抑制効果が優れた。

実験例 7: 化学的安全性比較実験
製造例1のグラブリジン及び実施例3(化合物 4)、実施例4(化合物5)及び実施例 14(化合物 15)に対する相対的な化学的安全性程度を比較してみた。即ち、グラブリジン、化合物 4、化合物 5及び化合物 15を各々50mgずつ正確に検量して50mlの1% HCl in MeOH及び10mlの1% NaOH in MeOHに溶かして0、 8hrs、 12hrs、 24hrs、 48hrs、 72hrs 時間帯別にこれらの濃度をHPLCで調査してみた。この時、1% HCl及び1% NaOH in MeOHに残留する試料の濃度は内部標準(internal standard) (実施例13の化合物 14)を使用して決定した。即ち、化合物 14 10mgを正確に検量してアセトニトリル 100mlに溶かした後、この溶液 9mlを時間帯別に分取した試料1 mlと混合してこれをHPLCで分析して内部標準の濃度と分取した試料に残留する濃度を初期値と比較することで決定した。

時間帯別にこれらの諸資料に対する1% HCl in MeOHでの残留濃度は下記表8と図7、 1% NaOH in MeOHでの残留濃度は下記表9と図 8の通りである。

下記表8及び表9で100%を超える数値は初期測定値に比べ若干高い濃度で測定されたのを示すが、これは測定時に発生する統計的偏差を考慮しないで単純に測定値の平均値を表示したことに起因する。約95%以上である測定値は事実上濃度変化がほぼないとみられるので本発明の化合物は化学的安全性が優れているのをわかる。

上記表8及び表9で見るように、グラブリジンとは別に、本発明による化合物 4、化合物 5及び化合物 15は1% HCl in MeOH及び1% NaOH in MeOH条件でも3日(72h)まで非常に安定的であるのを確認するのができた。

Claims

下記式(I)の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはその溶媒和物。
［前記式中、
R¹ は水素原子、メチル、メトキシまたはハロゲン原子であり;
R²は水素原子; 置換もしくは非置換、直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₆アルキル基; ハロゲン原子; 置換もしくは非置換、直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₆ アルコキシ基;または置換もしくは非置換、直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₄ チオアルキル基であり;
R³及びR⁴は各々独立的に水素原子またはC₁-C₂ アルキル基であり;
前記置換アルキル、置換アルコキシ及び置換チオアルキルの場合、前記置換基は直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₅ アルキル基、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₅ アルコキシ基または直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₃ チオアルキル基である。］
前記R¹は水素原子であり、R²は水素原子; 直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₆アルキル基;直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₅アルコキシ基;または直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₃ チオアルキル基である請求項１に記載の式(I)の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはその溶媒和物。
前記 R¹は水素原子であり、R²はメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、エトキシ、n-プロポキシ、n-ブトキシまたはメトキシメトキシである請求項２に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容可能なその塩またはその溶媒和物。
前記式（Ｉ）の化合物が、以下の化合物のいずれかである請求項１に記載の式(I)の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはその溶媒和物。
下記式(I')の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはその溶媒和物を含む代謝症候群の予防または治療用医薬組成物。

［前記式中、
R¹は水素原子、メチル、メトキシまたはハロゲン原子であり;
R²は水素原子;ヒドロキシ基;置換もしくは非置換、直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₆アルキル基; ハロゲン原子;置換もしくは非置換、直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₆アルコキシ基;または置換もしくは非置換、直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₄ チオアルキル基であり;
R³及びR⁴は各々独立的に水素原子またはC₁-C₂ アルキル基であり;
前記置換アルキル、置換アルコキシ及び置換チオアルキルの場合、前記置換基は直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₅ アルキル基、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₅ アルコキシ基または直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₃ チオアルキル基である。］
前記式(I')中、R¹は水素原子であり、R²は水素原子; ヒドロキシ基; 直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₆アルキル基; 直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₅アルコキシ基;または直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₃ チオアルキル基である請求項５に記載の医薬組成物。
前記式(I')中、R¹は水素原子であり、R²はメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、エトキシ、n-プロポキシ、n-ブトキシまたはメトキシメトキシである請求項６に記載の医薬組成物。
第5項に記載の医薬組成物であり
前記式(I')の化合物は、下記化合物の1つ以上である医薬組成物。
前記代謝症候群は、肥満、糖尿病、高脂血症及び脂肪肝の1つ以上である請求項５に記載の医薬組成物。
前記糖尿病は、2型糖尿病である請求項９に記載の医薬組成物。
前記代謝症候群は、2型糖尿病と肥満の複合疾患である請求項５に記載の医薬組成物。
下記式(I')の化合物、薬学的で許容可能なその塩、またはその溶媒和物を含む炎症疾患の予防または治療用医薬組成物。
［前記式中、
R¹は水素原子、メチル、メトキシまたはハロゲン原子であり;
R²は水素原子; ヒドロキシ基; 置換もしくは非置換、直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₆アルキル基; ハロゲン原子; 置換もしくは非置換、直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₆アルコキシ基;または置換もしくは非置換、直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₄ チオアルキル基であり;
R³及びR⁴は各々独立的に水素原子またはC₁-C₂ アルキル基であり;
前記置換アルキル、置換アルコキシ及び置換チオアルキルの場合、前記置換基は直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₅ アルキル基、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₅ アルコキシ基または直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₃ チオアルキル基である。］
前記式(I')中、R¹は水素原子であり、R²は水素原子;ヒドロキシ基;直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₆アルキル基;直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₅アルコキシ基;または直鎖もしくは分岐鎖 C₁-C₃ チオアルキル基である請求項１２に記載の医薬組成物。
前記式(I')中、R¹は水素原子、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、エトキシ、n-プロポキシ、n-ブトキシまたはメトキシメトキシである請求項１２に記載の医薬組成物。
前記式(I')の化合物は、下記化合物の1つ以上である請求項１２に記載の医薬組成物。
前記式(I')中、R¹は水素原子であり、R²はメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、エトキシ、n-プロポキシ、n-ブトキシまたはメトキシメトキシである請求項１２に記載の医薬組成物。
前記炎症疾患は、関節リウマチ; 変性性関節炎;及び喘息、アトピー、糖尿または心筋梗塞から発生する炎症疾患;の1つ以上である請求項１２に記載の医薬組成物。