JP2015516384A - （ｓ）−エクオールを生成するための改善された方法 - Google Patents

（ｓ）−エクオールを生成するための改善された方法 Download PDF

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Abstract

本出願は、（Ｓ）−エクオール（１）を調製するための改善された方法に関する。本出願はまた、式（７）、（７Ａ）、（８）および（９）の新規中間体、ならびに（Ｓ）−エクオールの合成のためのこれらの使用にも関する。本発明の方法は、例えば、（ａ）酸無水物および塩基の存在下で、４−ヒドロキシフェニル酢酸および２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドを反応させることによって、式（３）の４−（７−アセトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）フェニルアセテートを得るステップなどを含む。

Description

本出願は、（Ｓ）−エクオール（１）の生成のための改善された方法に関する。本出願はまた、実質的に純粋な（Ｓ）−エクオール（１）に関する。
（Ｓ）−エクオール（１）は、４’，７−イソフラバンジオールとして化学的に公知である。これは、ダイゼイン（２）の細菌性代謝によりヒト腸内で生成される。しかし、人口の約３０〜５０％しかダイゼインをエクオールに変換する細菌を保持していない。（Ｓ）−エクオール（１）は、エストロゲン受容体−βに結合し、前立腺がんの予防に有用であると考えられている。（Ｓ）−エクオール（１）はまた、骨の健康の維持および閉経期の間の生理学的変化に関与していると考えられている。
Figure 2015516384
Ｔａｋａｓｈｉｍａら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００８年、４９巻、５１５６〜５１５８頁）は、天然の乳酸エチルから出発して（Ｓ）−エクオール（１）を調製するための方法を開示している。開示されている方法は、１１のステップの方法であり、この方法により得られた全収率はほんの３１．６％である。また、この手法で生成された（Ｓ）−エクオール（１）は、９１％という低いエナンチオマー純度を有する。
Ｔａｋａｓｈｉｍａら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１０年、６６巻、１９７〜２０７頁）は、２，４−ジメトキシベンズアルデヒドから出発して（Ｓ）−エクオール（１）を調製するための方法をさらに開示している。この手法で生成された（Ｓ）−エクオール（１）もまた、９１％のエナンチオマー純度を有する。
Ｍｕｔｈｙａｌａら（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００４年、１２巻、１５５９〜１５６７頁）は、（Ｓ）−エクオール（１）の調製のための方法を教示している。本方法は、パラジウム木炭の存在下でギ酸アンモニウムによりダイゼイン（２）を還元することによって、ラセミエクオールを生成することを含む。次いで、キラル液体クロマトグラフィーにより、ラセミエクオールをエナンチオマーとして純粋な異性体に分離する。本方法は、ラセミエクオールのエナンチオマーを分離するためにキラル液体クロマトグラフィー技法を必要とするため、（Ｓ）−エクオール（１）の商業的調製には受け入れられない。
Ｈｅｍｓｔｒａら（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００６年、８巻、５４４１〜５４４３頁）は、２−ブロモ−４−メトキシベンジルクロリドから出発して（Ｓ）−エクオール（１）を調製するための方法を開示している。この方法は約９９．９％エナンチオマーとして純粋な（Ｓ）−エクオール（１）を生成するが、この方法の主な欠点は、その乏しい収率、すなわち、収率が９．８％しかないことにある。
Ｔａｋａｓｈｉｍａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００８年、４９巻、５１５６〜５１５８頁 Ｔａｋａｓｈｉｍａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１０年、６６巻、１９７〜２０７頁 Ｍｕｔｈｙａｌａら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００４年、１２巻、１５５９〜１５６７頁 Ｈｅｍｓｔｒａら、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００６年、８巻、５４４１〜５４４３頁
（Ｓ）−エクオール（１）の合成のための先行技術の方法は、これらの収率が低いため、および／または生成物のエナンチオマー純度が低いため、商業生産に対して適切ではない。したがって、（Ｓ）−エクオール（１）の調製のための効率的な方法に対する必要性が当技術分野において存在する。
本出願の一実施形態は、（Ｓ）−エクオール（１）：
Figure 2015516384
を調製するための方法に関し、この方法は、以下：
（ａ）酸無水物および塩基の存在下で、４−ヒドロキシフェニル酢酸および２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドを反応させることによって、式（３）：
Figure 2015516384
の４−（７−アセトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）フェニルアセテートを得るステップと、
（ｂ）塩基の存在下で、式（３）の４−（７−アセトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）フェニルアセテートのアセチル基を加水分解することによって、式（４）：
Figure 2015516384
の７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オンを得るステップと、
（ｃ）式（４）の７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オンを水素化することによって、式（５）の７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−クロマン−２−オンと式（６）のメチル３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート：
Figure 2015516384
の混合物を得るステップと、
（ｄ）式（５）の７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−クロマン−２−オンと式（６）のメチル３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートの混合物を塩基で加水分解することによって、式（７）：
Figure 2015516384
の３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸を得るステップと、
（ｅ）キラルアミンとのジアステレオマー塩の形成を介して、式（７）の３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸を、その対応する（Ｓ）−異性体（７Ａ）：
Figure 2015516384
に分割するステップと、
（ｆ）式（７Ａ）の（Ｓ）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸を還元することによって、式（９）：
Figure 2015516384
の（Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル（ｈｙｄｒｏｘｙｏｈｅｎｙｌ））プロピル）ベンゼン−１，３−ジオールを得るステップと、
（ｇ）式（９）の（Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオールを環化することによって、（Ｓ）−エクオール（１）を得るステップとを含む。
別の実施形態では、本発明は、式（７）：
Figure 2015516384
の化合物、および（Ｓ）−エクオール（１）の合成のためのその使用に関する。
さらに別の実施形態では本発明は、式（７Ａ）：
Figure 2015516384
の化合物、および（Ｓ）−エクオール（１）の合成のためのその使用に関する。
さらに別の実施形態では、本発明は、式（８）：
Figure 2015516384
の化合物および（Ｓ）−エクオール（１）の合成のためのその使用に関する。
別の実施形態では、本発明は、式（９）：
Figure 2015516384
の化合物および（Ｓ）−エクオール（１）の合成のためのその使用に関する。
さらに別の実施形態では、本出願は、（Ｓ）−エクオール（１）を含む医薬組成物に関する。
本出願の一実施形態は、（Ｓ）−エクオール（１）：
Figure 2015516384
を調製するための方法に関し、この方法は、以下：
（ａ）酸無水物および塩基の存在下で、４−ヒドロキシフェニル酢酸および２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドを反応させることによって、式（３）：
Figure 2015516384
の４−（７−アセトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）フェニルアセテートを得るステップと、
（ｂ）塩基の存在下で、式（３）の４−（７−アセトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）フェニルアセテートのアセチル基を加水分解することによって、式（４）：
Figure 2015516384
の７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オンを得るステップと、
（ｃ）式（４）の７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オンを水素化することによって、式（５）の７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−クロマン−２−オンと式（６）のメチル３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート：
Figure 2015516384
の混合物を得るステップと、
（ｄ）式（５）の７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−クロマン−２−オンと式（６）のメチル３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートの混合物を塩基で加水分解することによって、式（７）：
Figure 2015516384
の３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸を得るステップと、
（ｅ）キラルアミンとのジアステレオマー塩の形成を介して、式（７）の３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸を、その対応する（Ｓ）−異性体（７Ａ）：
Figure 2015516384
に分割するステップと、
（ｆ）式（７Ａ）の（Ｓ）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸を還元することによって、式（９）：
Figure 2015516384
の（Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオールを得るステップと、
（ｇ）式（９）の（Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオールを環化することによって、（Ｓ）−エクオール（１）を得るステップとを含む。
（Ｓ）−エクオール（１）を調製するための本発明の方法の概略表示がスキームＩにおいて示されている。
Figure 2015516384
（Ｓ）−エクオール（１）の調製のための方法の第１のステップは、酸無水物および塩基の存在下での、４−ヒドロキシフェニル酢酸と２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドの間のＰｅｒｋｉｎ反応を含む。最も適切な酸無水物は無水酢酸であるが、ただし、他の酸無水物も反応に使用することができる。塩基は、有機アミン、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、および無機塩基、例えば、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重リン酸カリウム、重リン酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムの群から選択することができる。具体的には、塩基は、有機アミンの群から選択することができ、さらに具体的には塩基はジイソプロピルエチルアミンであってよい。反応は、約１００℃〜約２００℃の温度で、約３０時間〜約６０時間の期間の間行う。具体的には、反応は約９０℃〜約１５０℃の温度で、約３５時間〜約４５時間の期間の間行い、さらに具体的には、反応は約１１５℃〜約１２０℃の温度で、約３８時間〜約４２時間の期間の間行う。反応完了後、反応混合物を約１０℃〜約３０℃、具体的には約２０℃〜約２５℃に冷却し、水を加える。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、場合によって乾燥させることによって、式（３）の４−（７−アセトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）フェニルアセテートを得る。
次のステップでは、塩基の存在下で式（３）の化合物のアセチル基を加水分解する。塩基は、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウムの群から選択することができる。具体的には、塩基は水酸化リチウムである。加水分解反応のための溶媒は、水、アルコール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびこれらの混合物の群から選択することができる。具体的には、水を溶媒として使用する。加水分解反応は、約３０℃〜約１００℃の温度で、約３０分間〜約５時間の期間の間行う。具体的には、反応は約５０℃〜約８０℃の温度で、約１時間〜約４時間の期間の間行い、さらに具体的には、反応は約６０℃〜約７０℃の温度で、約１時間〜約２時間の期間の間行う。反応完了後、水の添加により反応混合物を希釈し、酸の水溶液を加えることにより酸性化する。酸は、酢酸、塩酸、硫酸、シュウ酸、硝酸、リン酸および臭化水素酸の群、具体的には塩酸から選択することができる。沈殿した固体を濾過で収集し、場合によって乾燥させることによって、式（４）の７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オンを得る。
次いで、式（４）の化合物を水素化することによって、式（５）の７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−クロマン−２−オンおよび式（６）のメチル３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートの混合物を得る。式（４）の化合物は、アルコール、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリルおよびこれらの混合物の群から選択される適切な溶媒中に溶解することができる。具体的には、溶媒は、アルコール、ＤＭＦおよびこれらの混合物の群から選択される。アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ｔｅｒｔ−ブタノールおよびアミルアルコールの群から選択することができる。具体的には、水素化に対して適切な溶媒はメタノールである。水素化は、固体担体上パラジウム、ラネーニッケル、白金、ロジウムおよびルテニウムの群から選択される不均一な触媒の存在下で実施する。固体担体は例えば炭素であってよい。具体的には、不均一な触媒は木炭担持パラジウムである。水素化は、約５バール〜約１５バールの水素圧力で、約３０℃〜約１００℃で約５時間〜約２４時間の期間の間行う。具体的には、水素化は、約７バール〜約１２バールの水素圧力で、約４０℃〜約８０℃で、約７時間〜約１５時間の期間の間行い、さらに具体的には、水素化は、約８バール〜約１０バールの水素圧力で、約６０℃〜約６５℃で、約１０時間〜約１２時間の期間の間行う。反応が完了した後、反応混合物を濾過することによって、触媒を除去し、濾液を蒸留することによって、式（５）の７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−クロマン−２−オンおよび式（６）のメチル３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートの混合物を得る。生成した生成物はさらなる精製なしで次の反応へと持ち込む。
式（５）の化合物および式（６）の化合物の混合物を、塩基の存在下で加水分解することによって、式（７）の３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸を得る。塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムおよびこれらの混合物の群から選択することができる。具体的には、塩基は水酸化カリウムである。加水分解反応のための溶媒は、水、アルコール、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯおよびこれらの混合物の群から選択することができる。具体的には、溶媒は水である。加水分解は約０℃〜約５０℃の温度で行う。具体的には、加水分解は、２０℃より下の温度で行う。反応完了後、酸を加えることにより反応混合物を酸性化する。酸は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸および臭化水素酸の群から選択することができる。具体的には、酸は塩酸である。反応混合物のｐＨは約１〜約４に調整する。具体的には、反応混合物のｐＨは約２〜約３に調整する。生成物は、水に不混和性の有機溶媒で抽出する。有機溶媒は、エステル、エーテルおよび炭化水素溶媒の群から選択することができる。具体的には、有機溶媒はエステルである。さらに具体的には、有機溶媒は酢酸エチルである。有機溶媒を真空下で蒸留することによって、式（７）の３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸を得る。
本出願の一つの好ましい実施形態は、式（７）：
Figure 2015516384
の３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸に関する。
本出願の別の好ましい実施形態は、（Ｓ）−エクオール（１）の調製における、式（７）の３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸の使用に関する。
キラルアミンとジアステレオマー塩を形成することによって、式（７）のラセミ酸をそのエナンチオマーに分割することができる。キラルアミンは、α−メチルベンジルアミン、Ｎ−オクチル−Ｄ−グルカミン、Ｌ−プロリノール、シンコニジン、シンコニン、Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノピペリジンおよび３−アミノピペリジンの群から選択することができる。具体的には、キラルアミンはα−メチルベンジルアミンである。式（７）のラセミ酸およびキラルアミンは、適切な条件で適切な溶媒中に溶解する。溶媒は、エーテル、アルコール、水、炭化水素およびこれらの混合物の群から選択することができる。具体的には、溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｔ−ブタノール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ヘプタン、ヘキサン、水およびこれらの混合物の群から選択される。さらに具体的には、溶媒はアルコールであり、最も具体的には、溶媒はイソプロパノールである。反応塊を、約４０℃〜約８０℃、具体的には約５０℃〜約７０℃の温度に加熱する。さらに具体的には、反応塊は、約５５℃〜約６５℃の温度に加熱する。反応は約３０分間〜約２時間維持し、具体的には、反応塊は約４５分間〜約１．５時間維持する。さらに具体的には、反応塊は約１時間維持する。反応塊は約０℃〜約３０℃に冷却し、具体的には、反応塊は約１５℃〜約２５℃に冷却する。反応塊はこの温度で約２時間〜約１０時間の期間の間維持する。具体的には、反応塊はこの温度で約４時間〜約８時間の期間の間維持し、さらに具体的には反応塊はこの温度で約５時間〜約６時間の期間の間維持する。生成した（Ｓ）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸のジアステレオマー塩を公知の技術、例えば濾過などにより単離する。
ジアステレオマー塩は、場合によって結晶化することによって、純粋な生成物を得ることができる。結晶化のための溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、水、酢酸エチル、アセトン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよびこれらの混合物の群から選択することができる。具体的には、結晶化のための溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、水およびこれらの混合物の群から選択される。さらに具体的には、結晶化のための溶媒は、イソプロパノールと水の混合物である。粗製の固体を溶媒と混合し、約４０℃〜約８０℃、具体的には約５０℃〜約７０℃に加熱することによって、溶媒中に固体を溶解する。溶媒中への固体の完全な溶解後、反応塊を約−３０℃〜約１０℃、具体的には約−１０℃〜約０℃に冷却する。生成した固体を濾過することによって、（Ｓ）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸の純粋なジアステレオマー塩を得る。
本出願の一つの好ましい実施形態は、（Ｓ）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸のキラルアミン塩に関し、このキラルアミンは、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミン、Ｎ−ベンジルメチルアミン、α−メチルベンジルアミン、α−エチルベンジルアミン、２−アミノ−３−メチルブタン、Ｎ−オクチル−Ｄ−グルカミン、Ｌ−プロリノール、シンコニジン、シンコニン、Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノピペリジンおよび３−アミノピペリジンの群から選択することができる。
本出願の別の好ましい実施形態は、式（８）：
Figure 2015516384
の（Ｓ）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸の（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン塩に関する。
本出願のさらに別の好ましい実施形態は、（Ｓ）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−プロパン酸（８）の実質的に純粋な（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン塩に関する。式（８）の実質的に純粋な化合物とは、化合物がＨＰＬＣによる少なくとも約９５％のジアステレオマー純度（ジアステレオマー過剰、ｄ．ｅ．）を有することを意味する。具体的には、式（８）の化合物は、ＨＰＬＣによる少なくとも９７％のジアステレオマー純度を有し、さらに具体的には、式（８）の化合物は、ＨＰＬＣによる約９９％超のジアステレオマー純度を有する。
本出願のさらに別の好ましい実施形態は、（Ｓ）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸のジアステレオマー塩の、（Ｓ）−エクオール（１）の調製のための使用に関する。
本出願の別の好ましい実施形態は、式（８）の（Ｓ）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸の（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン塩の、（Ｓ）−エクオール（１）の調製のための使用に関する。
（Ｓ）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸のキラルアミン塩（このキラルアミンは、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミン、Ｎ−ベンジルメチルアミン、α−メチルベンジルアミン、α−エチルベンジルアミン、２−アミノ−３−メチルブタン、Ｎ−オクチル−Ｄ−グルカミン、Ｌ−プロリノール、シンコニジン、シンコニン、Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノピペリジンおよび３−アミノピペリジンの群から選択されてもよい）は、適切な溶媒中、適切な酸で処理することによって、式（７Ａ）の（Ｓ）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸を得ることができる。具体的には、式（８）の（Ｓ）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸の（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン塩を適切な溶媒中で、適切な酸で処理することによって、式（７Ａ）の（Ｓ）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸を得ることができる。酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、シュウ酸、酢酸、プロピオン酸およびリン酸の群から選択することができる。具体的には、酸は、塩酸、硫酸および硝酸の群から選択される。さらに具体的には、酸は塩酸である。溶媒は、エステル、アルコール、エーテル、水およびこれらの混合物の群から選択することができる。具体的には、溶媒は、エステル溶媒と水の混合物である。さらに具体的には、溶媒は、酢酸エチルと水の混合物である。有機溶媒を水相から分離し、真空下で蒸発させることによって、式（７Ａ）の（Ｓ）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸を得る。
本出願の一つの好ましい実施形態は、式（７Ａ）：
Figure 2015516384
の（Ｓ）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸に関する。
本出願の別の好ましい実施形態は、（Ｓ）−エクオール（１）の調製における、式（７Ａ）の（Ｓ）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸の使用に関する。
本出願のさらに別の好ましい実施形態は、実質的に純粋な（Ｓ）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−プロパン酸（７Ａ）に関する。式（７Ａ）の実質的に純粋な化合物とは、化合物が、ＨＰＬＣによる少なくとも約９５％のエナンチオマー純度（エナンチオマー過剰、ｅ．ｅ．）を有することを意味する。具体的には、式（７Ａ）の化合物は、ＨＰＬＣによる少なくとも９７％のエナンチオマー純度を有し、さらに具体的には、式（７Ａ）の化合物は、ＨＰＬＣによる約９９％超のエナンチオマー純度を有する。
溶媒の存在下、式（７Ａ）の光学的に活性な酸を適切な還元剤と反応させることによって、式（９）の（Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオールを得る。還元剤は、ボランと硫化ジメチルの複合体（ＢＨ３−ＤＭＳ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、三フッ化ホウ素エーテレート（ＢＦ３：Ｅｔ２Ｏ）、水素化ジイソブチルアルミニウムおよび水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（ＲＥＤＡＬ）の群から選択することができる。具体的には、還元剤はＢＨ３−ＤＭＳである。溶媒は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルおよびこれらの混合物の群から選択することができる。具体的には、溶媒は、１，４−ジオキサンおよびテトラヒドロフランの群から選択される。さらに具体的には、溶媒は１，４−ジオキサンである。１，４−ジオキサン中に式（７Ａ）の光学的に活性な酸を含む溶液を１，４−ジオキサンおよびＢＨ３−ＤＭＳを含む混合物に加える。代わりに、１，４−ジオキサンおよびＢＨ３−ＤＭＳを含む混合物を、１，４−ジオキサン中の式（７Ａ）の光学的に活性な酸を含む溶液に加えてもよい。反応塊は、５０℃〜約２００℃の温度に、約２時間〜約１０時間の期間の間加熱する。具体的には、反応塊は、８０℃〜約１５０℃の温度に、約４時間〜約８時間の期間の間加熱し、さらに具体的には、反応塊は、９０℃〜約９５℃の温度に、約５時間〜約６時間の期間の間加熱する。
驚くことに、反応完了後、反応塊は、約７０％の所望の式（９）のアルコールを、約３０％の対応する式（１０）：
Figure 2015516384
のアルデヒドと共に含有することが、本出願の発明者らにより観察された。
必要とされる生成物の収率および品質を改善するために、別の適切な還元剤をワークアップ前に反応塊に加える。還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムなどの群から選択される。具体的には、本出願の別の還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。還元剤の添加後、反応は約３０分間〜約３時間の期間の間維持する。具体的には、反応塊は、約１時間〜約２時間の期間の間維持する。反応塊を希塩酸によってクエンチし、水不混和性の有機溶媒で抽出する。水不混和性の有機溶媒は、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルの群から選択することができる。具体的には、水不混和性の有機溶媒は酢酸エチルである。有機溶媒を約１〜約２体積まで蒸留し、ジクロロメタンを生成物に加える。反応塊は約３時間〜約１０時間維持し、具体的には約５時間〜約６時間維持する。沈殿した固体を濾過で単離することによって、式（９）の（Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオールを得る。
本出願の一つの好ましい実施形態は、式（９）：
Figure 2015516384
の（Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオールに関する。
本出願の別の好ましい実施形態は、（Ｓ）−エクオール（１）の調製のための、式（９）の（Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオールの使用に関する。
式（９）のアルコールを、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で環化することによって、（Ｓ）−エクオール（１）を得ることができる。反応のために使用する溶媒は、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびこれらの混合物の群から選択することができる。具体的には、溶媒はテトラヒドロフランである。式（９）のアルコールを含む反応塊に、トリフェニルホスフィンおよび適切な溶媒、アゾジカルボキシレートのアルキル誘導体を加える。アゾジカルボキシレートの添加は、単一ロットでも、または何回かに分けてもよい。アゾジカルボキシレートのアルキル誘導体は、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ｄｉｉｓｐｒｏｐｙｌ）、アゾジカルボン酸ジエチルなどの群から選択される。具体的には、アゾジカルボキシレートのアルキル誘導体は、アゾジカルボン酸ジイソプロピルである。反応塊は、約５℃〜約２５℃の温度で、約３０分間〜約３時間の期間の間維持する。具体的には、反応塊は、約１５℃〜約２０℃の温度で、約１時間〜約２時間の期間の間維持する。反応塊を水酸化リチウムの水溶液でクエンチし、水不混和性の有機溶媒で抽出することによって、副生成物を除去する。水不混和性の有機溶媒は、酢酸エチル、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエンおよびクロロホルムの群から選択することができる。具体的には、水不混和性の有機溶媒はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。水層は酸で酸性化する。酸は、塩酸、硫酸、硝酸およびプロピオン酸の群から選択することができる。具体的には、酸は希塩酸である。水層のｐＨは、約ｐＨ０．５〜約ｐＨ５に調整する。具体的には、水層のｐＨは、約ｐＨ１〜約ｐＨ４に調整する。反応塊は、約２時間〜約１０時間維持する。具体的には、反応塊は約３時間〜約８時間維持する。さらに具体的には、反応塊は約５時間〜約６時間維持する。固体を濾過で単離することによって、（Ｓ）−エクオール（１）を得る。単離した固体を溶媒で場合によってスラリー洗浄することによって、精製した生成物を得る。適切な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、水、酢酸、プロピオン酸およびこれらの混合物の群から選択される。具体的には、溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトン、水およびこれらの混合物の群から選択される。さらに具体的には、溶媒は、イソプロパノールおよび水の混合物である。反応塊は、約５時間〜約２０時間の期間の間維持する。具体的には、反応塊は約７時間〜約１５時間の期間の間維持し、さらに具体的には、約１２時間〜約１４時間の期間の間維持する。固体を濾過で単離することによって、（Ｓ）−エクオール（１）を得る。
本出願の方法は、改善された収率、およびＨＰＬＣ技法で測定した場合、改善された化学純度もエナンチオマー純度も有する（Ｓ）−エクオール（１）を提供している。本出願の方法は、先行技術の方法よりはるかに良好な、約２２％超の全収率を提供する。
本出願の方法で得た（Ｓ）−エクオール（１）は、ＨＰＬＣ技法で測定した場合、約９５％超の化学純度を有する。具体的には、本出願の方法で得た（Ｓ）−エクオール（１）は約９７％超の純度を有し、さらに具体的には、本出願の方法で得た（Ｓ）−エクオール（１）は約９８％超の純度を有する。
本出願の方法で得た（Ｓ）−エクオール（１）は、ＨＰＬＣ技法で測定した場合、約９５％超のエナンチオマー純度を有する。具体的には、本出願の方法で得た（Ｓ）−エクオール（１）は約９７％超のエナンチオマー純度を有し、さらに具体的には、本出願の方法で得た（Ｓ）−エクオール（１）は約９９％超のエナンチオマー純度を有する。
本出願の一実施形態は、本出願の方法で得た（Ｓ）−エクオール（１）を含む医薬組成物に関する。
ある特定の実施形態は、以下の実施例においてさらに説明されることになるが、以下の実施例は、例示の目的のためだけに提供されるもので、本出願の範囲はこれらに制限されない。
実施例１：４−（７−アセトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）フェニルアセテート（３）の合成
４−ヒドロキシフェニル酢酸（５０ｇ）および２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（４５．４６ｇ）の混合物に、無水酢酸（２５０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（２００ｍＬ）を加え、反応混合物を１１５〜１２０℃で約４０±２時間加熱した。次いで、反応混合物をＲＴに冷却し、次いで水（１０００ｍＬ）を加えた。反応塊をＲＴで４〜５時間維持した。固体を濾別し、水で洗浄し（２５０ｍＬ）、７０〜７５℃で１２〜１４時間乾燥させることによって、表題化合物を得た。
収量：１０３ｇ
Figure 2015516384
実施例２：７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（４）の合成
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の式（３）の４−（７−アセトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）フェニルアセテート（８０ｇｍ）の溶液に、水酸化リチウム（２９．８ｇ、０．７１ｍｏｌ）の水溶液をＲＴで加え、６０〜７０℃で１〜２時間維持した。反応完了後、水（８００ｍＬ）および希塩酸（１１２ｍＬ）を反応塊に加えた。反応塊をＲＴで１〜２時間維持した。固体を濾過し、７０〜７５℃で６〜８時間乾燥させることによって、表題化合物を得た。
収量：５７ｇ
Figure 2015516384
実施例３：７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロマン−２−オン（５）およびメチル３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（６）の合成
ＤＭＦ（３２０ｍＬ）およびメタノール（３２０ｍＬ）中の７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（４）（５７ｇｍ）の溶液に、パラジウム木炭（６．４ｇ）を加えた。次いで、反応が完了するまで、反応混合物を８〜１０バールの水素圧力で、６０〜６５℃で１２〜１６時間水素化した。反応混合物をＲＴに冷却し、パラジウム木炭を濾別した。濾液を真空下、５５℃より下で、５体積まで蒸留し、粗製の濃縮した反応混合物を、任意のさらなるワークアップまたは精製なしに工程の次のステージへと持ち込んだ。
７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロマン−２−オン（５）のスペクトルデータ：
Figure 2015516384
メチル３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（６）のスペクトルデータ：
Figure 2015516384
実施例４：３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（７）の合成
水（８００ｍＬ）中の水酸化カリウム（３９．７６ｇ）を、２０℃より下で、実施例３で得た粗塊に加えた。反応完了後、反応塊のｐＨを、希塩酸を使用して２〜３に調整した。生成物を酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を１０％ブライン溶液（８００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、真空下、４５℃より下で、１〜１．５体積まで蒸留し、粗製の濃縮した反応混合物を、任意のさらなるワークアップまたは精製なしに、工程の次のステージへと持ち込んだ。
Figure 2015516384
実施例５：（Ｓ）−３−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（８）の（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン塩の合成
イソプロピルアルコール（ＩＰＡ、１０４０ｍＬ）を、実施例４で得た粗塊に加え、真空下、４５℃より下で、１１〜１２体積まで蒸留した。（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（２５．７ｇ）を反応塊に加えた。反応塊を５５〜６５℃に加熱し、１時間維持した。次いで反応混合物をＲＴに冷却し、その温度で５〜６時間維持した。生成物を濾別し、粗生成物をＩＰＡ（５体積）と水（５体積）の混合物中に取り入れた。反応塊を５５〜６５℃に加熱し、１時間維持した。次いで反応混合物を−１０℃に冷却し、その温度で５〜６時間維持した。固体を濾別し、７０〜７５℃で６〜８時間乾燥させることによって、表題化合物を得た。
収量：２６ｇ
Figure 2015516384
キラル純度（ＨＰＬＣによる）：９９．５％ｄ．ｅ． 。
実施例６：（Ｓ）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（８Ａ）の（Ｓ）−３−アミノピペリジン塩の合成
ＩＰＡ（２０ｍＬ）を、実施例４で得た粗塊に加え、真空下、４５℃より下で、１０体積まで蒸留した。（Ｓ）−（−）−アミノピペリジン塩酸塩（０．６０２ｇｍ）を、メタノール（１５ｍＬ）中メタノール水酸化ナトリウム（０．２７ｇｍ）で遊離塩基にその場で変換し、メタノールを完全に蒸留した。この残渣へ、式（７）の酸のＩＰＡ溶液を加え、反応塊を５５〜６５℃に加熱し、１時間維持した。次いで反応混合物をＲＴに冷却し、その温度で５〜６時間維持した。固体を濾別し、ＩＰＡ（１ｍＬ）で洗浄し、７０〜７５℃で６〜８時間乾燥させることによって、表題化合物を得た。
収量：０．５１ｇ
キラル純度（ＨＰＬＣによる）：６４．８％ｄ．ｅ． 。
実施例７：（Ｓ）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（８Ｂ）のシンコニン（ｃｈｉｎｃｈｏｎｉｎｅ）塩の合成
ＩＰＡ（２０ｍＬ）を、実施例４で得た粗塊に加え、真空下、４５℃より下で、９〜１０体積まで蒸留した。シンコニン（１．０３ｇ）を反応塊に加えた。反応塊を５５〜６５℃に加熱し、１時間維持した。次いで、反応混合物をＲＴに冷却し、その温度で５〜６時間維持した。生成物を濾別し、ＩＰＡ（１ｍＬ）で洗浄し、７０〜７５℃で６〜８時間乾燥させることによって、表題化合物を得た。
収量：０．２６ｇ
キラル純度（ＨＰＬＣによる）：３６．９％ｄ．ｅ． 。
実施例８：（Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（９）の合成
希塩酸（２５ｍＬ）を、酢酸エチル（２５０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）中の式（８Ａ）の化合物（５０ｇ）の混合物に加えた。水層を酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬ）。合わせた有機層を１０％ブライン溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空下、４５℃より下で、１〜１．５体積まで蒸留し、１，４−ジオキサン（２×５０ｍＬ）で再蒸留することによって、残渣として（Ｓ）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸を得た。残渣を１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）中に溶解した。これを、１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）中のＢＨ３：ＤＭＳ（２５２ｍＬ）の混合物にゆっくりと加えた。添加が終わった後、反応塊を９０〜９５℃で５〜６時間維持した。反応が完了したら、反応塊をＲＴに冷却し、メタノール（１５０ｍＬ）および水素化ホウ素ナトリウム（３．５８ｇ）を加えた。反応塊をＲＴで１〜２時間維持した。反応完了後、反応塊を希塩酸（２５ｍＬ）で酸性化し、真空下で約５体積まで蒸留した。約２０％のブライン溶液（２５０ｍＬ）を上記反応塊に加え、酢酸エチルで抽出した（２×２５０ｍＬ）。有機層を重炭酸塩溶液、続いてブライン溶液で洗浄した。有機層を、真空下、５０℃より下で、１〜２体積まで蒸留し、ジクロロメタン（５００ｍＬ）を加えた。反応塊をＲＴで５〜６時間維持した。固体を濾別し、８５〜９０℃で１０〜１２時間乾燥させることによって、表題化合物を得た。
収量：２４ｇ
Figure 2015516384
実施例９：（Ｓ）−エクオール（１）の合成
ＴＨＦ（２．５Ｌ）中の式（９）のアルコール（５０ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１５１ｇ）の混合物に、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１１６．５ｇ）を１５〜２０℃で加え、その温度で１〜２時間維持した。約５％の水酸化リチウム溶液（１０００ｍＬ）を反応塊に加え、ＭＴＢＥ（３×７５０ｍＬ）で抽出することによって、有機不純物を除去した。水層のｐＨを希塩酸（２５０ｍＬ）で１〜４に調整した。反応塊をＲＴで５〜６時間維持し、生成物を濾別した。粗生成物をＩＰＡ（７．５体積）と共に取り、水（２２．５体積）を加えた。次いで、反応塊をＲＴで１２〜１４時間維持した。固体を濾過し、５０〜５５℃で１０〜１２時間乾燥させることによって、表題化合物を得た。
収量：３６ｇ
化学純度（ＨＰＬＣによる）：９８．９％。
キラル純度（ＨＰＬＣによる）：９９．７％ｅ．ｅ．
Figure 2015516384

Claims (15)

  1. （Ｓ）−エクオール（１）：
    Figure 2015516384
     を調製するための方法であって、前記方法は、以下：
    （ａ）酸無水物および塩基の存在下で、４−ヒドロキシフェニル酢酸および２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドを反応させることによって、式（３）：
    Figure 2015516384
     の４−（７−アセトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）フェニルアセテートを得るステップと、
    （ｂ）塩基の存在下で、式（３）の４−（７−アセトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）フェニルアセテートのアセチル基を加水分解することによって、式（４）：
    Figure 2015516384
     の７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オンを得るステップと、
    （ｃ）式（４）の７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オンを水素化することによって、式（５）の７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−クロマン−２−オンと式（６）のメチル３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート：
    Figure 2015516384
     の混合物を得るステップと、
    （ｄ）式（５）の７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−クロマン−２−オンと式（６）のメチル３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートの前記混合物を塩基で加水分解することによって、式（７）：
    Figure 2015516384
     の３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸を得るステップと、
    （ｅ）キラルアミンとのジアステレオマー塩の形成を介して、式（７）の３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸を、その対応する（Ｓ）−異性体（７Ａ）：
    Figure 2015516384
     に分割するステップと、
    （ｆ）式（７Ａ）の（Ｓ）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸を還元することによって、式（９）：
    Figure 2015516384
     の（Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオールを得るステップと、
    （ｇ）式（８）の（Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオールを環化することによって、（Ｓ）−エクオール（１）を得るステップと
    を含む、方法。
  2. ステップ（ａ）の前記酸無水物が無水酢酸である、請求項１に記載の方法。
  3. ステップ（ａ）の前記塩基がジイソプロピルエチルアミンである、請求項１に記載の方法。
  4. ステップ（ｂ）の前記塩基が水酸化リチウムである、請求項１に記載の方法。
  5. ステップ（ｃ）の水素化が不均一な触媒の存在下で実施される、請求項１に記載の方法。
  6. 前記不均一な触媒が木炭担持パラジウムである、請求項５に記載の方法。
  7. ステップ（ｄ）の前記塩基が水酸化カリウムである、請求項１に記載の方法。
  8. ステップ（ｅ）の前記キラルアミンが、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミン、Ｎ−ベンジルメチルアミン、α−メチルベンジルアミン、α−エチル−ベンジルアミン、２−アミノ−３−メチルブタン、Ｎ−オクチル−Ｄ−グルカミン、Ｌ−プロリノール、シンコニジン、シンコニン、Ｎ−ｂｏｃ−３−アミノピペリジンおよび３−アミノピペリジンの群から選択される、請求項１に記載の方法。
  9. ステップ（ｆ）の還元剤が、ボランと硫化ジメチルの複合体（ＢＨ３−ＤＭＳ）である、請求項１に記載の方法。
  10. 式（７）：
    Figure 2015516384
     の３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸である化合物。
  11. 式（７Ａ）：
    Figure 2015516384
     の（Ｓ）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸である化合物。
  12. （Ｓ）−エクオール（１）を調製するための、式（７Ａ）の（Ｓ）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸の使用。
  13. 式（８）：
    Figure 2015516384
     の（Ｓ）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸の（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンの塩である化合物。
  14. 式（９）：
    Figure 2015516384
     の（Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオールである化合物。
  15. （Ｓ）−エクオール（１）を調製するための、式（９）の（Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオールの使用。
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