CN102701931B - 一种光学活性的3-羟基-2-辛酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种结构如式(I)和(II)所示的(R)-3-羟基-2-辛酮和(S)-3-羟基-2-辛酮的制备方法：
Description
本发明涉及一种光学活性的3-羟基-2-辛酮的制备方法。
3-羟基-2-辛酮具有土壤香、蘑菇香和草香，天然存在于熟羊肉、加热的羊脂和牛脂中，(R)-3-羟基-2-辛酮还是昆虫天牛的性信息素的成分之一。3-羟基-2-辛酮在2005年通过了美国FEMA(Flavour and Extract Manufacturers’Association)组织的安全评价，公布在第22批食用香料安全列表中，FEMA号为4139。欧盟食品安全局对该化合物经过安全评价后，在2011年也宣布其可作为食用香料使用。众所周知手性香料的香气特征与其立体结构密切相关，手性香料不同立体异构体的香气特征备受关注，因此具有光学活性的手性香料化合物的制备已经成为香料领域的研究热点之一。3-羟基-2-辛酮分子中含有一个手性中心，存在两个立体异构体。目前文献报道的光学活性的3-羟基-2-辛酮的制备主要分为两类，一类是通过酶催化的邻二酮的还原、邻二醇氧化的动力学拆分或α-酰氧基酮水解的动力拆分，这类酶催化的方法通常立体选择性高，但产率很低；另一类是传统的化学的不对称合成的方法，与前述的大量的酶催化方法相比，这类方法文献报道的比较少，而且反应底物的制备复杂，或者立体选择性很低。
本发明的目的是提供一种通过化学的不对称合成制备光学活性的3-羟基-2-辛酮的方法。文献报道的3-羟基-2-辛酮的化学不对称合成方法有两种，一种方法是以2-三甲基硅基-2，7-辛二烯-1-醇为起始原料，通过Sharpless不对称环氧化反应、羟基的甲磺酸酯化、碱性条件的消除及环氧环开环的亲核取代、Pd/C催化氢化共四步反应得到光学活性的3-羟基-2-辛酮，对映选择性约85％，该方法路线长而且原料不易获得；另一种方法是以2-辛酮为起始原料，在L-缬氨酸的催化作用下用氧气氧化，得到光学活性的3-羟基-2-辛酮，该方法路线短、操作简单，但对映选择性很低，只有28％。本发明的制备方法具有原料易得、操作简便、立体选择性高和产率高的优点。其特征是以2-辛酮为起始原料，通过烯醇硅醚的中间体进行Sharpless不对称双羟基化反应(Sharpless AD)，得到光学活性的产物。第一步反应是2-辛酮在己烷中在六甲基二硅胺(HMDS)的作用下与三甲基碘硅烷(TMSI)反应，得到2-(辛-2-烯基)三甲基硅醚，产率70％；第二步反应是在叔丁醇/水的混合溶剂体系中2-(辛-2-烯基)三甲基硅醚用Sharpless不对称双羟基化试剂AD-mix-α或AD-mix-β氧化，得到光学活性的3-羟基-2-辛酮，产率均在70％左右，氧化剂AD-mix-α得到(S)-3-羟基-2-辛酮，对映体过量(ee)值77.3％；氧化剂AD-mix-β得到(R)-3-羟基-2-辛酮，ee值87.8％。反应式如下：
本发明涉及一种结构如式(I)和(II)所示的(R)-3-羟基-2-辛酮和(S)-3-羟基-2-辛酮的制备方法：
其主要过程是：向反应烧瓶中依次加入己烷、2-辛酮、HMDA和TMSI，反应完毕后通过柱层析分离得到2-(辛-2-烯基)三甲基硅醚；2-(辛-2-烯基)三甲基硅醚在叔丁醇/水溶液中Sharpless不对称双羟基化试剂AD-mix-α或AD-mix-β氧化，得到光学活性的3-羟基-2-辛酮。
本发明方法中制备的光学活性的3-羟基-2-辛酮以及重要的中间体的结构都通过核磁共振或质谱进行了确认。分析结果附在实施例后。
具体实施方式
(1)2-(辛-2-烯基)三甲基硅醚的制备
将2-辛酮(3.80g，30mmol)、正己烷(60mL)和六甲基二硅胺(5.10g，31.5mmol)加入至100mL的圆底烧瓶中，混合物在氮气保护室温下搅拌10min，然后将混合物降温至-20℃，加入三甲基碘硅烷(TMSI，5.40mL，36mmol)。反应混合物在-20℃搅拌10min后，升至室温搅拌2h。然后将反应混合物倒入至冰水中，分出有机相，水相用正戊烷萃取(3×60mL)。合并后的有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，无水MgSO4干燥。过滤除去干燥剂，滤液旋转蒸发浓缩，粗产物用柱层析分离提纯(中性氧化铝，洗脱剂为石油醚)，得到2-(辛-2-烯基)三甲基硅醚4.2g，产率70％。1HNMR(烯醇硅醚顺反异构体比例为3/1，CDCl3)δ0.17(9H，(E)-异构体，s)，0.18(9H，(Z)-异构体，s)，0.88(6H，(E)-和(Z)-异构体，d，J＝6.9Hz)，1.27(12H，(E)-和(Z)-异构体，m)，1.71(3H，(E)-异构体，s)，1.76(3H，(Z)-异构体，s)，1.96(4H，(E)-和(Z)-异构体，m)，4.30(1H，(Z)-异构体，t，J＝7.2Hz)，4.65(1H，(E)-异构体，t，J＝7.6Hz).
(2)(S)-3-羟基-2-辛酮的制备
将AD-mix-α(5.60g)和甲烷磺酰胺(4mmol，0.38g)，加入到叔丁醇和水的混合液(20mL/20mL)中，室温搅拌至两相透明，冷却至0℃，然后加入2-(辛-2-烯基)三甲基硅醚(4mmol，0.80g)，在0℃继续搅拌16h。加入亚硫酸钠(4.00g)，反应混合物升至室温搅拌1h后，加入二氯甲烷(60mL)，分出二氯甲烷层；再用二氯甲烷(60mL)萃取水相，有机相合并后，用无水MgSO4干燥。过滤除去干燥剂后，旋转蒸发除去溶剂。所得的粗产物通过柱层析分离(硅胶，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝10∶1洗脱)，得到(S)-3-羟基-2-辛酮，0.40g，产率69％，ee值77.3％。1HNMR(CDCl3)δ0.88(t，J＝6.5Hz，3H，Me(8))，1.20～1.40(m，5H，H-C(5)～C(7))，1.40～1.62(m，2H，H-C(4)～C(5))，1.82(m，1H，H-C(4))，2.19(s，3H，Me(1))，3.45(d，1H，J＝4.7Hz，OH)，4.18(m，1H，H-C(3))。13CNMR(CDCl3)δ13.4(C(1))，21.9(C(8))，23.8(C(7))，24.5(C(5))，31.0(C(6))，32.9(C(4))，76.3(C(3))，209.6(C＝O)。HRESIMS m/z 167.10427[M+Na+](Calcd.for C8H16NaO2，167.10425)。(c 1.48，CHCl3)。
(3)(R)-3-羟基-2-辛酮的制备
将AD-mix-β(5.60g)和甲烷磺酰胺(4mmol，0.38g)，加入到叔丁醇和水的混合液(20mL/20mL)中，室温搅拌至两相透明，冷却至0℃，然后加入2-(辛-2-烯基)三甲基硅醚(4mmol，0.80g)，在0℃继续搅拌16h。加入亚硫酸钠(4.00g)，反应混合物升至室温搅拌1h后，加入二氯甲烷(60mL)，分出二氯甲烷层；再用二氯甲烷(60mL)萃取水相，有机相合并后，用无水MgSO4干燥。过滤除去干燥剂后，旋转蒸发除去溶剂。所得的粗产物通过柱层析分离(硅胶，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝10∶1洗脱)，得到(R)-3-羟基-2-辛酮，0.39g，产率68％，ee值87.8％。其1HNMR和13CNMR的谱图与S构型完全一致。(c 1.25，CHCl3)。
Claims (1)
1.一种光学活性的3-羟基-2-辛酮的制备方法，其特征是以2-辛酮为起始原料，通过烯醇硅醚的中间体进行Sharpless不对称双羟基化反应，得到光学活性的产物，第一步反应是2-辛酮在己烷中在六甲基二硅胺的作用下与三甲基碘硅烷反应，得到辛-2-烯-2-基三甲基硅醚，产率70％；第二步反应是在叔丁醇/水的混合溶剂体系中辛-2-烯-2-基三甲基硅醚用Sharpless不对称双羟基化试剂AD-mix-α或AD-mix-β氧化，得到光学活性的3-羟基-2-辛酮，产率均在70％左右，AD-mix-α氧化得到的(S)-3-羟基-2-辛酮对映体过量值77.3％，AD-mix-β氧化得到的(R)-3-羟基-2-辛酮对映体过量值87.8％，反应式如下：
。
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