KR0145557B1 - 포유류의 파킨슨 증후군 치료용 제약 조성물 - Google Patents

포유류의 파킨슨 증후군 치료용 제약 조성물

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KR0145557B1 KR1019900700272A KR900700272A KR0145557B1 KR 0145557 B1 KR0145557 B1 KR 0145557B1 KR 1019900700272 A KR1019900700272 A KR 1019900700272A KR 900700272 A KR900700272 A KR 900700272A KR 0145557 B1 KR0145557 B1 KR 0145557B1
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제임스 브이. 펙
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Abstract

내용없음

Description

[발명의 명칭]
포유류의 파킨슨 증후군 치료용 제약 조성물
[발명의 배경]
[발명의 분야]
본 발명은 포유류에서 파킨슨 증후군을 완화시키는 치료 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이러한 방법에 유용한 조성물을 제공하는 것이다.
[기술의 배경]
파킨슨병은 미합중국에서만도 약 500,000명의 환자가 있는 일반적이고도 심각한 신경학적 질병으로, 질병의 개시 시기 중 90% 이상이 55세 이후에 발현된다. 파킨슨병이 유전적 요인에 의해 결정된다는 명백한 증거는 없으며, 감염 또는 독소와 같은 가능한 환경적 원인을 밝히기 위한 연구가 진행중이다.
독소의 일종인 MPTP (N-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘)을 영장류에 투여하면 파킨슨병과 유사한 증상이 유발된다.
MPTP에 의해 유도되는 파킨슨 증후군은 병리학적으로나 생화학적으로나 자연발생적 질병과 유사하며, 레보도파 투여에 의해 바람직하게 반응한다.
MPTP와 같은 독소는 주위의 환경에 널리 퍼져있는 것으로, 이러한 독소의 작용이 노화의 작용과 함께 누적되어 파킨슨병의 진전을 촉진시킨다.(E. 블룸(Blume), Street Drugs Yield Parkinson's model, JAMA, 1893, 250, 13-14).
뇌의 기초신경절에 있어서 도파민의 작용을 방해하는 특정 약제는 부작용으로서 파킨슨 병류의 증후군을 일으킨다. 예를 들면, 페노티아진류 및 부티로페논류와 같은 향전신성 약제는 도파민에 대한 후시냅스 수용체(postsynaptic receptor)를 차단하여 파킨슨 증후군과 유사한 증상을 유발한다. 한편으로는, 레세르핀은 전시냅스 뉴런에 의해 방출되는 도파민을 고갈시켜서 파킨슨병류의 증상을 일으킨다. 희귀한 특정 질병, 예컨대 일산화탄소 또는 망간 중독, 윌슨(Wilson) 증상 및 쇠이-드라거(Shy-Drager)증후군은 보다 만연된 뇌 장애의 일면으로 파킨슨병류의 증후군을 나타낸다.
파킨슨병은 그 병리학적 원인에 관계없이 인생의 말기에 나타나며, 수의근을 유연하게 조절하는 능력을 상실함을 특징으로 한다. 수의 운동의 유연한 조절은 일반적으로, 기초신경절 억제 기능을 담당하는 도파민 성분의 선조로 (striatal tract)와 자극기능을 담당하는 콜린 성분 사이의 두 신경전달물의 균형에 의한다. 이러한 개개의 시스템에서 불균형이 운동 장애가 오므로 파킨슨 증후군에서의 운동 무능력은 기초신경절에서의 뉴런 손실로 인한 도파민 성분 결핍에 기인한다. 과운동증과는 대조적으로 헌팅톤 무도병의 특징은 기초신경절에서의 과도한 도파민 작용에 기인한 것으로 생각된다[D.B. 칼네(Calne), Parkinsonism, Clinical and Neuropharmacological Aspects Postgrad. Med. 1978. 64, 82-88 참조].
결과적으로 파킨슨 증후군의 치료 목적은 콜린 작용을 감소시켜서 선조체 작용의 균형을 유지시키거나, 또는 중추 활성약제인 레보도파 또는 L-3, 4-디히드록시페닐알라닌을 사용하여 도파민 기능을 증대시키는 것이다.
현재, 가장 효과적인 파킨슨 증후군 치료법은 레보도파에 의해 달성되는 것이지만, 다수의 환자들이 구기, 구토, 심장부정맥, 비정상적인 불수의 운동 및 정신장애와 같은 부적합한 부작용을 경험한다. 그러므로 파킨슨병 또는 파킨슨 증후군으로 공지된 증후군을 치료하기 위한 유용한 도파민 동족체를 발견하고자 하는 연구가 계속중이다. 공지된 두 부류의 도파민 동족체는 아포르핀 및 에르골린으로 파킨슨 증후군의 치료에 사용할 수 있는 신규하고도 개선된 도파민 동족체가 요구되고 있다.
[관련 출원에 대한 전후 참조]
본 특허 출원은 앨런 S. 호온(Alan. S. Horn) 명의로 1984년 8월 13일자 출원된 미합중국 특허 출원 640, 685호 및 1985년 12월 20일자 출원된 제811, 768호의 부분연속출원 (CIP)이다.
[본 발명의 요약]
본 발명은 하기 구조식으로 표시되는 라세미체 화합물 또는 광학활성 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염으로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물을 파킨슨 증후군을 앓는 포유류에게 유효량으로 투여하는 것을 특징하며 파킨슨 증후군을 경감시키거나 전환시키기 위한 포유류의 파킨슨 증후군 치료법을 제공한다.
식중,
R1은 유기기인 메틸, 치환 또는 비(非)치환 페닐, 피리딜, 히드록시페닐
으로 이루어진 군 중에서 선택되고 X는 산소 또는 황이며, Y는 히드록시, 니트로, 시아노, 아지도, 아미노, 아실아미노, 카르복시아미도, 트리플루오로메틸, 술페이트, 술폰아미도, 할로겐, 히드로카르빌 및 헤테로원자로 치환된 히드로카르빌기로 이루어진 군 중에서 선택되는데, 여기에서 상기 헤테로원자는 할로겐, 질소, 산소, 황 및 인으로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 히드로카르빌기는 1-12개의 탄소 원자를 지니며, a는 0에서 3까지의 정수이고,
R2, R3및 R4는 H 및 OA로 이루어진 군 중에서 각각 선택되는데 여기에서 A는 H이거나 또는 히드로카르빌기,및로 이루어진 군 중에서 선택되며,
R5는 히드로카르빌류 기로 이루어진 군 중에서 선택되고,
n은 1에서 3까지의 정수이고,
R6은 1내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 사슬이되,
R2, R3및 R4중 적어도 하나는 H이고 R2, R3및 R4중 적어도 하나는 H가 아니며, R2와 R4가 동시에 OA일수는 없되, R1이 메타히드록시페닐, 페닐 또는 2-페에닐인 경우는 제외한다. 바람직하게는 R2는 산소이다.
본 발명의 방법에 사용하기 위해 선택되는 화합물은 예컨대 인체에서 후시냅스성 D2도파인 수용체를 선택적으로 활성화시킬 수 있는 광학 활성 화합물 또는 라세미체 혼합물이어야 한다. 특히 5-히드록시-2-(N-n-프로필-N-2-[2-티에닐]에틸아미노) 테트랄린의 (+) 에난티오머가 본 발명의 방법에 사용하기에 특히 바람직한 것으로 밝혀졌다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명에 사용되는 화합물은 하기 식으로 표시되는 화합물의 입체이성질체 또는 그의 혼합물 또는 제약상 허용되는 그 염으로 이루어진 군 중에서 선택된다.
식중,
R1은 유기기인 메틸, 치환 또는 비(非)치환 페닐, 피리딜, 히드록시페닐
으로 이루어진 군 중에서 선택되고 X는 산소 또는 황이며, Y는 히드록시, 니트로, 시아노, 아지도, 아미노, 아실아미노, 카르복시아미도, 트리플루오로메틸, 술페이트, 술폰아미도, 할로겐, 히드로카르빌 및 헤테로원자로 치환된 히드로카르빌기로 이루어진 군 중에서 선택되는데, 여기에서 상기 헤테로원자는 할로겐, 질소, 산소, 황 및 인으로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 히드로카르빌기는 1-12개의 탄소 원자를 지니며, a는 0에서 3까지의 정수이고,
R2, R3및 R4는 H 및 OA로 이루어진 군 중에서 각각 선택되는데 여기에서 A는 H이거나 또는 히드로카르빌기,및로 이루어진 군 중에서 선택되며,
R5는 히드로카르빌류 기로 이루어진 군 중에서 선택되고,
n은 1에서 3까지의 정수이고,
R6은 1내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 사슬이되,
R2, R3및 R4중 적어도 하나는 H이고 R2, R3및 R4중 적어도 하나는 H가 아니며, R2와 R4가 동시에 OA일수는 없되, R1이 메타히드록시페닐, 페닐 또는 2-페에닐인 경우는 제외한다. 바람직하게는 R2는 산소이다.
바람직하기로는 A는 H이거나 또는 페닐 및 1-12개의 탄소원자를 갖는 알킬기로 이루어진 군 중에서 선택되고 보다 바람직하게는 R5가 신체내에서 화합물의 활성이 유지되는 알킬기 또는 아릴기, 예컨대 페닐, 메틸 t-부필, α-메틸페닐, o-, m-또는 p-메톡시페닐 또는 노닐기이다.
R1으로 표시되는 보다 바람직한 기는 티에닐, 페닐, 히드록시페닐, 푸라닐 및 나프탈레닐기로 예컨데, 2-티에닐, 3-티에닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐기 등이다.
본 발명에 사용하기 위한 보다 바람직한 화합물로 n은 2이고 R2가 OA인 화합물이 있으며, 가장 바람직하기로는 A는 H이고 R6는 프로필기인 것이다.
본 발명의 방법에 사용하기 위해 선택되는 화합물은 예컨데 인체에서 후시냅스성 도파민 D2수용체를 선택적으로 활성화할수 있는 광학 활성 화합물 또는 라세미 화합물이어야 한다. 특히, 5-히드록시-2-(N-n-프로필-N-2-[2-티에닐]에틸아미노)테트랄린의 (-)이성질체는 본 발명의 방법에 사용하기에 특히 적합한 것으로 밝혀졌다.
상기 화합물은 발명의 명칭이 치환된 2-아미노 테트랄린인 미합중국 특허 4, 564, 628호에 기재된 임의의 방법을 사용하여 행할수 있으며, 상기 특허는 본 명세서에서 참고로 한다. 화합물을 (+) 및 (-) 이성질체로 분할시키기 위한 방법은 하기할 실시예 1에 기재하기로 한다.
본 발명에서 (-) 이성질체라 함은 (+) 이성질체보다 (-)이성질체가 과량 존재하는 것을 의미하는 것이다. 바람직하게는 이 혼합물은 (-) 이성질체가 90몰% 이상이다. 가장 바람직하게는 (-) 이성질체가 실질적으로 순수한 것, 즉 99몰% 이상이다.
특히 바람직한 화합물은 다음과 같다.
R1이 하기 일반식으로 표시되는 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
(식중, X는 산소 또는 황임)
이러한 군에 포함되는 바람직한 화합물은 구체적으로 다음과 같다.
2-(N-n-프로필-N-2-[2-티에닐]에틸아미노)-5-히드록시테트랄린.
2-(N-n-프로필-N-2-[3-티에닐]에틸아미노)-5-히드록시테트랄린.
2-(N-n-프로필-N-2-[2-푸라닐]에틸아미노)-5-히드록시테트랄린.
2-(N-n-프로필-N-2-[3-푸라닐]에틸아미노)-5-히드록시테트랄린.
2-(N-n-프로필-N-2-[2-티에닐-4-메틸]에틸아미노)-5-히드록시테트랄린.
2-(N-n-프로필-N-2-[2-티에닐-3,4,5-트리메틸]에틸아미노)-5-히드록시테트랄린.
2-(N-n-프로필-N-2-[2-티에닐-4-클로로]에틸아미노)-5-히드록시테트랄린.
2-(N-n-프로필-N-2-[2-(4-브로모-5-메틸)티에닐]에틸아미노)-5-히드록시테트랄린.
2-(N-n-프로필-N-2-[2-(4-메틸-5-에틸)티에닐]에틸아미노)-5-히드록시테트랄린.
2-(N-n-프로필-N-2-[2-벤조티에닐]에틸아미노)-5-히드록시테트랄린 및
2-(N-n-프로필-N-2-[3-벤조티에닐]에틸아미노)-5-히드록시테트랄린.
R1이 하기 일반식으로 표시되는 기로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 화합물
(식중, Y 및 a는 상기 정의한 바와 같음)
보다 바람직하게는 Y는 5개 이하의 탄소 원자로 되고, a는 0 또는 1이다. 이러한 군 중 바람직한 화합물을 구체적으로 나타내면 하기와 같다.
2-(N-n-프로필-N-2-[2-나프탈레닐]에틸아미노)-5-히드록시테트랄린.
2-(N-n-프로필-N-2-[2-인돌릴]에틸아미노)-5-히드록시테트랄린.
2-(N-n-프로필-N-2-[2-벤조티에닐]에틸아미노)-5-히드록시테트랄린 및
2-(N-n-프로필-N-2-[3-벤조티에닐]에틸아미노)-5-히드록시테트랄린.
R1이 하기 일반식으로 표시되는 기로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 화합물
(식중, Y 및 a는 상기 정의한 바와 같다)
이러한 군 중 바람직한 화합물은 구체적으로 하기와 같다.
2-(N-n-프로필-N-2-[페닐]에틸아미노)-5-히드록시테트랄린.
2-(N-n-프로필-N-2-[2-(4-히드록시페닐]에틸아미노)-5-히드록시테트랄린 및
2-(N-n-프로필-N-2-[2-(3-히드록시페닐]에틸아미노)-5-히드록시테트랄린.
본 발명은 파킨슨 증후군을 앓는 환자에게 상기 화합물에 속하는 화합물을 치료 유효량으로 투여하는 것이 특징인 파킨슨 증후군의 치료법을 제공한다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 방법은 파킨슨 증후군을 경감시키기 위해 5-히드록시-2-(N-n-프로필-N-2-[2-티에닐]에틸아미노)테트랄린의 (-) 이성질체를 인간 또는 기타 동물에 투여하는 것으로 되는 방법이다.
본 명세서에서 파킨슨 증후군이라 함은 파킨슨병, 예컨데 전전, 동작지체, 경직 및 체위장애을 일컫는 증후군을 특징으로 하는 증상을 의미한다. 본 명세서에서 진전이라 함은 근육 및 그 길항근의 주기적인 교대수축(일반적으로는 1초당 3-5회)을 의미한다.
진전은 수의 운동에서는 종종 사라지나, 일반적으로 불안 및 스트레스 상태에서는 현저히 증가한다. 동작지체라 함은 자발 운동에 있어서 제어능력 감소, 일상 운동의 결손 및 모든 수의 운동의 완만 개시를 그 특징으로 한다. 본 명세서에서 경직이라 함은 톱니바퀴(cogwheel) 또는 래쳇(rachet) 저항을 종종 그 특징으로 하는 체지(體肢)의 수동 운동에 대한 간헐 저항을 의미한다. 일반적으로, 약물학적으로 유효한 1일 투여량은 0.01㎎/㎏ 내지 100㎎/㎏일 수 있으며 물론 특수한 경우, 환자의 체중, 일반적 건강 상태, 대사, 연령 및 약에 대한 반응에 영향을 미치는 기타 인자를 고려하여 적합한 투여량을 선택함을 염두에 두어야 한다. 특히 바람직한 투여량은 1일 1.0㎎/㎏이다.
본 발명의 또다른 실시 태양은 상기 일반식의 화합물 2 내지 500㎎으로 되는 단위 투여 형태의 제약 조성물을 제공하는 것이다.
제약 조성물은 경구 투여에 적합한 형태일 수 있는데, 예를 들면 정제, 수용성 또는 유성 현탁액제, 분산성 분제 또는 과립제, 에멀젼제, 경질 또는 연질 캡슐제 또는 시럽제 또는 엘릭시르제가 있다. 경구 투여용 조성물은 당 업계에 공지된 제약 조성물의 제조 방법 중 임의의 방법에 따라 제조할 수 있으며, 이와 같은 조성물에는 제약학적으로 세련되고 맛좋은 제제를 제공하기 위해 감미료, 풍미제, 착색제 및 방부제로 되는 군 중에서 1개 이상의 시약을 선택하여 함유시킬 수 있다. 정제에는 유효 성분을 정제 제조에 적합하고 제약상 허용되는 비독성 부형제와 혼합하여 함유시킨다.
이들 부형제는 예를들면, 불활성 희석제(예, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨), 과립화제 및 붕해제(예, 옥수수 전분 또는 알긴산), 결합제(예, 전분, 젤라틴 또는 아라비아 고무) 및 윤활제(예, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 활석)일수 있다. 정제는 비피복 형태 또는 위장관 내에서의 붕해 및 흡착을 지연시킴으로써 장기간에 걸친 지속 작용을 제공하도록 공지된 기술에 의해 피복할 수 있다.
경구 투여용 제제는 또는 유효 성분을 불활성 고상 희석재, 예를 들면 탄산칼슘, 인산칼숨 또는 카올린과 혼합한 경질 젤라틴 캡슐제 형태이거나, 또는 유효 성분을 유성 매질, 예를 들면 낙화생유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 혼합한 연질 젤라틴 캡슐제 형태일 수도 있다.
수성 현탁액제에는 유효 화합물을 수성 현탁액제의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유시킨다. 이와같은 부형제로는 현탁제, 예를 들면 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트검 및 아라비아 고무검이 있고, 분사제 또는 습윤제는 천연 포스파티드(예, 레시틴), 산화 알킬렌과 지방산과의 축합 생성물(예, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 산화 에틸렌과 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물(예, 헵타데세틸렌옥시세탄올), 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌과의 축합 생성물(예, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트) 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와 산화 에틸렌과의 축합 생성물(예, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)일 수 있다. 수성 현탁액제에는 또한 1종 이상의 방부제(예, 에틸, n-프로필 또는 p-히드록시벤조에이트), 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 풍미제 및 1종 이상의 감미료(예, 슈크로오스, 사카린, 소듐 사이클라메이트 또는 칼슘 사이클라메이트)를 함유시킬 수도 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액제를 제조하기에 적합한 분산성 분제 및 과립제는 유효 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 1종 이상의 방부제와 혼합하여 제공된다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제의 예로는 상기한 것들을 들 수 있다. 또한 부가의 부형제, 예를 들면 감미료, 풍미제 및 착색제를 함유시킬 수도 있다.
시럽제 및 엘릭시르제는 감미료, 예를 들면 글리세롤, 소르비톨 또는 슈크로오스를 첨가하여 제제할 수 있다. 이와 같은 제제물에는 또한 점활제(粘滑劑), 방부제, 풍미제 및 착색제를 함유시킬 수도 있다. 제약 조성물은 멸균 주사용 제제 형태, 예를 들면 주사용 멸균 수성 현탁액제일 수 있다. 이 현탁액제는 상기한 바와 같은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제할 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비경구 투여에 적합한 비독성 희석제 또는 용매에 현탁시킨 멸균 주사 용액제 또는 주사 현탁액제일 수 있는데 예를 들면 1,3-부탄 디올 중의 용액제가 있다.
제약 조성물은 조성물 100 중량부마다 유효 성분이 5 내지 95 중량부로 존재하도록 정제로 제제하거나 또는 달리 제제할 수 있다. 단위 투여 형태에는 일반적으로 상기한 일반식의 유효 성분 약 1 내지 약 100㎎을 함유시킨다.
상기한 제제에 관한 서술로부터 본 발명에 의한 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있음이 명백해졌다. 본 명세서에서 사용된 비경구란 용어에는 피하주사, 정맥내주사, 근육내주사 또는 흉골내주사 또는 주입 기술이 포함된다. 이들 조성물은 또한 피부 및 점막에 국소 사용함으로써 경피 투여할 수도 있다.
이하 실시예에 의해 본 발명의 실시 방법을 설명한다. 그러나 이 실시예는 설명의 목적으로 기재한 것으로서, 본 발명을 본 명세서에서의 어느 특정 물질 또는 조건으로 한정시키고자 하는 것은 아니다.
중추 신경계에서 후시냅스 도파민 수용체 기능을 평가하기 위한 동물 실험 모델을 사용하여, 5-히드록시-2-(N-n-프로필-N-2-[2-티에닐]에틸아미노)테트랄린 (N-0437)의 (+)입체 이성질체와 (-)입체 이성질체의 효과를 비교하였다. 파킨슨 증후군을 치료하기 위해서는 도파민 작용제가 후시냅스 수용체를 선택적으로 활성화시키는 것이 바람직하다(예를 들면, 타무가(Tammurga) 등의 SCIENCE, 200, 1978, 5, 5. 567-568 : 및 멜쩌(Meltzer) 등의 Psychopharmacology (1983년)
81 : 37-41 참조
[실시예1]
2-(N-n-프로필아미노)-5-메톡시테트랄린의 라세미체를 4-(2-클로로페닐)-5,5-디메틸-2-히드록시-1,3,2-디옥사포스로리난 2-옥사이드를 사용하여 텐 회페(Ten Hoeve) 및 빈베르크(Wynberg)의 방법(J. Org. Chem. 1985, 50. 4508)에 따라 그의 (-) 이성질체와 (+)이성질체로 분할시켰다.
2-(N-n-프로필아미노)-5-메톡시테트랄린의 라세미체 6.23gm(28.5 밀리몰) 및 (+) 4-(2-클로로페닐)-5,5-디메틸-2-히드록시-1,3,2-디옥사포르포리난 2-옥사이드 7.7gm(27.8 밀리몰)을 무수 알코올 33ml 와 물 10ml 중에서 가온시키면서 용해시켰다. 가열을 중단하고 용액을 교반시키면서 냉각시켰다. 15분 후에 혼합물을 여과하고 에테르로 세척하여 염 6.08gm(12.27 밀리몰, 43%)을 얻었다. 클로로포름 25ml를 첨가한 물75ml중의 수산화나트륨 용액과 함께 염을 30분 동안 교반시켰다. 이러한 혼합 단계 후, 교반액을 클로로포름 50ml씩으로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 건조될 때까지 증발시켜서 약간 색조를 띠는 오일 2.66g(99%)를 얻었다. 이 생성물 49mg의 선광도는 메탄올 5ml에서 -62.4°였다(578nm).
((+)이성질체는 (-) 4-(2-클로로페닐)-5,5-디메틸-2-히드록시-1,3,2-디옥사포스포리난 2-옥사이드를 사용하여 상기와 유사하게 단리시킬 수 있다.)
생성된 2-(N-n-프로필아미노)-5-메톡시테트랄린 이성질체를 본 명세서에서 참고로 하는 미합중국 특허 제 5,564,628호에 기재된 방법에 따라 (+) 및 (-) 5-히드록시-2-(N-n-프로필N-2-[2-티에닐] 에틸아미노)테트랄린으로 전환시켰다.
(+) 및 (-) 입체이성질체의 약물학적 작용은 특정 D-2 도파민 수용체 결합을 5-히드록시-2-(N-n-프로필N-2-[2-티에닐] 에틸아미노) 테트랄린의 트리튬 함유 라세미체 혼합물에서 송아지 뇌선조체의 균등물로 대체시키는 화합물 능력을 시험하여 결정하였다. 이들 물질의 제조에 있어서는, 멀더(Mulder)등이 쥐의 뇌선조체에 대한 연구로 Eur. J. Pharmacol. 제112호 (1985) 제73-79 페이지에서 보고한 Kinetic and Pharmacologocal Profiles of the In-Vitro Binding of the potent Dopamine Agonist3H-H, N-dipropy1-5, 6-dihydroxy-2-aminotetralin to Rat Striatal Membrane를 변형한 방법을 사용하였으며, 트리튬 함유 라세미체 혼합물의 친화 상수 (Kd)가 1.6 나노몰이고 βmax는 26.0 피코몰/gm이며, 또한 이 물질은 후시내스 수용체에 대해 친화성이 높은 것으로 공지되었다. (-) 및 (+) 이성질체에 대한 ⅠC50치(즉, 포지화 약제의 결합을 50% 억제하는데 필요한 약제 농도)는 각각 0.5 및 71.0 나노몰이었다. 그러므로 (-) 이성질체는 후시냅스 수용체에 대한 결합도가 (+) 이성질체보다 140배 더 강력하다.
[실시예2]
6-히드록시도파민으로 병해를 일으킨 쥐에서의 회전 행위
수컷 쥐를 사용하여 6-히드록시도파민 (6-OHDA)으로 병해를 일으킨 후 쥐의 회전을 시험하였다. 6-OHDA(0.9% Nacl 1μ1에 용해시킴)를 흑질에 A-1, 8, L-1, 9, V-2.0의 좌표로 주사하였다.[콩 및 클리펠(Kong and Klippel), The Rat Brain, a Stereotoxic Atlas of the Forebrain and Lower Parts of the Brain Stem (The Williams and Wilkins Company, Baltimore, 1963)]. 성공적으로 신경 재배가 재거된 동물을 선별하기 위하여, 쥐에게 아포모르핀을 비경구 투여로 체중 1㎏당 0.5㎎의 투여량으로 10일 간격으로 주사하여 2회 시험하였다. 회전 행위는 웅게르스테를 및 아르부트노트(Ungerstedt and Arbuthnott)의 방법(1970)인 Quantitative Recording of Relational Behavior in Rats after 6-Hydroxydopamine Lesions of the Nigrostriatal Dopamine System (Brain Res. 29,485)에 따라 로터미터로 기록하였다.
N-0437의 (+) 및 (-) 이성질체를 1 및 10μ몰/㎏의 투여량으로 사용한 결과를 아포모르핀과 비교하여 표1에 요약하였다. 아포모르핀으로 유도된 바와 동일한 대측 회전이 (-)N-0437에 의해 유도된 반면, (+)N-0437은 최대 10μ몰/㎏까지 투여하여도 현저한 대측 회전이 유발되지 않았다.
그러므로, (-) N-0437은 이런 후시냅스 도파민 수용체 모델에서 현저한 작용을 나타내는 반면에 (+) N-0437은 효과가 없으므로, 이로부터 후시냅스의 도파민 D2수용체는 선택적으로 활성화 될 수 있음을 알 수 있다.
[쥐에서의 상동 행위]
후시냅스 도파민 수용체 자극 후, 연속적인 갉음, 물기, 핥음과 같은 상동 행위가 관찰되었다. (에른스트 (Ernst A.M)의 Psychopharmacologia, 10 : 316). 반 데르 바이데(van der Weide, J.) 등의 방법(1986년, Eur. J. Pharmacol., 125 : 273-282 참조)을 사용하여 (-) N-0437 또는 (+) N-0437을 복강내 주입한 수컷 쥐에서의 상동 행위의 강도를 평가하였다. 수컷 쥐에게 (+) 또는 (-) N-0437을 복강내 주입하고, 우리에 분리시켜 놓았다. 상동 행위는 코스탈(Costal)의 점수 시스템을 사용하여 1/2 암기로 매5분마다 관찰하고 기록하였다. [Differential Activation by Some 2-Aminotetralin Derivatives of the Receptor Mechanisms in the Nucleus Accumbens of Rats Which Mediate Hyperactivity and Stereotyped Biting, European J. Pharmacol. (1977), 41,307 참조). (-) N-0437은 1.7μ몰/㎏에서 최대 효과의 1/2을 나타냈다. 그러나 이 실험에서 (+) N-0437은 최대 100㎍/㎏의 투여량에서도 후시냅스 도파민 수용체에 대해 불활성이었다.
[실시예3]
도파민 작용질 아포모르핀 및 N-0437의 입체이성질체를 사용하여, [ H] 콜린으로 표지화시킨 토끼의 선조체 조각으로부터 [ H]Ach의 칼슘 의존성 방출을 억제하는 피검 화합물의 작용능을 시험하였다. 상기 실험은 후시냅스 도파민 D수용체 작용질에 대한 시험관내 시험으로 공지되어 있다. 선조체는 크렙스 용액에서 37℃로 20분 동안 배양시켜서 조직 절단용 차퍼(chopper)를 사용하여 조각내었다. 크렙스 용액의 조성(mM)은, NaCl 108, Kcl 4.7, 글루코오스 11.1, NaHCO25, MgCl1.2, NaHPO1.0, CaCl1.3, 아스크로브산 0.11 및 Na2EDTA 0.004이며, 0.1μM의 H-콜린을 함유한 것이다. 조직을 세척하고 개개의 조각을 30㎜간격으로 2개의 플라티늄 전극을 갖는 초용해 유리 챔버 내에 놓았다. 조직은 방사능의 자발 유출이 안정화될 때까지 1ml/분의 비율로 크렙스 용액으로 초용해시켰다. H-아세틸-콜린 방출은 20mA 전류에서 3Hz로, 2m초 동안 자극하여 유도되었다. 시료는 이러한 자극 전, 자극 중, 자극 후에 각기 수집하였다. 자극 기간은 2회였으며 피검약제는 제2회 자극에 존재하도록 하였다. 방출된 방사능은 액상 신틸레이션 계수기로 판별하였다.
상기 자발 방출도에서 전기적 자극으로 인해 방출되는 총 조직 방사능 백분율은 3.59±0.12% (n=3)이고, S/S비율은 0.95±0.03(n=3)이었다. 아포모르핀(0.1μM) 및 (-) N-0437 (0.01μM)은 전기 자극에 의해 토끼의 선조체 조직으로부터 [ H]ACh의 칼슘 의존성 방출의 약 50%가 억제되었다(제5도 참조). 0.1μM 농도의 (+)이성질체는 아포모르핀 (0.10μM) 및 (-) N-0437 (0.01 μM)에 의한 [ H]ACh의 칼슘 의존성 방출 억제에 대해 거의 완전히 길항작용을 하였다.
[실시예4]
통상 사용되는 마르모세트(marmoset)에 충분량의 MPTP를 처리하여 운동 결손을 유발시켰다[P. 제너(Jenner) 참조]. 운동 결핍의 투여량 의존성 역전은 N-0437 의 라세미체 혼합물을 0.1, 0.3, 0.5 및 0.7㎎/㎏ 투여량의 복강내 주사와 0.1, 0.3, 0.63 및 1.25 ㎎/㎏ 투여량의 경구 투여 후에 발생하였다.
국소 사용 효과를 시험하기 위하여 N-0437의 (-) 및 (+) 입체 이성질체를 MPTP 처리된 마르모세트에게 알코올 용액으로서 개별적으로 피부에 국소 시용하였다. (-)이성질체를 사용한지 24시간 후에 MPTP에 의해 유도된 운동 결핍이 명확히 개선되었다. 운동성은 육안 관찰로 판단하여, 보다 빠르고, 보다 협조적이며, 덜 서툴렀다.
광빔 간섭의 수를 표시하는 포토셀(photocell) 우리에거 운동능을 측정하였더니, (-) N-0437을 사용한 지 최대 32 시간후에 제어능이 거의 회복되었다. (+) 에난티오머로 처리한 동물은 행위개선도 없으며 운동성의자극도 보이지 않았다.
본 발명의 특성 실시태양을 기술하였으나, 본 발명의 다수의 명백한 변형이 가능하므로 본 발명을 여기서 한정하는 것은 아니며, 첨부된 특허 청구의 범위에 속하는 바와 같이 이러한 변형도 본 발명에 포함된다. 예를 들면 프롤락틴 수준을 억제하여 치료되는 도파민 반응을 수반하는 것으로 생각되는 기타 질병, 예컨데 과프롤락틴혈증 및 유방암을 치료하는 데 사용할 수 있다.

Claims (37)

  1. 유효량의 하기 일반식으로 표시되는 화합물의 (-) 이성질체 또는 제약상 허용되는 그의 염을 포함하는 국소 투여할 때에 경피 전달하기에 적합한 포유류의 파킨슨 증후군 치료용 제약 조성물
    식 중,
    R1은 유기기인 메틸, 치환 또는 비치환 페닐, 피리딜, 히드록시페닐
    으로 이루어진 군 중에서 선택되고 X는 산소 또는 황이며, Y는 히드록시, 니트로, 시아노, 아지도, 아미노, 아실아미노, 카르복시아미도, 트리플루오로메틸, 술페인트, 술폰아미도, 할로겐, 히드로카르빌 및 해테로원자로 치환된 히드로카르빌기로 이루어진 군 중에서 선택되는데, 여기에서 상기 헤테로원자는 할로겐, 질소, 산소, 황 및 인으로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 히드로카르빌기는 1-12개의 탄소 원자를 포함하며 a는 0에서 3까지의 정수이고
    R2, R3및 R4는 H 및 OA로 이루어진 군 중에서 각각 선택되는데, 여기에서 A는 H,및로 이루어진 군 중에서 선택되며 R5는 히드로카르빌기로 이루어진 군 중에서 선택되고, n은 1에서 3까지의 정수이고, R6은 1내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 사슬이되, R2, R3및 R4중 적어도 하나는 H이고 R2, R3및 R4중 적어도 하나는 H가 아니며, R2와 R4가 동시에 OA일수는 없다.
  2. 제1항에 있어서, Y가 0인 제약 조성물.
  3. 제2항에 있어서, R5가 알킬기 또는 아릴기로 이루어진 군 중에선 선택되는 것인 제약 조성물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 메틸, 티에닐, 페닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 히드록시페닐, 푸라닐 및 나프탈레닐기로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 제약 조성물.
  5. 제4항에 있어서 n이 2인 제약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, R2, R3및 R4가 H 및 OA(여기에서 A는 H,로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서 R1이 2-티에닐 및 3-티에닐기로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서 R4및 R3가 H이고 R2가 OH인 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서 R1이 2-티에닐이고, 상기 포유류가 사람인 제약 조성물.
  10. 유효량의 하기 일반식으로 표시되는 화합물의 (-) 이성질체 또는 제약상 허용되는 그의 염을 포함하는 국소 투여할 때에 경피 전달하기에 적합한 포유류의 후시냅스성 D2도파민 수용체의 선택적 활성화용 제약 조성물.
    식 중,
    R1은 유기기인 메틸, 치환 또는 비치환 페닐, 피리딜, 히드록시페닐
    으로 이루어진 군 중에서 선택되고 X는 산소 또는 황이며, Y는 히드록시, 니트로, 시아노, 아지도, 아미노, 아실아미노, 카르복시아미도, 트리플루오로메틸, 술페인트, 술폰아미도, 할로겐, 히드로카르빌 및 해테로원자로 치환된 히드로카르빌기로 이루어진 군 중에서 선택되는데, 여기에서 상기 헤테로원자는 할로겐, 질소, 산소, 황 및 인으로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 히드로카르빌기는 1-12개의 탄소 원자를 포함하며 a는 0에서 3까지의 정수이고, R2, R3및 R4는 H 및 OA로 이루어진 군 중에서 각각 선택되는데, 여기에서 A는 H,로 이루어진 군 중에서 선택되며 R5는 히드로카르빌기로 이루어진 군 중에서 선택되고, n은 1에서 3까지의 정수이고, 6은 1내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 사슬이되, R2, R3및 R4중 적어도 하나는 H이고 R2, R3및 R4중 적어도 하나는 H가 아니며, R2와 R4가 동시에 OA일수는 없다.
  11. 제10항에 있어서, Y가 0인 조성물.
  12. 제11항에 있어서, R5가 알킬기 또는 아릴기로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, R1이 티에닐, 페닐, 히드록시페닐, 푸라닐 및 나프탈레닐기로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, n이 2인 제약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, R2, R3및 R4가 OA(여기에서 A는 H,임)로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 제약 조성물.
  16. 제14항에 있어서, R1이 2-티에닐 및 3-티에닐기로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 제약 조성물.
  17. 제16항에 있어서, R4및 R3가 H이고 R2가 OH인 제약 조성물.
  18. 제17항에 있어서, R1이 2-티에닐이고, 상기 포유류가 사람인 제약 조성물.
  19. 유효량의 하기 일반식으로 표시되는 화합물의 (-) 이성질체 또는 제약상 허용되는 그의 염을 포함하는 국소 투여할 때에 경피 전달하기에 적합한 도파민 반응을 수반하는 포유류의 질병 증후군 치료용 제약 조성물.
    식 중,
    R1은 유기기인 메틸, 치환 또는 비치환 페닐, 피리딜, 히드록시페닐으로 이루어진 군 중에서 선택되고 X는 산소 또는 황이며, Y는 히드록시, 니트로, 시아노, 아지도, 아미노, 아실아미노, 카르복시아미도, 트리플루오로메틸, 술페인트, 술폰아미도, 할로겐, 히드로카르빌 및 해테로원자로 치환된 히드로카르빌기로 이루어진 군 중에서 선택되는데, 여기에서 상기 헤테로원자는 할로겐, 질소, 산소, 황 및 인으로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 히드로카르빌기는 1-12개의 탄소 원자를 포함하며 a는 0에서 3까지의 정수이고 R2, R3및 R4는 H 및 OA로 이루어진 군 중에서 각각 선택되는데, 여기에서 A는 H,및로 이루어진 군 중에서 선택되며 R5는 히드로카르빌류 기로 이루어진 군 중에서 선택되고, n은 1에서 3까지의 정수이고, R6은 1내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 사슬이되,
    R2, R3및 R4중 적어도 하나는 H이고 R2, R3및 R4중 적어도 하나는 H가 아니며, R2와 R4가 동시에 OA일수는 없다.
  20. 제19항에 있어서, a가 0인 제약 조성물.
  21. 제20항에 있어서, R1이 티에닐, 페닐, 히드록시페닐, 푸라닐 및 나프탈레닐기로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 제약 조성물.
  22. 제21항에 있어서, n이 2인 제약 조성물.
  23. 제22항에 있어서, R2, R3및 R4가 OA(여기에서 A는 H,임)로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 제약 조성물.
  24. 제23항에 있어서, R1이 2-티에닐 및 3-티에닐기로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 제약 조성물.
  25. 제20항에 있어서, R4및 R3가 H이고, R2가 OH인 제약 조성물.
  26. 제20항에 있어서, R1이 2-티에닐이고, 상기 포유류가 사람인 제약 조성물.
  27. 제19항에 있어서, 상기 질병이 과프롤락틴혈증인 제약 조성물.
  28. 제19항에 있어서, 상기 질병이 유방암인 제약 조성물.
  29. 제1항에 있어서, 상기(-) 이성질체가 (+) 이성질체에 대해 90 몰% 이상으로 존재하는 것인 제약 조성물.
  30. 제1항에 있어서, 상기(-) 이성질체가 (+) 이성질체에 대해 90 몰% 이상으로 존재하는 것인 제약 조성물.
  31. 제10항에 있어서, 상기(-) 이성질체가 (+) 이성질체에 대해 90 몰% 이상으로 존재하는 것인 제약 조성물.
  32. 제10항에 있어서, 상기(-) 이성질체가 (+) 이성질체에 대해 90 몰% 이상으로 존재하는 것인 제약 조성물.
  33. 제19항에 있어서, 상기(-) 이성질체가 (+) 이성질체에 대해 90 몰% 이상으로 존재하는 것인 제약 조성물.
  34. 제19항에 있어서, 상기(-) 이성질체가 (+) 이성질체에 대해 90 몰% 이상으로 존재하는 것인 제약 조성물.
  35. 유효량의 5-히드록시-2-(N-n-프로필-N-2-[2-티에닐]에틸아미노테트랄린의 (-)이성질체를 포함하는, 국소 투여하기에 적합한 포유류의 파킨슨 증후군 치료용 제약 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 상기 제약 조성물에 5-히드록시-2-(N-n-프로필-N-2-[2-티에닐]에틸아미노테르랄린의 90 몰% 이상이 (-)이성질체로 존재하는 것인 제약 조성물.
  37. 제35항에 있어서, 상기 제약 조성물에 5-히드록시-2-(N-n-프로필-N-2-[2-티에닐]에틸아미노테르랄린의 90 몰% 이상이 (-)이성질체로 존재하는 것인 제약 조성물.
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