CN105712958A - 一种ace抑制剂组合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种ACE抑制剂苯丙二苄基丁内酯组合物及其制备方法与作为ACE活性抑制剂，用于降血压的应用。其结构通式如式I所示，R为BocLGly,BocLAla,BocLVal,BocLLeu,BocLIle氨基酸侧链。

Description

一种ACE抑制剂组合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及ACE抑制剂——苯丙二苄基丁内酯组合物及其制备方法与作为ACE活性抑制剂的用途，以及应用于降血压。
背景技术
高血压是以体循环动脉压增高为主要表现的临床综合征，是最常见的心血管疾病。原发性高血压的发病因素主要有两大类，一类是内因，如遗传；另一类是外因，如精神紧张、食盐过多、吸烟、肥胖、酗酒、缺乏运动等。长期高血压可影响到心、脑、肾等器官的功能，最终导致这些器官功能的衰竭。高血压属多发病，上世纪80年代，中国高血压发病率为7.7%；到了本世纪初，迅速上升到18.8%；而近10年，高血压的患病率增长了31%。目前，我国高血压病人估计已超过2亿，而且这一趋势仍会继续延续，短时期内不太可能出现逆转。如果再不加以控制，在今后的15年中将增长50%。降压药物种类主要包括利尿药、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂。这些药物具有一定的副作用，如心脏抑制、代谢异常、肾脏损害等。且具有我国自主知识产权的降血压药物较少。
牛蒡子苷元（ARG），一种苯丙二苄基丁内酯木脂素，是菊科(Compositae)植物牛蒡(ArctiumIappaL.)的干燥成熟果实牛蒡子（FructusArctii）的主要活性成分，具有抗肿瘤、抗糖尿病等药理活性。但其口服生物利用度低，严重制约了在临床上的应用。本发明将氨基酸引入到药物分子中，形成苯丙二苄基丁内酯组合物，研究发现其具有较好的抑制ACE活性。
发明内容
本发明涉及具有ACE抑制活性的苯丙二苄基丁内酯组合物的制备。
具体而言，本发明内容如下：本发明提供了组合物，见通式I
通式I
其中，通式I中的R为Boc-L-Gly,Boc-L-Ala,Boc-L-Val,Boc-L-Leu,Boc-L-Ile氨基酸侧链。
具体实施方式
下面的实施例可以对本发明进一步的描述，然而，这些实施例不应该作为对本发明的范围的限制。
下述制备实施例中，NMR（核磁共振）用BrukerAvance-300M仪器测定。
实施例14-(4-(3,4-二甲氧苯甲基)-2-羰基)四氢呋喃甲基-2-甲氧基苯酚2-(N-叔丁氧羰基)氨基-乙酸酯(ARG1)的合成。
称取0.20g(0.54mmol)牛蒡子苷元,0.19g(1.08mmol)Boc-L-甘氨酸,0.21g(1.08mmol)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，0.03g(0.27mmol)4-二甲氨基吡啶（DMAP）置于100ml旋瓶中，加入10ml乙腈溶液，冰水浴下搅拌溶解，再室温反应1-2小时，TLC检测反应至反应完毕，减压蒸去溶剂，得到浅黄色粘稠物。将粘稠物用YMC反相填料进行柱层析分离，用乙腈/水(55:45)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸去有机溶剂，冷冻干燥，得白色粉末状化合物ARG1。
。
白色固体，产率80%。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm:6.97(1H,d,7.8HZ,C6 H 5),6.77(1H,d,2.1HZ,C6 H 5),6.74(1H,d,8.1HZ,C6 H 5),6.67(1H,dd,2.1HZ,7.8HZ,C6 H 5),6.54(1H,dd,2.1HZ,8.1HZ,C6 H 5),6.49(1H,d,2.1HZ,C6 H 5),5.09(1H,m,NH),4.20(m,-NH-CH-COO-),3.914.14(m,-COOCH 2-),3.83(3H,s,-OCH 3)2.912.97(m,CH 2),2.68(m,CH),2.59(m,CH),2.53,2.61(m,CH 2),1.45(3H,s,CH 3)。
实施例24-(4-(3,4-二甲氧苯甲基)-2-羰基)四氢呋喃甲基-2-甲氧基苯酚2-(N-叔丁氧羰基)氨基-丙酸酯(ARG2)的合成。
制备方法同实施例1，所不同用Boc-L-丙氨酸，得到化合物ARG2。
。
白色固体，产率81%。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm:6.98(1H,d,7.8HZ,C6 H 5),6.79(1H,d,8.1HZ,C6 H 5),6.76(1H,d2.1HZ,C6 H 5),6.70(1H,dd,2.1HZ,7.8HZ,C6 H 5),6.56(1H,dd,2.1HZ,8.1HZ,C6 H 5),6.51(1H,d,2.1HZ,C6 H 5),5.12(NH)4.61(m,-NH-CH-COO-),3.93,4.21(m,-COOCH 2-),3.86(3H,s,OCH 3),3.83(3H,s,OCH 3),3.76(3H,s,OCH 3),2.973.00(m,CH 2),2.70(m,CH),2.60(m,CH),2.54,2.63(m,CH 2),1.58(3H,s,CH 3),1.47(3H,s,CH 3)。
实施例34-(4-(3,4-二甲氧苯甲基)-2-羰基)四氢呋喃甲基-2-甲氧基苯酚2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-甲基丁酸酯(ARG3)的合成。
制备方法同实施例1，所不同用Boc-L-缬氨酸，得到化合物ARG3。
。
白色固体，产率83%。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm:6.98(1H,d,8.1HZ,C6 H 5),6.76(1H,d,2.1HZ,C6 H 5),6.79(1H,d,8.4HZ,C6 H 5),6.70(1H,dd,1.8HZ,8.1HZ,C6 H 5),6.56(1H,dd,1.2HZ,8.4HZ,C6 H 5),6.51(1H,d,2.1HZ,C6 H 5),5.12(NH),4.54(m,-NH-CH-COO-),3.94,4.21(m,-COOCH 2-)，3.86(3H,s,OCH 3),3.83(3H,s,OCH 3),3.76(3H,s,OCH 3),2.99,3.03(m,CH 2),2.70(m,CH)，2.54,2.63(m,CH 2),2.60(m,CH),2.44(m,CH),1.48(3H,s,CH 3),1.11(d,CH 3)。
实施例44-(4-(3,4-二甲氧苯甲基)-2-羰基)四氢呋喃甲基-2-甲氧基苯酚4-甲基-2-(N-叔丁氧羰基)氨基-戊酸酯(ARG4)的合成。
制备方法同实施例1，所不同用Boc-L-亮氨酸，得到化合物ARG4。
。
白色固体，产率71%。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm:6.99(1H,d,8.1HZ,C6 H 5),6.78(1H,d,8.4HZ,C6 H 5),6.75(1H,d,2.1HZ,C6 H 5),6.70(1H,dd,1.8HZ,8.1HZ,C6 H 5),6.55(1H,dd,1.2HZ,8.4HZ,C6 H 5),6.51(1H,d,2.1HZ,C6 H 5),4.99(NH),4.59(m,-NH-CH-COO-),3.94,4.21(m,-COOCH 2-),3.86(3H,s,OCH 3),3.83(3H,s,OCH 3),3.75(3H,s,OCH 3),2.97,3.00(m,CH 2),2.69(m,CH),2.54,2.63(m,CH 2),2.60(m,CH),1.66,1.87(m,CH 2),1.49(m,CH),1.47(3H,s,CH 3),1.03(3H,s,CH 3)。
实施例54-(4-(3,4-二甲氧苯甲基)-2-羰基)四氢呋喃甲基-2-甲氧基苯酚3-甲基-2-(N-叔丁氧羰基)氨基-戊酸酯(ARG5)的合成。
制备方法同实施例1，所不同用Boc-L-异亮氨酸，得到化合物ARG5。
。
白色固体，产率80%。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm:6.96(1H,d,7.8HZ,C6 H 5),6.78(1H,d,8.4HZ,C6 H 5),6.75(1H,d,2.1HZ,C6 H 5),6.69(1H,dd,1.8HZ,8.1HZ,C6 H 5),6.55(1H,dd,2.1HZ,8.4HZ,C6 H 5),6.50(1H,d,2.1HZ,C6 H 5),5.13(NH),4.20(m,-NH-CH-COO-),3.924.52(m,-COOCH 2-),3.85(3H,s,OCH 3),3.82(3H,s,OCH 3),3.74(3H,s,OCH 3),2.97,3.02(m,CH 2),2.68(m,),2.53,2.61(m,CH 2),2.57(m,CH),2.47(m,CH),1.46(3H,s,CH 3),1.43(m,CH 2),1.07(3H,d,6.9HZ,CH 3),0.99(3H,s,CH 3)。
实施例6ACE抑制活性测试
（1）ACE的制备
将新鲜的猪肺用遇冷的0.9%NaCL溶液冲洗干净，洗去气管、脂肪，切成小块，去一定量的猪肺组织，用遇冷的含PH8.3、0.1mol/L硼酸盐缓冲液5倍体积进行匀浆，将匀浆液置于冰箱中浸提5小时。4℃下离心（8000rmp）离心15min，得粗提液（上清液）。冷冻干燥待用。
（2）实验方法
取样品配制成4mg/ml的提取物溶液。分别向样品管和空白管加入硼酸盐缓冲液85μL，10μLHHL溶液，向样品管加入10μL提取物溶液，空白管加入10μL硼酸盐缓冲液，37℃温育5min后，向样品管和空白管各加入5μLACE溶液，在37℃条件下反应30min，再向样品管和空白管各加入300μL1.0mol/LHCl中止反应,10000r/min离心10min,吸取上清作为供试品溶液，0.45μm过滤后用于HPLC分析。色谱条件：ThermoBDSHYPERSILC18（250mm*4.6mm，5um），流动相甲醇：0.01%三氟乙酸水溶液（40:60），检测波长228nm，流速0.8mL/min，柱温25℃，进样量20μL。ACE抑制率计算公式如下：R=(A-B)/A×100%，式中，A和B分别为空白组和样品组马尿酸的峰面积。抑制率结果见表1。
结果与分析
通过以上实验，测定的苯丙二苄基丁内酯组合物对ACE抑制活性较原药高。

Claims (2)

1.一种ACE抑制剂，具有降血压的作用，其特征在于：该抑制剂为具有通式I结构的化合物，
通式I
其中，式I中的R为
Boc-L-Gly,Boc-L-Ala,Boc-L-Val,Boc-L-Leu,Boc-L-Ile氨基酸侧链。
2.权利要求1所述的抑制剂具有明显的抑制ACE活性的作用。
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