KR20170095970A - 항미생물 조성물 - Google Patents

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칼 요르크 미카엘 그라츠
가레스 제임스 스트리트 에반스
로버트 앨런 손더스
리암 제임스 존스
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님 바이오테크 리미티드
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Abstract

본 발명은 하나 이상의 마늘 추출물 및 하나 이상의 바이오플라보노이드 및/또는 유기 산을 포함하는 항미생물 조성물 및 세균, 진균 또는 기생충 감염을 치료 또는 예방을 위한 이의 용도를 제공한다.

Description

항미생물 조성물 {An Antimicrobial Composition}
본 발명은 항미생물 조성물에 관한 것이고, 뿐만 아니라 이의 용도 및 박테리아, 균 또는 기생충에 의한 감염을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
여러 유기 생물체(예컨대, 폐렴간균(Klebsiella pneumoniae), 대장균(Escherichia coli) 및 황색포도상구균(Staphylococcus aureus))가 수 많은 각기 다른 항생제에 내성을 갖게 됨으로써, 박테리아 내성의 세계적인 문제가 대두되었다. 질병 관리 및 예방 센터(Centres for Disease Control and Prevention, CDC)에 따르면, 2013년 200만 이상의 항생제 내성균에 의한 감염이 있었으며, 그 후 23000명 이상이 그 감염으로 인해 죽음을 맞았다. 이 사망의 절반에 조금 미치지 못하는 정도는(11000명) 메티실린-내성 황색포도상구균(MRSA)의 결과로 발생한 것이었다. 2013년의 많은 수의 죽음(14000, 심지어 MRSA보다 많다)에 책임이 있는 또 다른 유기 생물체는 디피실리에균(Clostridum difficile)이었다. 이 박테리아는 항생제에 매우 강한 내성을 갖는 것이 증명되었다. 그러나, 디피실리에균의 내성은 특정한 압박 저항(strain resistance) 보다는 포자를 생성할 수 있는 능력에 기인한 것이다(그래서 한 해의 항생제 저항 감염 사망자 총 수에 포함되지 않는다).
향상된 효능의 항미생물제를 조합하는 것이 현재 임상 산업에서 많이 발견된다. 항생제 조합 치료는 박테리아 스펙트럼 범위를 넓혀서 저항 또는 다중-저항의 출현을 피하고, 더 나은 임상 결과로 이어지기 위한 시도에서 사용된다. 항균 작용의 메커니즘을 이해하는 것과 잠재적인 항미생물제를 연구하는 것은 효과적인 항미생물제의 조합을 발견하는 것에 필수적이다.
떠오르는 항생제 내성 문제의 관점에서, 다양한 종류의 미생물, 특히 항생제 내성균에 대해 효과적인 신규한 항생제 조성물에 대한 필요성이 있다.
발명의 요약
본 발명은 바이오플라보노이드 및/또는 유기산과 마늘 화합물의 신규한 조합을 제공하며, 이는 박테리아, 균 및 기생충을 포함하는 넓은 스펙트럼의 유기 생물체에 대한 항미생물 (antimicrobial) 효과, 바람직하게는 상승적 항미생물 효과를 제공할 수 있다.
본 발명은 하나 이상의 마늘 추출물 및 하나 이상의 바이오플라보노이드 및/또는 유기산을 포함하는 항미생물 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 하나 이상의 마늘 추출물 및 하나 이상의 바이오플라보노이드, 또는 하나 이상의 마늘 추출물 및 하나 이상의 유기 산을 포함할 수 있다. 상기 조성물은 또한 하나 이상의 마늘 추출물, 하나 이상의 바이오플라보노이드 및 하나 이상의 유기산을 포함할 수 있다.
마늘 추출물과 바이오플라보노이드의 농도 비는 약 1-16:16-1일 수 있다. 예를 들어, 마늘 추출물과 바이오플라보노이드의 농도 비는 약 1-4:4-1이다. 비슷하게, 마늘 추출물과 유기 산의 농도 비는 약 1-16:16-1일 수 있으며, 예를 들어, 마늘 추출물과 유기 산의 농도 비는 약 1-4:4-1이다. 하나 이상의 마늘 추출물, 하나 이상의 바이오플라보노이드 및 하나 이상의 유기산을 포함하는 조성물에 있어서는, 마늘 추출물, 바이오플라보노이드 및 유기 산의 농도 비가 약 1-16:1-16:1-16일 수 있다. 대안적으로, 마늘 추출물, 바이오플라보노이드 및 유기 산의 농도 비는 약 1-4:1-4:1-4 일 수 있다.
마늘 추출물은 생마늘, 알리신(allicin) 및 아조엔(ajoene)으로부터 하나 이상 선택될 수 있고, 반면 바이오플라보노이드는 플라본, 플라보놀, 플라보논, 플라보논 글리코사이드, 플라바노놀, 플라반 및 안토시아니딘으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택될 수 있다. 이러한 바이오플라보노이드는 아카세틴(acacetin), 로이폴린(rhoifolin), 루테올린(luteolin), 아피게닌(apigenin), 탄게리틴(tangeritin), 케르세틴(quercetin), 캠페롤(kaempferol), 미리세틴(myricetin), 피세틴(fisetin), 갈랑긴(galangin), 이소햄네틴(isohamnetin), 패치포돌(pachypodol), 람나진(rhamnazin), 헤스페레틴(hesperetin), 나린제닌(naringenin), 에리오딕티올(eriodictyol), 호모에리오딕티올(homoeriodictyol), 나린진(naringin), 헤스페리딘(hesperidin), 네오헤스페리딘(neohesperidin), 카테킨(catechin), 카다모닌(cardamonin), 프로시아니딘(procyanidin), 실리비닌(sillibinin), 제니스테인(genistein) 또는 이들의 조합으로부터 하나 이상 선택될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 유기 산은 젖산(lactic acid), 뷰티르산(butyric acid), 프로피온산(propionic acid), 발레르산(valeric acid), 카프로산(caproic acid), 아세트산(acetic acid), 포름산(formic acid), 시트르산(citric acid), 옥살산(oxalic acid), 소르빈산(sorbic acid), 벤조산(benzoic acid), 카프릴산(caprylic acid) 및 말산(malic acid)과 같은 카복시산 및 설폰산, 또는 이들의 조합으로부터 하나 이상 선택될 수 있다.
본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 추가적으로 포함하는 항미생물 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 경구, 국소부위, 정맥, 근육내, 직장(좌약), 흡입, 주입, 경피, 설하, 피하 또는 비강으로 투여용으로 제형화될 수 있다.
상기 항미생물 조성물은 항균 조성물, 항진균 조성물 또는 항기생충 조성물일 수 있다. 상기 조성물은 그램-음성 또는 그램-양성 세균 감염 같은 세균 감염, 진균 감염 또는 기생충 감염을 치료 또는 예방하는 것에 적절하게 사용될 수 있다.
본 발명은 세균 감염을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 방법은 하나 이상의 마늘 추출물 및 하나 이상의 바이오플라보노이드 및/또는 유기 산을 포함하는 항미생물 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한 하나 이상의 마늘 추출물 및 하나 이상의 바이오플라보노이드 및/또는 유기 산을 포함하는 항미생물 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 진균 감염의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 하나 이상의 마늘 추출물 및 하나 이상의 바이오플라보노이드 및/또는 유기 산을 포함하는 항미생물 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 기생충 감염의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 대상의 세균 감염을 치료 또는 예방하는 것에 사용되는 의약품의 제조, 대상의 진균 감염을 치료 또는 예방하는 것에 사용되는 의약품의 제조, 또는 대상의 기생충 감염을 치료 또는 예방하는 것에 사용되는 의약품의 제조에서의 하나 이상의 마늘 추출물 및 하나 이상의 바이오플라보노이드 및/또는 유기 산을 포함하는 항미생물 조성물의 용도를 개시한다.
상세한 설명
본 발명의 조성물에서 제공된 것과 같이 마늘 추출물과 바이오플라보노이드 및/또는 유기 산의 조합은 병원성 미생물에 대한 놀랍고도 기대할 수 없었던 상승 작용을 한다. 이러한 본 발명의 조성물에 의한 상승 효과는 상기 조성물의 항미생물 활성도에 기반하여 결정된다. 특히, 상승효과는 둘 이상의 성분의 혼합물을 포함하는 조성물의 항미생물 활성도가 각 성분 단독의 항미생물 활성도가 조합된 것보다 큰 경우에 결정된다.
이론에 얽매이지 않고, 각 성분의 항미생물성 작용 방식이 각 성분들이 조합될 때 관측되는 항미생물 상승효과의 기저를 이룬다고 믿어진다. 예를 들어, 알리신과 같은 마늘 화합물은 미생물 표면에 산화 작용을 한다. 그러나, 아조엔은 효소 기능에 영향을 주면서 세포 내적으로 작용한다. 바이오플라보노이드는 세포막을 가로질러 흡수되어 세포 내적으로 작용한다. 바이오플라보노이드는 효소-저해 활성을 갖는 것으로 알려져 있고, 이들은 에너지 대사를 저해하며 세포막에 손상을 야기한다고 상정되며 그 결과 거대세포의 저해로 이어진다.
반면 유기 산은 세포막을 통과할 수 있으며, 여기서 이들은 세포 내의 pH를 변화시킨다. 예를 들어, 포름산은 효소 활성, 특히 디카복실라아제(decarboxylase)의 활성을 저해시키며; 아세트산은 효소 활성을 저해시키고 열 민감도를 증가시키고; 프로피온산은 일부 아미노산의 합성에서 막 통과 저해에 영향을 주며; 젖산은 효소 활성을 저해시키고; 소르빈산과 벤조산 또한 효소 활성, 아미노산 함량, (세포 막-손상을 야기) 및 RNA 및/또는 DNA의 합성을 저해시키며; 카프로산은 그 지방 친화성으로 인해 세포 벽과 결합하고 그 후 세포 누출로 이어진다.
본 발명 조성물의 항미생물 활성도 상승효과는 병원성 미생물의 향상된 치료를 제공하며, 증가하는 항생제 저항성의 문제와 싸우는 것에 있어서 중요한 역할을 한다.
본 발명의 항미생물 조성물은 세균, 진균, 조류, 원생동물, 바이러스 및 서브-바이러스(sub-viral agent)를 포함하는 미생물을 죽이거나, 그 성장을 저해한다. 상기 조성물은 상균성 혹은 항균성이고, 소독제, 방부제 또는 항생제 일 수 있다. 본 발명의 항미생물 조성물은 항균성, 항진균성 또는 항기생충성을 갖는다.
마늘(Allium sativum)은 양파속에 속하는 종이다. 본 발명에서 사용되는 마늘 추출액은 하나 이상의 생마늘, 알리신, 아조엔 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 상기 마늘 추출액은 디알릴 디설파이드(DADS) 또는 S-알릴 시스테인(SAC)일 수 있다. 예를 들어, 생마늘은 갓 수확하거나 분쇄된 형태일 수 있으며, 마늘 즙, 과육, 침제, 절단 조각, 증류, 잔여물, 압출 또는 찌꺼기를 아우른다.
알리신(2-프로펜-1-설피노싸이오익 산 S-2-프로페닐)은 마늘 및 다른 파속 식물(Allium)로부터 유래한 화학적 반응성이 매우 큰 황-포함 화합물이다. 알리신은 천연 마늘에서 발견되지 않지만, 세포가 손상을 받아 효소 알리나아제(alliin lyase)가 액포에서 방출되고, 알린(alliin, (2R)-2-아미노-3-[(S)-프로프-2-에닐설피닐]프로판온 산)과 접촉하여 알린을 알리신으로 전환할 때 생산된다. 본 발명의 조성물에 사용되기에 적합한 알리신은 자연, 합성 또는 반-합성 원료로부터 얻을 수 있다.
아조엔((E,Z)-4,5,9-트리싸이아도데카-1,6,11-트리엔-9-옥사이드)는 또 다른 황 기반 화합물로, 이는 2가지의 다른 이성질체(E & Z)를 형성한다. 이는 본 발명에서 양 이성질체의 혼합물로 사용될 수 있고, 또는 순수한 E- 또는 Z-아조엔으로도 사용될 수 있다. 아조엔은 특정한 조건에서 알리신의 열분해로 얻을 수 있다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 하나 이상의 마늘 추출물 및 하나 이상의 바이오플라보노이드, 또는 하나 이상의 마늘 추출물 및 하나 이상의 유기 산, 또는 하나 이상의 마늘 추출물, 하나 이상의 바이오플라보노이드 및 하나 이상의 유기 산을 포함한다.
본 발명의 화합물은 성분을 특정 비로 포함할 수 잇다. 예를 들어, 마늘 추출물과 바이오플라보노이드의 비는 약 1-16:1-16일 수 있고, 바람직하게는 1-4:1-4이다. 비슷하게, 마늘 추출물과 유기 산의 비율은 약 1-16:1-16일 수 있고, 바람직하게는 1-4:1-4이다. 본 발명의 실시예에서 마늘 추출물, 바이오플라보노이드 및 유기 산의 비율은 약 1-16:1-16:1-16이고, 바람직하게는 약 1-4:1-4:1-4이다. 마늘 추출물, 바이오플라보노이드 및 유기 산을 포함하는 조성물의 일 에는 1:4:2의 농도비를 갖는다.
바이오플라보노이드(플라보노이드로도 알려져 있음)은 자연적으로 발생하는 식물에 의해 생성되는 폴리페놀이다. 화학적으로 바이오플라보노이드는 15-탄소의 골격을 가지고 있고, 2개의 페닐 고리 및 1개의 헤테로싸이클릭 고리로 구성되며, 그들의 기본적인 구조에 기반한 분류로 세분화된다. 본 발명에서 사용되기에 적합한 바이오플라보노이드는 플라본, 플라보놀, 플라바논(플라바논-글리코사이드를 포함한다), 플라바노놀, 플라반, 안토시아니딘 또는 이들의 조합과 같은 안토크산틴(anthoxanthins)을 포함한다. 대안적으로, 상기 바이오플라보노이드는 이소플라보노이드 또는 네오플라보노이드일 수 있다.
본 발명에 사용되기에 적합한 플라본은 아카세틴, 로이폴린(아피게닌 7-O-네오헤스퍼리도사이드(neohesperidoside)), 루테올린, 아피게닌 및 탄게리틴이다. 플라보놀은 케르세틴, 캠페롤, 미리세틴, 피세틴, 갈랑긴, 이소햄네틴, 패치포돌, 람나진, 파이라노플라보놀(pyranoflavonol) 및 퓨라노플라포놀(furanoflavonol)을 포함한다. 플라바논은 나린진, 헤스페리딘 및 네오헤스피리딘과 같은 플라바논-글리코사이드 뿐만 아니라, 헤스페레틴, 나린제닌, 에리오딕티올, 호모에리오딕티올을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 아카세틴, 로이폴린, 루테올린, 아피게닌, 탄게리틴, 케르세틴, 캠페롤, 미리세틴, 피세틴, 갈랑긴, 이소햄네틴, 패치포돌, 람나진, 헤스페레틴, 나린제닌, 에리오딕티올, 호모에리오딕티올, 나린진, 헤스페리딘, 네오헤스피리딘, 카테킨, 카다모닌, 프로시아니딘, 실리비닌, 제니스테인, 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 발명의 조성물은 알리신과 함께 하나 이상의 플라본, 플라보놀, 플라바논, 플라바노놀, 플라반 및 안토시아니딘 또는 이들의 조합을 포함한다. 대안적으로 본 발명의 조성물은 아조엔과 함께 하나 이상의 플라본, 플라보놀, 플라바논, 플라바노놀, 플라반 및 안토시아니딘 또는 이들의 조합을 포함한다. 본 발명의 실시예에서 상기 조성물은 추가적으로 하나 이상의 유기 산을 포함한다.
유기 산은 산성을 갖는 유기화합물이고 카복시산과 설폰산을 포함한다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 유기 산은 젖산, 뷰티르산, 프로피온산, 발레르산, 카프로산, 아세트산, 포름산, 시트르산, 옥살산, 소르빈산, 벤조산, 카프릴산 및 말산 또는 이들의 조합을 포함하며, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물은 투여 형태 및 투여 방식의 성질에 따라, 추가적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제, 애쥬번트(adjuvant), 첨가제, 비히클(vehicle), 충전제, 바인더, 붕해제(disintegrating agent), 습윤제, 유화제, 현탄제, 향제, 완충액, 소산제, 증점제, 가용화제, 윤활제 및 분산제와 같은 부형제를 포함할 수 있다.
상기 조성액은 예를 들어, 정제, 캡슐, 드라제(dragee), 로젠지(lozenge), 과립, 분말, 펠릿(pellet) 및 카시에(cachet)을 포함하는 고체 정제 및 겔(gel), 로션(lotion), 현탁액, 엘릭서(elixir), 시럽, 현탁액, 스프레이, 유화액 및 용액을 포함하는 액체 정제의 형태를 가질 수 있다.
본 발명의 조성물은 추가적인 항미생물제, 건강 기능 식품 또는 건강 보조 식품과 같은 적합한 추가 성분을 포함하는 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 향료, 착색제, 안정제, 방부제, 인공 및 천연 감미료, 및 이와 유사한 것와 같은 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 세균 감염을 치료하거나 예방하는 용도로 사용될 수 있다. 상기 세균 감염은 그램-양성균 감염 또는 그램-음성균 감염, 또는 이들의 조합일 수 있다. 그램-양성균은 예를 들어, S. viridans 과 같은 연쇄구균(Streptococci). S. aureus과 같은 상구균(Staphylococci), B. subtilis , B. anthracis 및 B. cereus와 같은 간균(Bacillus)을 포함한다.
그램-음성균은 예를 들어, 대장균, 녹농균(P. aeruginosa)같은 슈도모나스균(Pseudomonas), K. pneumonia, K. aerogenes 및 K. oxytoca와 같은 클렙시엘라(Klebsiella)를 포함한다. 상기 조성물은 그램-양성균 감염을 치료 또는 예방하는 용도로도 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 진균 감염을 치료 또는 예방하는 용도로 사용될 수 있다. 상기 진균 감염은 예를 들어, C. albicans, C. parapsilosis 또는 C. tropicalis, 또는 이들의 조합으로 감염되는 것인 칸디다 감염일 수 있다.
본 발명은 또한 세균, 진균 또는 기생충 감염을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 항미생물 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
상기 조성물은 경구, 국소부위, 정맥, 근육내, 직장(좌약), 흡입, 주입, 경피, 설하, 피하 또는 비강 투여용으로 제형화 될 수 있다. 바람직하게는, 상기 조성물은 경구 또는 국소 투여용으로 제형화 된다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 조성물은 구강 소비 이전에 음식 또는 식품과 조합될 수 있다. 고체 또는 액체 형태 정제는 음식 도는 식품과 혼합될 수 있고, 음식, 식품에 적용되어 대상에게 먹여질 수 있다. 이러한 고체 형태는 분말, 과립, 펠릿 및 이와 유사한 형태를 포함한다.
특정한 실시예에서, 상기 대상은 사람, 영장류, 소, 양, 말, 돼지, 설치류(생쥐 또는 들쥐와 같은), 고양이 또는 개일 수 있다. 바람직하게는 상기 대상은 사람이다. 상기 대상은 가축, 소, 사슴, 염소, 양 및 돼지와 같은 생산성 동물일 수 있으며, 개, 말 및 조랑말과 같은 스포츠 동물일 수 있고, 개와 고양이와 같은 반려 동물일 수 있으며, 토끼, 들쥐, 생쥐, 햄스터, 게르빌루스쥐 또는 기니피그와 같은 실험용 동물일 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 마늘 추출물 및 하나 이상의 바이오플라보노이드 및/또는 유기 산을 포함하는 항미생물 조성물의, 대상의 세균 감염을 치료하거나 예방하는 것에 사용되는 의약의 제조, 또는 대상의 진균 감염을 치료하거나 예방하는 것에 사용되는 의약의 제조, 또는 대상의 기생충 감염을 치료하거나 예방하는 것에 사용되는 의약의 제조에서의 용도를 개시한다.
본 발명에서 구체화된 상기 항미생물 조성물은 통상적인 병리학적 미생물, 특히 널리 분포되어 있고, 사람이나 포유류의 신체에 공생할 수 있는 미생물에 대항한 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 이러한 미생물은 사람 또는 포유류의 상부 호흡 기관, 위장관, 구강, 피부, 요로 또는 여성 생식기관에 존재하는 병원균을 포함할 수 있다.
본 발명의 개시는 첨부된 청구범위뿐만 아니라, 전술한 설명의 특징을 포함한다. 본 발명이 특정되어 바람직한 실시예의 형태로 기재되었다고 하더라도, 바람직한 형태의 본 개시는 오직 예시로 제시된 것일 뿐이며, 구성의 세부사항 및 일부분의 조합과 배열의 다양한 변화가 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않고 의지될 수 있다는 것으로 이해된다.
본 발명은 첨부된 도면을 참조하여 특정한 실시예로 설명된다.
도 1은 그램-양성균(B. subtilis , S. aureus and S. viridans)(1a), 그램-음성균(E. coli , P. aeruginosa and K. pneumonia)(1b) 및 효모(C. tropicalis)(1c)의 알리신에 대한 반응 및 세균(B. subtilis , S. aureus , S. viridans , E. coli , P. aeruginosa and K. pneumonia)(1d) 및 효모(C. tropicalis )(1e)의 아조엔에 대한 반응을 나타낸다.
도 2는 로이폴린 (a), 아카세틴 (b), 나린진 (c), 나란제닌 (d), 케르세틴 (e), 알리신 (f) 및 아조엔 (g)의 구조를 나타낸다.
실시예
실시예들이 본 발명의 다른 양상 및 실시예를 설명하기 위하여 하기에 제공된다. 이러한 실시예들은 어떠한 방식으로도 개시된 발명을 제한하기 위한 것이 아니며, 이는 오직 청구 범위에 의해 제한된다.
실시예 1. 마늘 추출물 및 바이오플라보노이드 사이의 상승 효과 시험
알리신 및 아조엔의 항미생물 효과가 바이오플라보노이드의 플라본(로이폴린과 같은), 플라보놀(케르세틴과 같은), 플라바논(나란제닌과 같은) 및 플라바논 글리코사이드(나란진과 같은) 그룹 내의 폴리페놀에 의해 상승적으로 강화될 수 있는 지를 시험하기 위해 상승 효과 시험이 수행되었다.
상승 효과의 존재는 상응하는 화합물 및 농도에 대한 혼합 저해 결과에서 각 화합물에 대한 개별 저해 결과들을 빼는 것에 의해 결정되었다. 0보다 큰 결과는 조합이 개별 부분들의 합보다 더 큰 효과를 가지는 것이므로 상승 효과를 가지는 것으로 평가되었다.
선택된 그람-양성균, 그람-음성균 및 효모에 대한 바이오플라보노이드(BC), 알리신(AL) 및 아조엔(AJ)의 최소 저해 농도(Minimum Inhibitory Concentration, MIC)를 결정하기 위하여, Wiegand, Hilpert 및 Hancock (2008)에 따라 96-웰 플레이트(well plate)를 사용하는 변형된 부용 희석 분석(broth dilution assay)이 수행되었다.
실시예 2. 미생물 배양액의 제조
시험 목적을 위해서, 그람-양성균(S. aureus), 3종의 그람-음성균(E. coli, P. aeruginosa 및 K. pneumonia) 및 효모(C. tropicalis)가 사용되었다.
연구를 위한 미생물은 Cardiff University에서 구했다. 연구에서 사용된 배양액은 순수한 플레이트 배양액에서 미생물을 멸균 영양 배지 50ml에 무균 접종하여 제조하였다. 배양액은 교반 없이 37.0℃에서 밤새 배양되었다. 사용하기에 앞서, 배양액은 탁상 원심 분리기에서 3000RPM으로 30분간 원심 분리 세척되었으며, 펠릿(pellet)은 멸균 생리 식염수(0.85% NaCl)에 재현탁 되었다.
실시예 3. 화합물의 제조
화합물의 활성을 조합에서뿐만 아니라 개별적으로도 측정하기 위하여, 일련의 농도 범위의 각 화합물이 2배 희석되어 사용되었다. 사용된 가장 높은 농도는 질문(그람-양성균, 그람-음성균 또는 효모 중 어느 것인지)에서의 생물에 의존적이었다. 시험에 사용된 가장 높은 농도로부터, 시료들은 화합물 당 6개의 다른 농도로 시험되기 위해 5배 희석되었다. 화합물은 AL:BC, AJ:BC 및 AL:AJ:BC의 혼합물을 포함하는 농도 매트릭스에서뿐만 아니라 개별적으로도 시험되었다. AL 및 AJ의 희석 구배는 BC와는 반대로 진행되었다(도 1A-H에서 나타난다).
마늘 화합물의 정체는 보정된 방법을 사용하는 HPLC 분석법으로 확인되었다. 바이오플라보노이드는 Sigma-Aldrich에서 구입하였으며, 그 정체를 확인하기 위해 분석 증명서와 함께 제공되었다.
알리신 시료들은 수용액이었으며, 직접적으로 물을 사용하여 희석되었다. 그러나 아조엔은 유상이었으며, 바이오플라보노이드는 분말 형태이어서 모두 물에 녹지 않았다. 희석 전에 아조엔과 바이오플라보노이드는 80% DMSO을 사용한 스톡 용액(stock solution)을 생성하여 가용화되었다.
실시예 4. 플레이트의 제조
96-웰 플레이트의 웰들은 다음과 같이 3반복으로 준비되었다: AL, AJ 및 BC는 필요한 최종 농도의 10배(10x)로 에펜도르프(Eppendorf) 튜브 내에서 미리 희석되었다. 각 희석액의 20μl이 웰마다 첨가되어 각 웰마다 최종 200μl의 1:10 희석액을 제공하였다. 알리신:바이오플라보노이드, 아조엔:바이오플라보노이드 및 알리신:아조엔:바이오플라보노이드 혼합물의 농도 매트릭스가 사용되었으며, 알리신 및 아조엔의 희석 구배는 바이오플라보노이드와 반대로 진행되었다. 사용된 농도는 50 μg/ml, 25 μg/ml, 12.5 μg/ml, 6.25 μg/ml, 3.125 μg/ml 및 1.5625 μg/ml이었다.
130 μl의 무균 영양 배지(Nutrient Broth No. 3 (Sigma 70149))가 각 웰에 첨가되었다.
식염수에 현탁된 50μl의 각 미생물이 각 웰에 첨가되었다(음성 대조군은 제외). 각 미생물종이 2개의 플레이트에 첨가되었으며, 첫 번째는 개별(대조) 분석, 두 번째는 매트릭스 연구를 위한 것이었다. 플레이트는 37.0℃에서 교반 없이 밤새 배양되었다.
실시예 5. 데이터 수집 및 분석
플레이트는 600nm에서 Tecan 플레이트 리더를 사용하여 개별적으로 스캔되었으며, 흡광도는 분석을 위해 쉼표로 구분 된 파일에 기록되었다.
MIC(플레이트 및 배지의 흡광도를 무효화하기 위해 음성 대조군에 대해 모든 값을 블랭크로 함)을 결정하기 위해 각 시료의 흡광도는 대조 배양액(처리 없음)의 성장(흡광도)과 비교되었다. 3회 반복 실험의 평균 및 표준편차가 결정되었으며, 비교를 위해 산포도에 평균이 플롯되었다.
마늘 추출물의 개별 화합물에 대한 미생물의 반응은 도 1에서 확인할 수 있듯이 용량(농도) 의존적이었다. MIC는 표 1에 반영된 것과 같이 매우 낮은 농도에 도달하였다.
표 1. 연구의 한 예에서 결정된 AL 및 AJ의 MIC
실시예
실시예들이 본 발명의 다른 양상 및 실시예를 설명하기 위하여 하기에 제공된다. 이러한 실시예들은 어떠한 방식으로도 개시된 발명을 제한하기 위한 것이 아니며, 이는 오직 청구 범위에 의해 제한된다.
실시예 1. 마늘 추출물 및 바이오플라보노이드 사이의 상승 효과 시험
알리신 및 아조엔의 항미생물 효과가 바이오플라보노이드의 플라본(로이폴린과 같은), 플라보놀(케르세틴과 같은), 플라바논(나란제닌과 같은) 및 플라바논 글리코사이드(나란진과 같은) 그룹 내의 폴리페놀에 의해 상승적으로 강화될 수 있는 지를 시험하기 위해 상승 효과 시험이 수행되었다.
상승 효과의 존재는 상응하는 화합물 및 농도에 대한 혼합 저해 결과에서 각 화합물에 대한 개별 저해 결과들을 빼는 것에 의해 결정되었다. 0보다 큰 결과는 조합이 개별 부분들의 합보다 더 큰 효과를 가지는 것이므로 상승 효과를 가지는 것으로 평가되었다.
선택된 그람-양성균, 그람-음성균 및 효모에 대한 바이오플라보노이드(BC), 알리신(AL) 및 아조엔(AJ)의 최소 저해 농도(Minimum Inhibitory Concentration, MIC)를 결정하기 위하여, Wiegand, Hilpert 및 Hancock (2008)에 따라 96-웰 플레이트(well plate)를 사용하는 변형된 부용 희석 분석(broth dilution assay)이 수행되었다.
실시예 2. 미생물 배양액의 제조
시험 목적을 위해서, 그람-양성균(S. aureus), 3종의 그람-음성균(E. coli, P. aeruginosa 및 K. pneumonia) 및 효모(C. tropicalis)가 사용되었다.
연구를 위한 미생물은 Cardiff University에서 구했다. 연구에서 사용된 배양액은 순수한 플레이트 배양액에서 미생물을 멸균 영양 배지 50ml에 무균 접종하여 제조하였다. 배양액은 교반 없이 37.0℃에서 밤새 배양되었다. 사용하기에 앞서, 배양액은 탁상 원심 분리기에서 3000RPM으로 30분간 원심 분리 세척되었으며, 펠릿(pellet)은 멸균 생리 식염수(0.85% NaCl)에 재현탁 되었다.
실시예 3. 화합물의 제조
화합물의 활성을 조합에서뿐만 아니라 개별적으로도 측정하기 위하여, 일련의 농도 범위의 각 화합물이 2배 희석되어 사용되었다. 사용된 가장 높은 농도는 질문(그람-양성균, 그람-음성균 또는 효모 중 어느 것인지)에서의 생물에 의존적이었다. 시험에 사용된 가장 높은 농도로부터, 시료들은 화합물 당 6개의 다른 농도로 시험되기 위해 5배 희석되었다. 화합물은 AL:BC, AJ:BC 및 AL:AJ:BC의 혼합물을 포함하는 농도 매트릭스에서뿐만 아니라 개별적으로도 시험되었다. AL 및 AJ의 희석 구배는 BC와는 반대로 진행되었다(도 1A-H에서 나타난다).
마늘 화합물의 정체는 보정된 방법을 사용하는 HPLC 분석법으로 확인되었다. 바이오플라보노이드는 Sigma-Aldrich에서 구입하였으며, 그 정체를 확인하기 위해 분석 증명서와 함께 제공되었다.
알리신 시료들은 수용액이었으며, 직접적으로 물을 사용하여 희석되었다. 그러나 아조엔은 유상이었으며, 바이오플라보노이드는 분말 형태이어서 모두 물에 녹지 않았다. 희석 전에 아조엔과 바이오플라보노이드는 80% DMSO을 사용한 스톡 용액(stock solution)을 생성하여 가용화되었다.
실시예 4. 플레이트의 제조
96-웰 플레이트의 웰들은 다음과 같이 3반복으로 준비되었다: AL, AJ 및 BC는 필요한 최종 농도의 10배(10x)로 에펜도르프(Eppendorf) 튜브 내에서 미리 희석되었다. 각 희석액의 20μl이 웰마다 첨가되어 각 웰마다 최종 200μl의 1:10 희석액을 제공하였다. 알리신:바이오플라보노이드, 아조엔:바이오플라보노이드 및 알리신:아조엔:바이오플라보노이드 혼합물의 농도 매트릭스가 사용되었으며, 알리신 및 아조엔의 희석 구배는 바이오플라보노이드와 반대로 진행되었다. 사용된 농도는 50 μg/ml, 25 μg/ml, 12.5 μg/ml, 6.25 μg/ml, 3.125 μg/ml 및 1.5625 μg/ml이었다.
130 μl의 무균 영양 배지(Nutrient Broth No. 3 (Sigma 70149))가 각 웰에 첨가되었다.
식염수에 현탁된 50μl의 각 미생물이 각 웰에 첨가되었다(음성 대조군은 제외). 각 미생물종이 2개의 플레이트에 첨가되었으며, 첫 번째는 개별(대조) 분석, 두 번째는 매트릭스 연구를 위한 것이었다. 플레이트는 37.0℃에서 교반 없이 밤새 배양되었다.
실시예 5. 데이터 수집 및 분석
플레이트는 600nm에서 Tecan 플레이트 리더를 사용하여 개별적으로 스캔되었으며, 흡광도는 분석을 위해 쉼표로 구분 된 파일에 기록되었다.
MIC(플레이트 및 배지의 흡광도를 무효화하기 위해 음성 대조군에 대해 모든 값을 블랭크로 함)을 결정하기 위해 각 시료의 흡광도는 대조 배양액(처리 없음)의 성장(흡광도)과 비교되었다. 3회 반복 실험의 평균 및 표준편차가 결정되었으며, 비교를 위해 산포도에 평균이 플롯되었다.
마늘 추출물의 개별 화합물에 대한 미생물의 반응은 도 1에서 확인할 수 있듯이 용량(농도) 의존적이었다. MIC는 표 1에 반영된 것과 같이 매우 낮은 농도에 도달하였다.
표 1. 연구의 한 예에서 결정된 AL 및 AJ의 MIC
생물 알리신 아조엔
Bacillus subtilis 9.2μg/ml 24μg/ml
Staphylococcus aureus 27.6μg/ml 48μg/ml
Escherichia coli 18.4μg/ml 24μg/ml
Pseudomonas aeruginosa 9.2μg/ml 12μg/ml
Klebsiella pneumonia 46μg/ml 12μg/ml
Candida tropicalis 9.2μg/ml 24μg/ml
항미생물 활성의 상승 효과는 개개 화합물의 합산 효과보다 더 큰 항미생물 활성으로 결정되었다.
표 2는 AL, AJ 및 선택된 바이오플라보노이드 간의 농도 조합의 하나 이상에서 상승 효과의 존재 혹은 부재를 보여준다. 바이오플라보노이드 및 마늘 추출물 간의 다른 조합에서의 상승 효과를 발생시키는 농도의 모든 목록은 표 3에서 찾을 수 있다. 상승 효과가 나타난 경우, 조합에 의해 나타나는 저해 효과는 2개의 개별 화합물의 합산 저해 효과를 초과하였으며, 각 조합에서 이 효과는 농도 의존적이었다.
　마늘 추출물 알리신 아조엔
바이오플라보노이드 나린제닌 나린진 케르세틴 로이폴린 나린제닌 나린진 케르세틴 로이폴린
S. Aureus O O O O O O O O
E. coli O O O O O O O O
P. aeruginosa O O O O O O O O
K. pneumoniae O O O O O O O O
C. tropicalis O O O O O O O O
표 3은 알리신 및 아조엔이 각각 다른 농도에서 4종의 각 바이오플라보노이드(나린제닌, 나린진, 케르세틴 및 로이폴린)와 조합되어 결정된 상승 효과를 보여준다. 표 3에서 결과는 알리신 또는 아조엔 + 바이오플라보노이드의 순서로 나타난다.
마늘 추출물 알리신 (μg/ml) 아조엔 (μg/ml)
바이오플라보노이드 나린제닌
(μg/ml) 		나린진
(μg/ml) 		케르세틴
(μg/ml) 		로이폴린
(μg/ml) 		나린제닌
(μg/ml) 		나린진
(μg/ml) 		케르세틴
(μg/ml) 		로이폴린
(μg/ml)
S. Aureus 25 + 1.5625 6.25+6.25, 12.5+3.125, 25+1.5625 3.125+12.5, 6.25+6.25 1.5625+25, 3.125+12.5, 6.25+6.25, 12.5+3.125, 25+1.5625 12.5+3.125, 25+1.5625 3.125+12.5, 6.25+6.25, 12.5+3.125, 25+1.5625 3.125+12.5, 6.25+6.25 1.5625+25, 3.125+12.5, 6.25+6.25, 12.5+3.125, 25+1.5625
E. coli 1.5625+25, 3.125+12.5, 6.25+6.25, 12.5+3.125, 25+1.5625 1.5625+25, 3.125+12.5, 6.25+6.25, 12.5+3.125, 25+1.5625 1.5625+25, 3.125+12.5, 6.25+6.25, 12.5+3.125, 25+1.5625 1.5625+25, 3.125+12.5, 6.25+6.25, 12.5+3.125, 25+1.5625 1.5625+25, 3.125+12.5, 6.25+6.25, 12.5+3.125 1.5625+25, 3.125+12.5, 6.25+6.25, 12.5+3.125, 25+1.5625 1.5625+25, 3.125+12.5, 6.25+6.25, 12.5+3.125, 25+1.5625 1.5625+25, 3.125+12.5, 6.25+6.25, 12.5+3.125
P. aeruginosa 1.5625+25, 3.125+12.5 1.5625+25, 3.125+12.5, 12.5+3.125, 25+1.5625 1.5625+25, 3.125+12.5, 6.25+6.25, 12.5+3.125, 25+1.5625 1.5625+25, 3.125+12.5, 6.25+6.25, 12.5+3.125, 25+1.5625 6.25+6.25 6.25+6.25 1.5625+25, 3.125+12.5, 6.25+6.25, 12.5+3.125 1.5625+25, 3.125+12.5, 6.25+6.25, 12.5+3.125, 25+1.5625
K. pneumoniae 1.5625+25, 3.125+12.5, 6.25+6.25 1.5625+25, 3.125+12.5, 6.25+6.25, 12.5+3.125 1.5625+25, 3.125+12.5, 6.25+6.25, 12.5+3.125 6.25+6.25, 12.5+3.125 1.5625+25, 3.125+12.5, 6.25+6.25, 12.5+3.125 1.5625+25, 3.125+12.5, 6.25+6.25, 12.5+3.125 1.5625+25, 3.125+12.5, 6.25+6.25, 12.5+3.125, 25+1.5625 1.5625+25, 3.125+12.5, 6.25+6.25, 12.5+3.125
C. tropicalis 25+1.5625 25+1.5625 3.125+12.5, 6.25+6.25, 12.5+3.125 3.125+12.5, 6.25+6.25, 12.5+3.125, 25+1.5625 12.5+3.125, 25+1.5625 1.5625+25, 3.125+12.5, 6.25+6.25, 12.5+3.125, 25+1.5625 1.5625+25, 3.125+12.5, 6.25+6.25, 12.5+3.125, 25+1.5625 12.5+3.125, 25+1.5625
상승 효과는 아조엔의 20개의 시험 파라미터 뿐만 아니라 알리신의 20개의 시험 파라미터에서도 확인된다. 이는 시험된 미생물에서 마늘 및 바이오플라보노이드 사이의 높은 상승 비율을 보여주며, 특히 선택된 그람-음성 미생물에서 그러하다.
몇 가지의 상승 효과를 갖는 조합들은 나머지보다 더 농도 의존적이며, 예를 들어 표 3에서 확인 할 수 있듯이, C. tropicalis는 알리신+나린진 및 알리신+나린제닌에서 오직 한 농도에서만 상승 효과를 보였다. 반면에, E. coli는 알리신과 조합되었을 때 모든 바이오플라보노이드에 대해 모든 농도 범위에 걸쳐 상승 효과를 보였다.
본 연구의 결과는 대안들 사이의 상승효과가 증가하는 항생제 내성 문제에 대한 해결책을 찾을 수 있는 좋은 위치가 될 수 있음을 시사한다. 특히 상승 효과가 시험된 그람-음성균에 대해 특히 높기 때문에 본 연구의 결과는 이 위협에 대한 답을 제공할 수 있다.
실시예 6. 마늘 추출물, 바이오플라보노이드 및 유기 산 사이에서의 상승 효과 시험
마늘 추출물, 바이오플라보노이드 및 유기 산 사이에서의 상승 효과를 연구하기 위해 실험 매트릭스가 세워졌다. 선택된 예시적 화합물은 다음과 같다:
(a) 마늘 추출물: 알리신(Al) 및 아조엔(Aj);
(b) 바이오플라보노이드: 케르세틴(Q) 및 아카세틴(Ac); 및
(c) 유기 산: 시트르산(C) 및 말산(M)
미생물 배양액, 화합물, 플레이트의 준비는 실시예 2 내지 4에서 상세히 기재된 과정을 사용하여 수행되었다. 데이터가 수집되었으며, 표 4 및 5에서 나타난 바와 같이 분석되었다.
표 4는 실시예 2에서 언급된 일련의 유사한 미생물들, 즉 S. aureus, E. coli, P. aeruginosa , K. pneumonia, C. tropicalis 및 추가 균주로 그람-양성균 S. viridans에 대한 마늘 추출물, 바이오플라보노이드 및 유기산 사이의 상이한 조합들의 상승적인 저해 효과 존재 혹은 부재의 요약을 나타낸다. 표 5는 상승 효과를 나타내는 농도의 모든 목록이다. 표 5에서, 농도 비의 결과는 (알리신 또는 아조엔) + (말산 또는 시트르산) + (아카세틴 또는 케르세틴)의 순서로 나타난다.
그람-양성균(S. aureus 및 S. viridans), 그람-음성균(E. coli , P. aeruginosa 및 K. pneumonia) 및 효모(C. tropicalis)를 포함하는 시험된 미생물의 관점에서 3개의 활성 성분, 즉 마늘 추출물, 바이오플라보이드 및 유기산의 조합에 의해 나타나는 높은 상승 효과가 있다.
　마늘 추출물 알리신 아조엔
　바이오플라보노이드 아카세틴 케르세틴 아카세틴 케르세틴
유기산 말산 시트르산 말산 시트르산 말산 시트르산 말산 시트르산
S. aureus O O O O O O O O
S. viridans O O O O O O O O
E. coli O O O O O O O O
P. aeruginosa O O O O O O O O
K. pneumoniae O O O O O O O O
C. tropicalis O O O O O O O O
마늘 추출물 알리신 (μg/ml) 아조엔 (μg/ml)
바이오플라보노이드 아카세틴 (μg/ml) 케르세틴
(μg/ml) 		아카세틴
(μg/ml) 		케르세틴
(μg/ml)
유기산 말산(μg/ml) 시트르산 (μg/ml) 말산(μg/ml) 시트르산(μg/ml) 말산(μg/ml) 시트르산(μg/ml) 말산(μg/ml) 시트르산(μg/ml)
S. aureus 25+1.5625+1.5625, 12.5+3.125+3.125, 6.25+6.25+6.25, 3.125+12.5+12.5, 1.5625+25+25 25+1.5625+1.5625, 12.5+3.125+3.125, 6.25+6.25+6.25, 3.125+12.5+12.5, 1.5625+25+25 25+1.5625+1.5625, 12.5+3.125+3.125, 6.25+6.25+6.25 25+1.5625+1.5625, 12.5+3.125+3.125 25+1.5625+1.5625, 12.5+3.125+3.125, 6.25+6.25+6.25, 3.125+12.5+12.5, 1.5625+25+25 25+1.5625+1.5625, 12.5+3.125+3.125, 6.25+6.25+6.25, 3.125+12.5+12.5, 1.5625+25+25 25+1.5625+1.5625, 12.5+3.125+3.125, 6.25+6.25+6.25, 3.125+12.5+12.5, 1.5625+25+25 25+1.5625+1.5625, 12.5+3.125+3.125, 6.25+6.25+6.25, 3.125+12.5+12.5
S. viridans 25+1.5625+1.5625, 12.5+3.125+3.125, 6.25+6.25+6.25, 3.125+12.5+12.5, 1.5625+25+25 25+1.5625+1.5625, 12.5+3.125+3.125 25+1.5625+1.5625, 12.5+3.125+3.125, 6.25+6.25+6.25 25+1.5625+1.5625, 6.25+6.25+6.25 25+1.5625+1.5625, 12.5+3.125+3.125, 6.25+6.25+6.25, 3.125+12.5+12.5, 1.5625+25+25 25+1.5625+1.5625, 12.5+3.125+3.125, 6.25+6.25+6.25, 3.125+12.5+12.5, 1.5625+25+25 25+1.5625+1.5625, 12.5+3.125+3.125, 6.25+6.25+6.25, 3.125+12.5+12.5, 1.5625+25+25 25+1.5625+1.5625, 12.5+3.125+3.125, 6.25+6.25+6.25, 3.125+12.5+12.5, 1.5625+25+25
E. coli 12.5+3.125+3.125, 6.25+6.25+6.25, 3.125+12.5+12.5, 1.5625+25+25 12.5+3.125+3.125, 6.25+6.25+6.25, 3.125+12.5+12.5, 1.5625+25+25 25+1.5625+1.5625, 12.5+3.125+3.125, 6.25+6.25+6.25, 3.125+12.5+12.5, 1.5625+25+25 25+1.5625+1.5625, 12.5+3.125+3.125, 6.25+6.25+6.25, 3.125+12.5+12.5, 1.5625+25+25 25+1.5625+1.5625, 12.5+3.125+3.125, 6.25+6.25+6.25, 3.125+12.5+12.5, 1.5625+25+25 25+1.5625+1.5625, 12.5+3.125+3.125, 6.25+6.25+6.25, 3.125+12.5+12.5, 1.5625+25+25 25+1.5625+1.5625, 12.5+3.125+3.125, 6.25+6.25+6.25, 3.125+12.5+12.5, 1.5625+25+25 25+1.5625+1.5625, 12.5+3.125+3.125, 6.25+6.25+6.25, 3.125+12.5+12.5, 1.5625+25+25
P. aeruginosa 25+1.5625+1.5625, 12.5+3.125+3.125, 6.25+6.25+6.25 25+1.5625+1.5625 25+1.5625+1.5625, 12.5+3.125+3.125, 1.5625+25+25 25+1.5625+1.5625, 12.5+3.125+3.125 25+1.5625+1.5625, 12.5+3.125+3.125, 6.25+6.25+6.25, 3.125+12.5+12.5 6.25+6.25+6.25 25+1.5625+1.5625, 12.5+3.125+3.125, 6.25+6.25+6.25, 3.125+12.5+12.5 12.5+3.125+3.125, 6.25+6.25+6.25
K. pneumoniae 25+1.5625+1.5625, 12.5+3.125+3.125, 6.25+6.25+6.25, 3.125+12.5+12.5, 1.5625+25+25 25+1.5625+1.5625, 12.5+3.125+3.125, 6.25+6.25+6.25, 3.125+12.5+12.5, 1.5625+25+25 25+1.5625+1.5625, 12.5+3.125+3.125, 6.25+6.25+6.25, 3.125+12.5+12.5, 1.5625+25+25 25+1.5625+1.5625, 6.25+6.25+6.25, 3.125+12.5+12.5, 1.5625+25+25 25+1.5625+1.5625, 12.5+3.125+3.125, 6.25+6.25+6.25, 3.125+12.5+12.5, 1.5625+25+25 25+1.5625+1.5625, 12.5+3.125+3.125, 6.25+6.25+6.25, 3.125+12.5+12.5, 1.5625+25+25 25+1.5625+1.5625, 12.5+3.125+3.125, 6.25+6.25+6.25, 3.125+12.5+12.5, 1.5625+25+25 25+1.5625+1.5625, 12.5+3.125+3.125, 6.25+6.25+6.25, 3.125+12.5+12.5, 1.5625+25+25
C. tropicalis 25+1.5625+1.5625, 12.5+3.125+3.125, 6.25+6.25+6.25, 3.125+12.5+12.5, 1.5625+25+25 25+1.5625+1.5625, 12.5+3.125+3.125, 6.25+6.25+6.25, 3.125+12.5+12.5, 1.5625+25+25 25+1.5625+1.5625, 12.5+3.125+3.125, 6.25+6.25+6.25, 3.125+12.5+12.5 25+1.5625+1.5625, 12.5+3.125+3.125, 6.25+6.25+6.25, 3.125+12.5+12.5, 1.5625+25+25 25+1.5625+1.5625, 12.5+3.125+3.125, 6.25+6.25+6.25, 3.125+12.5+12.5, 1.5625+25+25 25+1.5625+1.5625, 12.5+3.125+3.125, 6.25+6.25+6.25, 3.125+12.5+12.5, 1.5625+25+25 25+1.5625+1.5625, 12.5+3.125+3.125, 6.25+6.25+6.25, 3.125+12.5+12.5, 1.5625+25+25 25+1.5625+1.5625, 12.5+3.125+3.125, 6.25+6.25+6.25, 3.125+12.5+12.5, 1.5625+25+25

Claims (31)

  1. 하나 이상의 마늘 추출물; 및
    하나 이상의 바이오플라보노이드 및/또는 유기 산;을 포함하는 항미생물 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 하나 이상의 마늘 추출물 및 하나 이상의 바이오플라보노이드를 포함하는 것인 항미생물 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 마늘 추출물과 상기 바이오플라보노이드의 농도 비는 약 1-16:16-1인 항미생물 조성물.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 마늘 추출물과 상기 바이오플라보노이드의 농도 비는 약 1-4:4-1인 항미생물 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 하나 이상의 마늘 추출물 및 하나 이상의 유기 산을 포함하는 것인 항미생물 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 마늘 추출물과 상기 유기 산의 농도 비는 약 1-16:16-1인 항미생물 조성물.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 마늘 추출물과 상기 유기 산의 농도 비는 약 1-4:4-1인 항미생물 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 하나 이상의 마늘 추출물, 하나 이상의 바이오플라보노이드 및 하나 이상의 유기 산을 포함하는 것인 항미생물 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 마늘 추출물, 상기 바이오플라보노이드 및 상기 유기 산의 농도 비는 약 1-16:1-16:1-16인 항미생물 조성물.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 마늘 추출물, 상기 바이오플라보노이드 및 상기 유기 산의 농도 비는 약 1-4:1-4:1-4인 항미생물 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마늘 추출물은 생마늘, 알리신 및 아조엔으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인 것인 항미생물 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이오플라보노이드는 플라본, 플라보놀, 플라바논, 플라바논 글리코사이드, 플라바노놀, 플라반 및 안토시아니딘으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인 것인 항미생물 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이오플라보노이드는 아카세틴, 로이폴린, 루테올린, 아피게닌, 탄게리틴, 케르세틴, 캠페롤, 미리세틴, 피세틴, 갈랑긴, 이소햄네틴, 패치포돌, 람나진, 헤스페레틴, 나린제닌, 에리오딕티올, 호모에리오딕티올, 나린진, 헤스페리딘, 네오헤스피리딘, 카테킨, 카다모닌, 프로시아니딘, 실리비닌 및 제니스테인으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인 것인 항미생물 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기 산은 카복시산 및 설폰산으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인 것인 항미생물 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기 산은 젖산, 뷰티르산, 프로피온산, 발레르산, 카프로산, 아세트산, 포름산, 시트르산, 옥살산, 소르빈산, 벤조산, 카프릴산 및 말산, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것인 항미생물 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 더 포함하는 것인 항미생물 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 경구, 국소부위, 정맥, 근육내, 직장(좌약), 흡입, 주입, 경피, 설하, 피하 또는 비강 투여용으로 제형화되는 것인 항미생물 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 항균성인 항미생물 조성물.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 항진균성인 항미생물 조성물.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 항기생충성인 항미생물 조성물.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 세균 감염의 치료 또는 예방에 사용되는 것인 항미생물 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 세균 감염은 그램-음성균 감염인 것인 항미생물 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 상기 세균 감염은 그램-양성균 감염인 것인 항미생물 조성물.
  24. 제1항 내지 제17항 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 진균 감염의 치료 또는 예방에 사용되는 것인 항미생물 조성물.
  25. 제1항 내지 제17항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 기생충 감염의 치료 또는 예방에 사용되는 것인 항미생물 조성물.
  26. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 항미생물 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 세균 감염의 치료 또는 예방 방법.
  27. 제1항 내지 제17항 및 제19항 중 어느 한 항의 항미생물 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 진균 감염의 치료 또는 예방 방법.
  28. 제1항 내지 제17항 및 제20항 중 어느 한 항의 항미생물 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 기생충 감염의 치료 또는 예방 방법.
  29. 대상의 세균 감염을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 사용되는 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 항미생물 조성물의 용도.
  30. 대상의 진균 감염을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 사용되는 제1항 내지 제17항 및 제19항 중 어느 한 항의 항미생물 조성물의 용도.
  31. 대상의 진균 감염을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 사용되는 제1항 내지 제17항 및 제20항 중 어느 한 항의 항미생물 조성물의 용도.
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