JPH0374225B2 - - Google Patents

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JPH0374225B2
JPH0374225B2 JP7599884A JP7599884A JPH0374225B2 JP H0374225 B2 JPH0374225 B2 JP H0374225B2 JP 7599884 A JP7599884 A JP 7599884A JP 7599884 A JP7599884 A JP 7599884A JP H0374225 B2 JPH0374225 B2 JP H0374225B2
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、YM−09730のジアステレオマーＡ
またはその薬理学的に許容される酸付加塩、該化
合物の製造方法および該化合物を有効成分とする
医薬に関する。 YM−09730は、化学名を２，６−ジメチル−
４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸−３−（１−ベン
ジルピロリジン−３−イル）エステル−５−メチ
ルエステルと称せられ、つぎの化学構造式で示さ
れるジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エ
ステル誘導体である。 YM−09730は、本願の出願人会社の研究者等
によつて始めて合成された化合物で、血管拡張作
用および血圧降下作用を有し、その作用に持続性
があることが報告されている（特許第1137506号、
特公昭57−30111号公報）。 YM−09730は、不斉炭素原子を２個有してお
り、これらの不斉炭素原子にもとづく異性体が存
在することが、立体化学的見地より推定される
が、前記特許公報にはこれらに関し何も記載がな
く、未確認である。 本発明者等は、先にYM−09730のジアステレ
オマーＡとジアステレオマーＢとを始めて分離
し、ジアステレオマーＡがジアステレオマーＢお
よび両ジアステレオマーの混合物に比べて格段に
すぐれた特有の薬理効果を有していることをつき
とめ本発明を完成した。ここにジアステレオマー
ＡはYM−09730の内、塩酸塩の融点が200〜206
℃の化合物である。 したがつて、本発明の目的化合物は、上記塩酸
塩の融点（なお、この場合の融点とは、本発明化
合物の融点が示された温度範囲内にあればよいこ
とを意味する。）によつて特定されるYM−09730
のジアステレオマーＡまたはその薬理学的に許容
される酸付加塩を対称とするものである。ここ
に、薬理学的に許容される酸付加塩としては、マ
ロン酸塩、シユウ酸塩、パラニトロ安息香酸塩、
２−ケトグルタル酸塩、マレイン酸塩、リン酸
塩、塩酸塩、硫酸塩またはパラトルエンスルホン
酸塩である。 後記薬理実験の結果に示されるように、本発明
のジアステレオマーＡまたはその薬理学的に許容
される酸付加塩は、冠動脈内直接投与による冠血
流量増加率において、ジアステレオマーＢの３〜
15倍、各ジアステレオマーの等量混合物の６〜14
倍の面積比を示し、冠動脈への高い親和性を有す
ることを示す。 一方、ジアステレオマーＢは等量混合物とほぼ
同等乃至２倍の効力を示した。このことは、YM
−09730の薬理作用は、各ジアステレオマーの物
理的混合割合の単なる平均値として現われるもの
ではないことを意味している。また冠動脈に高い
親和性を有することは本発明者によつて見出され
た新しい薬理学的知見であつて本願化合物の医薬
としての利用可能性を高めるものである。 つぎに、本発明のジアステレオマーＡまたはそ
の薬理学的に許容される酸付加塩の製造方法につ
いて説明する。 前述のように、特公昭57−30111号公報には
YM−09730の異性体に関する記載は全く見当た
らず、また、その後の文献にも異性体を製造した
報告をみない。一対のジアステレオマーは一般に
光学対掌体の場合と異なり、旋光性の絶対値が異
なるほか、全ての物理学的化学的性質が異なる。
従つて、その性質が明らかになつていない以上、
それらの性質の相異にもとづいて各ジアステレオ
マーを製造することはできない。 本発明者等は、後述の参考例に記載の方法によ
つてYM−09730を合成し、そこに得られたYM
−09730がジアステレオマーＡと同ジアステレオ
マーＢの等量混合物であることを知ることができ
た。そしてこれにもとずき、混合物からジアステ
レオマーＡを取得する方法を種々検討した結果、
各ジアステレオマーの混合物をシリカゲルを担体
とし、酢酸エチルおよび酢酸の混液を溶離液とす
るカラムクロマトグラフイーに付することによ
り、最初の溶出液よりジアステレオマーＡを、後
の溶出液よりジアステレオマーＢを製造したもの
で、これら両ジアステレオマーは本発明者等によ
り始めて明らかにされた新規化合物に属するもの
である。 この製造方法で担体として使用されるシリカゲ
ルとしては、カラムクロマトグラフイーに一般に
使用されるものであれば特に制限はない。溶離液
として使用する混合溶媒における酢酸エチルと酢
酸との混合割合は特に制限はない。通常酢酸エチ
ルを主体とし、これに少容量の酢酸を混合したも
のを使用する。混合比は概ね酢酸エチル30〜
50v／ｖに対し、酢酸１〜10v／ｖ程度であり、
酢酸の配合量が低下すると目的化合物の溶出時間
が長くなる。溶出速度、処理温度は適宜の条件を
採用できる。 また、上記の製造方法と別の製造方法として、
本発明者等は各ジアステレオマーの混合物を特定
の酸付加塩に導き、これを分別再結晶することに
よりジアステレオマーＡの酸付加塩を製造するこ
とに成功した。 この製造方法に用いられる酸付加塩としては、
たとえばマロン酸塩、パラニトロ安息香酸塩、マ
レイン酸塩などである。これらの酸付加塩は結晶
性であり、且つ有機溶媒に対する溶解度がジアス
テレオマーＡとジアステレオマーＢとで相異して
いるので分別再結晶によりジアステレオマーＡを
製造する方法に利用できる。殊に好適な酸付加塩
はマロン酸塩である。この塩は１回の再結晶によ
り、ジアステレオマーＡの含有量が極めて高い結
晶を得ることができる。この製造方法に使用でき
る溶媒としてはたとえばメタノール、エタノー
ル、アセトン、アセトニトリルなどを挙げること
ができる。 以上の各製造方法で得られたYM−09730のジ
アステレオマーＡの酸付加塩はいつたん遊離形に
導いた後、これに他の作用をさせることにより所
望の酸付加塩に塩交換することが可能である。 つぎに、YM−09730のジアステレオマーＡの
薬理効果、急性毒性、医薬としての投与量を説明
する。 (1) 冠血流量増加作用 測定方法： ペントバルビタール ナトリウム30mg／Kgi.
v.で麻酔し、開胸した犬において、左頚動脈よ
り導いた血液をポンプ（Harvard Apparatus、
1215D）により、左冠動脈延旋枝に定圧潅流
し、冠血流量は電磁流量計（MF−25、日本光
電）で測定した。潅流圧は、血流ポンプ制御装
置（SCS−21、データーグラフ）で、常に120
mmHgとなるようにポンプを駆動した（塚田徳
昌他：日本薬理学会誌74 59P、1978）。被検
薬の冠動脈に対する直接作用を見る目的で、薬
物は、冠動脈内へ直接投与した。薬物評価は、
被検薬投与後120分間に増加した冠血流量増加
率 （投与後冠血流量−投与前冠血流量／投与前冠血流量×
100） の面積で行つた。 測定結果；
【表】 被検薬1μｇを冠動脈内直接投与すると、ジ
アステレオマーＡ塩酸塩は、各ジアステレオマ
ーの等量混合物に比べ14倍高い冠血流量増加率
面積を示した。本実験は、被検薬を直接冠動脈
内に投与しているので、ジアステレオマーＡ塩
酸塩はジアステレオマーＢ塩酸塩および各ジア
ステレオマーの等量混合物に比べ、冠動脈血管
床に高い親和性を有することを示している。こ
のような冠動脈への高い親和性を有すること
は、狭心症等の冠動脈疾患に高い有用性を有す
ることを意味する。 (2) 麻酔ラツトにおける降圧作用 測定方法： ウレタンで麻酔したラツトで血圧を測定し
た。薬物は、20分間隔で累積的に静脈内投与し
た。 測定結果：
【表】 表２から明らかなように血圧を30mmHg下降
する用量（ED30mmHg）で比較すると、ジアス
テレオマーＡ塩酸塩はジアステレオマーＢ塩酸
塩より約70倍降圧作用が強力である。 (3) 急性毒性 ６週齢、体重27〜29ｇの雄性ICRマウスを用
い、ジアステレオマーＡ塩酸塩を0.5％メチル
セルロース懸濁液として経口投与し、７日用観
察した。ジアステレオマーＡ塩酸塩の急性毒性
値（LD50）をLitchfield ＆ Wilcoxon法
（ジヤーナル オブ フアルマコロジー（J.
Pharmacol.）96巻99〜113頁1949年）でもと
め、その値は295（242−360）mg／Kgp.o.であつ
た。 (4) 投与量 体重、症状により異なるが、通常静注では
0.1〜２mg、経口投与では１日５〜20mgを１日
１回又は２回に分けて行う。 つぎに実施例、処方例を挙げて本発明の目的
化合物、その製造方法および医薬について更に
説明する。なお、各実施例で原料として使用す
るYM−09730の製造例を参考例として説明す
る。また、各実施例で得られた目的化合物の物
性値を表３に示す。 参考例 ３−ニトロベンツアルデヒド1.51ｇ（0.01モ
ル）と１−ベンジル−３−アセトアセチルオキシ
ピロリジン2.61ｇ（0.01モル）および３−アミノ
クロトン酸メチルエステル1.15ｇ（0.01モル）を
イソプロパノール５ml中に溶解し８時間加熱還流
する。溶媒を減圧下に溜去し得られた残留物をク
ロロホルムに溶解し希塩酸、水、炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液で順次洗浄し無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後溶媒を減圧下に溜去して粗製の２，６
−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）エステ
ル−５−メチルエステルをカラメル状に4.91ｇ得
た。 ここに得た粗製塩基を以下に示す条件で高速液
体クロマトグラフイー（以下HPLCという）によ
りジアステレオマーの生成比を分析したところ、
ジアステレオマーＡ（保持時間28分）：ジアステレ
オマーＢ（保持時間29分）の比は１：１であつた。 カラム：ヌクレオシル 5C18、4.6mmφ×300
mm、カラム温度：30℃、移動相：テトラ−ｎ−ペ
ンチルアンモニウムブロマイド（３ｍＭ）含有
0.05モルリン酸２水素カリウム（PH３）−アセト
ニトル（80：20v／ｖ）、流速：毎分0.9ml、紫外
線検出器（λ254nｍ）。なお、ジアステレオマー
ＡおよびＢは、YM−09730のＮ−ベンジル基に
おけるメチレンの核磁気共鳴スペクトルのシグナ
ルに相異点が認められる。重メタノールd4中での
測定により、ジアステレオマーＡは、4.40ppm
に、また、ジアステレオマーＢは4.30ppｍにそれ
ぞれ水素原子２個に相当するシングレツトのシグ
ナルを示す。
【表】
【表】 実施例 １ 参考例で得たYM−09730の粗製遊離塩基4.91
ｇをクロロホルム25mlに溶解し10％塩酸25mlを加
えよく振りまぜた後有機層を分液する。有機層を
もう一度10mlの10％塩酸で同様に処理し、無水硫
酸マグネシウム乾燥後減圧下に溶媒を溜去して得
た残留物をアセトン10.4mlに溶解し放置してYM
−09730塩酸塩を結晶として得た（収量3.5ｇ）。
これをメタノール1.8mlに溶解しアセトン８mlを
加え再結晶を行う。この操作をもう一度くりかえ
しYM−09730塩酸塩2.38ｇを得た。塩酸塩のジ
アステレオマーＡ：Ｂの比はHPLCによると
65.6：34.4であつた。この塩2.15ｇをクロロホル
ム25mlに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液15
mlで２度洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し溶媒を減圧下に溜去して得た遊離塩基２
ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し
（カラム：リクロプレツプ Si60、Ｃサイズ、溶
出液：酢酸エチル−酢酸＝30：5v／ｖ）ジアス
テレオマーＡの酢酸塩を油状に得る。これをクロ
ロホルム10mlにとかし飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液10ml、水10ml、10％塩酸10mlで順次洗浄し無
水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下に溜去
する。い得られた残留物を0.8mlのアセトンで処
理して目的のジアステレオマーＡの塩酸塩を得
る。収量0.4ｇ。 実施例 ２ 参考例で得たYM−09730の粗製遊離塩基4.91
ｇとマロン酸1.04ｇをアストニトリル15mlに溶解
し０〜５℃に一夜放置する。析出する結晶を取
し小量の冷アセトニトリルで洗浄してYM−
09730のマロン酸塩2.03ｇを得た（ジアステレオ
マーＡ：Ｂの比＝89.1：10.9）。これを25倍容の
メタノールで２回再結晶しYM−09730のジアス
テレオマーA100％のマロン酸塩1.06ｇを得た。 実施例 ３ 参考例で得たYM−09730の粗製遊離塩基4.91
ｇとマロン酸1.04ｇをメタノール15mlに溶解し０
〜５℃に一夜放置する。析出する結晶を取、メ
タノールで洗浄し減圧乾燥してYM−09730のマ
ロン酸塩1.88ｇ得る。ここに得たジアステレオマ
ーＡ：Ｂの比は90.7：9.3である。これをメタノ
ールから２回再結晶してジアステレオマーＢを含
まないジアステレオマーＡマロン酸塩を得た。 実施例 ４ 実施例３のメタノールの代りにアストニトリル
を用いて同様に処理してマロン酸塩2.03ｇを得
る。ここに得た結晶のジアステレオマーＡ：Ｂの
比は89.1：10.9である。これを25倍容のメタノー
ルより再結晶するとジアステレオマーＡ：Ｂの比
が99.5：0.5のマロン酸塩1.57ｇを得る。さらに25
倍容のメタノールから再結晶して高速液体クロマ
トグラフ法でジアステレオマーＢを検出できない
YM−09730マロン酸塩1.27ｇを得た。このマロ
ン酸塩1.27ｇを５mlのクロロホルムに懸濁し飽和
炭酸ナトリウム水溶液各2.5mlで２回、水2.5ml、
10％塩酸各2.5mlで２回順次洗浄したクロロホル
ム溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し過し減
圧下蒸発乾固した残留物をアセトン２mlに溶解し
放置して析出するYM−09730塩酸塩のジアステ
レオマーＡを1.09ｇ得た。 実施例 ５ YM−09730のジアステレオマーＡのマロン酸
塩595mgを５mlのクロロホルムに懸濁し、飽和炭
酸水素ナトリウム液各2.5mlで２回、水各５mlで
２回処理して得たクロロホルム溶液を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、過し減圧乾固してYM−
09730のジアステレオマーＡの遊離塩基491mgをカ
ラメル状に得た。これとシユウ酸２水和物126mg
とを３mlのアセトンに溶解し４℃に放置して析出
する結晶を取してYM−09730のジアステレオ
マーＡのシユウ酸塩400mgを得た。 実施例 ６ 実施例５のシユウ酸２水和物の代りに２−ケト
グルタル酸146mgを用いてYM−09730のジアステ
レオマーＡの２−ケトグルタル酸塩を250mg得た。 実施例 ７ 実施例５のシユウ酸２水和物の代りにパラニト
ロ安息香酸167mgを用いて、YM−09730のジアス
テレオマーＡのパラニトロ安息香酸塩を530mg得
た。 実施例 ８ 実施例５のシユウ酸２水和物の代りにマレイン
酸116mgを用いて、YM−09730のジアステレオマ
ーＡのマレイン酸塩を300mg得た。 実施例 ９ YM−09730のジアステレオマーA491mgをアセ
トン２mlに溶解しリン酸の１モル メタノール溶
液１mlを加え４℃に放置して析出する結晶を取
してYM−09730のジアステレオマーＡのリン酸
塩を480mg得た。 実施例 10 ジアステレオマーＢを含まないYM−09730の
ジアステレオマーＡのマロン酸塩1.5ｇを５mlの
クロロホルムに懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液各３mlで２回、水各３mlで２回順次洗浄す
る。クロロホルム溶液を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後溶媒を減圧下に溜去する。得られた残留物
にエタノール６mlを加え一夜５℃で静置すると
YM−09730のジアステレオマーＡの遊離塩基を
結晶状で得た。収量0.86ｇ。融点145〜148℃ 元素分析値（C27H29N3O6として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 65.98 5.95 8.55 実践値 66.04 6.00 8.53 NMR（CDCl3中、TMS内部標準、δppm） 1.40〜2.96 （6H，ｍ，C2′，4′，5′−H2） 2.34，2.36 （6H，ｓ，C2，6−、CH3） 3.65 （5H，ｓ，−COOCH3 及び−ＣH2 φ） 5.10 （1H，ｓ，C4−Ｈ） 5.12 （1H，ｍ，C3′−Ｈ） 5.78 （1H，broad ｓ，NH） 7.18〜8.25 （9H，ｍ，ベンゼン環のＨ） 処方例 １ （錠剤）
【表】 YM−09730塩酸塩50ｇ、乳糖502ｇ、トウモロ
コシデンプン126.5ｇを均一に混合し、10％ヒド
ロキシプロピルセルロース水溶液150ｇを加えて
練合し、顆粒を製する。乾燥後ステアリン酸マグ
ネシウム3.5ｇを加えて均一に混合し、１錠140mg
の錠剤とする。 処方例 ２ （カプセル剤）
【表】 上記成分を均一に混合し、200mgをゼラチンカ
プセルに充填し、カプセル剤とする。 処方例 ３ （注射剤） YM−09730塩酸塩 １mg Ｄ−ソルビトール 100mg 上記成分を注射用蒸留水にとかし、塩酸を加え
PH４に調整したのち、注射用蒸留水を加えて全量
を２mlとする。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 塩酸塩の融点（分解）が200〜206℃である
    ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−
    １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
    酸−３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）
    エステル−５−メチルエステル（以下YM−
    09730という）のジアステレオマーＡまたはその
    薬理学的に許容される酸付加塩。 ２ 酸付加塩がマロン酸塩、シユウ酸塩、パラニ
    トロ安息香酸塩、２−ケトグルタル酸塩、マレイ
    ン酸塩、リン酸塩、塩酸塩、硫酸塩またはパラト
    ルエンスルホン酸塩であることを特徴とする特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ YM−09730のジアステレオマーＡ塩酸塩で
    あることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ４ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
    ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
    ルボン酸−３−（１−ベンジルピロリジン−３−
    イル）エステル−５−メチルエステル（以下YM
    −09730という）を、シリカゲルを担体とし、酢
    酸エチルおよび酢酸の混液を溶離液とするカラム
    クロマトグラフイーに付し、溶出液からYM−
    09730のジアステレオマーＡの酢酸塩を分離し、
    次いで塩基で処理するか、あるいはさらに薬理学
    的に許容される酸で処理することを特徴とする塩
    酸塩の融点（分解）が200〜206℃であるYM−
    09730のジアステレオマーＡまたはその薬理学的
    に許容される酸付加塩の製造方法。 ５ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
    ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
    ルボン酸−３−（１−ベンジルピロリジン−３−
    イル）エステル−５−メチルエステル（以下YM
    −09730という）のマロン酸塩を分別再結晶して
    YM−09730のジアステレオマーＡの対応する塩
    を得、次いで所望により塩基で処理するか、ある
    いはさらに薬理学的に許容される酸で処理するこ
    とを特徴とするYM−09730のジアステレオマー
    Ａまたはその薬理学的に許容される酸付加塩の製
    造方法。 ６ 塩酸塩の融点（分解）が200〜206℃である
    ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−
    １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
    酸−３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）
    エステル−５−メチルエステルのジアステレオマ
    ーＡまたはその薬理学的に許容される酸付加塩を
    有効成分とする血管拡張剤。
JP7599884A 1984-04-06 1984-04-16 Ｙｍ−０９７３０のジアステレオマーａまたはその酸付加塩、該化合物の製造方法および該化合物からなる医薬 Granted JPS60231673A (ja)

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JP7599884A JPS60231673A (ja) 1984-04-16 1984-04-16 Ｙｍ−０９７３０のジアステレオマーａまたはその酸付加塩、該化合物の製造方法および該化合物からなる医薬
GR850872A GR850872B (ja) 1984-04-16 1985-04-08
KR1019850002490A KR920003626B1 (ko) 1984-04-16 1985-04-13 디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 에스테르 유도체의 제조방법
NO851494A NO159594C (no) 1984-04-16 1985-04-15 Analogifremgangsm te ved fremstilling av terapeutisk aktive dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreester-derivater.
ES542253A ES8608512A1 (es) 1984-04-16 1985-04-15 Un procedimiento para la preparacion del diastereoisomero de 2,dimetil-4-(m-nitrofenil) 1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilamato de 3-(1-bencilpirrolidin-3-iio) y 5 metilo
DK169185A DK166386C (da) 1984-04-16 1985-04-15 Diastereoisomer a af 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-3-(1-benzylpyrrolidin-3-yl)ester-5-methylester, den hoejredrejende optiske isomer heraf, fremgangsmaader til fremstilling af forbindelserne og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
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AT85302666T ATE66677T1 (de) 1984-04-16 1985-04-16 Isomere von derivaten der dihydropyridin-3,5dicarboxyls|ureester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
IE985/85A IE57811B1 (en) 1984-04-16 1985-04-16 Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivative isomers,their preparation,and pharmaceutical composition containing them
EP85302666A EP0160451B1 (en) 1984-04-16 1985-04-16 Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivative isomers, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
CA000479294A CA1273930A (en) 1984-04-16 1985-04-16 Diastereoisomer a of 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) ester 5-methyl ester and dextrorotatory isomer thereof
DE85302666T DE3583882D1 (ja) 1984-04-16 1985-04-16
AU41318/85A AU569618B2 (en) 1984-04-16 1985-04-16 Dihydropyridine -3,5 -dicarboxylic acid ester derivatives
CN85103418.7A CN1005152B (zh) 1984-04-16 1985-04-17 双氢吡啶-3,5-双羧酸酯衍生物的制备方法
ES551769A ES8704866A1 (es) 1984-04-16 1986-02-07 Un procedimiento para la preparacion del diastereomero a de 2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(1-bencilpirrolidin-3-ilo) y 5-metilo
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CN 88107175 CN1032136C (zh) 1984-04-16 1988-10-13 双氢吡啶-3，5-双羧酸酯衍生物的制备方法
CN 89100712 CN1028205C (zh) 1984-04-16 1989-02-02 双氢吡啶-3，5-双羟酸酯衍生物的用途
CA000615749A CA1289565C (en) 1984-04-16 1990-05-25 Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives
US07/826,232 US5364872A (en) 1984-04-16 1992-01-23 Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives
US08/238,537 US5463064A (en) 1984-04-15 1994-05-05 Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives
US08/491,793 US5616715A (en) 1984-04-06 1995-06-19 Dihydropyridine-3, 5-dicarboxylic acid ester derivatives
NL990023C NL990023I2 (nl) 1984-04-16 1999-07-30 Isomeren van esterderivaat van dihydropyridine-3,5-dicarbonzuur, de bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die deze isomeren bevatten.

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