KR102132339B1 - 플라보노이드 유도체의 제조방법 및 그 중간체 - Google Patents

플라보노이드 유도체의 제조방법 및 그 중간체 Download PDF

Info

Publication number
KR102132339B1
KR102132339B1 KR1020190004960A KR20190004960A KR102132339B1 KR 102132339 B1 KR102132339 B1 KR 102132339B1 KR 1020190004960 A KR1020190004960 A KR 1020190004960A KR 20190004960 A KR20190004960 A KR 20190004960A KR 102132339 B1 KR102132339 B1 KR 102132339B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
reaction
hydroxy
preparing
Prior art date
Application number
KR1020190004960A
Other languages
English (en)
Inventor
이구연
기윤
Original Assignee
강원대학교산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 강원대학교산학협력단 filed Critical 강원대학교산학협력단
Priority to KR1020190004960A priority Critical patent/KR102132339B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102132339B1 publication Critical patent/KR102132339B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 수산화기의 보호/탈보호 반응 및 알돌 축합반응에 의한 칼콘 유도체 합성 반응을 이용한 플라보노이드 유도체의 제조방법 및 그 중간체를 제공한다.
본 발명의 플라보노이드 유도체의 제조방법에 의해 벨루틴과 호모에리오딕티올 등의 플라보노이드 유도체를 대량생산에 적합한 화학 합성적 방법으로 제조할 수 있으므로, 본 발명은 플라보노이드 유도체의 대량생산이 필요한 화장품 등 산업 분야에서 유용하게 사용될 수 있다.

Description

플라보노이드 유도체의 제조방법 및 그 중간체{Process for preparing flavonoid derivatives and the intermediate thereof}
본 발명은 플라보노이드 유도체의 제조방법 및 그 중간체에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 플라보노이드 유도체의 대량생산을 위한 화학 합성적 제조방법 및 그 중간체에 관한 것이다.
플라보노이드는 천연에 존재하는 페놀 화합물의 일종으로 항산화, 항염증, 항균, 항암 등의 다양한 생리활성이 보고되었다. 플라보노이드의 다양한 생리활성으로 인해 건강기능식품, 기능성 화장품 및 의약 소재로 다양하게 활용되고 있다. 특히 플라보노이드의 히드록시기와 메톡시기의 위치에 따라 구조적 다양성이 가능할 뿐 아니라 다양한 생리활성을 나타낸다.
벨루틴과 호모에리오딕티올은 플라보노이드의 일종으로 겨우살이(Viscum album), 팽이버섯(Flammulina velutipes), 아사이베리(Euterpe oleracea Mart), 칠면초(Suaeda japonica), 여바산타(Eriodictyon californicum) 등 각각의 천연물에 포함되어 있으며 항산화, 항염, 항암, HIV 역전사 효소 억제, 강력한 쓴맛 차폐 효능 등 다양한 생리활성을 나타내는 것으로 보고되었다.
벨루틴은 겨우살이(Viscum album), 팽이버섯(Flammulina velutipes), 아사이베리(Euterpe oleracea Mart) 등 다양한 천연물에서 발견되고 있으며 강력한 항산화, 항염증, 항암, HIV-1 역전사 효소 억제 등의 효과를 나타내는 것으로 알려졌다.
호모에리오딕티올은 칠면초(Suaeda japonica), 여바산타(Eriodictyon californicum), 중국 겨우살이(Viscum　album coloratum) 등에서 발견되었고 강력한 쓴맛 차폐(bitter-masking) 효능 물질, 항산화, 항암 등의 효과를 나타내는 것으로 알려졌다.
한국공개특허 제10-2004-0087223호 (2004.10.13.) 미국공개특허 US20050208643A1 (2005.09.22.) 미국공개특허 US20180216152A1 (2018.08.02.) 한국공개특허 제10-2017-0095970호 (2017.08.23.)
본 발명의 발명자들은 벨루틴과 호모에리오딕티올 등의 플라보노이드 유도체를 화장품 등 산업적 활용을 위한 원료로 이용하기 위해서 대량생산에 적합한 화학 합성적 제조방법에 대하여 연구하던 중, 수산화기의 보호/탈보호 반응 및 알돌 축합반응에 의한 칼콘 유도체 합성 반응을 이용하여 플라보노이드 유도체를 합성할 수 있음을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 수산화기의 보호/탈보호 반응 및 알돌 축합반응에 의한 칼콘 유도체 합성 반응을 이용한 플라보노이드 유도체의 제조방법 및 그 중간체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 측면에 따라, (a) 하기 화학식 2의 화합물의 수산화기에 대한 선택적 보호화 반응에 의해 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계; (b) 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 알돌 축합반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계; (c) 화학식 5의 화합물을 고리화 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 및 (d) 화학식 6의 화합물을 탈보호화 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법이 제공된다.
<화학식 1>
Figure 112019004675196-pat00001
<화학식 2>
Figure 112019004675196-pat00002
<화학식 3>
Figure 112019004675196-pat00003
<화학식 4>
Figure 112019004675196-pat00004
<화학식 5>
Figure 112019004675196-pat00005
<화학식 6>
Figure 112019004675196-pat00006
식 중, R1은 수소 또는 메틸이고, R2는 메틸 또는 메틸메톡시(MOM)이고, R3는 벤질 또는 메틸메톡시이다.
일 구현예에서, 상기 화학식 4의 화합물은 4-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드; 및 벤질브로마이드 또는 클로로메틸 메틸 에테르를 반응시키는 수산화기의 보호화 반응에 의하여 제조될 수 있다.
일 구현예에서, R1이 수소이고, R2가 메틸이고, R3가 벤질일 수 있으며, 이 때, 상기 화학식 4의 화합물은 4-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드 및 벤질브로마이드를 반응시키는 수산화기의 벤질기 보호화 반응에 의하여 제조될 수 있고, 상기 단계(b)에서 용매로 디메틸포름아마이드를 사용할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 R1이 메틸이고, R2가 메틸메톡시이고, R3가 메틸메톡시일 수 있으며, 이 때, 상기 화학식 4의 화합물은 4-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드 및 클로로메틸 메틸 에테르를 반응시키는 수산화기의 메틸메톡시기 보호화 반응에 의하여 제조될 수 있고, 상기 단계(b)에서 용매로 에탄올을 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 하기 화학식 5-1의 화합물이 제공된다.
<화학식 5-1>
Figure 112019004675196-pat00007
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 하기 화학식 5-2의 화합물이 제공된다.
<화학식 5-2>
Figure 112019004675196-pat00008
본 발명에 의해, 수산화기의 보호/탈보호 반응 및 알돌 축합반응에 의한 칼콘 유도체 합성 반응을 이용한 플라보노이드 유도체의 제조방법에 의해, 벨루틴과 호모에리오딕티올 등의 플라보노이드 유도체를 화장품 등 산업에 활용하기 위한 원료로서 안정적으로 제공하기 위하여 대량생산에 적합한 화학 합성적 방법으로 제조할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 수산화기의 보호/탈보호 반응 및 알돌 축합반응에 의한 칼콘 유도체 합성 반응을 이용한 플라보노이드 유도체의 제조방법 및 그 중간체는 플라보노이드 유도체의 대량생산이 필요한 화장품 등 산업 분야에서 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 2'6'-디하이드록시-4'-메톡시아세토페논의 1H NMR이다.
도 2는 2'-(벤질옥시)-6'하이드록시-4'-메톡시아세토페논의 1H NMR이다.
도 3은 4-(벤질옥시)-3-메톡시벤즈알데하이드의 1H NM이다.
도 4는 (E)-3-(4-벤질옥시)-3-메톡시페닐)-1-(2-(벤질옥시)-6-하이드록시-4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온의 1H NMR이다.
도 5는 5-(벤질옥시)-2-(4-벤질옥시)-3-메톡시페닐)-7-메톡시-4H-크로멘-4-온의 1H NMR이다.
도 6은 벨루틴의 1H NMR이다.
도 7은 2'-하이드록시-4',6'-비스(메톡시메톡시)아세토페논 의 1H NMR이다.
도 8은 3-메톡시-4-(메톡시메톡시)벤즈알데하이드 의 1H NMR이다.
도 9는 (E)-1-(2-하이드록시-4,6-비스(메톡시메톡시)페닐)-3-(3-메톡시-4-(메톡시메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온의 1H NMR이다.
도 10은 2-(3-메톡시-4-(메톡시메톡시)페닐)-5,7-비스(메톡시메톡시)크로만-4-온의 1H NMR이다.
도 11은 호모에리오딕티올의 1H NMR이다.
본 발명은 (a) 하기 화학식 2의 화합물의 수산화기에 대한 선택적 보호화 반응에 의해 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계; (b) 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 알돌 축합반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계; (c) 화학식 5의 화합물을 고리화 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 및 (d) 화학식 6의 화합물을 탈보호화 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112019004675196-pat00009
<화학식 2>
Figure 112019004675196-pat00010
<화학식 3>
Figure 112019004675196-pat00011
<화학식 4>
Figure 112019004675196-pat00012
<화학식 5>
Figure 112019004675196-pat00013
<화학식 6>
Figure 112019004675196-pat00014
식 중, R1은 수소 또는 메틸이고, R2는 메틸 또는 메틸메톡시(MOM)이고, R3는 벤질 또는 메틸메톡시이다.
본 발명의 제조방법은 수산화기의 보호/탈보호 반응 및 알돌 축합반응에 의한 칼콘 유도체 합성 반응을 이용한 플라보노이드 유도체의 제조방법으로서, 하기 반응식 1로 요약될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112019004675196-pat00015
상기 단계(a)는 화학식 2의 화합물의 수산화기 중 한 개의 작용기만 선택적으로 보호기로 보호화 반응을 진행하여 화학식 3의 화합물을 합성하는 단계이다. 이 때, 보호기로는 벤질기 또는 메틸메톡시(MOM)기(R3)를 사용할 수 있다.
상기 단계(b)는 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 화합물과 알돌 축합반응시켜 칼콘 유도체인 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계이다. 이 때, 화학식 4의 화합물은 벤즈알데하이드 유도체인 4-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드를 벤질브로마이드 또는 클로로메틸 메틸 에테르와 반응시켜 수산화기를 벤질기 또는 메틸메톡시기(R3)로 보호화 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.
상기 단계(c)는 화학식 5의 화합물인 칼콘 유도체로부터 고리화 반응을 통해 화학식 6의 화합물을 합성하는 단계이다.
상기 단계(d)는 화학식 6의 화합물에서 보호기 탈보호화 반응을 시킴으로써 목표 화합물인 화학식 1의 화합물을 합성하는 단계이다.
일 구현예에서, 상기 식에서 R1이 메틸이고, R2가 메틸메톡시이고, R3가 메틸메톡시인 경우에는 화학식 1의 화합물은 벨루틴(하기 반응식 2에서 화학식 1-1의 화합물에 해당함)에 해당하며, 하기 반응식 2에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112019004675196-pat00016
벨루틴의 합성은 아세토페논 유도체인 4-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드로부터 반응식 2에 기재된 단계를 거쳐 제조되며, 요약하면 하기와 같다.
(a-1) 화학식 2-1의 화합물의 수산화기에 대한 선택적 보호화 반응에 의해 화학식 3-1의 화합물을 제조하는 단계;
(b-1) 화학식 3-1의 화합물을 화학식 4-1의 화합물과 알돌 축합반응시켜 화학식 5-1의 화합물을 제조하는 단계;
(c-1) 화학식 5-1의 화합물을 고리화 반응시켜 화학식 6-1의 화합물을 제조하는 단계; 및
(d-1) 화학식 6-1의 화합물을 탈보호화 반응시켜 화학식 1-1의 벨루틴을 제조하는 단계.
상기 단계(a-1)은 화학식 2-1의 화합물의 오쏘(ortho) 위치에 존재하는 두 개의 수산화기 중 한 개의 작용기만 선택적으로 벤질기(Bn)로 보호화 반응을 진행하여 화학식 3-1의 화합물을 합성하는 단계이다. 이 때, 화학식 2-1의 화합물은 단계(a-1-1)에 의해 제조될 수 있으며, 4-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드의 파라(para) 위치에 있는 수산화기의 선택적인 메틸화 반응에 의해서 화학식 2-1의 화합물을 합성한다. 단계(a-1)에서는 적절한 유기 용매(예를 들어, 디메틸포름아마이드)를 사용하여 적절한 반응온도(예를 들어, -10 ℃ ~ 10 ℃)에서 벤질브로마이드를 적하하여 반응을 진행시키고, 적하가 완료되면 온도를 상승시켜(예를 들어, 50 ~ 90 ℃), 반응을 종결시킬 수 있다.
상기 단계(b-1)은 화학식 3-1의 화합물을 화학식 4-1의 화합물과 알돌 축합반응시켜 칼콘 유도체인 하기 화학식 5-1의 화합물을 제조하는 단계이다. 이 때, 화학식 4-1의 화합물은 벤즈알데하이드 유도체인 4-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드를 벤질브로마이드와 반응시켜 수산화기를 벤질기로 보호화 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 단계(b-1)에서는 적절한 유기 용매(예를 들어, 디메틸포름아마이드)를 사용하여 적절한 반응온도(예를 들어, -10 ℃ ~ 10 ℃)에서 적절한 반응시간(예를 들어, 10분 ~ 5시간) 동안 반응시켜 칼콘 유도체인 화학식 5-1의 화합물을 얻을 수 있다.
<화학식 5-1>
Figure 112019004675196-pat00017
상기 단계(c-1)은 화학식 5-1의 화합물을 구리 촉매를 이용한 고리화 반응을 통해 화학식 6-1의 화합물을 합성하는 단계이다. 단계(c-1)에서는 적절한 유기 용매(예를 들어, 디메틸아세트아마이드)를 사용하여 적절한 반응온도(예를 들어, 110 ~ 150 ℃)에서 적절한 반응시간(예를 들어, 10 ~ 20시간) 동안 반응시켜 고리화 반응을 수행할 수 있다.
상기 단계(d-1)은 화학식 6-1의 화합물에서 팔라듐/카본을 이용하여 벤질기 탈보호화 반응을 시킴으로써 목표 화합물인 벨루틴을 합성하는 단계이다. 단계(d-1)에서는 적절한 유기 용매(예를 들어, 테트라하이드로퓨란)를 사용하여 팔라듐/탄소를 촉매로 추가하고 수소 분위기로 치환하여 벤질기 탈보호화 반응을 수행할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 식에서 상기 R1이 메틸이고, R2가 메틸메톡시이고, R3가 메틸메톡시인 경우에는 화학식 1의 화합물은 호모에리오딕티올(하기 반응식 3에서 화학식 1-2의 화합물에 해당함)에 해당하며, 하기 반응식 3에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112019004675196-pat00018
호모에리오딕티올의 합성은 아세토페논 유도체인 4-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드로부터 반응식 3에 기재된 단계를 거쳐 제조되며, 요약하면 하기와 같다.
(a-2) 화학식 2-2의 화합물의 수산화기에 대한 선택적 보호화 반응에 의해 화학식 3-2의 화합물을 제조하는 단계;
(b-2) 화학식 3-2의 화합물을 화학식 4-2의 화합물과 알돌 축합반응시켜 화학식 5-2의 화합물을 제조하는 단계;
(c-2) 화학식 5-2의 화합물을 고리화 반응시켜 화학식 6-2의 화합물을 제조하는 단계; 및
(d-2) 화학식 6-2의 화합물을 탈보호화 반응시켜 화학식 1-2의 호모에리오딕티올을 제조하는 단계.
상기 단계(a-2)는 화학식 2-2의 화합물의 2번과 4번 위치 위치에 존재하는 두 개의 수산화기에 선택적으로 메틸메톡시기(MOM)로 보호화 반응을 진행하여 화학식 3-2의 화합물을 합성하는 단계이다. 단계(a-2)에서는 적절한 유기 용매(예를 들어, 디클로로메탄)를 사용하여 적절한 반응온도(예를 들어, -15 ℃ ~ 5 ℃)에서 클로로메틸 메틸 에테르를 적하하여 반응을 진행시키고, 적하가 완료되면 온도를 상승시켜(예를 들어, 상온), 반응을 종결시킬 수 있다.
상기 단계(b-2)는 화학식 3-2의 화합물을 화학식 4-2의 화합물과 알돌 축합반응시켜 칼콘 유도체인 하기 화학식 5-2의 화합물을 제조하는 단계이다. 이 때, 화학식 4-2의 화합물은 벤즈알데하이드 유도체인 4-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드를 클로로메틸 메틸 에테르와 반응시켜 수산화기를 메틸메톡시기로 보호화 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 단계(b-2)에서는 적절한 유기 용매(예를 들어, 에탄올)를 사용하여 적절한 반응온도(예를 들어, -10 ℃ ~ 40 ℃)에서 적절한 반응시간(예를 들어, 5분 ~ 24시간) 동안 반응시켜 칼콘 유도체인 화학식 5-2의 화합물을 얻을 수 있다.
<화학식 5-2>
Figure 112019004675196-pat00019
상기 단계(c-2)는 화학식 5-2의 화합물을 고리화 반응을 통해 화학식 6-2의 화합물을 합성하는 단계이다. 단계(c-2)에서는 적절한 유기 용매(예를 들어, 에탄올)를 사용하여 아세트산 나트륨 존재 하에서 적절한 반응시간(예를 들어, 5 ~ 20시간) 동안 반응시켜 고리화 반응을 수행할 수 있다.
상기 단계(d-2)는 화학식 6-2의 화합물에서 산 용액을 이용해 메틸메톡시 탈보호화 반응을 시킴으로써 목표 화합물인 호모에리오딕티올을 합성하는 단계이다. 단계(d-2)에서는 적절한 유기 용매(예를 들어, 메탄올)를 사용하여 산 용액(예를 들어, 10% 염산 수용액)을 혼합하고 환류 교반하여 메틸메톡시기 탈보호화 반응을 수행할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1. 벨루틴의 합성
(1) 2'6'-디하이드록시-4'-메톡시아세토페논[2',6'-dihydroxy-4'-methoxyacetophenone]의 제조 (단계: a-1-1)
Figure 112019004675196-pat00020
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 아세톤 (20 mL)을 용매로 하여 2',4',6'-트리하이드록시아세토페논 (840 mg, 5 mmol), 탄산 칼륨 (691 mg, 5 mmol)을 혼합한 후 10 ℃에서, 디메틸 설페이트(630 mg, 5 mmol)을 적하 하였다. 1.5 시간 후 반응이 종결되면 물을 이용하여 염을 제거하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거한 후 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 2'6'-디하이드록시-4'-메톡시아세토페논 (219 mg, 24%)을 얻었다.
(2) 2'-(벤질옥시)-6'하이드록시-4'-메톡시아세토페논[2'-(benzyloxy)-6'-hydroxy-4'-methoxyacetophenone]의 제조 (단계: a-1)
Figure 112019004675196-pat00021
25 mL 둥근 바닥 플라스크에 디메틸포름아마이드 (3.3 mL)을 용매로 하여 2'6'-디하이드록시-4'-메톡시아세토페논 (182 mg, 1 mmol), 탄산 칼륨 (207 mg, 1.5 mmol)을 혼합한 후 0 ℃에서, 벤질브로마이드(180 mg, 1.05 mmol)을 적하 하였다. 적하가 끝난 뒤 70 ℃로 가열하여 12 시간 후 반응이 종결되면 물을 이용하여 염을 제거하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거한 후 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 2'-(벤질옥시)-6'하이드록시-4'-메톡시아세토페논 (123 mg, 45%)을 얻었다.
(3) 4-(벤질옥시)-3-메톡시벤즈알데하이드[4-(benzyloxy)-3-methoxybenzaldehyde]의 제조 (단계: b-1-1)
Figure 112019004675196-pat00022
25 mL 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 (15 mL)을 용매로 하여 4-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드 (456 mg, 3 mmol), 탄산 칼륨 (497 mg, 3.6 mmol)을 혼합한 후 0 ℃에서, 벤질브로마이드(615 mg, 3.6 mmol)을 적하 하였다. 적하가 끝난 뒤 70 ℃로 가열하여 2 시간 후 반응이 종결되면 물을 이용하여 염을 제거하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거한 후 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 4-(벤질옥시)-3-메톡시벤즈알데하이드 (626 mg, 85%)를 얻었다.
(4) ( E )-3-(4-벤질옥시)-3-메톡시페닐)-1-(2-(벤질옥시)-6-하이드록시-4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온[( E )-3-(4-(benzyloxy)-3-methoxyphenyl)-1-(2-(benzyloxy)-6-hydroxy-4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one]의 제조 (단계: b-1)
Figure 112019004675196-pat00023
10 mL 둥근 바닥 플라스크에 디메틸포름아마이드 (1.1 mL)을 용매로 하여 2'-(벤질옥시)-6'하이드록시-4'-메톡시아세토페논 (150 mg, 0.55 mmol), 수소화 나트륨 (60% in oil, 44 mg, 1.1 mmol)을 혼합한 후 0 ℃에서, 4-(벤질옥시)-3-메톡시벤즈알데하이드 (133 mg, 0.55 mmol)를 첨가하여 1 시간 후 반응이 종결되면 물을 이용하여 염을 제거하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거한 후 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 (E)-3-(4-벤질옥시)-3-메톡시페닐)-1-(2-(벤질옥시)-6-하이드록시-4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 (179 mg, 66%)를 얻었다.
(5) 5-(벤질옥시)-2-(4-벤질옥시)-3-메톡시페닐)-7-메톡시- 4H -크로멘-4-온[5-(benzyloxy)-2-(4-(benzyloxy)-3-methoxyphenyl)-7-methoxy- 4H -chromen-4-one]의 제조 (단계: c-1)
Figure 112019004675196-pat00024
10 mL 둥근바닥 플라스크에 디메틸아세트아마이드 (1 mL)을 용매로 하여 (E)-3-(4-벤질옥시)-3-메톡시페닐)-1-(2-(벤질옥시)-6-하이드록시-4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 (78 mg, 0.16 mmol), 요오드화구리 (7 mg, 25 mol%)을 혼합한 후 130 ℃에서 교반 한다. 16 시간 후 반응이 종결되면 물을 이용하여 반응을 종료한 뒤 에틸아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거한 후 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 5-(벤질옥시)-2-(4-벤질옥시)-3-메톡시페닐)-7-메톡시-4H-크로멘-4-온 (30 mg, 38%)를 얻었다.
(6) 벨루틴(velutin)의 제조 (단계: d-1)
Figure 112019004675196-pat00025
10 mL 둥근바닥 플라스크에 메탄올 (2 mL), 테트라하이드로퓨란 (2 mL)을 용매로 하여 5-(벤질옥시)-2-(4-벤질옥시)-3-메톡시페닐)-7-메톡시-4H-크로멘-4-온 (98 mg, 0.2 mmol), 팔라듐/탄소 (70 mg)을 혼합한 후 수소 분위기로 치환한다. 상온에서 12시간 교반 한 후 반응이 종결되면 셀라이트로 필터 하여 촉매를 제거한 후 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 벨루틴 (50 mg, 79%)을 얻었다.
실시예 2. 호모에리오딕티올의 합성
(1) 2'-하이드록시-4',6'-비스(메톡시메톡시)아세토페논[2'-hydroxy-4',6'-bis(methoxymethoxy)acetophenone]의 제조 (단계: a-2)
Figure 112019004675196-pat00026
25 mL 둥근바닥 플라스크에 디클로로메탄 (6 mL)을 용매로 하여 2',4',6'-트리하이드록시아세토페논 (504 mg, 3 mmol), 디이소프로필에틸아민 (852 mg, 6.6 mmol)을 혼합한 후 -5 ℃에서 클로로메틸 메틸 에테르(507 mg, 6.3 mmol)을 적하 한 뒤 상온에서 2시간 교반 하였다. 반응이 종결되면 물을 이용하여 염을 제거하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거한 후 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 2'-하이드록시-4',6'-비스(메톡시메톡시)아세토페논 (408 mg, 53%)을 얻었다.
(2) 3-메톡시-4-(메톡시메톡시)벤즈알데하이드[3-methoxy-4-(methoxymethoxy)benzaldehyde]의 제조 (단계: b-2-1)
Figure 112019004675196-pat00027
50 mL 둥근바닥 플라스크에 아세톤 (8 mL)을 용매로 하여 4-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드 (304 mg, 2 mmol), 탄산 칼륨 (552 mg, 4 mmol)을 혼합한 후 상온에서 클로로메틸 메틸 에테르(193 mg, 2.4 mmol)을 적하 한 뒤 2시간 교반 하였다. 반응이 종결되면 물을 이용하여 염을 제거하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거한 후 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 3-메톡시-4-(메톡시메톡시)벤즈알데하이드 (369 mg, 94%)을 얻었다.
(3) ( E )-1-(2-하이드록시-4,6-비스(메톡시메톡시)페닐)-3-(3-메톡시-4-(메톡시메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온[( E )-1-(2-hydroxy-4,6-bis(methoxymethoxy)phenyl)-3-(3-methoxy-4-(methoxymethoxy)phenyl)prop-2-en-1-one]의 제조 (단계: b-2)
Figure 112019004675196-pat00028
25 mL 둥근바닥 플라스크에 에탄올 (5 mL)을 용매로 하여 2'-하이드록시-4',6'-비스(메톡시메톡시)아세토페논 (408 mg, 1.6 mmol), 10% 수산화나트륨 수용액 (1.3 mL)을 혼합한 후 0 ℃에서 20분, 상온에서 한 시간 교반 한다. 3-메톡시-4-(메톡시메톡시)벤즈알데하이드 (312 mg, 1.6 mmol)을 첨가 한 뒤 상온에서 12시간 교반 하였다. 반응이 종결되면 물을 이용하여 염을 제거하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거한 후 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 (E)-1-(2-하이드록시-4,6-비스(메톡시메톡시)페닐)-3-(3-메톡시-4-(메톡시메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온 (528 mg, 77%)을 얻었다.
(4) 2-(3-메톡시-4-(메톡시메톡시)페닐)-5,7-비스(메톡시메톡시)크로만-4-온[2-(3-methoxy-4-(methoxymethoxy)phenyl)-5,7-bis(methoxymethoxy)chroman-4-one]의 제조 (단계: c-2)
Figure 112019004675196-pat00029
25 mL 둥근바닥 플라스크에 에탄올 (2.5 mL)을 용매로 하여 (E)-1-(2-하이드록시-4,6-비스(메톡시메톡시)페닐)-3-(3-메톡시-4-(메톡시메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온 (217 mg, 0.5 mmol), 아세트산 나트륨 (246 mg, 3 mmol), 물 (0.1 mL)을 혼합한 후 12시간 동안 환류 교반 하였다. 반응이 종결되면 물을 이용하여 염을 제거하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거한 후 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 2-(3-메톡시-4-(메톡시메톡시)페닐)-5,7-비스(메톡시메톡시)크로만-4-온 (132 mg, 66%)을 얻었다.
(5) 호모에리오딕티올(homoeriodictyol)의 제조 (단계: d-2)
Figure 112019004675196-pat00030
25 mL 둥근바닥 플라스크에 메탄올 (16 mL)을 용매로 하여 2-(3-메톡시-4-(메톡시메톡시)페닐)-5,7-비스(메톡시메톡시)크로만-4-온 (141 mg, 0.33 mmol), 10% 염산 수용액 (3.25 mL)을 혼합한 후 1시간 동안 환류 교반 하였다. 반응이 종결되면 물을 이용하여 반응을 종료한 뒤 에틸아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거한 후 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 호모에리오딕티올 (69 mg, 69%)을 얻었다.

Claims (10)

  1. (a) 하기 화학식 2의 화합물의 수산화기에 대한 선택적 보호화 반응에 의해 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 알돌 축합반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
    (c) 화학식 5의 화합물을 고리화 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (d) 화학식 6의 화합물을 탈보호화 반응시키는 단계
    를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    <화학식 1>
    Figure 112019004675196-pat00031

    <화학식 2>
    Figure 112019004675196-pat00032

    <화학식 3>
    Figure 112019004675196-pat00033

    <화학식 4>
    Figure 112019004675196-pat00034

    <화학식 5>
    Figure 112019004675196-pat00035

    <화학식 6>
    Figure 112019004675196-pat00036

    식 중, R1은 수소 또는 메틸이고, R2는 메틸 또는 메틸메톡시(MOM)이고, R3는 벤질 또는 메틸메톡시이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물이 4-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드; 및 벤질브로마이드 또는 클로로메틸 메틸 에테르를 반응시키는 수산화기의 보호화 반응에 의하여 제조되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, R1이 수소이고, R2가 메틸이고, R3가 벤질인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물이 4-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드 및 벤질브로마이드를 반응시키는 수산화기의 벤질기 보호화 반응에 의하여 제조되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  5. 제3항에 있어서, 단계(b)에서 용매로 디메틸포름아마이드를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 R1이 메틸이고, R2가 메틸메톡시이고, R3가 메틸메톡시인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물이 4-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드 및 클로로메틸 메틸 에테르를 반응시키는 수산화기의 메틸메톡시기 보호화 반응에 의하여 제조되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  8. 제6항에 있어서, 단계(b)에서 용매로 에탄올을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  9. 하기 화학식 5-1의 화합물:
    <화학식 5-1>
    Figure 112019004675196-pat00037
    .
  10. 삭제
KR1020190004960A 2019-01-15 2019-01-15 플라보노이드 유도체의 제조방법 및 그 중간체 KR102132339B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190004960A KR102132339B1 (ko) 2019-01-15 2019-01-15 플라보노이드 유도체의 제조방법 및 그 중간체

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190004960A KR102132339B1 (ko) 2019-01-15 2019-01-15 플라보노이드 유도체의 제조방법 및 그 중간체

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR102132339B1 true KR102132339B1 (ko) 2020-07-09

Family

ID=71602341

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020190004960A KR102132339B1 (ko) 2019-01-15 2019-01-15 플라보노이드 유도체의 제조방법 및 그 중간체

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR102132339B1 (ko)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20040087223A (ko) 2003-04-04 2004-10-13 학교법인 현동학원 한국산 겨우살이 유기추출물로부터 항암 화합물 베루틴과베투린 산의 정제 및 이 추출물의 제조방법
US20050208643A1 (en) 2004-03-01 2005-09-22 Claudia Schmidt-Dannert Flavonoids
CN102000054A (zh) * 2010-10-26 2011-04-06 天津医科大学 一种黄酮类似物、制备及其作为抗糖尿病药物的用途
CN105085218A (zh) * 2014-05-22 2015-11-25 中国医学科学院药物研究所 一类a环具有甲基的醌式查尔酮化合物，制法与抗炎活性
KR20170095970A (ko) 2014-12-23 2017-08-23 님 바이오테크 리미티드 항미생물 조성물
US20180216152A1 (en) 2014-07-01 2018-08-02 Symrise Ag Method for the biotechnological production of flavone glycoside dihydrochalcones

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20040087223A (ko) 2003-04-04 2004-10-13 학교법인 현동학원 한국산 겨우살이 유기추출물로부터 항암 화합물 베루틴과베투린 산의 정제 및 이 추출물의 제조방법
US20050208643A1 (en) 2004-03-01 2005-09-22 Claudia Schmidt-Dannert Flavonoids
CN102000054A (zh) * 2010-10-26 2011-04-06 天津医科大学 一种黄酮类似物、制备及其作为抗糖尿病药物的用途
CN105085218A (zh) * 2014-05-22 2015-11-25 中国医学科学院药物研究所 一类a环具有甲基的醌式查尔酮化合物，制法与抗炎活性
US20180216152A1 (en) 2014-07-01 2018-08-02 Symrise Ag Method for the biotechnological production of flavone glycoside dihydrochalcones
KR20170095970A (ko) 2014-12-23 2017-08-23 님 바이오테크 리미티드 항미생물 조성물

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMISTRY and BIODIVERSITY, 2012, Vol. 9, pp.162-169* *
日本藥學雜志, (1984), 104(12), pp1306-1308. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2561506C1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,7-ДИАЛКИЛ-2,3а,5а,7,8а,10а-ГЕКСААЗАПЕРГИДРОПИРЕНОВ
PL201272B1 (pl) Nowe pochodne fenolowe dwualkoksyetanali, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie
CN111630041A (zh) 桑色素及桑色素衍生物的合成
KR100565423B1 (ko) 이소플라반 유도체 또는 이소플라벤 유도체의 제조방법
JP6558968B2 (ja) エピカテキンを含むオリゴマー及びその製造方法
KR102132339B1 (ko) 플라보노이드 유도체의 제조방법 및 그 중간체
NO346902B1 (en) Chemical compounds
CN111170973B (zh) 一种苯并呋喃酮的合成方法
CN113735847A (zh) 一种盐酸小檗碱的合成制备方法
Arslan Synthesis and characterisation of new sulfonamide chalcones containing an azo group
CN105884585A (zh) 一种具有固态发光性质的杯[4]芳烃荧光染料的制备方法
JP2015500874A (ja) マグノロールおよびその誘導体を製造するための方法
US7049455B2 (en) Process for producing shogaols and intermediates for the synthesis thereof
JP4879030B2 (ja) ナフトピラン化合物の製造方法
CN105308014B (zh) 新的苯基萘酚衍生物
CN106946641A (zh) 一种制备反式二苯基乙烯类化合物的方法
Gurung et al. Synthesis and characterization of novel unnatural bichalcones
KR20190022533A (ko) 철 착물의 제조 방법 및 철 착물을 사용한 에스테르 화합물의 제조 방법
CN101977883A (zh) 2-羟基芳基醛化合物的制造方法
WO2004101543A1 (fr) Composes de coumarine, leur preparation et leur utilisation
CA2570533A1 (en) Substituted hydroxyacetophenon derivatives
CN108558818B (zh) 一种甲氧甲烯基化合物的制备方法
RU2792567C1 (ru) Способ получения (3bR*,7aR*,10bR*,14aR*-цис-14c,14d)-2,9-бис(пиридин-3-илметил)октадекагидро-1Н,8Н-2,3а,7b,9,10a,14b-гексаазадибензо[fg,op]тетрацена и его применение в качестве средства с цитотоксической активностью
CN103193607A (zh) 一种多磺酸根离子液体催化制备查耳酮及衍生物的方法
CN111747919B (zh) 一种5-羟基-2，2-二甲基-2h-苯并呋喃-6-甲醛的直接制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant