CN105622552B - 亚硝酸盐清除剂苯丙二苄基丁内酯盐酸盐组合物及其制备方法与应用 - Google Patents

亚硝酸盐清除剂苯丙二苄基丁内酯盐酸盐组合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有苯丙二苄基丁内酯盐酸盐组合物的制备及应用。本发明以具有苯丙二苄基丁内酯母核的化合物为起始化合物，对其进行结构修饰研究，得到了如结构通式I所示的化合物。本发明的化合物具有清除亚硝酸盐活性，可用于癌症的预防和治疗，具有非常广泛的应用前景。

Description

亚硝酸盐清除剂苯丙二苄基丁内酯盐酸盐组合物及其制备方 法与应用
技术领域
本发明涉及苯丙二苄基丁内酯盐酸盐组合物制备方法和在制备亚硝酸盐清除剂的应用。
背景技术
亚硝胺（NAS）是人和动物的强致癌物质，一般可通过食品和饮品进入机体内。近些年来胃癌，食道癌，鼻咽癌和膀肌癌等癌症疾病频发，其与机体内的N-亚硝基化合物的含量有直接性关系。其中N-二甲基亚硝胺（NDMA）是食品中最常见的致癌的NAS。二甲胺 ( DMA）和亚硝酸盐是致癌NDMA的直接前体。而二甲胺，二乙胺，三甲胺和三甲胺氧化物多存在于鱼类和海洋生物中如鱿鱼，章鱼等。在食物中，亚硝酸盐几乎存在于所有腌制品、肉类制品、泡菜及采收以后的蔬菜中，亚硝酸盐也常被用作食物防腐剂。亚硝酸盐是一类强致癌物，是近几年人们关注的问题。亚硝酸盐能使血液中正常携氧的低铁红蛋白氧化成高铁血红蛋白，因而失去携氧能力而引起组织缺氧，一般可通过食品和饮品进入机体内，食入0.3-0.5g的亚硝酸盐即可引起中毒甚至死亡。另外，主要来源于蔬菜和蔬菜制品的硝酸盐，其本身基本是无毒的，但硝酸盐摄入量的5%会在口腔中转化为更毒的亚硝酸盐，而亚硝酸盐可与仲胺在胃的酸性条件下生成 NAS（亚硝胺，强致癌物）。
此外，摄入过量亚硝酸盐引起的中毒叫做亚硝酸盐中毒，又叫紫给症、肠原性青紫病等。本病发病急，病情发展快，主要表现为全身乏力、心慌、气短、腹胀、口唇及指甲青紫；严重者出现痉挛、抽搐、血压下降、大小便失禁及昏迷等，若抢救不及时，则易造成死亡。因此，清除亚硝酸盐或其前体的药物研发尤为迫切，寻找和发现新的清除亚硝酸盐抑制剂就显得尤为重要。
牛蒡子苷元，一种苯丙二苄基丁内酯木脂素，是菊科(Compositae) 植物牛蒡(Arctium Iappa L. )的干燥成熟果实牛蒡子（Fructus Arctii）的主要活性成分，具有抗肿瘤，抗糖尿病等药理活性。但其口服生物利用度低，严重制约了在临床上的应用。本发明将氨基酸引入到药物分子中，形成苯丙二苄基丁内酯盐酸盐组合物，研究发现其具有较好的清除亚硝酸盐活性。
牛蒡子苷元化学名：2-(3-甲氧基-4-羟基)苯甲基-3-(3,4-二甲氧基）苯甲基-4-丁内酯，如下所示：
目前未见到有关苯丙二苄基丁内酯与氨基酸组合方法，该类化合物属于新化合物，属于首次合成，该类化合物的清除亚硝酸根活性属于首次发现。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种临床应用价值高的苯丙二苄基丁内酯盐酸盐组合物，发明的另一个目的是提供一种苯丙二苄基丁内酯盐酸盐组合物的用途，同时提供一种制备本发明的苯丙二苄基丁内酯盐酸盐组合物的方法。
本发明提供一种苯丙二苄基丁内酯盐酸盐组合物，其结构式为：
通式 I
其中，R为L-Val-HCl，L-Leu-HCl，L-Met-HCl，L-Phe-HCl，L-Ile-HCl。
本发明利用牛蒡子苷元为原料，在催化剂的存在下，通过酯化反应与氨基保护的氨基酸成酯。即获得新型的具有抗亚硝酸根活性的苯丙二苄基丁内酯盐酸盐组合物。
为实现上述发明目的，采用的半合成方法如下：
R3为Boc-L-氨基酸
R4为L-氨基酸盐酸盐
具体步骤如下：
2-(3-甲氧基-4-羟基)苯甲基-3-(3,4-二甲氧基）苯甲基-4-丁内酯与氨基保护的氨基酸在催化剂和缩合剂的作用下，发生酯化反应，将HCl气体通入生成的化合物，得到苯丙二苄基丁内酯盐酸盐组合物。所用催化剂为4-二甲氨基吡啶（DMAP），缩合剂为1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDCI）。
本发明还提供了上述化合物在制备亚硝酸盐清除剂中的应用。
具体实施方式
下面的实施例可以对本发明进一步的描述，然而，这些实施例不应该作为对本发明的范围的限制。
下述制备实施例中，NMR（核磁共振）用BrukerAvance-300M仪器测定。
实施例1 4-(4-(3,4-二甲氧苯甲基)-2-羰基)四氢呋喃甲基-2-甲氧基苯酚-氨基乙酸酯盐酸盐(ARG1)的合成。
称取0.20g(0.54mmol)牛蒡子苷元,0.23g(1.08mmol)Boc-L-缬氨酸,0.21g(1.08mmol)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，0.03g(0.27mmol)4-二甲氨基吡啶（DMAP）置于100ml旋瓶中，加入10ml乙腈溶液，冰水浴下搅拌溶解，再室温反应1-2小时，TLC检测反应至反应完毕，减压蒸去溶剂，得到浅黄色粘稠物。将粘稠物用YMC反相填料进行柱层析分离，用乙腈/水(55:45)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸去有机溶剂，冷冻干燥，得白色粉末状化合物。将上述得到白色粉末状化合物（按m:v=1:20）溶于乙酸乙酯，通入氯化氢气体，冰水浴反应，用装有碳酸氢钠溶液的烧杯处理尾气，通气时间为1-3h，TLC检测至其完全反应，回收乙酸乙酯得白色颗粒状结晶(ARG1)。
白色粉末，产率76%。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ ppm:6.70(1H,d,2.1HZ,
C6 H 5),6.76(1H,d,8.4HZ,C6 H 5),6.65(1H,dd,1.8HZ,8.4HZ,C6 H 5),2.88 2.90(m,CH 2),
2.60(m,CH),6.49(1H,d,2.1HZ,C6 H 5),6.95(1H,d,8.1HZ,C6 H 5),6.54(1H,dd,1.2HZ,
8.1HZ,C6 H 5),2.50(m,CH 2),2.45(m,CH),3.86,4.05(m,-COOCH 2-),3.82(3H,s,OCH 3),
3.79(3H,s,OCH 3),3.69(3H,s,OCH 3),4.15(m,CH),2.64(m,CH),1.08(d,CH 3)。
实施例2 4-(4-(3,4-二甲氧苯甲基)-2-羰基)四氢呋喃甲基-2-甲氧基苯酚4-甲基-2 -氨基-戊酸酯盐酸盐(ARG2)的合成。
制备方法同实施例1，所不同原料为Boc-L-亮氨酸，得到化合物ARG2。
白色粉末，产率64%。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ ppm:6.76(1H,d,2.1HZ,
C6 H 5),7.08(1H,d,8.1HZ,C6 H 5),6.64(1H,dd,1.8HZ,8.1HZ,C6 H 5),2.81 2.90(m,CH 2)
,2.75(m,CH),6.46(1H,d,2.1HZ,C6 H 5),7.02(1H,d,7.8HZ,C6 H 5),6.56(1H,dd,1.8HZ,7.8HZ,C6 H 5),2.57 2.45(m,CH 2),2.50(m,CH),4.13,4.25(m,-COOCH 2-),3.84(3H,s,CH 3),
3.72(m,CH),2.05(m,CH 2),1.49(m,CH),0.94(m,CH 3),5.3(NH)。
实施例3 4-(4-(3,4-二甲氧苯甲基)-2-羰基)四氢呋喃甲基-2-甲氧基苯酚-2-氨基-4-甲硫基丁酸酯盐酸盐(ARG3)的合成。
制备方法同实施例1，所不同原料为Boc-L-蛋氨酸，得到化合物ARG3。
白色粉末，产率72%。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ ppm:6.69(1H,d,2.1HZ,
C6 H 5),7.02(1H,d,7.2HZ,C6 H 5),6.65(1H,dd,1.8HZ,7.2HZ,C6 H 5),2.81 2.90(m,CH 2),
2.75(m,CH),6.49(1H,d,2.1HZ,C6 H 5),6.76(1H,d,7.8HZ,C6 H 5),6.55(1H,dd,1.8HZ,7.8HZ,C6 H 5),6.55(1H,dd,1.8HZ,7.8HZ,C6 H 5),2.57 2.45(m,CH 2),2.50(m,CH),3.98,4.15
(m,-COOCH 2-),3.82(3H,s,OCH 3),3.80(3H,s,OCH 3),3.71(3H,s,OCH 3),4.51(m,CH),
2.05(m,CH 2),2.57(m,CH 2),2.17(m,CH 3)。
实施例4 4-(4-(3,4-二甲氧苯甲基)-2-羰基)四氢呋喃甲基-2-甲氧基苯酚-2 -氨基-苯丙酸酯盐酸盐(ARG4)的合成。
制备方法同实施例1，所不同原料为Boc-L-苯丙氨酸，得到化合物ARG4。
白色粉末，产率74%。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ ppm:6.68(1H,d,2.1HZ,
C6 H 5),6.91(1H,d,8.1HZ,C6 H 5),6.61(1H,dd,1.8HZ,8.1HZ,C6 H 5),2.83 2.94(m,CH 2),
2.62(m,CH),6.48(1H,d,2.1HZ,C6 H 5),6.76(1H,d,8.4HZ,C6 H 5),6.54(1H,dd,1.2HZ,8.4HZ,C6 H 5),2.54 2.58(m,CH 2),2.45(m,CH),3.92,4.15(m,-COOCH 2-),3.82(3H,s,OCH 3),
3.79(3H,s,OCH 3),3.71(3H,s,OCH 3),4.58(m,CH),3.483.67(m,CH 2),7.22-7.39(m,C6 H 5),
5.2(NH)。
实施例5 4-(4-(3,4-二甲氧苯甲基)-2-羰基)四氢呋喃甲基-2-甲氧基苯酚3-甲基-2 -氨基-戊酸酯盐酸盐(ARG5)的合成。
制备方法同实施例1，所不同原料为Boc-L-异亮氨酸，得到化合物ARG5。
白色粉末，产率71%。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ ppm:6.76(1H,d,2.1HZ,
C6 H 5),7.28(1H,d,7.8HZ,C6 H 5),6.64(1H,dd,1.8HZ,8.1HZ,C6 H 5),2.81 2.93(m,CH 2),
2.73(m,CH),6.49(1H,d,2.1HZ,C6 H 5),7.02(1H,d,8.1HZ,C6 H 5),6.56(1H,dd,1.2HZ,8.4HZ,C6 H 5),6.56(1H,dd,1.2HZ,8.4HZ,C6 H 5),2.57 2.45(m,CH 2),2.50(m,CH),4.13,4.25(m,
-COOCH 2-),3.84(3H,s,OCH 3),4.25(m,CH),2.05(m,CH),1.49(m,CH 2),0.94(3H,s,CH 3),1.15(3H,d,6.9HZ,CH 3),5.11(NH)。
实施例6 苯丙二苄基丁内酯盐酸盐组合物清除亚硝酸盐的应用。
实验材料
试剂：Vc、对氨基苯磺酸、盐酸萘乙二胺、磷酸氢二钠、柠檬酸、胆固醇、磷脂、二氯甲烷、蒸馏水等。
仪器：电子天平，旋转蒸发仪，数控超声清洗仪，恒温水浴锅，自动酶标仪。
实验方法
供试品溶液的制备
a: 称取ARG样品20mg、胆固醇40mg和大豆磷脂120mg放入旋瓶中，再加入5ml的二氯甲烷，溶解，30℃减压蒸去溶剂得半透明物质，用5ml pH=3的缓冲盐溶解，过0.45um的水膜，静置待用，其浓度为4mg/ml，再将其稀释成2mg/ml，1mg/ml，0.5mg/ml，0.25mg/ml，0.125mg/ml ，共计6个不同的浓度。
b: 称取样品ARG1-5样品4mg,加入0.5ml的pH=3的磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液，配制成8mg/ml的溶液。再将其稀释成4mg/ml，2mg/ml，1mg/ml，0.5mg/ml，0.25mg/ml，共计6个不同的浓度。
亚硝酸根清除实验试剂的配制
a: 0.4% 对氨基苯磺酸溶液的制备：准确称取0.4g对氨基苯磺酸，用蒸馏水定容至100ml, 混匀，避光保存，待用。
b:0.2% N-1-萘基乙二酸胺盐酸盐溶液的制备：准确称取0.2g N-1-萘基乙二酸胺盐酸盐，用蒸馏水定容至100ml, 混匀，避光保存，待用。
c: NaNO2标准液（50mg/ml）制备：精密准确称取干燥的NaNO2 0.05g，用蒸馏水溶解，定容至100ml, 待用。
在体外模拟胃液pH条件下的NO2 -清除反应
将供试品溶液准确取40ul供试品溶液于1.5ml离心管中，加入20ul 50mg/mlNaNO2 应用液，加入40 μL 蒸馏水，再加入100ul pH = 3的磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液，混合均匀，在37 ℃水浴反应1 h，取出冷却至室温。准确吸取上述液体20ul加入到96孔板中，加入0.4%氨基苯磺酸40ul摇匀，并于5min后加入0.2% N-1-萘基乙二酸胺盐酸盐溶液20ul，再加入120ul蒸馏水，摇匀静置15min后于490nm 处测吸光度。每样品测定3 次, 取平均值。阴性将供试品换成样品所溶溶剂（PH=3）缓冲盐。清除率%=(A阴性-A供试品)/A阴性*100 其中：A阴性为未加供试品溶液体系的吸光度，A供试品为加入供试品溶液反应体系的吸光度。
维生素C（Vc）对NO2 -清除作用
将Vc用蒸馏水PH=3的缓冲盐配置成浓度为4,2,1,0.5,0.25,0.125mg/ml的溶液，测定其对NO2 -清除率。
数据统计分析
实验数据均用平均值±标准差表示（n=3）,运用SPSS16.0软件计算IC50值，IC50值越小，表示其清除NO2 -的能力越强。
结果与分析
通过以上实验，测定的苯丙二苄基丁内酯盐酸盐组合物对亚硝酸根的清除率IC50见表3,从表中可以看出苯丙二苄基丁内酯盐酸盐组合物对亚硝酸根的清除率较原药清除亚硝酸根高。

Claims (8)

1.一种通式I化合物，其结构式为：
通式 I
其中，R为L-Val-HCl，L-Leu-HCl，L-Met-HCl，L-Phe-HCl，L-Ile-HCl。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述的化合物为4-(4-(3,4-二甲氧苯甲基)-2-羰基)四氢呋喃甲基-2-甲氧基苯酚2-氨基-3-甲基丁酸酯盐酸盐，结构式为：
。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述的化合物为4-(4-(3,4-二甲氧苯甲基)-2-羰基)四氢呋喃甲基-2-甲氧基苯酚4-甲基-2-氨基-戊酸酯盐酸盐，结构式为：
。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述的化合物为4-(4-(3,4-二甲氧苯甲基)-2-羰基)四氢呋喃甲基-2-甲氧基苯酚-2-氨基-4-甲硫基丁酸酯盐酸盐，结构式为：
。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述的化合物为4-(4-(3,4-二甲氧苯甲基)-2-羰基)四氢呋喃甲基-2-甲氧基苯酚-2 -氨基-苯丙酸酯盐酸盐，结构式为：
。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述的化合物为4-(4-(3,4-二甲氧苯甲基)-2-羰基)四氢呋喃甲基-2-甲氧基苯酚3-甲基-2 -氨基-戊酸酯盐酸盐，结构式为：
。
7.一种根据权利要求2-6任一项所述的化合物的制备方法，其特征在于：以2-(3-甲氧基-4-羟基)苯甲基-3-(3,4-二甲氧基）苯甲基-4-丁内酯为起始原料，在乙腈溶剂中，DMAP为催化剂，EDCI为脱羧剂条件下与氨基被保护的氨基酸进行偶联，得到酯化的产物，减压回收乙腈，将得到的产物溶于乙酸乙酯中，再通入HCl气体，待反应完全，减压回收乙酸乙酯，具体路线如下：
R3为Boc-L-氨基酸
R4为L-氨基酸盐酸盐。
8.权利要求2-6任一项所述的化合物在制备亚硝酸盐清除剂中的应用。
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