CN110483547A - 二氢青蒿素的简单酚类偶联物、合成方法及应用 - Google Patents

二氢青蒿素的简单酚类偶联物、合成方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种二氢青蒿素的简单酚类偶联物，属于化学医药技术领域。该衍生物或其消旋体、立体异构体、互变异构体以及其药学上可接受的盐具有以下通式：

Description

二氢青蒿素的简单酚类偶联物、合成方法及应用
技术领域
本发明涉及化学医药技术领域，具体涉及一种二氢青蒿素的简单酚类偶联物、合成方法及应用。
背景技术
青蒿素是从植物青蒿中提取的一种含内过氧化基团的倍半萜内酯化合物，是高效低毒新型药物的先导化合物。二氢青蒿素(DHA)是青蒿素的第一代衍生物，是青蒿素类药物在体内的主要活性代谢产物，不仅结构独特，而且显示了比青蒿素更为优良的药学性质，是重要的临床抗疟药物。鉴于DHA具有吸收良好、分布广、排泄和代谢迅速、高效、低毒等优点，以及DHA结构特殊等优势，DHA的研究持续不断。目前主要集中在DHA新型衍生物的设计合成、DHA的旧分子或新分子的新活性探索。至今，众多 DHA新型衍生物被合成出来，部分青蒿素衍生物已用于抗乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等的临床试验中。研究还发现，某些DHA衍生物在抗病毒、抗菌增敏、抗艾滋病毒、抗巨细胞病毒及抗结核等疾病时表现出非常好的活性，显示了多靶点分子的潜质，值得进一步研究开发。
芳基醚类化合物不仅是许多实用产品或其组分之一，而且具有一些特别的生物活性, 加之其原料之一酚类化合物具有相对分子量小、结构简单、反应位点单一等优点,因而广泛应用于药物分子的设计之中。
对乙酰氨基酚是乙酰苯胺类镇痛药,俗称扑热息痛,主要用于缓解轻中度疼痛,如头痛、肌肉痛、关节痛以及神经痛、痛经、癌性痛和手术后止痛等。
萘酚的化学性质与苯酚相似,但是萘酚具有更大的分子量、更强的疏水性,是制取医药、染料、香料等的原料,也可用作驱虫和杀菌剂。上市药物普萘洛尔、度洛西汀分别用于治疗高血压和抑郁症。8-羟基喹啉是合成克泻痢宁、氯碘喹啉、扑喘息敏的原料。某些香豆素类分子是口服抗凝药物，常见的香豆素类药物有双香豆素、华法林和醋硝香豆素(新抗凝剂)。
文献查阅发现，芳基醚片段存在于大量的上市药物中，是许多药物分子的重要结构组成部分，2010年全球销售额Top 200的药物中含有芳基醚片段的就有19个,如用于治疗高血压的美托洛尔、卡维地洛,2型糖尿病药物罗格列酮、吡格列酮,治疗精神分裂症的阿立哌唑,治疗注意缺陷障碍伴多动症的托莫西汀等。这表明，含有芳基醚片段的上市药物表现出广泛的生物活性，芳基醚片段是值得注意的分子结构片段。但是将简单芳基醚类片段和适宜的连接结构引入DHA分子中，目前尚未见文献报道。
本发明提供了一类基于二氢青蒿素的简单酚类偶联物及其合成方法与应用，所得分子显示了多种独特的生物活性，具有进一步开发的潜力。
发明内容
本发明提供一种二氢青蒿素的简单酚类偶联物、合成方法及应用。
本发明提供了一种二氢青蒿素简单酚类偶联物，或其消旋体、立体异构体、互变异构体以及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述衍生物的化学结构式如下，用TM3 表示：
其中，n＝2或3，Ar为芳香基。
优选地，Ar为 中的任意一个。
所述二氢青蒿素简单酚类偶联物的合成方法，按以下反应方程式进行，应过程如下：
其中，n＝2或3，Ar为 中的任意一个；
加入原料酚、IM1、K2CO3和溶剂二甲基甲酰胺，加热、搅拌溶解，反应1～12h，反应结束后，进行后处理，得到所述二氢青蒿素简单酚类偶联物，即TM3。
优选地，原料IM1和原料酚的物质的量比为1:1～2.5，反应温度为40～85℃。
更优选地，所述反应温度为60℃。
二氢青蒿素的简单酚类偶联物的应用，二氢青蒿素的简单酚类偶联物或其消旋体、立体异构体、互变异构体以及其药学上可接受的盐在抗结核、抗糖尿病、降脂和Wnt信号通路激动活性药物中的应用。
优选地，所述衍生物结构式中的n＝3、Ar为(用TM3-7表示)，n＝2、Ar为 (用TM3-10表示)时在抗结核药物中的应用。
优选地，所述衍生物结构式中的n＝3、Ar为(用TM3-4表示)，n＝2、Ar 为(用TM3-12表示)时在抗糖尿病药物中的应用。
优选地，所述衍生物结构式中的n＝3、Ar为(分别用TM3-1、 TM3-5、TM3-6表示)，n＝2、Ar为(分别用TM3-13、TM3-14表示)时在降脂药物中的应用。
优选地，所述衍生物结构式中的n＝2、Ar为(分别用TM3-13、TM3-14表示)时在Wnt信号通路激动活性药物中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明提供了二氢青蒿素的简单酚类偶联物，该类衍生物通过合适的连接结构将二氢青蒿素与酚类相互连接，合成方法简单，合成收率较高；经过生物活性实验测试，发现本发明的衍生物具有抗结核、抗糖尿病、降血脂等生物活性，显示良好的Wnt信号通道激动活性，具有很好的应用前景。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1、二氢青蒿素的简单酚类偶联物的制备
(1)中间体IM1的制备方法如下：
加入二氢青蒿素(DHA)、乙醚以及溴代醇，在冰浴冷却下加入三氟化硼-乙醚(BF3·Et2O)，搅拌下反应5～20h，反应完成后，加入饱和NaHCO3终止反应，静置分层，水层用乙酸乙酯(EtOAc,或EA)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，抽滤，滤液减压除去溶剂得粗品，粗品用石油醚(PE)-EA混合溶剂重结晶，即得中间体IM1。
(2)DHA简单酚类偶联物，在此申请中我们用TM3表示，其制备方法如下：
于100mL反应瓶中依次加入原料酚、中间体IM1、K2CO3和溶剂N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，60℃水浴搅拌，TLC监测反应进程。反应结束后，加水搅拌，部分反应有固体析出。用二氯甲烷(DCM)或乙酸乙酯(EtOAc)萃取(20mL×2)，分层较为缓慢。合并有机层，1NNaOH(5mL)洗涤，少量水洗。有机层无水MgSO4干燥。抽滤，减压旋蒸至干得无色粘液。简单柱层析,柱层析纯化(PE/EA＝2/1,v/v)，收集洗脱液，减压蒸干，避光敞放,部分产品为无色透明黏液无固化趋势，真空干燥器中干燥，即得目标分子TM3。
上述合成方法简单，合成收率较高。
实施例2、二氢青蒿素简单酚类偶联物的制备结果
依照实施例1所述的制备方法当n＝2或3，Ar为
中的一种时，制备出TM3-1～TM3-21一系列产物，各自的反应条件、产量、产物得率、产物熔点如表1所示。
表1 TM3系列化合物合成实验结果
实施例3、二氢青蒿素的简单酚类偶联物的表征数据
对实施例2得到的TM3-1～TM3-21一系列产物进行了1H NMR(AV-300)、13C NMR(AV-300)和HR MS(Varian 7.0T)测试和表征，分子结构及测试的数据如下所示：
TM3-1(3R,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-Trimethyl-10-(3-phenoxypropoxy)decahydro -12H-3,12-epoxy[1,2]dioxepino[4,3-i]isochromene
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.30-7.25(2H,m),6.95-6.89(3H),5.32(1H,s),4.82(1H, d,J＝3.3Hz,),4.15-4.03(3H,m),3.55-3.48(1H,m),2.64-2.59(1H,m),2.39-2.29(1H,m), 2.09-1.11(12H,m),1.44(3H,s),0.88(3H,d,J＝7.5Hz),0.83(3H,d,J＝5.7Hz).13C NMR (75MHz,CDCl3)δ:159.02,129.50,120.71,114.44,104.12,101.91,87.86,81.16,64.46, 64.30,52.53,44.45,37.14,36.50,34.62,30.98,29.30,26.29,24.65,24.58,20.45,13.11.
TM3-2 N-(2-(3-(((3R,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-Trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxy [1,2]dioxepino[4,3-i]isochromen-10-yl)oxy)propoxy)phenyl)acetamide
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.37(1H,d,J＝6.9Hz),7.75(1H,s,NH),7.03-6.92(2H,m),6.86(1H,d,J＝7.8),5.17(1H,s),4.83(1H,d,J＝3.3Hz),4.21-4.07(3H,m),3.54-3.48(1H, m),2.64-2.59(1H,m),2.35-1.05(13H,m),2.23(3H,s),1.42(3H,s),0.88(3H,d,J＝5.2 Hz), 0.74(3H,d,J＝6.3 Hz).13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ:168.45,146.96,127.95,123.60, 121.27,120.04,110.57,104.18,101.76,87.74,81.06,64.96,63.38,52.43,44.31,37.00,36.42, 34.51,30.93,28.83,26.21,25.20,24.69,24.48,20.49,13.06.HRMS calcd for C26H37NO7 [M+H]+476.2648,found 476.2647.
TM3-3 N-(3-(3-(((3R,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-Trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxy- [1,2]dioxepino[4,3-i]isochromen-10-yl)oxy)propoxy)phenyl)acetamide
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:7.32-7.17(3H,m),7.01(1H,d,J＝7.2 Hz),6.66(1H,d,J ＝7.8 Hz),5.32(1H,s),4.84-4.77(1H,m),4.14-4.02(3H,m),3.54-3.49(1H,m),2.68-2.54(1H, m),2.39-2.30(1H,m),2.18(3H,s),2.04-1.12(12H,m),1.44(3H,s),0.89-0.84(6H,m).13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ:168.72,159.54,139.37,129.69,112.04,110.51,106.13,104.14, 101.93,87.89,81.19,64.64,64.34,52.52,44.44,37.21,36.51,34.59,30.99,29.27,26.27, 24.70,24.64,24.58,20.44,13.11.HR MS calcd for C26H37NO7[M+Na]+498.2468,found 498.2466.
TM3-4 N-(4-(3-(((3R,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-Trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxy- [1,2]dioxepino[4,3-i]isochromen-10-yl)oxy)propoxy)phenyl)acetamide
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:7.39(2H,d,J＝8.7 Hz),7.17(1H,s,NH),6.85(2H,d,J＝ 8.7 Hz),5.33(1H,s),4.80(1H,d,J＝3.0 Hz),4.12-4.00(3H,m,),3.54-3.47(1H,m),2.64-2.59(1H,m),2.39-2.29(1H,m),2.16(3H,s),2.05-1.13(12H,m),1.44(3H,s),0.88(3H,d, J＝7.5 Hz),0.85(3H,d,J＝6.3 Hz).13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ:168.46,155.79,131.24, 121.79,114.67,104.15,101.94,87.88,81.18,64.86,64.36,52.53,44.43,37.22,36.48,34.60, 30.99,29.30,26.26,24.67,24.56,24.41,20.38,13.11.HR MScalcd for C26H37NO7[M+Na]+ 498.2468,found498.2466.
TM3-5(3R,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-Trimethyl-10-(3-(naphthalen-1-yloxy)propoxy)- decahydro-12H-3,12-epoxy[1,2]dioxepino[4,3-i]isochromene
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:8.31-8.28(1H,m),7.80-7.77(1H,m),7.50-7.47(2H,m), 7.42-7.32(2H,m),6.79(1H,d,J＝7.2 Hz),5.20(1H,s),4.84(1H,d,J＝3.0 Hz),4.32-4.18(3H, m),3.64-3.57(1H,m),2.61-2.56(1H,m),2.30-1.19(13H,m),1.41(3H,s),0.87(3H,d,J＝7.2 Hz),0.63(3H,d,J＝7.5 Hz).13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ:154.77,134.60,127.50,126.45, 125.87,125.76,125.40,122.14,120.29,104.48,103.99,101.91,87.70,81.08,64.63,64.11, 52.40,44.43,36.87,36.47,34.50,30.99,29.19,26.31,24.51,24.33,20.32,13.11.HR MS calcd for C28H36O6[M+Na]+491.2410,found491.2412.
TM3-6(3R,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-Trimethyl-10-(3-(naphthalen-2-yloxy)propoxy)- decahydro-12H-3,12-epoxy[1,2]dioxepino[4,3-i]isochromene
1H NMR(300 MHz,DMSO)δ:7.84-7.78(3H,m),7.45(1H,t,J＝7.5 Hz),7.35-7.30(2H, m),7.14(1H,d,J＝8.4 Hz),5.11(1H,s),4.75-4.65(1H,m),4.16-4.00(3H),3.42-3.41(1H,m), 2,42-2,30(1H,m),2.13-0.62(13H,m),1.28(3H,s),0.83(3H,d,J＝6.9 Hz),0.34-0.22(3H,m). 13C NMR(75 MHz,DMSO)δ:156.59,134.42,129.33,128.60,127.58,126.65,126.36, 123.51,118.53,106.42,103.25,100.37,86.78,80.36,64.07,62.73,51.81,43.72,36.04,35.98, 33.78,30.50,28.31,25.66,24.06,24.03,19.59,12.79.HRMS calcd for C28H36O6[M+Na]+ 491.2410,found491.2412.
TM3-7 8-(3-(((3R,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-Trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxy- [1,2]dioxepino[4,3-i]isochromen-10-yl)oxy)propoxy)quinoline
1H NMR(300 MHz,DMSO)δ:8.87(1H,d,J＝2.7 Hz),8.31(1H,d,J＝8.4 Hz),7.57-7.53(1H,m),7.50-7.49(2H,m),7.18(1H,t,J＝4.5 Hz),5.08(1H,s),4.71(1H,d,J＝3.0 Hz),4.30-4.09(3H,m),3.48-3.42(1H,m)2.37-2.32(1H,m),2.17-0.73(13H,m),1.25(3H,s), 0.81(3H,d,J＝7.2 Hz),0.53(3H,d,J＝6.3 Hz).13C NMR(75 MHz,DMSO)δ:154.53, 148.93,139.69,135.84,129.10,126.78,121.76,119.52,109.01,103.06,100.36,86.69,80.34, 64.82,62.92,51.66,43.76,36.01,35.98,33.85,30.46,28.52,25.64,23.90,23.84,19.99, 12.79.HR MS calcd for C27H35NO6[M+Na]+492.2362,found492.2363.
TM3-8 4-(3-(((3R,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-Trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxy- [1,2]dioxepino[4,3-i]isochromen-10-yl)oxy)propoxy)-2H-chromen-2-one
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:7.86-7.80(1H,m),7.59-7.54(1H,m),7.34-7.30(2H,m), 5.69(1H,s),5.24(1H,s),4.82(1H,d,J＝3.0 Hz),4.32-4.13(3H,m),3.62-3.55(1H,m), 2.64-2.59(1H,m),2.35-1.10(13H,m),1.40(3H,s),0.88(3H,d,J＝7.5 Hz),0.85-0.75(3H,m). 13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ:165.65,162.89,153.30,132.47,124.08,123.08,116.76, 115.63,104.04,102.01,90.45,87.67,80.90,66.07,63.63,52.29,44.20,37.40,36.30,34.42, 30.82,28.41,26.15,24.58,24.44,20.18,13.01.HR MS calcd for C27H34O8[M+Na]+ 509.2151,found 509.2150.
TM3-9(3R,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-Trimethyl-10-(2-phenoxyethoxy)decahydro- 12H-3,12-epoxy[1,2]dioxepino[4,3-i]isochromene
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:7.31-7.26(2H,m),6.97-6.89(3H,m),5.49(1H,s),4.95-4.87(1H,m),4.18-4.12(3H,m),3.80-3.78(1H,m),2.70-2.57(1H,m),2.43-2.33(1H,m), 2.07-1.21(10H,m),1.45(3H,s,H-15),0.94-0.90(6H,m).13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ:158.93,129.51,120.84,114.66,104.14,102.19,87.98,81.22,67.29,66.59,52.62,44.51, 37.47,36.50,34.70,30.97,26.28,24.78,24.47,20.43,13.05.
TM3-10 N-(2-(2-(((3R,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-Trimethyldecahydro-12H-3,12- epoxy[1,2]dioxepino[4,3-i]isochromen-10-yl)oxy)ethoxy)phenyl)acetamide
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:8.37(1H,d,J＝7.5 Hz),7.84(1H,s,NH),7.05-6.94(2H, m),6.89(1H,d,J＝7.8),5.41(1H,s),4.89(1H,d,J＝3.3 Hz),4.29-4.14(3H,m),3.88-3.81(1H, m),2.69-2.64(1H,m),2.42-2.32(1H,m),2.20(3H,s),2.05-1.18(10H,m),1.42(3H,s), 0.97-0.90(6H,m).13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ:168.31,146.95,128.00,123.66,121.40, 120.07,111.12,104.28,102.42,88.06,81.07,68.04,67.04,52.49,44.31,37.48,36.43,34.55, 30.90,26.23,24.99,24.71,24.53,20.35,13.09.HR MScalcd for C25H35NO7[M+Na]+ 484.2311,found484.2314.
TM3-11 N-(3-(2-(((3R,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-Trimethyldecahydro-12H-3,12- epoxy[1,2]dioxepino[4,3-i]isochromen-10-yl)oxy)ethoxy)phenyl)acetamide
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:7.27-7.17(3H,m),6.97(1H,d,J＝7.5 Hz),6.65(1H,d,J ＝7.8 Hz),5.48(1H,s),4.89(1H,d,J＝2.7 Hz),4.15-4.13(3H,m),3.79-3.75(1H,m),2.64-2.62(1H,m),2.43-2.32(1H,m),2.18(3H,s),2.07-1.19(10H,m),1.45(3H,s),0.93(3H,d, J＝6.3 Hz),0.90(3H,d,J＝7.5 Hz).13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ:168.78,159.39,139.41, 129.65,112.17,110.77,106.17,104.17,102.18,87.99,81.25,67.37,66.51,52.59,44.48, 37.45,36.48,34.64,30.96,26.22,24.74,24.67,24.45,20.41,13.02.
TM3-12 N-(4-(2-(((3R,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-Trimethyldecahydro-12H-3,12- epoxy[1,2]dioxepino[4,3-i]isochromen-10-yl)oxy)ethoxy)phenyl)acetamide
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:7.39(2H,d,J＝8.7 Hz),7.19(1H,s,NH),6.85(2H,d,J＝8.7 Hz),5.48(1H,s),4.89(1H,d,J＝3.0 Hz),4.16-4.09(3H,m),3.80-3.75(1H,m),2.66-2.61(1H,m),2.43-2.32(1H,m),2.16(3H,s),2.07-1.18(10H,m),1.45(3H,s),0.93(3H,d, J＝6.0 Hz),0.90(3H,d,J＝7.5 Hz).13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ:168.52,155.74,129.50, 121.93,114.94,104.18,102.19,88.00,81.25,67.72,66.57,52.61,44.50,37.51,36.49,34.67, 30.97,26.26,24.78,24.48,24.38,20.44,13.05.
TM3-13(3R,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-Trimethyl-10-(2-(naphthalen-1-yloxy)ethoxy) decahydro-12H-3,12-epoxy[1,2]dioxepino[4,3-i]isochromene
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:8.27(1H,d,J＝7.8 Hz),7.80(1H,d,J＝7.8 Hz),7.51-7.34(4H,m),6.82(1H,d,J＝7.2 Hz),5.52(1H,s),4.97(1H,d,J＝3.0 Hz),4.36-4.29(3H, m),3.94-3.87(1H,m),2.69-2.64(1H,m),2.42-2.32(1H,m),2.06-1.16(10H,m),1.47(3H,s), 0.91(3H,d,J＝7.5 Hz),0.86(3H,d,J＝5.7 Hz).13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ:154.70, 134.62,127.53,126.49,125.91,125.74,125.19,122.16,120.42,104.76,104.20,102.38, 88.04,81.26,67.64,66.72,52.59,44.53,37.37,36.53,34.60,31.02,26.33,24.75,24.48, 20.40,13.09.
TM3-14(3R,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-Trimethyl-10-(2-(naphthalen-2-yloxy)ethoxy) decahydro-12H-3,12-epoxy[1,2]dioxepino[4,3-i]isochromene
1H NMR(300 MHz,DMSO)δ:7.84-7.77(3H,m),7.46(1H,t,J＝6.9 Hz),7.36-7.32(2H, m),7.16-7.13(1H,m),5.38(1H,s),4.80(1H,d,J＝2.7 Hz),4.38-4.18(2H,m),4.08-4.03(1H, m),3.78-3.74(1H,m),2.43-2.38(1H,m),2.22-2.12(1H,m),2.01-1.10(10H,m),1.28(3H,s, H-15),0.84-0.80(6H,m).13C NMR(75 MHz,DMSO)δ:156.47,134.30,129.35,128.53, 127.55,126.67,126.43,123.59,118.58,107.00,103.34,100.77,86.97,80.51,67.12,65.88, 52.01,43.85,36.68,36.03,34.05,30.51,25.66,24.32,23.92,20.09,12.76.HR MS calcd for C27H34O6[M+Na]+477.2253,found 477.2251.
TM3-15 8-(2-(((3R,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-Trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxy- [1,2]dioxepino[4,3-i]isochromen-10-yl)oxy)ethoxy)quinoline
1H NMR(300 MHz,DMSO)δ:8.83(1H,d,J＝2.4 Hz),8.31(1H,d,J＝8.1 Hz),7.56-7.49(3H,m),7.23(1H,t,J＝4.2 Hz),5.45(1H,s),4.86(1H,d,J＝2.7 Hz),4.48-4.28(2H, m),4.18-4.13(1H,m),3.82-3.78(1H,m),2.39-2.38(1H,m),2.20-2.11(1H,m),2.00-1.07(10H, m),1.28(3H,s),0.80(3H,d,J＝7.2 Hz),0.74(3H,d,J＝4.2 Hz).13C NMR(75 MHz,DMSO) δ:154.40,148.89,139.78,135.82,129.13126.81,121.77,119.61,109.51,103.21,100.54, 86.99,80.58,67.81,65.29,52.04,36.08，36.08,34.15,30.52,25.67,24.25,23.81,20.08, 12.76.HR MS calcd for C26H33NO6[M+Na]+478.2206,found478.2208.
TM3-16 4-(2-(((3R,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-Trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxy- [1,2]dioxepino[4,3-i]isochromen-10-yl)oxy)ethoxy)-2H-chromen-2-one
1H NMR(300 MHz,DMSO)δ:7.79(1H,d,J＝7.8 Hz),7.68(1H,t,J＝7.8 Hz),7.42(1H,d,J ＝8.4 Hz),7.36(1H,t,J＝7.5 Hz),6.00(1H,s),5.30(1H,s),4.85-4.78(1H,m),4.53-4.37(2H, m),4.14-4.10(1H,m),3.79-3.75(1H,m),2.45-2.35(1H,m),2.20-2.12(1H,m),2.00-0.90(10H, m),1.29(3H,s),0.83(3H,d,J＝6.9 Hz),0.76(3H,d,J＝5.4Hz).13C NMR(75 MHz,DMSO) δ:164.85,161.64,152.85,132.83,124.06,122.60,116.55,115.22,103.39,100.83,90.84, 86.91,80.39,68.80,65.07,51.86,43.72,36.68,35.96,33.97,30.43,25.62,24.25(,23.96, 20.01,12.66.HR MS calcd for C26H32O8[M+Na]+495.1995,found 495.1994.
TM3-174-(2-(((3R,6R,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-Trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxy[1,2]- dioxepino[4,3-i]isochromen-10-yl)oxy)ethoxy)benzaldehyde.
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:0.88-0.94(6H,m),1.45(3H,s),1.23-2.07(10H,m),2.33～2.42(1H,m),2.64-2.71(1H,m),3.79-3.84(1H,m),4.15-4.22(3H,m),4.90(1H,s),5.46(1H,s),7.01(2H,d,J＝7.8 Hz),7.84(2H,d,J＝8.1 Hz),9.89(1H,s)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:190.6,163.9,131.9,130.0,114.8,104.1,102.2,87.8,81.0,67.6,66.2,52.5, 44.3,37.4,36.3,34.5,30.8,26.1,24.7,24.4,20.3,12.9.HRMS calcd for C24H32O7(M+Na)+ 455.2040,found 455.2041.
TM3-184-(2-(((3R,6R,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-Trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxy[1,2]- dioxepino[4,3-i]iso-chromen-10-yl)oxy)ethoxy)phenyl)methanol.
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:0.91(3H,d,J＝7.4 Hz),0.93(3H,d,J＝6.0 Hz),1.45(3H,s), 1.26-2.11(10H,m),2.08(2H,s),2.33-2.42(1H,m),2.62-2.66(1H,m),3.75-3.83(1H,m), 4.07-4.20(3H,m),4.90(1H,d,J＝3.0 Hz),5.48(1H,s),6.89(2H,d,J＝8.6 Hz),7.29(2H,d, J＝8.4 Hz)；13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ:169.24,130.03,122.56,114.47,103.98,102.19, 88.25,80.44,69.14,67.24,65.95,55.51,46.78,37.33,35.71,33.19,30.52,27.61,24.60, 20.41,12.25.HRMS calcd for C24H34O7(M+Na)+457.2197,found457.2195.
TM3-19 4-(2-(((3R,6R,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-Trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxy[1,2] dioxepino[4,3-i]isochro-men-10-yl)oxy)ethoxy)benzoic acid.
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:0.91(3H,d,J＝7.4 Hz,H-14),0.94(3H,d,J＝6.0 Hz),1.47 (3H,s),1.17-2.12(10H,m),2.39(1H,td,J＝14.0,3.9 Hz),2.60-2.70(1H,m),3.76-3.88(1H, m),4.13-4.26(3H,m),4.90(1H,d,J＝3.3 Hz),5.44(1H,s),6.93(2H,d,J＝8.8Hz),8.01 (2H,d,J＝8.8 Hz)；13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ:166.36,160.83,131.79,121.73,115.22, 104.12,101.86,87.85,81.04,65.73,63.51,52.30,44.23,37.18,36.27,34.38,30.74,26.00, 24.52,24.28,20.18,12.81.HRMS calcd for C24H32O8(M-H)-447.2024,found 447.2023.
TM3-20Methyl4-(2-(((3R,6R,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxy [1,2]dioxepino[4,3-i]-isochromen-10-yl)oxy)ethoxy)benzoate.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.90(3H,d,J＝7.4Hz),0.93(3H,d,J＝5.7Hz),1.45(3H,s), 1.19-2.10(10H,m),2.37(1H,td,J＝14.0,3.9Hz),2.59-2.69(1H,m),3.76-3.84(1H,m), 3.89(3H,s),4.12-4.26(3H,m),4.90(1H,d,J＝3.3Hz),5.46(1H,s),6.92(2H,d,J＝8.9 Hz),7.99(2H,d,J＝8.9Hz)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:166.69,162.54,131.47,122.56, 114.05,103.98,102.08,87.79,80.96,67.35,66.26,52.41,51.76,44.26,37.33,36.29,34.47, 30.74,26.07,24.59,24.28,20.20,12.82.HRMS calcd for C25H34O8(M+Na)+485.2146, found 485.2140.
TM3-214-(2-(((3R,6R,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxy[1,2]
dioxepino[4,3-i]-isochromen-10-yl)oxy)ethoxy)benzoate.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.91(3H,d,J＝7.4Hz),0.94(3H,d,J＝6.0Hz),1.40(3H,t, J＝7.1Hz),1.47(3H s),1.17-2.12(10H,m),2.39(1H,td,J＝14.0,3.9Hz),2.60-2.73(1H, m),3.76-3.88(1H,m),4.13-4.26(3H,m),4.37(2H,q,J＝7.1Hz),4.92(1H,d,J＝3.3Hz), 5.48(1H,s),6.93(2H,d,J＝8.8Hz),8.01(2H,d,J＝8.8Hz)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ: 166.26,162.48,131.45,122.93,114.01,104.02,102.10,87.80,81.00,67.36,66.28,60.57, 52.43,44.28,37.36,36.31,34.49,30.76,26.10,24.61,24.31,20.23,14.31,12.86.HRMS calcd for C26H36O8(M+Na)+499.2302,found 499.2300.
实施例4、TM3目标分子抗结核活性测试
美国礼来制药(Eli Lilly and Company)公司对实施例2制备出的TM3-1～TM3-21样品的抗结核活性进行了测试，首先测试单浓度样品对结核分枝杆菌的百分抑制率；其次筛选出高活性分子进行多浓度测试；最后对多种细胞进行测试。测试结果如表2所示。
表2 TM3系列目标分子对结核分枝杆菌H37Rv的抑制率
通过表2可知，在20μM样品测试浓度下，21个化合物中有2个目标分子抗结核活性超过40％，对结核分支杆菌表现出中等的抑制作用；同时发现，3碳Linker的活性比2碳linker的活性弱。芳基醚结构广泛存在于上市药物中，但未见简单酚类的二氢青蒿素偶联物在抗结核活性方面的报道。因此，本发明首次发现DHA的简单酚类偶联物具有抗结核活性。
实施例5、TM3目标分子的胰高血糖素样肽-1活性测试
目标分子的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)活性是由美国礼来制药公司进行测试的。
本研究测试的是目标分子的GLP-1分泌结果。实验操作如下：
实验之前,先把人源NCI-H716细胞的培养基换成分化培养基。实验当天,首先用含有BSA和DPP-IV抑制剂(终浓度分别为0.1％和1％)的HBSS缓冲液洗细胞2遍,然后用该缓冲液(含有终浓度分别为0.1％和1％的BSA和DPP-IV抑制剂的HBSS缓冲液) 重悬细胞。接下来,把细胞按照10000个细胞/50μL/孔的密度接种到包被了多聚D-赖氨酸的透明底黑色384孔板中。
待测化合物配制：待测化合物起始浓度为40μM,按照3倍梯度往下稀释。
化合物量效曲线确定：将上面配制好的化合物加到之前已经接种好细胞的384孔板孔中,然后在37℃培养2小时。在化合物刺激下,细胞分泌GLP-1到培养基中。细胞分泌的GLP-1用384孔板格式的Alpha LISA assay试剂盒来定量。信号采集用的是Perkin Elmer公司的全功能酶标仪Envision。采集到的信号再通过GLP-1标准曲线拟合计算出细胞合成的GLP-1多肽的量。
相对激动百分比的计算：以能激起细胞分泌最多GLP-1的化合物为标准,其余待测化合物的每个数据点得到的信号和标准化合物的最高信号(Maximum response)相除得出相对激动百分比。激动率(stimulation(％))和抑制率(inhibition(％))的计算公式如下所示：
其中，Max和Min的定义根据每个实验的最高信号和最低信号来定。IC50或EC50的计算是通过把计算出来的激动率或抑制率用standard 4parameter logistic andnon-linear regression拟合方程拟合算出。实验结果如表3、表4所示：
表3 TM3目标化合物的GLP-1百分激动活性
表4部分TM3目标化合物GLP-1激动活性的EC50值
通过表3、表4可知，二氢青蒿素本身并无胰高血糖素样肽-1活性，当与简单酚偶联后，当样品浓度为20μM时，两个目标化合物活性大于20％，活性最好为TM3-12，达到了27.9％。同时发现，酚的种类对活性影响较大，如TM3-4和TM3-12均为二氢青蒿素与对羟基乙酰苯胺偶联物，活性较二氢青蒿素与其他酚类化合物的偶联物强。本发明首次发现DHA的简单酚类偶联物具有胰高血糖素样肽-1活性。
实施例6、TM3目标分子的降血脂活性研究
前蛋白转化酶枯草溶菌素9(Proprotein convertase subtilisin/kexin type9，PCSK9)是 2003年发现的一个脂质代谢调节蛋白。大量研究发现，PCSK9能介导低密度脂蛋白受体降解，调节血浆低密度脂蛋白胆固醇水平。因此，抑制或降低PCSK9水平的治疗方法可有效治疗高胆固醇血症，已成为高胆固醇血症研究的热点。
美国礼来制药公司公司对TM3进行PCSK9抑制活性测试，在2μM和20μM的样品浓度下，测定了目标分子的PCSK9抑制活性，活性结果见表5、表6。
表5 TM3目标化合物的PCSK9(Eff-1)的抑制活性结果
由表5看出，在21个分子中，部分目标化合物的Basal_PCSK9HepG2SP抑制活性较好。当样品浓度为2μM时，抑制活性显著高于对照物DHA(9.5％)的目标化合物有7 个(39.1％-76.2％)；当样品浓度为20μM时，抑制活性显著高于对照物DHA(71.7％)的目标化合物有8个(82.0％-103.9％)。本发明首次发现DHA简单酚类偶联物具有降血脂活性，且活性较好。
实施例7、TM3目标分子在Wnt信号通路活性的测试
目标分子的Wnt信号通路活性测试，是在美国礼来制药公司进行的。
根据depositor’s protocol,Wnt3A条件培养基与L-Wnt3A细胞(ATCC：CRL-2647)是一起生产的。收集条件培养基，通过过滤，浓缩至13.5倍，切断10K分子量，并储存在冷冻的等分试样，直到使用。
C2C12细胞(ATCC：CRL-1772)保持在含10％FBS的MEM培养基，1％抗生素- 抗真菌，1X GlutaMax和1X丙酮酸钠，子培养用胰蛋白酶，镀到聚-D赖氨酸涂覆的384 孔板(猎鹰-BD)(900细胞/孔)，并在化合物处理之前培养20-24小时。细胞被培养在0.05x Wnt3A条件培养基(EC20剂量)，40μg/mL BMP-4(R&D系统)和所示浓度的化合物 (0.48％(v/v)DMSO最终)24小时(β-连环蛋白的易位)或48小时(细胞碱性磷酸酶的活性)。通过在培养基中加入100nM GSK-3α/β双重抑制剂或0.48％(v/v)的DMSO，分别获得最大和最小的回应。
β-连环蛋白的免疫组织化学染色：细胞用3.75％的甲醛(Mallinckrodt公司)固定在25℃的PBS中15分钟；用PBS洗涤，并用0.1％Triton X-100在25℃PBS中处理20 分钟。用PBS洗涤后,可渗透化的细胞用兔子的抗-β连环蛋白的抗体(Cell Signaling公司，#9562B)培养，并在4℃过夜，此抗体已在含有1％BSA的PBS(PBS-BSA)中稀释到1:800。PBS清洗后，样品用在PBS-BSA中的Alexa-488山羊抗兔IgG二级抗体 (1:400)在25℃下处理1小时，并用PBS洗涤。细胞核通过在PBS中添加10μg/mL的碘化丙啶(PI)30分钟而染色，PBS中含有50μg/mL的A型核糖核酸酶。
碱性磷酸酶(ALP)的活性：用所描述的β-连环蛋白的测定方法，细胞被固定和渗透,并用0.1M Tris-HCl(pH为8.5)洗涤。根据制造商的说明(Vector实验室)，由于细胞的ALP活性，细胞培养物用一个荧光的ALK基板染色。用PBS洗涤后，在PBS中细胞核用DAPI(0.33μg/mL)染色。
触觉激光扫描流式细胞仪：一种触觉激光扫描流式细胞仪(TTP实验室，英国)，488nm/500nm-530nm(β-连环蛋白)和488nm/>650nm(碘化丙啶)的激发/发射波长用于荧光检测。通过Alexa-488信号的测定而获得核β-连环蛋白信号，Alexa-488信号重叠了 PI染色核。标准化的β-连环蛋白荧光总面积与核总面积的比例已有报道。对于细胞的ALP活性,DAPI核染色用405/430-500nm激发/发射波长定量和ALP活性用488nm/>， 655nm激发/发射波长定量。标准化的ALP荧光总面积与核总面积的比例已有报道。这两种检测方法中，各孔中核的总面积也被收集以便监测细胞数。部分目标分子测试了其 Wnt信号通路活性，其活性结果见表6、表7所示：
表6 TM3目标分子的Wnt信号通路活性结果
表7 TM3部分目标化合物的Wnt信号通道激动活性EC50(μM)值
根据表6可知，多数分子都显示了Wnt信号通道激动活性，但活性弱于DHA本身。但从表7看出，测试了Wnt 3a_C2C12Osteogenβ-catenin EC50值的6个分子中，EC50值小于DHA本身的有4个(TM3-13，TM3-14，TM3-9，TM3-19)，只有1个分子(TM3-8) 的EC50值高于DHA，活性非常好。本发明首次发现DHA的酚类偶联物具有良好的Wnt 信号通道激动活性。
本发明中涉及的未说明部分与现有技术相同或采用现有技术加以实施。
以上公开的仅为本发明的几个具体实施例，但是，本发明实施例并非局限于此，任何本领域的技术人员能思之的变化都应落入本发明的保护范围。

Claims (10)

1.二氢青蒿素的简单酚类偶联物，或其消旋体、立体异构体、互变异构体以及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述衍生物的化学结构式如下，用TM3表示：
其中，n＝2或3，Ar为芳香基。
2.如权利要求1所述的二氢青蒿素的简单酚类偶联物，其特征在于，Ar为 中的任意一个。
3.如权利要求1或2所述的二氢青蒿素的简单酚类偶联物的合成方法，其特征在于，按以下反应方程式进行，反应过程如下：
其中，n＝2或3，Ar为 中的任意一个；
加入原料酚、IM1、K2CO3和溶剂二甲基甲酰胺，加热、搅拌溶解，反应1～12h，反应结束后，进行后处理，得到所述二氢青蒿素的简单酚类偶联物，即TM3。
4.如权利要求3所述的二氢青蒿素的简单酚类偶联物的合成方法，其特征在于，原料IM1和原料酚的物质的量比为1:1～2.5，反应温度为40～85℃。
5.如权利要求4所述的二氢青蒿素的简单酚类偶联物的合成方法，其特征在于，所述反应温度为60℃。
6.二氢青蒿素的简单酚类偶联物的应用，其特征在于，权利要求1或2所述的二氢青蒿素的简单酚类偶联物或其消旋体、立体异构体、互变异构体以及其药学上可接受的盐在抗结核、抗糖尿病、降脂和Wnt信号通路激动活性药物中的应用。
7.如权利要求6所述的二氢青蒿素的简单酚类偶联物的应用，其特征在于，所述衍生物结构式中的n＝3、Ar为n＝2、Ar为时在抗结核药物中的应用。
8.如权利要求6所述的二氢青蒿素的简单酚类偶联物的应用，其特征在于，所述衍生物结构式中的n＝3、Ar为n＝2、Ar为时在抗糖尿病药物中的应用。
9.如权利要求6所述的二氢青蒿素的简单酚类偶联物的应用，其特征在于，所述衍生物结构式中的n＝3、Ar为n＝2、Ar为时在降脂药物中的应用。
10.如权利要求6所述的二氢青蒿素的简单酚类偶联物的应用，其特征在于，所述衍生物结构式中的n＝2、Ar为时在Wnt信号通路激动活性药物中的应用。
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