CN112168824B - 阿朴菲类化合物的应用 - Google Patents
阿朴菲类化合物的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112168824B CN112168824B CN201910594756.6A CN201910594756A CN112168824B CN 112168824 B CN112168824 B CN 112168824B CN 201910594756 A CN201910594756 A CN 201910594756A CN 112168824 B CN112168824 B CN 112168824B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- nmr
- mhz
- dmso
- synthesis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
技术领域
本发明涉及药物学领域,尤其涉及阿朴菲类化合物的应用。
背景技术
5-羟色胺作为一种神经递质,因最初在血清中被发现,又被称为血清素。5-羟色胺被认为涉及多种行为,包括认知,情绪,注意力和食欲等。5-HT受体是7次跨膜G蛋白偶联受体超家族的重要一类。5-HT2受体有三种亚型,包括5-HT2A,5-HT2B,5-HT2C。激活相应的受体则会产生相应的生理活性。激活5-HT2A受体会产生致幻作用,激活5-HT2B受体会导致原发性肺动脉高压以及心脏瓣膜病的发生。5-HT2C受体则与食欲,精神疾病紧密相关。
研究表明5-HT2C受体信号通路是通过Gq/11蛋白激活相应的下游细胞内效应分子,比如磷脂酶C(PLC),而PLC的活性取决于磷酸肌醇和(或)胞内钙离子浓度,以及蛋白激酶C(PKC)。PLC催化4,5-二磷酸磷脂酰肌醇水解成为三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG)。IP3能够促进细胞内钙库释放钙离子,使细胞质内的钙离子浓度升高,钙离子与细胞质内的PKC结合并聚集至质膜。DAG、磷脂酰丝氨酸及钙离子共同激活PKC,继而引起各种相应的生物学效应。
在2012年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗肥胖症的氯卡色林,是一个对5-HT2C受体具有选择性的激动剂,在临床研究中发现,氯卡色林(APD356)有剂量依赖性的降低体重的效应。另外,处于临床阶段的激动剂戊卡色林可完全激动5-HT2C受体,而对5-HT2A,5-HT2B受体几乎没有激动作用。目前,戊卡色林作为一种抗精神分裂疾病的药物被研究。
因5-HT2C与5-HT2A,5-HT2B具有高度的氨基酸序列同源性,因此很多化合物在激活5-HT2C受体的同时,也会激活5-HT2A,5-HT2B,进而引发致幻作用,以及肺动脉高压和心脏瓣膜病的发生,从而导致副作用的发生。目前已经公开上市或者处于临床前研究的药物或者候选药物很少,仍然需要开发结构新颖,具有高选择性,高活性和好的成药性的化合物。根据相关文献报道,阿朴菲类化合物被作为T细胞和B细胞增殖抑制剂,用于治疗类风湿关节炎的研究以及5-HT2A受体拮抗剂、5-HT1A受体激动剂、D2 and 5-HT1A受体双重激动剂等研究。
CN101822675A、CN 108524512 A、CN 101407520A分别公开了阿朴菲类化合物在制备抗菌药物、抗炎药物以及抗真菌药物中的应用,但是根据上述技术,该类化合物是否可以作为受体激动剂仍未可知。2019年文献报道阿朴菲类化合物被用于5-HT2c.受体小分子配体的研究(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,29(2):230-233),但其受体选择性较差且功能未知,不能确定是否为激动剂。
发明内容
为解决上述技术问题,本发明的目的是提供阿朴菲类化合物的应用,本发明公开了阿朴菲类化合物其异构体及其药剂学上可接受的盐或水合物作为GPCR(G-蛋白偶联受体)家族中5-HT2C(5-羟色胺2c)受体激动剂的应用,其受体选择性较好。
本发明提供了阿朴菲类化合物在制备5-羟色胺2c受体激动剂中的应用,阿朴菲类化合物包括通式M所示的化合物、其异构体及其药剂学上可接受的盐或水合物:
其中,R1、R2、R3分别独立地选自氢、C1-C8烷基、C2-C10炔基、C2-C10烯基、卤素、C1-C8卤烷基、氰基、硝基、芳基、羟基、羧基、C1-C8烷氧基、烷氧酰基、肟、氨基、酰胺基、酰氧基、酰基、磺酰基、磺酰氨基、脲、硫脲或氨甲酰基,且R1为非羟基的基团;且R1为甲氧基时,R2、R3不能分别为羟基和氢。
进一步地,药剂学上可接受的盐为通式M所示的化合物与无机酸或有机酸形成的盐,所述药剂学上可接受的水合物为通式M所示的化合物与水以配位键或共价键形成的含水化合物。
优选地,R1、R2和R3的其中两个为氢,另一个选自C1-C8烷基、C2-C10炔基、C2-C10烯基、卤素、C1-C8卤烷基、氰基、硝基、芳基、羟基、羧基、C1-C8烷氧基、烷氧酰基、肟、氨基、酰胺基、酰氧基、酰基、磺酰基、磺酰氨基、脲、硫脲或氨甲酰基;且R1为非羟基的基团,且R1为甲氧基时,R2、R3不能分别为羟基和氢。
优选地,R1、R2和R3的其中一个为氢,另两个独立地选自C1-C8烷基、C2-C10炔基、C2-C10烯基、卤素、C1-C8卤烷基、氰基、硝基、芳基、羟基、羧基、C1-C8烷氧基、烷氧酰基、肟、氨基、酰胺基、酰氧基、酰基、磺酰基、磺酰氨基、脲、硫脲或氨甲酰基;且R1为非羟基的基团,且R1为甲氧基时,R2、R3不能分别为羟基和氢。
优选地,R2和R3为氢,R1为C1-C8烷基、C2-C10炔基、C2-C10烯基、卤素、C1-C8卤烷基、氰基、硝基、芳基、羧基、C1-C8烷氧基、烷氧酰基、肟、氨基、酰胺基、酰氧基、酰基、磺酰氨基、脲、硫脲或氨甲酰基。
优选地,R1和R3为氢,R2为C1-C8烷基、C2-C10炔基、C2-C10烯基、卤素、C1-C8卤烷基、氰基、硝基、芳基、羟基、羧基、C1-C8烷氧基、烷氧酰基、肟、氨基、酰胺基、酰氧基、酰基、磺酰氨基、脲、硫脲或氨甲酰基。
优选地,R3为氢,R1为卤素、C1-C8卤烷基、氰基、硝基、芳基、C1-C8烷氧基、烷氧酰基、肟、氨基、氨基、酰氧基、酰基、磺酰基、磺酰氨基、脲、硫脲或氨甲酰基;R2为卤素、芳基、羟基、氨基或酰基。
进一步地,5-羟色胺2c受体激动剂用于对肥胖,尿失禁,抑郁症,焦虑症,强迫症,癫痫,精神分裂症,疼痛,糖尿病以及药物成瘾的预防或治疗。
进一步地,卤素为氟,氯,溴或碘;
进一步地,C1-C8卤烷基为含有卤素的1-8个碳的烷基,卤素的个数和种类不限,如三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基或三氟乙基;
C2-C10烯基为2-10个碳的烯基,如乙烯,丙烯,丁烯,苯乙烯或苯丙烯;
C2-C10炔基为2-10个碳的炔基,如乙炔,丙炔,丁炔,苯乙炔或苯丙炔;
C1-C8烷基(R1),C1-C8烷氧基(R1O-),烷氧酰基(R1OC(=O)-),酰胺基(R1C(=O)NH-或R1C(=O)NR2-),酰氧基(R1C(=O)O-),酰基(R1C(=O)-),磺酰基(R1S(O)2-),磺酰氨基(R1S(O)2NH-,或R1S(O)2NR2-),氨甲酰基(R1NHC(=O)-,或R1NR2C(=O)-),氨甲硫酰基(R1NHC(=S)-,或R1NR2C(=S)-),脲(R1NHC(=O)NH-),硫脲(R1NHC(=S)NH-),烷氧酰甲基(R1OC(=O)CH2-),烷氨基(R1NH-)以及二烷基氨基((R1R2N-),其中烷基(R1或R2)具体包括脂肪族烷基和芳香族烷基;其中,所述脂肪族烷基优选为C1-C8烷基,可以是直链烷基,支链烷基,螺环烷基,桥环烷基,烯烷基,炔烷基,环烷基,环烯基,环炔基,烷氧烷基,烷氧酰基烷基,环烷基烷基,更优选地,脂肪族烷基非限制性地包括:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基,烯丙基,炔丙基,环丁烯基,环己烯基;所述芳香族烷基非限制性地包括:芳烷基或杂芳烷基,如取代芳氧基取代的或未取代的苯甲基;取代的或未取代的苯乙基;取代的或未取代的苯丙基等;
芳基指的是取代或未取代的芳基或杂芳基,芳基非限制性地包括:取代的或未取代的苯基,萘环,连苯环等;取代基选自卤素、氨基、羟基、肟、烷氧酰基、酰氧基、酰基、磺酰基、磺酰氨基、脲、硫脲和氨甲酰基中的一种或几种。
杂芳基非限制性地包括:取代的或未取代的芳香杂环基和苯并杂环取代基;非限制性地包括喹啉、异喹啉、吲哚、苯并呋喃环、呋喃环、苯并噻吩环、噻吩环、吡啶环、吡咯环等;
氨基包括脂肪族烷基氨基和芳香族氨基,其中,脂肪族胺基优选为C1-C8胺基,可以是直链胺基,支链胺基,螺环氨基,桥环氨基,并环氨基,烯烷基胺,炔烷基胺,环烷基胺,环烯基胺,环炔基胺或环胺基,所述脂肪族烷基氨基非限制性地包括:甲氨基、二甲胺基、乙基氨基、二乙基氨基、正丙氨基、异丙氨基、二正丙氨基、二异丙氨基、正丁氨基、异丁氨基、叔丁氨基、二正丁氨基、二异丁氨基、二叔丁氨基、环丙烷氨基、环丁烷氨基、环戊烷胺基和环己烷胺基,哌嗪,哌啶,吗啉或四氢吡咯;所述芳香族氨基非限制性地包括:取代或未取代的苯甲氨基;取代或未取代的苯乙氨基:取代或未取代的苯丙氨基;取代或未取代的苯并杂环甲氨基;取代或未取代的苯并杂环乙氨基;取代或未取代的苯并杂环丙氨基;取代或未取代的苯氨基;取代或未取代的苯并杂环类氨基等
进一步地,异构体包括R型异构体和S型异构体。
进一步地,本发明的典型化合物包括但不限于:
为了作为对照,本申请还选用了几个对照组化合物,其命名为S18、S18-1、S18-2、S18-3、S18(R),其结构式分别如下:
进一步地,通式M结构的阿朴菲类化合物的制备方法包括以下步骤:
将式M1和M2的化合物在室温条件下脱水缩合制备得到式M3的酰胺化合物,式M3的酰胺化合物经过Bischler-Napieralski合成法在脱水剂的作用下,脱水关环,再经还原剂还原,得到式M4的化合物;其中,脱水剂为五氧化二磷、三氯氧磷或五氯化磷;还原剂为NaBH4;
然后对式M4的化合物中的氨基进行保护,使得氨基接上保护基团PG,得到式M5的化合物,在惰性气体体系下,经催化剂和相应的配体进行C-C偶联关环,得到式M6的化合物;
将式M6的化合物脱去保护基团,得到式M的阿朴菲类化合物;或者将式M6的化合物进行取代反应后,脱去保护基团,得到式M的阿朴菲类化合物。反应路线如下:
在本发明一具体实施例中,R1、R2、R3的其中一个或两个为氢,另外基团为非氢取代基,式M所示的化合物的制备方法如下:
步骤1:将含有取代基的苯乙胺,和取代或未取代的邻溴苯乙酸溶于无水二氯甲烷中,搅拌下加入HOBt,EDC,并将所得反应混合物在室温下搅拌反应,反应完全后得到式M3的酰胺化合物;
步骤2:将式M3的酰胺化合物和脱水剂置于溶剂中发生关环反应,然后在还原剂的作用下发生还原反应,反应完全后得到式M4的化合物;
步骤3:利用保护试剂,将式M4的化合物中的氨基用保护基团保护,得到式M5的化合物;
步骤4:将式M5的化合物在碱,配体和催化剂的作用下,在130℃下反应,反应完全后得到式M6的化合物;
步骤5:将式M6的化合物在还原剂的作用下脱去保护基团,得到式M的化合物。
借由上述方案,本发明至少具有以下优点:
本发明设计具有通式M结构的阿朴菲类化合物并发现具有此类结构的化合物对5-HT2C受体表现出优异的激活作用,且具有良好的受体选择性。本发明在更大范围内,更加深入和全面地揭示和阐明了阿朴菲类结构和活性效能的关系,具有重要的应用价值。本发明的阿朴菲类化合物用作5-HT2C受体激动剂时,可用于对肥胖,尿失禁,抑郁症,焦虑症,强迫症,癫痫,精神分裂症,疼痛,糖尿病以及药物成瘾的预防或治疗。
上述说明仅是本发明技术方案的概述,为了能够更清楚了解本发明的技术手段,并可依照说明书的内容予以实施,以下以本发明的较佳实施例并配合详细说明如后。
附图说明
图1是部分化合物对5HT2C受体钙离子流活性测定结果;
图2是S18-3对5HT2c受体钙离子流活性测定结果。
具体实施方式
下面结合实施例,对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。
本发明以下实施例中,化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)确定的。NMR是用安捷伦400MHz或600MHz仪测定,测定溶剂为氘代二甲亚砜(DMSO-d6),氘代氯仿(CDCl3),内标为四甲基硅烷(TMS),MS用GCT PremierTM(CI)质谱仪测定,除注明外均为CI源(70ev)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板,薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板的规格是0.15mm-0.2mm,柱层析一般使用烟台黄海100~200目或200~300目硅胶为载体。
反应条件充氮气是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气球。反应条件充氢气是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气球。反应条件为室温(rt),温度范围是20-30℃。
本发明以下实施例中,所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏,所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得。
实施例1:化合物S1的合成
化合物S1的合成路线如下:
其中,反应条件:(a)HOBt,EDC,DCM,rt(室温);(b)P2O5,甲苯,110℃;NaBH4,MeOH,0℃-rt(c)TEA,TFAA,DCM,0℃-rt;(d)PhDavePhos(2-二苯基磷-2'-(N,N-二甲氨基)联苯),Pd(OAc)2,K2CO3,DMA,130℃;(e)NaBH4,EtOH,N2,rt。
化合物S1-C的合成:将市售4-甲氧基苯乙胺(S1-A)2.93mL(20mmol)和邻溴苯乙酸(S1-B)4.73g(22mmol),溶于100mL无水二氯甲烷中,搅拌下加入2.97g HOBt(22mmol),4.22g EDC(22mmol),并将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷和水萃取分离,有机相依次用1N稀盐酸,饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩。少量二氯甲烷溶解,置于冰浴下冷却,搅拌结晶,得到白色固体6g,产率:86%。
化合物S1-D的合成:将3.48g化合物S1-C(10mmol)和7.1g脱水剂P2O5(50mmol)置于100mL甲苯中回流1.5小时,溶液中有白色沉淀析出,待其成黄色固体后,TLC检测甲苯中无原料,将甲苯倒掉,固体用饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯处理。萃取分离,有机相减压浓缩。关环后产物不稳定,无需纯化,直接将混合物溶解于50mL甲醇中,在冰浴下向混合物中加入760mg(20mmol)NaBH4,加完室温2小时后,将甲醇旋干,用二氯甲烷和饱和氯化钠溶液分离,有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩即得粗品,得到的粗品硅胶先用柱层析PE:EA=1:1,再用洗脱剂DCM:MeOH:NH3.H2O=50:1:0.1分离,得到黄色油状物2g,产率:60%。
化合物S1-E的合成:将黄色油状物2.55g化合物S1-D(7.68mmol)溶解在50mL无水二氯甲烷溶液中,将2.66mL(19.2mmol)TEA加入到反应液中。在冰浴下,逐滴加入1.3mL(9.2mmol)TFAA,将反应混合物在冰浴下搅拌1小时后,在室温下再搅拌1小时。然后将混合物用饱和氯化钠溶液洗涤,将有机层用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。得到的粗品硅胶柱层析PE:EA=10:1分离得到白色固体2.79g,产率:85%。
化合物S1-F的合成:将786mg(1.836mmol)化合物S1-E置于圆底烧瓶中,10mL DMA(0.2M)将其溶解,依次加入506mg(3.673mmol)K2CO3,70mg(0.1836mmol)PhDavePhos,和20.6mg(0.0918mmol)Pd(OAc)2,充入N2,然后用所得混合物加热至130℃反应5h。TLC监测反应完成后,将反应混合物浓缩,用二氯甲烷和饱和氯化钠溶液分离,减压浓缩干燥并上样到硅胶柱上,得到的粗品硅胶柱层析PE:EA=10:1分离得到白色固体480mg,产率:75%。
化合物S1的合成:向圆底烧瓶中加入32mg(0.1mmol)化合物S1-F和3mL乙醇。然后,加入76mg(2mmol)的NaBH4,向圆底烧瓶中充入氮气并将反应混合物在室温下搅拌60分钟。然后,减压蒸发溶剂,混合物向残余物中加入饱和氯化钠溶液,用二氯甲烷萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后,减压蒸发溶剂,洗脱剂DCM:MeOH:NH3.H2O=30:1:0.5分离,洗脱后的产物在室温下不稳定,用氯化氢的乙酸乙酯溶液成盐,旋干溶剂,反复三次,得到白色固体12mg,产率:42%。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ9.79(s,2H),8.22(d,J=7.7 Hz,1H),7.34(dd,J=15.9,7.5 Hz,2H),7.25(dd,J=18.1,7.9 Hz,2H),7.16(d,J=8.6Hz,1H),4.32(d,J=10.6 Hz,1H),3.86(s,3H),3.61–3.56(m,1H),3.23(dt,J=24.2,9.0 Hz,2H),3.14–3.05(m,1H),2.95(t,J=14.4 Hz,2H).13C NMR(151 MHz,DMSO)δ155.55,133.46,131.66,131.06,129.67,128.94,128.37,127.88,127.45,123.21,121.13,113.13,56.35,52.59,40.61,33.02,24.66.
实施例2:化合物S1(R)的合成
将实施例1制备的化合物S1-C和脱水剂置于甲苯中回流1.5小时,溶液中有白色沉淀析出,待其成黄色固体后,TLC检测甲苯中无原料,将甲苯倒掉,固体用饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯处理。萃取分离,有机相减压浓缩。关环得到的混合物经过柱层析纯化后,取280mg(848mmol)上述中间体溶在2mL DMF中,加入0.028mmol RuCl[(s,s)-TsDPEN](p-cymene)(S/C=30),冰浴下加入甲酸和三乙胺的共沸物共1mL(摩尔比=5:2),加完在冰浴下逐渐升至室温搅拌12h。碳酸氢钠碱化,二氯甲烷萃取,盐洗,干燥。DCM:MeOH:NH3.H2O=50:1:0.5分离,得到淡绿色油状物160mg,产率:42%,其为S1-D的R型异构体。
然后利用上述得到的产物,依次按照实施例1中化合物S1-E、S1-F、S1的制备方法进行S1(R)的制备,区别在于,原料为S1-D、S1-E、S1-F的R型异构体。所得到的化合物S1(R)为白色固体,94%ee。HPLC(Chiralcel IC,正己烷/乙醇/二乙胺=90/5/0.05(v/v),流速0.8mL/min,270nm)。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ10.20(s,1H),9.54(s,1H),8.22(d,J=7.7Hz,1H),7.34(dd,J=15.9,7.5 Hz,2H),7.25(dd,J=18.1,8.1 Hz,2H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),4.32(s,1H),3.86(s,3H),3.58(s,1H),3.19(d,J=11.9 Hz,2H),3.13–3.06(m,1H),2.95(t,J=15.5 Hz,2H).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ155.59,133.59,131.72,131.17,129.70,128.99,128.42,127.91,127.48,123.33,121.18,113.13,56.38,52.56,33.04,24.68.
实施例3:化合物S1(S)的合成
将实施例1制备的化合物S1-C和脱水剂置于甲苯中回流1.5小时,溶液中有白色沉淀析出,待其成黄色固体后,TLC检测甲苯中无原料,将甲苯倒掉,固体用饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯处理。萃取分离,有机相减压浓缩。关环得到的混合物经过柱层析纯化后,取280mg(848mmol)上述中间体溶在2mLDMF中,加入0.028mmol RuCl[(R,R)-TsDPEN](p-cymene)(S/C=30),冰浴下加入甲酸和三乙胺的共沸物共1mL(摩尔比=5:2),加完在冰浴下逐渐升至室温搅拌12h。碳酸氢钠碱化,二氯甲烷萃取,盐洗,干燥。DCM:MeOH:NH3.H2O=50:1:0.5分离,得到淡绿色油状物160mg,产率:42%,其为S1-D的S型异构体。
然后利用上述得到的产物,依次按照实施例1中化合物S1-E、S1-F、S1的制备方法进行S1(S)的制备,区别在于,原料为S1-D、S1-E、S1-F的S型异构体。化合物S1(S)白色固体,96%ee。HPLC(Chiralcel IC,正己烷/乙醇/二乙胺=90/5/0.05(v/v),流速0.8mL/min,270nm)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ10.45(d,J=6.5 Hz,1H),9.76(d,J=7.5 Hz,1H),8.22(d,J=7.7 Hz,1H),7.38–7.29(m,2H),7.28–7.19(m,2H),7.15(d,J=8.6 Hz,1H),4.28(s,1H),3.85(s,3H),3.56(d,J=5.9 Hz,1H),3.19(dd,J=17.8,9.0 Hz,2H),3.16–3.07(m,1H),3.03–2.85(m,2H).13C NMR(151 MHz,DMSO)δ155.60,133.56,131.69,131.11,129.61,128.94,128.33,127.83,127.40,123.35,121.24,113.21,56.38,52.57,40.58,33.04,24.65。
实施例4:化合物S2的合成
将61mg化合物S1-F(0.1758mmol)溶解在3mL乙腈中,加入47mg NCS(0.351mmol),70℃回流1.5h。DCM萃取,盐洗,干燥,粗品硅胶柱层析PE:EA=20:1分离得到白色固体41mgS2-F,产率:60%。将白色固体41mg S2-F(0.2147mmol)置于3mL乙醇中,加入82mg(2.147mmol)硼氢化钠,氮气保护,常温反应2h。后处理同S1-F相同,得到白色固体18mg,产率:53%。1H NMR(600 MHz,DMSO)δ10.33(s,1H),9.80(s,1H),8.27(d,J=7.7Hz,1H),7.41(s,1H),7.38(dd,J=9.5,7.9 Hz,2H),7.32(dd,J=13.5,6.1 Hz,1H),4.29(dd,J=14.3,4.3 Hz,1H),3.56(dd,J=11.1,5.3 Hz,1H),3.54(s,3H),3.17(dt,J=13.2,4.9 Hz,2H),3.11(dd,J=14.0,4.6 Hz,1H),3.01(t,J=14.1 Hz,1H),2.96–2.90(m,1H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ151.86,134.12,130.66,130.64,129.82,129.16,128.98,128.87,128.37,128.31,127.92,127.68,60.50,52.07,32.64,24.72.
实施例5:化合物S3的合成
将347mg化合物S1-F(1mmol)溶解在乙酸酐中,氮气保护,逐滴加入150微升浓硝酸,常温搅拌过夜。TLC监测。氢氧化钠溶液碱化,DCM萃取,盐洗,干燥,粗品硅胶柱层析PE:EA=15:1分离得到黄色固体212mg S3-F,产率:54%。脱掉三氟乙酰基得到化合物的过程与S1-F相同。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ10.26(s,2H),8.24(t,J=7.2 Hz,1H),7.81(d,J=6.8Hz,1H),7.52–7.33(m,3H),4.40(d,J=12.9 Hz,1H),3.97(s,1H),3.60(s,3H),3.30–2.99(m,5H).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ155.42,148.06,145.55,136.22,134.66,134.35,133.92,130.03,129.90,129.75,129.60,128.97,128.92,128.52,128.13,127.90,127.66,126.86,123.91,119.06,109.03,62.37,57.07,52.64,52.33,32.56,32.22,24.87,22.80。
实施例6:化合物S4的合成
将50mg化合物S3-F(0.1275mmol)溶解在3mL甲醇和3mLDCM中,加入10mg10%Pd/C,充入氢气,常温反应4h,TLC监测直至反应完成。DCM萃取,盐洗,干燥,粗品硅胶柱层析PE:EA=4:1分离得到20mg白色固体S4-F,产率:43%。脱掉三氟乙酰基得到化合物过程与S1-F相同。1H NMR(600 MHz,DMSO)δ10.46(s,1H),9.73(d,J=7.6 Hz,1H),8.14(d,J=7.9 Hz,1H),7.31(dd,J=17.7,7.7 Hz,2H),7.22(t,J=7.3 Hz,1H),7.14(s,1H),4.28(dd,J=13.2,10.6 Hz,1H),3.84(s,3H),3.65(dd,J=11.6,5.8 Hz,1H),3.18(ddd,J=16.0,12.2,4.8 Hz,1H),3.10(dd,J=13.9,4.4 Hz,2H),2.94(t,J=14.3 Hz,2H).1H NMR(600 MHz,DMSO)δ10.46,9.73,9.72,8.14,8.13,7.33,7.31,7.30,7.28,7.23,7.22,7.20,7.14,4.30,4.29,4.28,4.26,3.84,3.66,3.65,3.64,3.63,3.39,3.22,3.21,3.20,3.19,3.18,3.17,3.16,3.15,3.11,3.10,3.09,3.08,2.96,2.94,2.92,2.50.
实施例7:化合物S5的合成
将58mg化合物S4-F(0.16mmol)溶解在2mL乙酸中,加入50mg(0.16mmol)多聚甲醛,50mg(0.8mmol)氰基硼氢化钠,充入氮气,常温反应6h,TLC监测直至反应完成。碱化,DCM萃取,盐洗,干燥,粗品硅胶柱层析PE:EA=10:1分离得到白色固体53mg S5-F,产率:85%。脱掉三氟乙酰基得到化合物的过程与S1-F相同。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ10.45(s,1H),9.94(s,1H),8.19(d,J=7.6 Hz,1H),7.40–7.23(m,4H),4.29(s,1H),4.16–3.72(m,9H),3.66(s,1H),3.20(d,J=13.2 Hz,3H),3.11(d,J=13.9 Hz,1H),2.96(d,J=14.0 Hz,1H).13CNMR(151 MHz,DMSO)δ156.21,133.82,133.01,130.73,128.97,128.28,127.49,117.32,105.79,56.89,52.66,45.91,32.68,21.90.
实施例8:化合物S6的合成
将化合物S4-F粗产物60mg(0.1657mmol)溶解在2mL DCM中,加入46微升(0.33mmol)三乙胺,在冰浴下逐滴加入14微升(0.8mmol)乙酰氯,常温反应1h,TLC监测直至反应完成。DCM萃取,盐洗,干燥,粗品硅胶柱层析PE:EA=1:1分离得到白色固体48mg S6-F,产率:72%。脱掉三氟乙酰基得到化合物的过程与S1-F相同。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ10.45(d,J=7.7 Hz,1H),9.68–9.54(m,2H),8.18(d,J=7.7 Hz,1H),7.39(s,1H),7.32(dd,J=13.3,7.3 Hz,2H),7.24(t,J=7.2 Hz,1H),4.43(s,1H),4.29(s,2H),3.82(s,3H),3.60(s,1H),3.22–3.00(m,3H),2.99–2.83(m,2H),2.12(s,3H).13C NMR(151 MHz,DMSO)δ169.11,155.20,137.05,133.34,131.64,131.59,128.71,128.22,127.56,127.42,118.21,117.25,109.24,56.25,52.66,32.97,23.90,21.51,21.42.
实施例9:化合物S7的合成
将化合物S4-F粗产物60mg(0.1657mmol)溶解在2mLDCM中,加入57微升(0.415mmol)三乙胺,在冰浴下逐滴加入20微升(0.8mmol)氯乙酰氯,常温反应1h,TLC监测直至反应完成。DCM萃取,盐洗,干燥,粗品硅胶柱层析PE:EA=50:1分离得到白色固体30mgS7-F,产率:41%。将化合物S7-F粗产物60mg(0.1657mmol)溶解在2mL甲醇中,加入0.2mL二甲胺,80℃回流过夜。旋干甲醇,DCM萃取,盐洗,干燥,粗品硅胶柱层析。脱掉三氟乙酰基得到化合物的过程与S1-F相同。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ10.62–9.78(m,4H),8.27(d,J=7.7Hz,1H),7.82(s,1H),7.41(t,J=7.0 Hz,2H),7.36–7.31(m,1H),4.32–4.14(m,3H),3.57(d,J=5.8 Hz,1H),3.50(s,3H),3.24(d,J=8.8 Hz,2H),3.15(dd,J=13.7,3.9Hz,1H),3.04(t,J=14.0 Hz,1H),2.93(d,J=12.5 Hz,1H),2.86(s,6H).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ164.74,147.73,134.12,131.62,131.09,128.95,128.86,128.30,127.71,127.60,127.40,125.96,122.93,60.86,60.22,58.76,52.10,43.81,32.92,25.16.
实施例10:化合物S8的合成
合成化合物S8的过程与S7相同,不同之处在于,将二甲胺替换为等量的吗啉。.1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ10.41(s,1H),9.86(s,2H),8.28(d,J=7.4 Hz,1H),8.08(s,1H),7.41(s,2H),7.35(d,J=6.7 Hz,1H),4.27(s,1H),3.73(s,4H),3.54(d,J=17.7 Hz,5H),3.29–3.11(m,5H),3.06–2.89(m,3H),2.63(s,2H).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ134.03,131.00,128.96,128.88,128.36,127.62,60.72,52.07,32.96,25.24.
实施例11:化合物S9的合成
将化合物S1-F溶解DCM中,置于-78℃,氮气保护,逐滴加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(2eq),-78℃反应2h后,常温反应1h。加水淬灭后,EA萃取,盐洗,干燥,结晶。得到化合物S1-G。将242mg化合物S1-G(0.7267mmol)溶解在10mL THF中,加入436mg(14.53mmol)多聚甲醛,345mg(3.63mmol)氯化镁,500微升(3.63mmol)三乙胺,氮气保护下,回流1h,TLC监测直至反应完成。DCM萃取,盐洗,干燥,粗品硅胶柱层析PE:DCM=1:1分离得到220mg黄色固体S9-F,产率:90%。将150mg化合物S9-F(0.4155mmol)溶解在4mL丙酮中,加入86mg(0.623mmol)碳酸钾,40微升(0.623mmol)碘甲烷,70℃回流5h,TLC监测直至反应完成。旋干丙酮,DCM萃取,盐洗,干燥,粗品硅胶柱层析PE:DCM=1:1分离得到102mg白色固体S9-G,产率:66%。脱掉三氟乙酰基得到化合物的过程与S1-F相同。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ10.04(d,J=150.9 Hz,2H),8.30(d,J=7.7 Hz,1H),7.38(t,J=8.6 Hz,2H),7.31(d,J=12.3Hz,2H),5.27(s,1H),4.60(d,J=4.1 Hz,2H),4.29(d,J=11.5 Hz,1H),3.58(s,1H),3.46(d,J=9.0 Hz,3H),3.22(d,J=9.9 Hz,2H),3.13(dd,J=13.7,4.0 Hz,1H),2.98(dd,J=25.3,13.0 Hz,2H).13C NMR(151 MHz,DMSO)δ153.72(s),136.95(s),133.81(s),131.52(s),129.91(s),128.76(s),128.37(d,J=14.7 Hz),128.18(s),127.65(s),126.86(s),125.05(s),60.63(s),58.25(s),52.35(s),40.54(s),33.02(s),25.00(s)。
实施例12:化合物S10的合成
将化合物S9-G中间体同盐酸羟胺反应得到中间体肟S10-G、,脱掉三氟乙酰基得到化合物的过程与S1-F相同。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ11.87(s,1H),11.18(s,1H),9.99(s,2H),8.46–8.36(m,2H),7.35(d,J=10.4 Hz,2H),7.29(s,2H),4.34(d,J=11.5 Hz,1H),3.8 5(s,1H),3.58(s,1H),3.27–3.08(m,3H),2.94(dd,J=30.0,13.5 Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ153.01,151.58,133.47,132.36,131.57,130.48,128.90,128.45,128.03,127.57,122.24,120.21,118.76,60.22,52.70,32.87,24.57,21.23,14.56。
实施例13:化合物S11的合成
将110mg化合物S1-G(0.33mmol)溶解在3mL乙酸中,逐滴加入20微升(0.4mmol)溴素,常温反应1h。碱化,DCM萃取,盐洗,干燥,粗品硅胶柱层析PE:EA=10:1分离得到120mg白色固体S11-F,产率:88%。将85mg化合物S11-F(0.206mmol)溶解在3mL丙酮中,加入43mg(0.31mmol)碳酸钾,20微升(0.31mmol)碘甲烷,70℃回流1h,TLC监测反应完成。旋干丙酮,DCM萃取,盐洗,干燥,粗品硅胶柱层析PE:EA=30:1分离得到55mg白色固体S11-G,产率:63%。脱掉三氟乙酰基得到化合物的过程与S1-F相同。1H NMR(400 MHz,D2O)δ10.09(s,2H),8.30(d,J=7.6 Hz,1H),7.59(s,1H),7.41(t,J=7.5Hz,2H),7.38–7.33(m,1H),4.29(dd,J=13.8,3.8 Hz,1H),3.58(d,J=6.4 Hz,1H),3.52(s,3H),3.24–3.10(m,3H),3.08–2.94(m,2H).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ152.86,134.18,132.89,131.46,130.78,129.57,129.21,128.90,128.37,127.92,127.64,118.44,60.45,52.19,32.64,24.68.
实施例14:化合物S12的合成
化合物S11-G经过heck偶联反应,同丙烯酸叔丁酯反应,得到白色固体S12-G,脱掉三氟乙酰基得到化合物的过程与S1-F相同。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ10.00(s,1H),8.32(d,J=6.4 Hz,1H),7.87–7.69(m,2H),7.46–7.30(m,3H),6.62(d,J=16.0 Hz,1H),4.31(d,J=11.5 Hz,1H),3.58(s,1H),3.48(s,3H),3.23–3.10(m,3H),3.00(dd,J=32.5,13.3 Hz,2H),1.50(s,9H).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ165.98,155.19,137.76,134.07,130.97,128.87,128.62,128.30,128.05,127.95,127.86,126.26,121.96,80.63,61.68,52.49,32.79,28.31,24.98.
实施例15:化合物S13的合成
化合物S11-G经过suzuki偶联反应,同对苄氧基苯硼酸反应,脱苄基后得到白色固体S13-G,脱掉三氟乙酰基得到化合物的过程与S1-F相同。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ10.03(s,1H),8.42–8.21(m,1H),7.59–7.00(m,8H),5.30(s,1H),4.65(s,4.61(d,J=37.0 Hz,2H),4.32(d,J=12.3 Hz,1H),1H),,3.60(s,1H),3.25(d,J=8.3 Hz,2H),3.22–2.94(m,6H).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ153.94,142.30,136.52,136.12,134.10,131.58,131.04,130.94,129.43,129.16,128.79,128.58,128.35,128.10,127.39,126.89,126.27,63.15,60.42,52.44,50.26,33.11,24.97.
实施例16:化合物S14的合成
化合物S11-G经过suzuki偶联反应反应,同对甲酰基苯硼酸反应,得到白色固体S14-G,脱掉三氟乙酰基得到化合物的过程与S1-F相同。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ10.03(s,1H),8.42–8.21(m,1H),7.59–7.00(m,8H),5.30(s,1H),4.61(d,J=37.0 Hz,2H),4.32(d,J=12.3Hz,1H),3.60(s,1H),3.25(d,J=8.3 Hz,2H),3.22–2.94(m,6H).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ153.94,142.30,136.52,136.12,134.10,131.58,131.04,130.94,129.43,129.16,128.79,128.58,128.35,128.10,127.39,126.89,126.27,63.15,60.42,52.44,33.11,24.97.
实施例17:化合物S15的合成
化合物S14-G同盐酸羟胺反应后得到肟S15-G,脱掉三氟乙酰基得到化合物的过程与S1-F相同。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ11.34(s,1H),10.47(s,1H),9.83(s,1H),8.35(s,1H),8.25–7.91(m,1H),7.79–7.58(m,3H),7.48–7.22(m,4H),4.34(s,1H),3.58(s,1H),3.52(s,3H),3.18(d,J=5.4 Hz,3H),3.12–2.93(m,2H).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ153.94,142.30,136.52,136.12,134.10,131.58,131.04,130.94,129.43,129.16,128.79,128.58,128.35,128.10,127.39,126.89,126.27,63.15,60.42,52.44,50.26,33.11,24.97.
实施例18:化合物S16的合成
化合物S16的合成,其参与构成四氢异喹啉关键中间体的脱水剂为三氯氧磷,且将合成S1-C所使用的4-甲氧基苯乙胺替换为等量的3-甲氧基苯乙胺,其他步骤与S1的合成方法相同。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ10.31(s,1H),9.71(s,1H),7.89(d,J=7.5 Hz,1H),7.41–7.35(m,2H),7.32(d,J=7.7 Hz,2H),6.82(s,1H),4.41(d,J=11.7 Hz,1H),3.83(s,3H),3.66–3.53(m,1H),3.29–3.14(m,3H),2.99(dd,J=32.8,13.9 Hz,2H).13C NMR(151 MHz,DMSO)δ159.76,134.61,133.34,133.23,133.20,129.05,128.87,128.40,124.80,121.03,113.37,109.16,55.79,51.75,40.75,32.56,25.47.
实施例19:化合物S17的合成
化合物S17的合成方法与S16相同,不同之处在于,将3-甲氧基苯乙胺替换为3-正丙氧基苯乙胺。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ9.81(s,2H),7.90(d,J=7.6 Hz,1H),7.37(d,J=6.0Hz,2H),7.32(d,J=8.8 Hz,2H),6.82(s,1H),4.45–4.38(m,1H),4.01(dd,J=12.1,6.2Hz,2H),3.61(d,J=7.0 Hz,1H),3.28–3.14(m,3H),3.02–2.91(m,2H),1.75(dd,J=13.9,6.9 Hz,2H),0.99(t,J=7.3 Hz,3H).13C NMR(151 MHz,DMSO)δ159.19,140.77,134.59,133.26,133.13,129.04,128.84,128.41,124.82,120.90,113.95,109.62,69.59,51.80,40.82,32.61,25.49,22.48,10.84.
实施例20:化合物S18的合成
化合物S18的合成路线如下:
其中,反应条件如下:(a)BnBr,K2CO3、CH3OH,回流;(b)CH3NO2,NH4OAc,HOAc,120℃;(c)LAH,Et2O,THF,回流;(d)HOBt,EDC,DCM,rt;(e)PCl5,DCM,50℃;then,NaBH4,MeOH,0℃-rt;(f)TEA,TFAA,DCM,0℃-rt;(g)PhDavePhos,Pd(OAc)2,K2CO3,DMA,130℃;(h)10%Pd/C,H2,DCM/MeOH=1:1,rt(i)NaBH4,EtOH,N2,rt。
化合物S18-B的合成:将9.12g异香草醛(60mmol)溶解在100mL甲醇中,加入10gK2CO3(72mmol),室温下搅拌加入苄基溴(7.1mL,60mmol)并将反应混合物加热至回流4小时。旋干甲醇,向混合物中加入饱和氯化钠溶液,用二氯甲烷萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后,减压蒸发溶剂,洗脱剂PE:DCM=1:1分离,得到13.9g白色固体S18-B,产率:96.5%。
化合物S18-C的合成:30mL HOAc溶解3.45g(14.256mmol)化合物S18-B,在常温搅拌下加2.3mL(42.768mmol)硝基甲烷,2.74g(35.64mmol)的醋酸铵,100℃加热回流4h,TLC监测反应完成后,将反应液置于冰浴下,加入冰水,将黄色产物过滤,饱和碳酸氢钠溶液洗,盐洗,干燥。得到黄色固体3.2g,产率:80%。
化合物S18-D的合成:向氢化铝锂的30mL乙醚悬浮液中充入氮气,冰浴下,逐滴加入1.6g(5.614mmol)化合物S18-C的15mL四氢呋喃溶液,常温搅拌0.5h后,60℃回流2h,将反应液冷却至室温,置于冰浴下,依次加入0.4mL水,0.4mL15%氢氧化钠溶液,1mL水,减压抽滤,滤饼用二氯甲烷反复冲洗,浓缩,干燥。洗脱剂DCM:MeOH:NH3.H2O=50:1:0.1分离,得到油状物1g,产率:70%。
化合物S18-F的合成:将S18-D与S18-E按照实施例1中S1-C的合成方法进行,得到的S18-F的产率:77%。
化合物S18-G的合成:将1.3g化合物S18-F(2.88mmol)和脱水剂五氯化磷1.8g(8.64mmol)置于30mL无水二氯甲烷中回流20min,TLC监测反应完成后。饱和碳酸氢钠碱化后,用二氯甲烷萃取分离,有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩即得粗品,得到的粗品硅胶先用柱层析PE:EA=1:1,再用洗脱剂DCM:MeOH:NH3.H2O=100:1:0.5分离,得到黄色油状物846mg,产率:67%。
化合物S18-H的合成:按照实施例1中S1-E的制备方法制备S18-H,不同之处在于,将实施例1中的S1-D替换为S18-G。化合物S18-H的产率:83%。
化合物S18-I的合成:按照实施例1中S1-F的制备方法制备S18-I,不同之处在于,将实施例1中的S1-E替换为S18-H。化合物S18-I的产率:50%。
化合物S18-J的合成:3mL二氯甲烷溶解290mg化合物S18-I,加入3mL甲醇,3mLDCM常温搅拌下加入60mg10%Pd/C,整个反应体系被充入氢气,常温搅拌4h后,将混合物用硅藻土过滤,浓缩滤液,干燥,用洗脱剂PE:EA=5:1分离,得到白色固体206g,产率:89%。
化合物S18的合成:脱掉S18-J中的三氟乙酰基,方法同S1-F的脱保护基团方法相同。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ9.90(d,J=136.7 Hz,1H),9.64(s,1H),8.25(d,J=7.6 Hz,1H),7.36(s,2H),7.31–7.26(m,1H),6.75(s,1H),4.21(d,J=11.9 Hz,1H),3.59(s,3H),3.54(s,1H),3.19(d,J=13.6 Hz,1H),3.14–3.02(m,2H),2.93(t,J=13.8 Hz,1H),2.84(d,J=15.6 Hz,1H).13C NMR(151 MHz,DMSO)δ151.18,144.75,133.86,131.77,128.71,128.27,128.13,127.96,126.98,126.18,120.96,116.11,59.99,52.15,40.61,33.44,24.99.
实施例21:化合物S19的合成
按照S18的制备方法制备S19,不同之处在于,合成S19时,将得到的S18-I直接脱掉三氟乙酰基,即得到S19。H NMR(400 MHz,DMSO)δ9.95(s,2H),8.26(d,J=7.8 Hz,1H),7.52(d,J=7.3 Hz,2H),7.43(t,J=7.3 Hz,2H),7.37(t,J=6.4 Hz,3H),7.33–7.28(m,1H),7.06(s,1H),5.18(s,2H),4.30–4.19(m,1H),3.66(s,3H),3.53(d,J=24.0 Hz,1H),3.23(t,J=13.3Hz,2H),3.11(dd,J=13.7,3.8 Hz,1H),3.01–2.87(m,2H).13C NMR(151 MHz,DMSO)δ152.27,145.87,137.31,134.01,131.47,128.96,128.74,128.46,128.38,128.09,127.95,127.10,126.30,122.72,113.89,70.41,60.37,52.04,33.31,25.29.
实施例22:化合物S20的合成
其中,反应条件如下:(a)BnBr,NaH,DMSO,rt;(b)PrBr,K2CO3,KI,Acetone,回流。
按照S18的制备方法制备S20,不同之处在于,制备S20时,先以3,4-二羟基苯甲醛为起始原料合成S20-B,再烷基化得到S20-C,S20-C经过与S18-B相同的合成路线,得到化合物S20。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ9.76(s,1H),9.57(s,1H),8.30(d,J=7.5 Hz,1H),7.34(t,J=7.6 Hz,2H),7.30–7.25(m,1H),6.74(s,1H),4.20(d,J=11.3 Hz,1H),3.84–3.79(m,1H),3.53(t,J=7.4 Hz,2H),3.22–3.17(m,1H),3.12–3.03(m,2H),2.90(dd,J=25.7,11.6Hz,2H),1.65–1.58(m,2H),0.86(t,J=7.3 Hz,3H).13C NMR(151 MHz,DMSO)δ151.23,143.82,133.77,131.93,128.58,128.21,127.62,126.69,126.56,120.99,116.06,74.19,52.22,40.65,33.46,24.99,23.27,10.84.
实施例23:化合物S21的合成
按照S19的制备方法制备S21,不同之处在于,合成S21时,将得到的S20-K直接脱掉三氟乙酰基,即得到S21。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ9.93(d,J=125.6 Hz,2H),8.33(d,J=7.6 Hz,1H),7.50(d,J=7.2 Hz,2H),7.42(t,J=7.4 Hz,2H),7.38–7.34(m,3H),7.31–7.27(m,1H),7.06(s,1H),5.17(s,2H),4.25(d,J=10.5 Hz,1H),3.87–3.82(m,1H),3.60–3.55(m,2H),3.22(t,J=8.4 Hz,2H),3.12–3.07(m,1H),2.94(d,J=13.8 Hz,2H),1.58(dd,J=13.9,6.9 Hz,2H),0.84(t,J=7.3 Hz,3H).13C NMR(151 MHz,DMSO)δ152.34,145.02,137.34,133.92,131.61,128.87,128.69,128.64,128.43,128.34,127.98,127.69,126.91,126.64,122.74,113.87,74.55,70.45,52.10,40.56,33.32,25.29,23.42,10.86.
实施例24:化合物S1的合成
将126mg化合物S18-J置于5mL无水二氯甲烷中,逐滴加入108.5微升三乙胺,冰浴下再逐滴加入三氟甲磺酸酐,加完室温反应。TLC监测反应完成后。用二氯甲烷萃取分离,有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩即得粗品,得到的粗品硅胶用柱层析PE:EA=20:1得到黄色油状物125g。将上述化合物置于2mL DMF中,依次加入260微升三乙胺,70微升甲酸,10.5mg DPPF,2mg醋酸钯,60℃反应20min。PE:EA=25:1得到白色固体49mg。脱掉三氟乙酰基得到化合物S1。
实施例25:化合物S22的合成
按照实施例24的方法制备化合物S22,不同之处在于,起始原料为S20-L。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.82(d,J=25.3 Hz,2H),8.29(d,J=7.8 Hz,1H),7.34(d,J=9.0 Hz,2H),7.27(d,J=7.2 Hz,1H),7.20(d,J=8.5 Hz,1H),7.14(d,J=8.5 Hz,1H),4.32(d,J=10.8 Hz,1H),4.14(d,J=8.7 Hz,1H),3.90(d,J=8.7 Hz,1H),3.61–3.56(m,1H),3.22(d,J=13.7 Hz,2H),3.11–3.06(m,1H),2.99–2.91(m,2H),1.78(d,J=3.8 Hz,2H),0.99(d,J=7.3 Hz,3H).13C NMR(151 MHz,DMSO)δ154.90,133.50,131.76,131.11,129.64,128.92,128.37,127.85,127.31,123.09,121.19,113.92,70.45,52.60,40.62,33.06,24.69,22.59,11.15.
实施例26:化合物S23-S25的合成
按照S20-22的制备方法制备S23-25,不同之处在于烷基化反应中,烷基化试剂为溴甲基环丙烷。S23的表征结果如下:1H NMR(400 MHz,DMSO)δ10.17(s,1H),9.56(s,2H),8.40(d,J=7.7 Hz,1H),7.37–7.34(m,2H),7.27(t,J=7.1 Hz,1H),6.74(s,1H),4.19(d,J=11.5 Hz,1H),3.76(d,J=7.1 Hz,1H),3.56–3.52(m,1H),3.29(d,J=8.8 Hz,1H),3.19(d,J=14.6 Hz,1H),3.12–3.03(m,2H),2.95–2.82(m,2H),1.10(s,1H),0.41(d,J=6.0Hz,2H),0.15–0.08(m,2H).13C NMR(151 MHz,DMSO)δ151.27,143.50,133.79,131.98,128.71,128.55,128.18,127.57,126.78,126.71,120.94,115.99,77.02,52.17,33.46,31.14,24.99,11.20,3.76,3.30.
S24的表征结果如下:1H NMR(400 MHz,DMSO)δ9.77(d,J=56.0 Hz,2H),8.42(d,J=7.7 Hz,1H),7.50(d,J=7.0 Hz,2H),7.43(t,J=7.0 Hz,2H),7.36(s,3H),7.31(d,J=7.0 Hz,1H),7.05(s,1H),5.16(s,2H),4.26(d,J=13.1 Hz,1H),3.74(d,J=7.5 Hz,1H),3.58(d,J=7.5Hz,1H),3.41(d,J=8.6 Hz,1H),3.21(t,J=13.4 Hz,2H),3.09(d,J=11.8Hz,1H),2.93(t,J=14.5 Hz,2H),1.03(s,1H),0.38(d,J=4.2 Hz,2H),0.06(s,2H).13CNMR(151 MHz,DMSO)δ152.41,144.65,141.05,137.32,133.90,131.67,128.89,128.81,128.61,128.40,128.38,128.03,127.67,126.97,126.81,122.69,113.77,77.34,70.42,52.09,40.57,33.34,25.32,11.24,3.61,3.36.
S25的表征结果如下:1H NMR(400 MHz,DMSO)δ10.20(s,1H),9.54(s,1H),8.38(d,J=7.8 Hz,1H),7.35(t,J=7.5 Hz,2H),7.27(d,J=7.2 Hz,1H),7.18(d,J=8.5 Hz,1H),7.11(d,J=8.6 Hz,1H),4.31(s,1H),3.97(d,J=7.1 Hz,1H),3.89–3.84(m,1H),3.58(d,J=6.8 Hz,1H),3.18(d,J=12.2 Hz,2H),3.11–3.06(m,1H),2.94(d,J=13.2 Hz,2H),1.26(d,J=2.9 Hz,1H),0.58(d,J=7.3 Hz,2H),0.37–0.32(m,2H).13C NMR(151 MHz,DMSO)δ154.85,133.52,131.82,131.09,129.58,128.98,128.35,127.83,127.36,123.22,121.34,114.35,73.43,52.56,40.57,33.04,24.66,10.57,3.54,3.44.
实施例27:化合物S26的合成
按照S18的制备方法制备S26,不同之处在于,起始原料为3-甲氧基-4-氟苯甲醛,且脱水剂不同,脱水剂为五氧化二磷。化合物S26的表征结果如下:1H NMR(400 MHz,DMSO)δ10.28(s,1H),9.83(s,1H),7.92(d,J=6.9 Hz,1H),7.47–7.32(m,3H),7.08(d,J=7.7 Hz,1H),4.34(d,J=11.6 Hz,1H),3.88(s,3H),3.60(s,1H),3.29–3.12(m,3H),2.99(dd,J=33.6,13.8Hz,2H).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ149.52,148.13,148.01,147.04,134.00,129.48,129.18,128.28,128.08,127.67,127.63,122.09,121.12,121.03,113.21,56.67,51.63,32.96,25.14.
实施例28:化合物S27的合成
按照S26的制备方法制备S27,不同之处在于S26-H经过脱甲基后得到S26-I,脱掉三氟乙酰基得到化合物S27。化合物S27的表征结果如下:1H NMR(400 MHz,DMSO)δ10.17(s,1H),10.11(s,1H),9.46(s,1H),7.92(d,J=7.2 Hz,1H),7.38(dt,J=23.4,7.0 Hz,3H),6.83(d,J=8.0 Hz,1H),4.32(d,J=12.6 Hz,1H),3.66–3.53(m,1H),3.22(d,J=11.3 Hz,1H),3.17–3.06(m,2H),3.01–2.80(m,2H).13C NMR(151 MHz,DMSO)δ148.85,147.22,146.04,145.95,133.79,129.81,129.09,128.93,128.20,128.06,127.95,127.26,121.28,120.59,116.80,51.75,40.67,33.07,24.83.
实施例29:化合物S28的合成
按照实施例24的方法制备化合物S28,不同之处在于,起始原料为S26-I
化合物S28的表征结果如下:1H NMR(400 MHz,DMSO)δ10.09(s,2H),7.93(d,J=7.2Hz,1H),7.46–7.33(m,3H),7.33–7.25(m,2H),4.50–4.39(m,1H),3.60(t,J=9.1 Hz,1H),3.28–3.15(m,3H),3.11–2.93(m,2H).13C NMR(151 MHz,DMSO)δ159.16,157.52,133.65,131.61,130.30,130.24,129.39,129.09,129.06,128.25,128.08,127.98,127.87,120.51,120.44,116.92,116.76,52.05,40.44,32.53,24.76.
实施例30:化合物S29-S31的合成
按照S26-28的制备方法制备S29-S31,不同之处在于起始原料为3-甲氧基-4-氯苯甲醛。化合物S29的表征结果如下:1H NMR(400 MHz,DMSO)δ10.02(s,2H),8.21(d,J=7.4Hz,1H),7.45–7.36(m,3H),7.07(s,1H),4.19(d,J=11.4 Hz,1H),3.90(s,3H),3.59(d,J=4.6 Hz,1H),3.24(d,J=7.3 Hz,2H),3.10(d,J=10.8 Hz,1H),2.99–2.90(m,2H).13C NMR(151 MHz,DMSO)δ155.37,135.21,132.20,131.43,131.37,129.16,129.02,128.71,127.23,124.38,117.87,112.02,56.90,52.25,33.35,25.33.
化合物S30的表征结果如下:1H NMR(400 MHz,DMSO)δ10.52(s,1H),10.24(s,1H),9.58(s,1H),8.20(d,J=7.5 Hz,1H),7.44–7.33(m,3H),6.88(s,1H),4.16(s,1H),3.56(d,J=6.3 Hz,1H),3.24–3.04(m,3H),2.91(t,J=13.4 Hz,2H).13C NMR(151 MHz,DMSO)δ154.18,134.99,132.19,131.75,130.79,128.93,128.87,128.65,127.20,122.90,116.80,115.38,52.37,40.31,33.46,24.97.
化合物S31的表征结果如下:1H NMR(400 MHz,DMSO)δ10.16(s,2H),8.20(d,J=7.4Hz,1H),7.53(d,J=8.3 Hz,1H),7.40(dt,J=14.8,7.0 Hz,3H),7.26(d,J=8.3 Hz,1H),4.29(d,J=10.8 Hz,1H),3.59(d,J=6.8 Hz,1H),3.22(t,J=11.2 Hz,2H),3.13(dd,J=13.7,3.8 Hz,1H),3.00(t,J=13.7 Hz,2H).13C NMR(151 MHz,DMSO)δ134.82,133.12,131.23,131.14,131.01,130.89,129.90,129.23,128.77,128.71,128.62,127.40,52.55,32.87,24.88.
实施例31:化合物S32的合成
按照S18的制备方法制备S32,不同之处在于,起始原料为香草醛。S32的表征结果如下:1H NMR(400 MHz,DMSO)δ10.22(s,1H),9.59(s,1H),8.30(s,1H),7.31(d,J=12.6Hz,8H),6.99(s,1H),4.86(d,J=10.7 Hz,1H),4.64(d,J=10.7 Hz,1H),4.24(d,J=11.9Hz,1H),3.88(s,3H),3.58(s,1H),3.24(s,2H),3.09(d,J=11.2 Hz,1H),2.92(t,J=13.6Hz,2H).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ153.40,144.15,137.46,134.06,131.54,128.84,128.65,128.55,128.37,127.72,127.44,126.78,122.47,112.64,74.32,56.48,52.11,33.38,25.36.
实施例32:化合物S33的合成
化合物S33通过中间体S18-J制备,其与制备S11-F的溴代方法相同。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.05(s,1H),9.70(s,1H),9.44(s,1H),8.25(d,J=8.6 Hz,1H),7.52(s,1H),7.43(d,J=8.5 Hz,1H),6.76(s,1H),4.24(s,1H),3.58(d,J=15.3 Hz,4H),3.23–3.06(m,3H),2.97–2.81(m,2H).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ151.24,144.78,136.38,132.41,130.72,129.91,128.48,127.91,127.17,125.29,120.75,116.53,60.09,51.82,33.06,24.98.
以上实施例中,S2-F、S3-F、S4-F、S5-F、S6-F、S7-F、S1-G、S9-F、S9-G、S10-G、S11-F、S11-G、S12-G、S13-G、S14-G、S15-G、S18-I、S20-K、S20-L、S26-I的结构式分别如下:
实施例33:钙离子流的测定
选择以上实施例中的部分化合物以及作为对照的部分化合物作为实验对象,测试其对5HT受体钙离子流的活性。在钙流测定实验8小时之前,将稳定转染的5-HT2A/2B/2C受体的HEK 293T细胞以15,000个细胞/孔的密度接种在384孔板中,孔板中含有1%透析的FBS的DMEM。除去培养基后,然后将细胞(20μL/孔)在37℃下用在FLIPR缓冲液(19 HBSS,2.5mmol/L丙磺舒和20mmol/L HEPES,pH 7.4))中重建的Fluo-4直接染料(Invitrogen)孵育1小时。加载染料后,将细胞置于FLIPRTETRA荧光成像板读数器(Molecular Devices)中;在FLIPR缓冲液中以3倍浓度制备的药物稀释液,并等分到384孔板中,也加入到FLIPR中。FLIPRTETRA的流体模块和平板读数器被编程为读取基线荧光10秒(1读/秒),然后加入10μL药物/孔并读取6分钟(1读/秒)。将每个孔中的荧光归一化至起始前10个度数的平均值(即,基线荧光)。然后,测定药物添加后60s内发生的最大倍数增加,超过载体或药物引起的基线荧光。
表1:部分化合物对5HT受体钙离子流活性测定结果
其中,表1中,NA表示无活性,ND表示没有进行活性测定。
从表1中可以看出:
1、当R2为OH时,R1无论为小基团还是大基团,几乎均有较好的活性,如S18、S20、S23、S27、S30;其中,S20、S30对5HT2C受体的活性测定结果明显高于对照化合物S18。另外,S23对5HT2C受体的活性测定结果与对照化合物S18基本相当,但是选择性要明显高于S18,尤其是对5HT2B受体的活性测定结果。
2、虽然R1为OR时,R2由OH替换为H、NH2、卤素,N(Me)2,NHAc(如S1、S1(R)、S1(S)、S2、S4、S11)活性有所降低,但对5HT2A、5HT2B受体基本没有活性或者活性较差。值得注意的是,S1(S)化合物对5HT2C受体的活性测定结果与消旋体S1基本相当,但是对5HT2A、5HT2B受体完全没有活性,选择性高,安全性好。
3、对比R2为OH(S18、S30)的活性测定结果,当R1为OH(如S18-1、S18-2)时,对5HT2C受体活性较差甚至完全没有活性。
4、氯卡色林对5HT2A、5HT2C受体均有较强的活性,对5HT2B受体的活性达到了136nM,且为完全激动剂,然而我们所筛选的部分阿朴菲类化合物(如S1(S)、S4、S20、S30等)虽然对5HT2C受体的活性弱于氯卡色林,但对5HT2B受体具有较弱的活性,且多数为部分激动剂,因此安全性更好。
5、图1表明表1中的部分化合物可作为5HT2C受体的激动剂。当异喹啉上N甲基化时(S18-3),由图2可以看出,S18-3为5HT2C受体的拮抗剂,因此,通式M中的N原子上无除氢以外的取代基尤为重要。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,并不用于限制本发明,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明技术原理的前提下,还可以做出若干改进和变型,这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。
Claims (2)
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述药剂学上可接受的盐为通式M所示的化合物与无机酸或有机酸形成的盐。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910594756.6A CN112168824B (zh) | 2019-07-03 | 2019-07-03 | 阿朴菲类化合物的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910594756.6A CN112168824B (zh) | 2019-07-03 | 2019-07-03 | 阿朴菲类化合物的应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN112168824A CN112168824A (zh) | 2021-01-05 |
CN112168824B true CN112168824B (zh) | 2022-05-24 |
Family
ID=73914998
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201910594756.6A Active CN112168824B (zh) | 2019-07-03 | 2019-07-03 | 阿朴菲类化合物的应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN112168824B (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114948956B (zh) * | 2021-02-19 | 2024-01-19 | 海南医学院 | 新木姜子碱在制备防治糖尿病并发症的药物中的应用 |
CN114057642B (zh) * | 2021-12-10 | 2023-03-28 | 广东嘉博制药有限公司 | 一种米库氯铵中间体的合成方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6001848A (en) * | 1996-03-25 | 1999-12-14 | The Regents Of The University Of California | Bromocriptine for the treatment of alcoholics diagnosed with the D2 dopamine receptor DRD2 A1 allele |
CN1923813A (zh) * | 2005-08-31 | 2007-03-07 | 中国科学院上海药物研究所 | 阿朴菲及氧化阿朴菲类生物碱的用途 |
CN101619040A (zh) * | 2008-07-04 | 2010-01-06 | 中国科学院上海药物研究所 | 阿扑啡类化合物、其药物组合物及其用途 |
CN102532104A (zh) * | 2010-12-09 | 2012-07-04 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类新型阿朴菲类化合物及其制备方法和用途 |
-
2019
- 2019-07-03 CN CN201910594756.6A patent/CN112168824B/zh active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6001848A (en) * | 1996-03-25 | 1999-12-14 | The Regents Of The University Of California | Bromocriptine for the treatment of alcoholics diagnosed with the D2 dopamine receptor DRD2 A1 allele |
CN1923813A (zh) * | 2005-08-31 | 2007-03-07 | 中国科学院上海药物研究所 | 阿朴菲及氧化阿朴菲类生物碱的用途 |
CN101619040A (zh) * | 2008-07-04 | 2010-01-06 | 中国科学院上海药物研究所 | 阿扑啡类化合物、其药物组合物及其用途 |
CN102532104A (zh) * | 2010-12-09 | 2012-07-04 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类新型阿朴菲类化合物及其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Identification of fluorinated (R)-(−)-aporphine derivatives as potent and selective ligands at serotonin 5-HT2C receptor;Yulong Xu et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20181123;第29卷;第230–233页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN112168824A (zh) | 2021-01-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3765448A1 (en) | New polymorphs and new path to synthesize tafamidis | |
AU2007274420B2 (en) | Aminoindan derivative or salt thereof | |
CN112168824B (zh) | 阿朴菲类化合物的应用 | |
HUT61719A (en) | Process for producing 2-aminotetraline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
EP1144413A1 (fr) | Derives de 2,5-diazabicyclo 2.2.1]heptane, leur preparation et leur application en therapeutique | |
CN107056630B (zh) | 一种茚满类衍生物及其合成方法和在医药上的用途 | |
CN113993845A (zh) | 作为治疗cns障碍例如多发性硬化的gpr17调节剂的n-(苯基)-吲哚-3-磺酰胺衍生物和相关化合物 | |
JP6790222B2 (ja) | エストロゲン受容体ダウンレギュレーターとしての置換インドール化合物 | |
Yu et al. | Synthesis and X-ray crystallographic analysis of quinazolinone cholecystokinin/gastrin receptor ligands | |
AU2152001A (en) | Phenylpiperazinyl derivatives | |
CN103755635A (zh) | 氯卡色林衍生物及其盐的合成方法 | |
WO2018083171A1 (en) | Spiro-compounds as s1p modulators | |
UA75081C2 (en) | Inhibitors of the glycine transporter, use thereof and a pharmaceutical composition based thereon | |
WO2020210785A1 (en) | D3 receptor agonist compounds; methods of preparation; intermediates thereof; and methods of use thereof | |
HRP960065A2 (en) | 1-/2-(substituted vinyl)/-3, 4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivatives | |
TWI642658B (zh) | 茚並異喹啉衍生物的製備方法 | |
TW200304825A (en) | Process for making chiral 1,4-disubstituted piperazines | |
AU2019205884B2 (en) | Method for producing lactam compound, and lactam compound produced thereby | |
JP4530853B2 (ja) | 抗コレシストキニン活性(抗−cck−1)を有するアントラニル酸誘導体、その製造法および医薬用途 | |
CN115108986A (zh) | 阿朴菲衍生物及其制备方法和应用 | |
TW201111387A (en) | Novel crystal form of tricyclic benzopyran compound and production method thereof | |
WO2024169788A1 (zh) | 稠环化合物及其用途 | |
Araldi et al. | Synthesis and receptor-binding affinity of dipeptoid cholecystokinin ligands | |
CA3028540A1 (en) | Processes for the preparation of dasotraline and intermediates thereof | |
Wallach | Trichloroacetimidates as Alkylating Reagents in CN Bond Formation and Synthesis of Aminosteroid and Quinoline Inhibitors of Src Homology 2 Domain-Containing Inositol Phosphatase (SHIP) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |