KR20100054653A - 감잎으로부터 얻은 에이엠피케이를 활성화 시키는 트리터페노이드계 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 비만 또는 당뇨의 예방과 치료용 조성물 - Google Patents
감잎으로부터 얻은 에이엠피케이를 활성화 시키는 트리터페노이드계 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 비만 또는 당뇨의 예방과 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 감잎 유래의 AMP-활성 단백질키나제 효소(AMP-activated protein kinase; AMPK)를 활성화 시키는 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 비만 예방과 치료용 조성물에 관한 것으로, 감잎을 에탄올 추출한 후 크로마토그래피를 이용하여 순수 분리 정제하여 얻은 AMPK 활성화 화합물과 이를 유효성분으로 함유하는 비만 또는 당뇨병의 예방과 치료 용도에 관한 것이다.
감잎, AMP-활성 단백질키나제 효소, 비만, 당뇨
Description
본 발명은 감잎으로부터 얻은 AMP-활성 단백질키나제 효소 (AMP-activated protein kinase; AMPK)를 활성화 시키는 트리터페노이드계 화합물 및 이를 포함한 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는, 감나무 (Diospyros kaki)의 잎으로부터 AMPK 효소를 활성화하여 비만 또는 당뇨의 예방과 치료 작용이 있는 바비너빅산 (1), 24-하이드록시우르솔릭산 (2) 및 이를 유효성분으로 함유하는 비만 예방과 치료 조성물에 관한 것이다.
최근 경제발전에 따른 생활수준의 향상으로 인하여 위생환경이 개선되고 식생활의 향상으로 섭취 열량 또한 급속한 증가가 이루어지고 있다. 그러나 음식으로 섭취 열량이 증가하는 반면 운동 부족 등으로 소비되는 열량이 적어 비만이 증가하는 경향을 보이고 있다. 비만은 젊은이들에게 있어서 마른 체형을 좋아하는 미용적 인 모습을 해칠 뿐만 아니라 비만이 지속됨으로써 여러 가지 질환, 즉, 고혈압, 당뇨, 고지혈증, 관상동맥질환 등과 같은 성인병을 비롯하여 유방암, 자궁암 및 대장암 등을 야기하는 것으로 보고 되면서 이제는 치명적인 질병으로 취급되고 있다[J. Biol. Chem., 273, 32487-32490 (1998); Nature, 404, 652-660 (2000)].
현재 비만을 치료하는 치료제로는 크게 중추 신경계에 작용하여 식욕에 영향을 주는 약제와 위장관에 작용하여 흡수를 저해하는 약물로 나누어 볼 수 있다. 중추 신경계에 작용하는 약물로는 각각의 기전에 따라 세로토닌 (5-HT) 신경계를 저해하는 펜플루라민, 덱스펜플루라민 등의 약물, 노르아드레날린 신경계를 통한 에페드린 및 카페인 등의 약물 및 최근에는 세로토닌 및 노르아드레날린 신경계에 동시 작용하여 비만을 저해하는 시부트라민 등의 약물들이 시판되고 있다. 이외에도, 위/장관에 작용하여 비만을 저해하는 약물로 장관 리파제를 저해하여 지방의 흡수를 줄여 주는 비만 치료제로 허가된 오를리스타트 등이 대표적인 약물로 사용되고 있다. 그러나 기존에 사용되어온 약물 중 펜플루라민 등의 약물은 부작용으로 원발성 폐고혈압이나 심장 판막병변을 일으켜 최근에 사용이 금지되었으며, 다른 약물들도 혈압감소나 유산산혈증 등의 문제점이 발생하여 심부전, 신질환 등의 환자에는 사용하지 못하는 문제점이 있다.
따라서 비만 치료를 위한 보다 개선된 방법을 찾기 위하여 최근 에너지 대사를 조절하는 기전에 관심을 갖게 되고 이쪽 계열의 화합물이 보다 높은 안전성(낮은 독성)을 갖아야 한다는 전제아래 천연물로부터 AMPK 효소를 활성화하는 약물을 탐색하게 되었다.
AMPK는 세포의 영양상태나 운동, 스트레스 등에 의해 변화하는 세포의 에너지 상태(ATP/AMP ratio)에 반응하여 그 활성이 조절되는 인산화 효소로 세포의 에너지 대사에 관여하는 여러 가지 효소들의 인산화를 조절함으로써 글루코스 이동(glucose transport), 지방산 합성(fatty acid synthesis), 콜레스테롤 생합성(cholesterol synthesis) 등의 다양한 생리작용에 영향을 미치는 것으로 알려진 효소이다[Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 47, 185-210 (2007)].
최근의 보고에 의하면 운동에 의하여 촉진되는 근세포에서의 glucose uptake에 AMPK가 관여함이 밝혀졌으며 AMPK는 일반적으로 세포내에서 에너지 준위를 모니터하는 센서(sensor) 역할을 담당하고 있는 것으로 밝혀지고 있다. 운동을 하거나 허기진 상태에서 근육세포, 간세포 그리고 지방세포는 필요한 에너지를 공급하기 위하여 지방, 글리코겐 등의 합성을 억제하며, 저장물질(지방)로부터 지방분해를 통하여 몸에서 필요한 에너지를 생성케 하는 역할을 수행한다. 또한, 이 효소는 지방세포로부터 분비되는 렙틴(leptin)과 아디포넥틴(adiponectin)의 세포내 신호전달물질로도 알려져 있다.
특히, 아디포넥틴은 비만인 사람의 혈중에서 정상체중의 사람에 비교하여 낮은 농도로 측정되는 것으로 보아, 비만으로 기인한 인술린저항성과 높은 관계가 있을 것으로 추정되며 따라서 AMPK 활성화 물질은 비만의 훌륭한 약물목표점으로 부상하고 있다[Nat. TeV Mol Cell Biol., 8(10), 774-785 (2007)].
지금까지 경구용 당뇨병 치료용으로 사용하여 왔으나 그 기전을 모르고 있었던 메트포민(metformin)의 약물목표점이 AMPK 활성과 관련성이 밝혀지고부터 많은 기업들이 이들을 목표점으로 약물을 개발하여 왔으며, 2008년에 호주의 가르반 의학연구소 팀은 '화학 & 생물학저널'에 발표한 연구결과 비터멜론(bitter melon)에서 추출한 4가지 성분이 체내 대사를 조절하는데 관여하는 것으로 잘 알려진 단백질 효소인 'AMPK'를 활성화하는 것으로 보고하였다 [Chem. Biol., 15(5), 263-273 (2007)].
일반적으로 새로운 성분의 약제를 개발하기 위한 여러 가지 방법 중, 기존 약제의 실험적 변형에 의한 노력보다는 전통 의학에서 사용되고 있는 천연물 약제들로부터 새로운 활성 성분을 발견할 수 있는 가능성이 매우 높으며 이러한 활성 성분들은 오랫동안 사용되어 왔기 때문에 약물들에 의한 독성 염려가 적은 장점이 있다.
감나무(Diospyros kaki)는 감나무과의 낙엽활엽교목으로 높이 15m 정도 자라며 잎은 달걀꼴 또는 넓은 타원형으로 어긋나고 혁질이며, 잎 뒷면은 녹색이고 광택이 난다. 열매는 장과이며 원형이나 난원형 또는 편구형으로 가을에 오렌지색이나 주황색으로 변한다. 원산지는 한국, 일본, 중국 등으로 알려져 있다. 감나무 잎은 감잎차로 만들어 복용하며 예로부터 감잎차는 고혈압예방에 좋으며, 이뇨작용이 있어 당뇨병 뇌출혈에도 효과가 있는 것으로 보고되고 있다. 특히 감잎에는 비타민 C의 함유량이 레몬의 약 20배나 되는 것으로 보고되고 있다. 대한민국특허 제10-0459672호에는 감잎, 메밀 등의 추출물을 이용하여 동물의 체중감량을 위한 조성물 특허가 있으며, 대한민국특허 제10-0591791호에는 비만 억제용 음료, 대한민국특허 제10-0597282호에는 비만 억제용 샐러드에 관한 용도로서의 감잎의 추출물이 보고 되었다. 하지만, 감잎 식물 내에서 생리활성을 나타내는 유효물질의 구조를 보고한 예는 없다.
따라서 본 발명의 목적은 감잎으로부터 순수하게 분리 정제하여 얻은 AMPK 활성화 작용을 갖고 또는/그리고 비만 또는 당뇨의 예방과 치료 효과를 나타내는 화합물을 제공함에 있다.
본 발명의 다른 목적은 감잎으로부터 순수하게 분리 정제하여 얻은 AMPK 활성화 작용을 갖는 비만 또는 당뇨의 예방과 치료 화합물을 유효성분으로 함유하는 조성물을 제공함에 있다.
본 발명자들은 상기와 같은 점을 감안하여 각종 자생식물 및 한약재를 채집하여 AMPK 활성화 작용의 조사과정을 통하여 탐색하여 감잎을 후보식물로 선정하였다. 이 후, 감잎을 에탄올로 추출한 후 크로마토그래피를 이용하여 순수 분리 정제하고 화학구조 및 물리화학적 특성규명을 통하여 구조를 확인한 다수의 트리터페노이드계 화합물 중 하기 화학식 1의 바비너빅산, 하기 화학식 2의 24-하이드록시우르솔릭산이 높은 AMPK 활성화 작용을 가짐을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
상기 화합물은 비만 또는 당뇨의 치료 물질, 비만 또는 당뇨의 예방 물질 및 AMPK 활성화용 약제 물질 중에서 선택되는 적어도 하나의 용도로 사용되는 것을 특징으로 한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화합물은 감잎으로부터 유래된 것일 수 있다. 상기 화합물은 감잎의 에탄올 추출물로부터 유래된 것일 수 있다. 본 발명에 따른 AMPK 활성화용 약제 조성물은, 상기한 화합물들 중 적어도 하나의 화합물을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 비만 예방 또는 치료용 조성물은 상기한 화합물들 중 적어도 하나의 화합물을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 화합물은 감잎을 마쇄한 후 에탄올로 추출하고 크로마토그래피를 이용 하여 AMPK 활성화용 트리터페노이드계 화합물을 순수하게 분리 정제하는 단계; 상기 단계에서 얻은 트리터페노이드계 화합물의 화학구조 및 물리화학적 특성을 조사하는 단계; 상기 단계의 화합물을 고압속액체크로마토그래피법 (HPLC)을 이용하여 분석하는 단계; 상기 단계의 화합물의 AMPK 활성화를 조사하는 단계; 및 상기 단계에서 얻은 화합물을 포함하는 분획물의 경구투여에 의한 동물 실험단계를 포함하는 제조 과정을 통해 얻어질 수 있다.
본 발명자들은 물리화학적 특성 및 핵자기공명 스펙트럼의 해석으로부터 본 발명에 따른 화합물은 바비너빅산 (1), 24-하이드록시우르솔릭산 (2)임을 알았고 이들 화합물이 AMPK 활성화 작용 및 이들 화합물을 포함하는 분획물의 경구투여에 의한 동물효능 효과를 규명하였다.
본 발명에 따른 AMPK 활성화 화합물은 감잎으로부터 유기용매(알코올, 에테르, 아세톤 등)에 의한 추출, 헥산과 물의 분배, 칼럼크로마토그래피에 의한 방법 등, 식물체 성분의 분리 추출에 이용되는 공지의 방법을 단독 또는 적합하게 조합하여 용이하게 얻을 수가 있다. 조추출물은 필요에 따라서 상법에 따라서 더욱 정제할 수 있다.
본 발명에서 사용하는 크로마토그래피에는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (silica gel column chromatography), 엘에이취-20 칼럼 크로마토그래피(LH-20 column chromatography), 박층 크로마토그래피(TLC; thin layer chromatography) 및 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography) 등이 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 트리터페노이드계 화합물은 AMPK 활성화에 작용하므로 비만 또는 당뇨의 예방과 치료에 효능이 있으므로 생체 내 이용성이 높아서 유리하게 활용할 수 있다.
본 발명에 따른 트리터페노이드계 화합물은 감잎으로부터 쉽게 분리할 수 있을 뿐만 아니라 안정도도 높으므로 식품, 의약품의 첨가제로 이용할 수 있다.
본 발명에 따른 추출물을 포함하는 약학조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 추출물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화 할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외 에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 활성성분의 투여량은 치료 받을 대상의 연령, 성별, 체중과, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.001 ㎎/㎏/일 내지 대략 2000 ㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 0.1 ㎎/㎏/일 내지 100 ㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명의 추출물은 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 추출물은 독성 및 부작용은 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있는 약제이다.
또한, 본 발명은 상기 감잎 추출물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 비만 예방을 위한 건강 기능 식품을 제공한다. 본 발명의 건강기능식품은 정제, 캡슐제, 환제 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 본 발명의 화합 물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강 기능성 식품류 등이 있다. 상세하게는, 본 발명은 감잎 추출물을 유효성분으로 함유하는 추출물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 비만 또는 당뇨의 예방 및 치료용 건강 기능 식품을 제공한다.
본 발명에 따른 바비너빅산 (1) 및 24-하이드록시우르솔릭산 (2)은 세포내에서 AMPK 효소를 활성화하여 에너지 대사과정에 대한 작용을 통하여 비만 또는 당뇨의의 예방과 치료의 효과를 기대할 수 있다.
또한 한약재 및 식용차등의 식품원료로 사용되어 왔던 천연물 감잎 중으로부터 추출 분리 정제한 것이므로 세포 독성이 적어 의약품, 화장품 및 식품 산업 등에 매우 유용하게 사용 및 응용될 수 있다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해질 수 있도록 그리고 당업자에게 본 발명의 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 제공되어 지는 것이다.
<실시예 1 : 트리터페노이드계 화합물의 분리 및 정제>
건조된 감잎 5 ㎏을 잘게 부순 후 에탄올 15 ℓ에 1주일간 실온에서 추출하였다. 상기 에탄올 추출물(이하, ‘A 분획’이라 칭함)을 감압농축한 후 이 추출물을 물로 현탁한 후 n-헥산(이하, ‘B 분획’이라 칭함), 에틸 아세테이트(이하, ‘ C 분획’이라 칭함), 부탄올(이하, ‘D 분획’이라 칭함)로 순차적으로 용매분획 한 다음 각각의 용매분획에 대하여 AMPK 활성을 측정한 결과, 에틸 아세테이트 분획(C 분획)에서 강한 활성을 나타내었다. 에틸 아세테이트 분획(152 g)을 헥산-에틸 아세테이트 (5:1 → 1:1)의 용매구배 조건으로 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 실시하여 3개의 분획을 얻었다 (fr. 1-3). 이 분획들 중 강한 활성을 나타내는 fr. 3을 MeOH-H2O 혼합용매를 2:8, 5:5, 8:2 및 10:0의 단계적 구배 조건으로 역상(RP-18) 컬럼크로마토그래피를 실시하여 다시 3개의 소분획을 얻었다. 각 분획의 1H-NMR 분석결과 트리터페노이드계 성분들의 특징적인 피크들이 관찰됨을 확인하였다. 차이가 나타났으므로 이 두 분획에 대하여 활성물질 분리를 시도하였다. Fr. 3-1 (21.7 g) 분획에 대하여 0.1% formic acid를 포함한 MeOH-H2O (0-25 min: 72% MeOH, 45 min: 90% MeOH, 55 min: 100% MeOH)을 사용하여 HPLC [Optima Pak C18 column 20×150 mm; 10 μm 입자 크기 2 ㎖/min; UV detection: 205 nm]를 실시하여 화합물 3 (94 ㎎, tR = 18.8 min), 화합물 1 (39 ㎎, tR = 21.2 min), 화합물 4 (208 ㎎, tR = 25.4 min) 및 화합물 2 (62 ㎎, tR = 27.2 min)을 얻었다. 이때 도 1의 HLPC 분석 스펙트럼이 사용되었다. 도 1은 감잎으로부터 활성을 갖는 화합물을 분석하기위한 HPLC 분석 스펙트럼을 나타낸 것이다. Fr. 3-2(13.8 g)에 대해서도 MeOH-H2O (0-40 min: 80% MeOH, 60 min: 90% MeOH, 65 min: 100% MeOH)을 사용하여 화합물 5 (4.8 ㎎, tR = 28.3 min), 화합물 6 (28 ㎎, tR = 35.6 min)을 얻었다. 한편, Fr. 3-3 분획 (14.5 g)의 일부를 취하여 MeOH-H2O을 전개용매로 사용하여 화합물 7 (46 ㎎, tR = 43.2 min)을 분리하였다.
<실시예 2 : 트리터페노이드계 화합물의 물리화학적 특성 및 화학구조 분석>
상기 감잎으로부터 분리한 화합물들 중 AMPK 활성을 나타내는 화합물 4 와 7 의 화학적 구조를 정리하였다. 두 화합물은 흰색 고체로 획득되었으며 EI-mass를 사용하여 얻은 분자량 및 핵자기 공명 분석의 1H, 13C-NMR 분석 결과를 토대로 하기에 보인 바와 같이 분자식을 결정하였으며, 분자식이 결정된 화합물의 구조는 추가적인 핵자기공명(NMR) 분석을 통하여 1H-NMR, 13C-NMR, 호모-코지(HOMO-COSY), HMQC(1H-Detected heteronuclear Multiple-Quantum Coherence), HMBC(Heteronuclear Multiple-Bond Coherence), DEPT(Distortionless Enhancement by Polarization) 스펙트럼을 얻고, 분자구조를 결정하였다. 화합물 1-7 은 비슷한 골격을 갖는 화합물임을 NMR 분석 결과를 토대로 예상할 수 있었으며 이를 기초로 하여 화합물 1 (diospyric acid A), 화합물 2 (diospyric acid B), 화합물 3 (coussaric acid), 화합물 4 (barbinervic acid), 화합물 5 (19α,24-dihydroxyurs-12-ene-3-one-28-oic acid), 화합물 6 (rotungenic acid) 및 화합물 7 (24-hydroxyursolic acid)로 구조결정 하였다.
AMPK 활성을 나타내는 바비너빅산과 24-하이드록시우르솔릭 산의 질량분석 및 핵자기공명 측정 결과는 하기와 같으며, 상기 감잎 추출물로부터 분리한 물질은, 상기한 화학식을 갖는 트리터페노이드계 화합물로 동정하였다.
(a) 바비너빅산 (barbinervic acid): 백색 무정형 분말; [α]25 D +49.4; IR (KBr) ν max3415, 2990, 1720, 1660, 1450, 1100cm1; 1H NMR (C5D5N, 500 MHz) δ 5.61 (1H, br s, H-12), 4.70 (1H, br s, H-3), 4.09 and 3.82 (each 1H, d, J=10.8Hz, H-24), 3.04 (1H, s, H-18), 1.94 (1H, m, H-9), 1.69 (1H, m, H-5), 1.64 (3H, s, H-27), 1.61 (3H, s, H-29), 1.41 (3H, s, H-23), 1.11 (3H, s, H-26), 1.09 (3H, d, J=6.0Hz, H-30), 0.97 (3H, s, H-25). 13C NMR (C5D5N, 125 MHz) δ 34.0 (C-1, t), 26.5 (C-2, t), 70.0 (C-3, d), 44.0 (C-4, s), 50.1 (C-5, d), 19.2 (C-6, t), 34.1 (C-7, t), 40.6 (C-8, s), 47.8 (C-9, d), 37.5 (C-10, s), 24.3 (C-11, t), 128.1 (C-12, d), 140.1 (C-13, s), 42.1 (C-14, s), 29.3 (C-15, t), 26.4 (C-16, t), 48.3 (C-17, s), 54.6 (C-18, d), 72.7 (C-19, s), 42.4 (C-20, d), 27.0 (C-21, t), 38.5 (C-22, t), 23.7 (C-23, q), 65.7 (C-24, t), 16.0 (C-25, q), 17.2 (C-26, q), 24.5 (C-27, q), 180.6 (C-28, s), 27.1 (C-29, q), 16.8 (C-30, q).
(b) 24-하이드록시우르솔릭 산 (24-hydroxyursolic acid): 백색 무정형 분말; [α]25 D +33.4; IR (KBr) ν max3400, 2990, 1710, 1650, 1460, 1090 cm1; 1H NMR (C5D5N, 500 MHz) δ 5.50 (1H, br s, H-12), 3.66 (1H, m, H-3), 4.50 and 3.67 (each 1H, d, J=11.0Hz, H-24), 2.65 (1H, brd, J=11.0Hz, H-18), 1.57 (3H, s, H-23), 1.24 (3H, s, H-27), 1.03 (3H, s, H-26), 1.02 (3H, s, H-29), 0.97 (3H, d, J=6.0, H-30), 0.88 (3H, s, H-25). 13C NMR (C5D5N, 125 MHz) δ 39.2 (C-1, t), 29.0 (C-2, t), 80.6 (C-3, d), 43.6 (C-4, s), 56.8 (C-5, d), 19.5 (C-6, t), 34.3 (C-7, t), 40.4 (C-8, s), 48.4 (C-9, d), 37.8 (C-10, s), 24.2 (C-11, t), 125.9 (C-12, d), 139.6 (C-13, s), 42.8 (C-14, s), 28.8 (C-15, t), 25.3 (C-16, t), 48.5 (C-17, s), 53.9 (C-18, d), 39.8 (C-19, d), 39.9 (C-20, d), 31.4 (C-21, t), 37.4 (C-22, t), 24.0 (C-23, q), 65.0 (C-24, t), 16.5 (C-25, q), 17.7 (C-26, q), 24.3 (C-27, q), 180.3 (C-28, s), 17.9 (C-29, q), 21.8 (C-30, q).
<실시예 3 : 감잎 추출 분획과 트리터페노이드계 화합물 1-7의 AMPK 활성화 작용의 측정>
감잎 추출물 분획과 이로부터 분리 정제한 화합물 1-7의 AMPK 활성화 효능을 측정하기 위하여 C2C12 myoblast cell line을 사용하여 측정하였다. C2C12 세포를 6 wells 플레이트에 접종한 후 10% FBS + DMEM 배지를 사용하여 배양시킨 후 분화를 유도하기 위하여 1% FBS를 포함한 DMEM 배지로 치환하였다. 세포의 분화를 확인한 후 16시간동안 serum free DMEM 배지로 starvation 후에 정해진 농도의 시료를 처리한 후 2시간동안 배양한 후에 2SDS sample buffer로 수획 후 sonification을 통하여 protein lysate를 얻었다. 그리고 10% SDS-PAGE 전기영동을 실시하고 semi- dry transfer 기기를 이용하여 PVDF transfer membrane에 단백질을 transfer하였다. Transfer된 단백질을 5% skim milk로 1시간 동안 상온에서 blocking 후 total AMPK와 phospho-AMPK(Thr172) 항체를 이용하여 4℃에서 overnight incubation 한 후 0.1% tween-20이 첨가된 TBS buffer로 3번 washing 후 anti-mouse HRP secondary antibody를 이용하여 immunoblot을 수행하였다. 에너지 대사과정에서 AMPK 활성의 증가는 ACCs(acetyl-CoA carboxylase1 과 2)의 인산화를 증가시키는 것으로 알려져 있으므로 AMPK 활성화를 확인하기 위하여 동일한 방법으로 수득한 단백질을 이용하여 phospho-ACCs를 확인하였다.
감잎 추출물 분획과 이로부터 분리한 트리터페노이드계 화합물 (1－7)의 AMPK 활성화 작용을 특정한 결과는 표1 과 도 2 에 나타내었다.
표1 은 본 발명 실시예 1의 감잎 추출 용매분획에 대한 AMPK 활성화 측정 결과로서 감잎 에탄올 추출물을 물로 현탁 시킨후 에틸아세테이트로 추출한 분획에서 가장 강한 AMPK 활성을 보여주었다.
[표 1] 감잎 용매 추출물의 AMPK 활성화 농도 비교
| 감잎 용매분획(실시예 1) |
AMPK 활성화 농도 (㎍/㎖) |
| 에탄올 추출물 (A 분획) |
200 |
| n-헥산 (B 분획) |
- |
| 에틸 아세테이트 (C 분획) |
50 |
| 부탄올 (D 분획) |
200 |
도 2 는 감잎으로부터 얻은 트리터페노이드 계열의 화합물 중 대표적인 화합물의 C2C12 세포주를 분화시킨 후 화합물을 처리하여 AMPK 효소의 활성화를 측정한 사진이다. 도 2 를 참조하면, 바비너빅산은 최종농도 25 ㎍/㎖부터, 24-하이드록시우르솔릭산은 최종농도 10 ㎍/㎖부터 강한 활성을 보여 주었다.
<실시예 4 : 비만 모델동물인 Lepr ob/Lepr ob 마우스에서 비만 저해효과 검정>
Lepr ob /Lepr ob 마우스는 렙틴 단백질의 결핍으로 식욕이 조절되지 않아 지속적으로 음식을 과도하게 섭취하게 된다. 그 결과, 지방이 체내에 과도하게 축적되며 이로 인하여 출생 후 약 6 주령 정도가 되면 일반적인 마우스 체중의 2 배에 달하는 40 g 내외를 유지하게 된다.
따라서, 비만 효과를 알아보기 위하여 6 주령 마우스 10 마리를 대상으로 하였다. 실험군 5 마리에는 감잎으로부터 추출된 바비너빅산과 24-하이드록시우르솔릭산을 함유한 분획물을 폴리에틸렌글라이콜 400(PEG-400)와 DMSO에 희석하여 125 ㎎/㎏ 농도로 1 일 1 회씩 6 주 동안 일정한 시간(오전 11:00)에 경구로 투여하였으며, 대조군 5 마리의 경우에는 동일량의 PEG와 DMSO만을 투여하였다. 투여시작 6 주 후에 실험군과 대조군의 체중을 측정하여 분석한 결과는 도 3 의 그래프에 나타내었다. 도 3 은 감잎으로보터 활성을 갖는 화합물을 활성분획으로 포함하는 분획의 비만/당뇨병 모델동물인 6 주령의 Lepr ob/Lepr ob 마우스에 6 주간 투여하여 체증증가의 변화를 보여주는 실험군과 대조군의 실험결과이다.
도 3 을 참조하면, 대조군의 체중은 시작시 40.8 ± 2.7 g에서 6 주 후 54.6 ± 2.5 g으로 13.8 g 정도 증가하였으나, 감잎으로부터 추출된 활성분획을 투여한 실험군의 체중은 투여전 41.5 ± 2.3 g에서 51.9 ± 3.8 g으로 10.4 g의 체증증가를 보여주어 체중감소 효과가 있음을 확인하였다.
<실시예 5 : 독성실험>
5-1. 급성독성
감잎으로부터 추출된 활성분획을 단기간에 과량을 섭취하였을 시 급성적(24시간 이내)으로 동물체내에 미치는 독성을 조사하고, 치사율을 결정하기 위하여 본 실험을 수행하였다. 일반적인 마우스인 ICR 마우스 계통 20 마리를 대조군은 10 마리, 실험군은 10 마리씩 배정하였다. 대조군에는 PEG-400/tween-80/EtOH(8/1/1, v/v/v)만을 투여하고, 실험군은 감잎으로부터 추출된 활성분획을 상기 실시예에서 이용된 투여농도인 125 ㎎/㎏의 20 배(2.5 g/㎏)의 농도로 각각 경구 투여하였다. 투여 24 시간 후에 각각의 치사율을 조사한 결과, 대조군과 2.5 g/㎏ 농도의 감잎 추출물을 투여한 실험군에서는 모두 생존하였다.
5-2. 장기 및 조직독성
감잎으로부터 추출된 활성분획을 125 ㎎/㎏의 농도로 7 주 동안 투여하여 비만예방과 치료 등의 관찰시험에 이용된 Lepr ob/Lepr ob 마우스를 대상으로 실험하였다. 동물의 각 장기(조직)에 미치는 영향을 조사하기 위하여, 감초 추출물을 투여한 실험군과 투여용매만을 투여한 대조군의 동물들로부터 4 주 후 혈액을 채취하여 GOT(glutamate-oxalate-transferase), GPT(glutamate-pyruvate-transferase), 크레 아틴 카이네이즈(creatin kinase) 및 크레아티닌(creatinine)등의 혈액 내 농도를 측정하였다. 그 결과, 간독성과 관계있는 것으로 알려진 GOT 및 GPT, 신장독성의 지표인 크레아티닌과 근육독성의 지표인 크레아틴 카이네이즈 등의 경우에는 대조군과 비교하여 실험군은 별다른 차이를 보이지 않았다. 또한, 각 동물로부터 심장, 폐, 췌장, 부신, 간, 신장 및 근육 등을 절취하여 통상적인 조직절편 제작과정을 거쳐 광학현미경으로 조직학적 관찰을 시행하였으며 특이한 이상이 관찰되지 않았다.
<실시예 6 : 약학적 제제예>
6-1. 정제의 제조
본 발명에 따른 감잎 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물 200 g을 락토오스 175.9 g, 감자전분 180 g 및 콜로이드성 규산 32 g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄해서 14 메쉬체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고 여기에 감자전분 160 g, 활석 50 g 및 스테아린산 마그네슘 5 g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다.
6-2. 주사액제의 제조
본 발명에 따른 감잎 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물을 1 g, 염화나트륨 0.6 g 및 아스코르브산 0.1 g을 증류수에 용해시켜서 100 ㎖를 만들었다. 이 용액을 병에 넣고 20 ℃에서 30 분간 가열하여 멸균시켰다.
<실시예 7 : 식품 제조예>
7-1. 조리용 양념의 제조
본 발명에 따른 감잎 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물을 각각 0.2~10 중량부로 건강 증진용 조리용 양념을 제조하였다.
7-2. 밀가루 식품의 제조
본 발명에 따른 감잎 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물을 각각 0.1~5.0 중량부를 밀가루에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 제조하였다.
7-3. 스프 및 육즙(gravies)의 제조
본 발명에 따른 감잎 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물 각각 0.1~1.0 중량부를 스프 및 육즙에 첨가하여 건강 증진용 육가공 제품, 면류의 수프 및 육즙을 제조하였다.
7-4. 유제품(dairy products)의 제조
본 발명에 따른 감잎 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물 각각 0.1~1.0 중량부를 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
<실시예 8 : 음료 제조예>
8-1. 야채쥬스 제조
본 발명에 따른 감잎 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물 0.5 g을 토마토 또는 당근 쥬스 1,000 ㎖에 가하여 건강 증진용 야채쥬스를 제조하였다.
8-2. 과일쥬스 제조
본 발명에 따른 감잎 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물 0.1 g을 사과 또 는 포도 쥬스 1,000 ㎖에 가하여 건강 증진용 과일쥬스를 제조하였다.
도 1은 감잎으로보터 활성을 갖는 화합물을 분석하기위한 HPLC 분석 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 2는 감잎으로부터 얻은 트리터페노이드 계열의 화합물 중 대표적인 화합물의 C2C12 세포주를 분화시킨 후 화합물을 처리하여 AMPK 효소의 활성화를 측정한 사진이다.
도 3은 감잎으로보터 활성을 갖는 화합물을 활성분획으로 포함하는 분획의 비만/당뇨병 모델동물인 6 주령의 Lepr ob/Lepr ob 마우스에 6주간 투여하여 체증증가의 변화를 보여주는 실험군과 대조군의 실험결과이다.
도 4는 감잎으로부터 얻은 트리터페노이드 계열의 화합물인 바비너빅산(1)과 24-하이드록시우르솔릭산(2)의 화학구조이다.
Claims (13)
- 감잎을 에탄올로 추출한 후 농축 건조하여 제조하는 것으로서, 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 함유하는 비만 또는 당뇨의 예방 또는 개선용 기능성건강식품.
- 제 1 항에 있어서,상기 감잎은 감나무(Diospyros kaki)의 잎을 특징으로 하는 기능성건강식품.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,상기 식품은 식품 또는 식용음료의 형태로서 제제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 것임을 특징으로 하는 비만 또는 당뇨의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 제 3 항에 있어서,화학식 1 또는 화학식 2의 유효성분의 함량이 0.0001 내지 10 중량% 범위로 포함됨을 특징으로 하는 건강기능식품.
- 감잎을 에탄올로 추출한 후 농축 건조하여 제조하는 것으로서, 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 함유하는 비만 또는 당뇨의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 5 항에 있어서,상기 감잎은 감나무(Diospyros kaki)의 잎을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 5 항에 있어서,상기 조성물은 AMP-활성 단백질키나제(AMPK) 효소의 활성을 증가시키기는 것임을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 5 항에 있어서,감잎은 바비너빅산 또는 24-하이드록시우르솔릭산을 지표성분으로 하여 선별 건조한 것을 특징으로 하는 비만 또는 당뇨의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 5 항에 있어서,추출시 냉침, 초음파, 환류(reflux)의 방법으로 추출하는 것을 특징으로 하는 비만 예방 또는 치료용 약학 조성물
- 제 5 항에 있어서,추출액을 농축한 후 동결건조, 분무건조법으로 건조하는 것을 특징으로 하는 비만 또는 당뇨의 예방 또는 치료용 약학 조성물
- 제 5 항에 있어서,상기 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 것임을 특징으로 하는 비만 또는 당뇨의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 하기 화학식 1로 표시되는 트리터페노이드계(triterpenoid) 화합물을 유효성분으로 포함하는 AMP-활성 단백질키나제(AMPK) 효소의 활성을 증가시키기는 것임을 특징으로 하는 비만 또는 당뇨의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 하기 화학식 2로 표시되는 트리터페노이드계(triterpenoid) 화합물을 유효성분으로 포함하는 AMP-활성 단백질키나제(AMPK) 효소의 활성을 증가시키기는 것임을 특징으로 하는 비만 또는 당뇨의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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