KR20040087223A - 한국산 겨우살이 유기추출물로부터 항암 화합물 베루틴과베투린 산의 정제 및 이 추출물의 제조방법 - Google Patents

한국산 겨우살이 유기추출물로부터 항암 화합물 베루틴과베투린 산의 정제 및 이 추출물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 기생식물에 속하는 한국산 겨우살이 비스쿰 알붐 콜로라툼 (Viscum album coloratum)로부터 분리된 제2도에 나타낸 구조식을 갖는 활성 화합물 베루틴 (=velutin; 5,4'-dihydroxy-7,3'-dimethoxyflavone)과 베투린 산 (betulinic acid) 및 상기 기생식물로부터 물 또는 에탄올 추출 및 실리카젤 크로마토그라피 등에 의해 분리, 정제하는 것을 포함하는 상기 화합물의 제조방법 및 이들 화합물의 항암활성에 관한 것으로, 상기 화합물은 항종양 활성을 가지는 기능성 식품, 식품첨가물 또는 의약소재로서 이용될 수 있다.

Description

한국산 겨우살이 유기추출물로부터 항암 화합물 베루틴과 베투린 산의 정제 및 이 추출물의 제조방법 {Isolation of velutin and betulinic acid isolated from the organic extract of Korean mistletoe and its anti-tumor activity}
기생식물의 일종인 비스쿰 알붐 콜로라툼은 겨우살이과 (Loranthaceae)에 속하며 한국명으로는 겨우살이로 불리우고 생약명으로는 지엽 (枝葉), 곡기생 (??寄生), 기생목 (寄生木), 또는 북상기생 (北桑寄生) 등으로 불리운다 (약품식물학 각론, 한국학습교재사, 1982년, 137쪽 및 한국의 자원식물, 서울대학교 출판부,1996년 1권 140쪽). 이 식물은 한국에서는 오대산, 지리산, 소백산 등 전국에 걸쳐 자생하며 민간에서는 간혹 요통, 고혈압, 부인병, 통경, 진정약 등에 이용하여 왔으나 기능성 식품 또는 의약품의 재료로서는 아직까지는 적극적으로 사용되고 있지는 않은 실정이다.
한국산 겨우살이에 함유된 화합물과 관련된 기존의 발명으로는 렉틴류가 있으나 상기 특허에서 게시된 화합물은 화학적으로 당단백질의 일종으로 본 특허에서 발명된 트리테르펜의 골격을 갖는 화합물 (베투린 산) 및 플라본의 골격을 갖는 화합물 (베루틴)과는 이화학적 성상이 전혀 다른 화합물이다. 또한 본 발명의 베루틴과 베투린 산에 대한 구조 및 이화학적 특성은 이미 다른 식물체에서 밝혀진 바 있으나 이 물질들이 겨우살이의 구성성분으로 암세포에 대해 강한 세포독성을 나타내며 그 활성의 기전이 caspase-3의 활성화에 의한 것임이 본 발명자에 의해 최초로 밝혀졌다.
한국산 겨우살이의 생물학적 특성은 다음과 같다.
서식지: 대한민국 전역의 해발 50∼1,100 m 지역 참나무, 팽나무, 오리나무, 밤나무 및 자작나무 등에 기생
특징: 상록성 기생관목이며 둥지모양으로 둥글게 자라고 지름 1 m에 달하는 것도 있다. 잎은 대생, 피침형이며 길이 3∼6 cm, 너비 6∼12 mm로 밑으로 갈수록 좁아진다.
본 발명자 등은 상기한 바와 같은 비스쿰 알붐 콜로라툼으로부터 상기 활성을 갖는 물질을 분리하기 위하여 노력한 결과 국내에서 수집한 본 식물의 디클로로메탄 추출물로부터 항암 활성을 갖는 화합물의 분리, 정제, 화학적 구조 결정 및 상기 활성을 갖는 화합물이 포함된 약학적, 식품학적 조성물의 추출방법을 확립하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 활성 화합물은 한국산 겨우살이 전초에서 추출, 분리, 정제함으로써 얻을 수 있으며 추출, 정제 및 분리는 예를 들어 다음과 같이 수행한다.
우선 한국산 겨우살이를 수집하여 이물질을 제거한 다음 식물체를 실온 내지 100℃, 바람직하게는 95℃에서 2시간 내지 24시간, 바람직하게는 5시간 동안 열수, 디클로로메탄, 또는 에탄올, 바람직하게는 95% 에탄올로 추출한 후 추출물을 동결건조, 증류, 또는 감압증류, 또는 스프레이 드라이에 의한 건조 후 열수 추출물, 에탄올, 또는 95% 에탄올로 추출한 경우에는 이들의 농축 건조물에 2내지 10배량, 바람직하게는 5배량의 디클로로메탄을 가하여 분배추출하고 디클로로메탄에 가용성인 성분을 모아 증류, 또는 감압증류, 또는 스프레이 드라이에 의한 건조 후 건조물을 얻는다.
상기 건조물을 실리카젤과 이동상으로서 벤젠-초산 에틸의 혼합용매를 사용하여 세 개에서 열 개, 바람직하게는 열 개의 분획으로 나누고 이 중에서 활성을 나타내는 분획에 대하여 다시 실리카젤과 이동상으로서 벤젠-초산 에틸의 혼합용매를 이용하여 두 개에서 여덟 개, 바람직하게는 두 개의 분획으로 나눈다. 이 가운데 항암활성을 나타나는 분획에 대하여 순수한 물질이 될 때까지 실리카젤 (이동상으로서 벤젠-초산 에틸의 혼합 용액) 및 고속 액체크로마토그라피 (고정상으로서는 역상 실리카젤, 이동상으로서는 물-메타놀, 또는 물-아세토 니트릴-초산, 바람직하게는 물-메타놀-초산의 혼합 용액)를 행하여 항암 활성물질 베루틴과 베투린 산을 얻는다.
상기 방법에 의해 분리된 화합물들을 NMR (핵자기 공명분석), MS (질량 분광분석) 등의 분석방법으로 분석하여 화합물들의 이화학적 성상 및 화학적 구조를 확인한 결과, 베루틴과 베투린 산임이 확인되었다.
본 발명의 화합물은 암세포에 대한 증식억제 활성 검정에서 탁월한 저해활성을 나타낸다. 따라서 본 발명에는 상기 항암 활성 화합물을 활성성분으로서 포함하는 약학적, 또는 식품학적 조성물이 제공된다. 이와 같은 활성을 나타내는 정제된 화합물 베루틴과 베투린 산의 이화학적 성질은 다음과 같으며 그 구조식은 제 2도에 도시하였다.
본 발명의 베루틴과 베투린 산은 상기한 바와 같은 이화학적 성질을 가지고 있으며 항암 활성을 가지는 화합물로 겨우살이 뿐 아니라 다른 식물류 및 균류에서도 발견될 수 있으며 따라서 본 발명의 상기 화합물에 대한 제조방법은 특히 겨우살이를 이용하는 방법에만 한정되는 것은 아니다.
가) 베루틴
1) 물질의 성상 황색 분말, 혹은 황색 침상 결정2) 분자량 (분자식) 314 (C17H48O3)이며 질량스펙트럼은 제5도에도시하였다.3) 정색반응 FeCl3에 양성, H2SO4에 양성 반응4) 수소 및 탄소 핵자기공명 DMSO-d 6용매에서 테트라메틸실란(TMS)을 표준물질로측정한 수소 핵자기 공명 스펙트럼을 제 3도에 나타내었으며 탄소 핵자기 공명 스펙트럼을 제4도에 나타내었다.5) 용해성 DMSO, 메타놀, 에탄올에 가용성이며 클로로포름, 벤젠,헥산, 물에 난용성이다.
나) 베투린 산
1) 물질의 성상 백색 분말, 혹은 백색 결정2) 분자량 (분자식) 456 (C30H14O6)3) 정색반응 FeCl3에 음성, H2SO4에 양성 반응4) 수소 및 탄소 핵자기공명 CDCl3용매에서 테트라메틸실란(TMS)을 표준물질로측정한 수소 핵자기 공명 스펙트럼을 제 6도에 나타내었으며 탄소 핵자기 공명 스펙트럼을 제7도에, DEPT스펙트럼을 제8도에 나타내었다.5) 용해성 클로로포름, 벤젠에 가용성이며 물, 메타놀에 난용성이다.
이러한 약학적, 또는 식품학적 조성물은 상기 활성 화합물과 함께 약제학적, 또는 식품학적으로 허용되는 부형제, 담체, 희석제 등을 포함할 수 있으며 쉽게 입수할 수 있는 성분들을 이용하여 공지의 방법에 따라 제제화할 수 있다. 제제의 제조시는, 활성 성분, 또는 활성 성분을 함유하는 추출물을 담체와 혼합하거나, 담체로 희석하거나, 캡슐, 사셰, 종이 또는 다른 용기의 형태인 담체 내에 담을 수 있다. 담체가 희석제의 역할을 할 경우에는, 활성 성분을 위한 비히클, 부형제 또는 매질로 작용하는 고체, 반고체, 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 제제는 정제, 환제, 분산제, 과립제, 엘릭서, 현탁제, 유화제, 용액, 시럽제, 에어로졸제, 연질 및 경질 젤라틴 캅셀제, 멸균 주사용액, 멸균 포장된 분말제, 연고, 또는 비스킷, 스틱형태의 과자류, 빵, 캔디, 음료 등의 형태일 수 있다.
적당한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알지네이트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 설탕시럽, 메틸셀룰로즈, 메틸 하이드록시 벤조에이트, 프로필 하이드록시 벤조에이트, 활석, 스테아트산 마그네슘 및 미네랄 오일 등이 있다. 조성물은 상기 성분들 외에도 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 환자에게 투여된 후 활성 성분을 급속하게, 지속적으로 또는 지연시켜 방출하도록 당분야의 공지 기술들을 이용하여 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학적, 또는 식품학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여될 수 있고, 활성 화합물은 광범위한 투여 범위에 대하여 유효하다. 예를 들어 활성 화합물의 1일 투여량은 통상적으로 체중 1 kg 당 약 0.1내지 20 mg 범위이며 기능성 식품으로 사용될 경우 물, 또는 에탄올 추출물로서 100 mg 내지 10 g의 범위다. 그러나, 실제적으로 투여되는 화합물의 양은 치료하려는 질환의 상태, 선택된 투여경로, 개별적인 환자의 연령, 체중 및 반응, 및 병의 중증도를 비롯한 관련상황에 비추어 의사, 또는 약사가 결정할 것이므로 상기 투여 범위는 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
본 발명은 비스쿰 알붐 콜로라툼 (Viscum album coloratum; 한국명 겨우살이)으로부터 분리 정제된 항암 활성을 갖는 베루틴과 베투린 산)의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적, 식품학적 조성물로서의 활성을 밝히는 것이다. 더욱 상세하게는 참나무, 오리나무, 팽나무 등에 기생하는 한국명 겨우살이로부터 항암 활성을 갖는 베루틴과 베투린 산 화합물, 상기 식물로부터 열수 추출, 에탄올 추출, 용해도 차, 실리카젤 및 고속액체 크로마토그라피 등에 의해 상기 화합물을 분리, 정제하는 것을 포함하는 상기 화합물의 제조방법 및 상기 화합물을 포함하는 약학적, 식품학적 조성물에 관한 것이다.
도 1은 한국산 겨우살이의 유기추출물로부터 생화학적 방법을 통해 베루틴과 베투 린 산을 정제하는 과정
도 2는 베루틴과 베투린 산의 화학적 구조식
도 3은 한국산 겨우살이에서 분리한 베루틴과 베투린 산의 화학적 구조
도 4는 베루틴의 탄소 핵자기 공명 스펙트럼
도 5는 베루틴의 질량 스펙트럼
도 6은 베투린 산의 수소 핵자기 공명 스펙트럼
도 7은 베투린 산의 탄소 핵자기 공명 스펙트럼
도 8은 베투린 산의 DEPT 스펙트럼
도 9는 한국산 겨우살이유래 베루틴과 베투린 산이 종양세포의 apoptosis를 유도하는 과정에서 세포내 caspase-3효소를 활성화시키는 작용
이하 본 발명을 하기 위한 실시예에 의해 상세히 설명하고자 하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
실시예 1 : 한국산 겨우살이로부터 항암 활성 물질 베루틴과 베투린 산이 함유된 추출물의 제조
신선한 한국산 겨우살이, 또는 그 풍건물 1 kg을 잘게 썰은 후 10리터 95% 에탄올에 넣고 95 ℃에서 3시간 동안 수욕상에서 3회 반복 추출한 후 여과지를 이용하여 식물체 조각을 제거하여 추출물만 얻었다. 이 추출물을 감압 여과, 또는 동결건조 후 건조물에 적당량의 물을 가하여 분산한 다음 10 리터의 디클로로메탄으로 3회 분배추출하고 이를 포화식염수로 세척 후 무수황산나트리움을 가하여 탈수하고 여과한 다음 여액을 감압 농축하여 항암활성 성분인 베루틴과 베투린 산이 함유된 디클로로메탄 가용성 추출물 38.9 g을 얻었다(제 1도).
실시예 2 : 베루틴과 베투린 산의 제조방법
상기 실시예 1에서 얻은 디클로로메탄 가용성 성분 38.9 g을 실리카겔 컬럼크로마토그라피 (벤젠 : 초산에틸 = 100 : 1에서 시작하여 제 1도에서 나타나듯이 최종 10 : 1이 되도록 용매의 기울기를 주어 용출)하여 fr. I부터 XI까지의 열한 개의 분획으로 나누고 그 중 항암 활성이 높은 fr. VIII 부분에 대하여 다시 정제를 시도하였다.
우선 fr. VIII에 대하여 실리카젤 컬럼 크로마토그라피 (벤젠 : 초산 에틸 = 10 : 1부터 1 : 1까지 농도기울기를 주어 용출, Merck사 Art. No. 9385, 1.8 x 44 cm)하여 fr. VIII-I 및 VIII-II의 두 개의 분획으로 나누고 fr. VIII-I에 대하여 고속 액체 컬럼 크로마토그라피 [컬럼; Merck사 μ-Bondapak C-18 (7.8 x 300 mm), 이동상; 100% 메타놀, 유속; 0.6 ml/min, 검출; 굴절률 광도계]하여 베투린 산 12 mg을 얻었다.
한편 fr. VIII-II를 실리카겔 컬럼크로마토그라피 (벤젠 : 초산에틸 = 5 : 1, Merck 사 Art. No. 9385, 1.8 x 44 cm)한 다음, 메타놀-클로로포름 혼합용매에서 재결정화하여 황색의 침상 화합물 베루틴 4 mg을 순수분리하여 화학구조를 결정하였다(제 2도). 또한 베투린에 대해 수소 핵자기 공명 스펙트럼(제 4도), 탄소 핵자기 공명 스펙트럼(제 4도) 및 질량 스펙트럼(제 5도)을 통해, 베투린 산은 수소 핵자기 공명 스펙트럼(제 6도), 탄소 핵자기 공명 스펙트럼(제 7도) 및 DEPT 스펙트럼(제 8도)을 통해 구조를 확인하였다.
실시예 3 : 활성 성분의 암세포에 대한 세포독성
암세포에 대한 세포독성의 활성 측정은 NIH3T3 암세포주에 대하여 실시하였으며 실시방법은 다음과 같다. 즉, 96-well plate에 well당 2.5×104개의 암세포를 함유하는 액 50㎕를 넣고 여기에 베루틴과 베투린 산이 적당량 함유된 EMEM-5% FBS액 50㎕를 가한 다음 37℃에서 36시간동안 배양한 다음 Cell Counting Kit (일본 Dojindo사 제품)을 사용하여 세포의 성장 저해활성을 %로 나타내었다. 그 결과 표 1에 나타낸 바와 같이 베루틴과 베투린 산은 각각 75 및 18.75μg/ml 농도에서 암세포의 성장을 50% 억제하였다.
표 1. 베루틴과 베투린 산의 NIH3T3 암세포에 대한 증식 억제효과
Compound IC50(㎍/ml)*1
VD-2 (velutin) 75.00
VD-6 (betulinic acid) 18.75
*150% 암세포 생장 유효 저지 농도
한편 이들 물질에 의한 암세포 상해활성을 세포 형태학적 관점에서 검토한결과, apoptosis에 의한 세포사인 것으로 확인되어 apoptosis유도에 관련한 세포내 caspase-3의 활성을 조사하기 위하여 이미 본 발명자가 한국산 겨우살이에서 분리한 암세포 apoptosis유도활성을 지니는 VD-3와 효소활성을 비교분석하였다. 그 결과, 베루틴(VD-2) 및 베투린 산(VD-6)을 암세포에 처리할 경우 caspase-3의 효소활성을 증가시키는 것으로 판명되었다(제 9도). 이상의 결과로부터 베루틴과 베투린 산은 caspase-3효소의 활성화를 통해 암세포로부터 apoptosis를 유도하는 것으로 밝혀졌다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명은 한국산 겨우살이유래 베루틴과 베투린 산의 항암활성에 관한 것으로 본 발명에 따른 암세포 apoptosis유도활성은 한국산 겨우살이 유기추출물에 의한 것이다. 본 발명에서는 한국산 겨우살이로부터 베루틴과 베투린 산 및 이들 물질을 포함하는 유기 추출물에 관련하는 것으로, 한국산 겨우살이에 함유되어 있는 항암물질의 분리법과 그 추출분획의 제조방법을 제시하고 있다. 또한 본 발명에서는 베투린과 베루틴 산에 의한 암세포 apoptosis유도의 작용기전에 caspase-3효소의 활성화가 관련되어 있음을 밝혔다. 이들 물질은 암세포의 apoptosis를 유도할 수 있는 화합물로서 기능성 식품 또는 식품첨가물로서 이용될 수 있으며, 특히 항암제로서의 응용과 암에 대한 항암요법의 보조제로서 응용할 수 있는 약학적 조성물로서 암의 예방과 치료에 사용할 수 있는 주사제로서 사용이 가능하다.

Claims (5)

  1. 한국산 겨우살이에서 분리한 항암활성을 갖는 베루틴의 분리법
  2. 한국산 겨우살이에서 분리한 항암활성을 갖는 베투린 산의 분리법
  3. 제 1항 및 제 2항에 있어서, 이들 항암물질을 포함하는 한국산 겨우살이 착즙액과 유기용매 추출물
  4. 베루틴 또는 베투린 산을 포함하는 한국산 겨우살이 추출물을 이용한 항암활성을 가지는 기능성 식품 및 식품 첨가물
  5. 베루틴 또는 베투린 산을 포함하는 한국산 겨우살이 추출물을 이용한 항암활성을 가지는 약학적 조성물
KR1020030021503A 2003-04-04 2003-04-04 한국산 겨우살이 유기추출물로부터 항암 화합물 베루틴과베투린 산의 정제 및 이 추출물의 제조방법 KR100659771B1 (ko)

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