JPS6335547A - 置換２−アミノテトラリンおよびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は一般に置換２−アミノテトラリンおよびこのよ
うな化合物の喚逍方法に関する。さらに詳しくは、本発
明は治療用化自物、特に中枢神経系、心血管系および内
分泌系の障害の治療に用いられる化合物に関する。本発
明の化合物は哺乳動物の緑内障の軽減に対しても有用で
ある。

（従来技術） 一般式： ［式中、Ｒ１およびＲ２は飽和アルキル基であり、ｎは
１または２である］ で示される種々なヒドロキシル化２−アミノテトラリン
がドパミンレセプタアゴニストであることは公知である
［マクデルメト（Ｍ　ｃ　Ｄ　ｅｒｍｅｄ）等、ＺＬ４
、ＩＮ、　　Ａ（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｂｅ＋＋＋、Ｈ８，３
６２頁（１９７５）：フィーンストラ（Ｆ　ｅｅｎｓｔ
ｒａ）等、７二Ｊ−−Ｉ７ニヱ且止（△、ｒｃｌ＋　　
Ｐｈａｒ＋ｎａｃｏｌ）３１３　。

２１３頁（１９８０）］。

ある一定のドパミン作用性化合物が種々な哺乳動物の眼
圧を下げることも公知である。例えば、ブロモクリプチ
ンがヒトの眼圧を下げることが示唆されている［”２ｎ
”””’上ＪＴ　Ｉｃｅ　Ｌ　ａｎｃｅＬ）　。

１９８４年、２月１１日号、「ブロモクリアチン点眼薬
はア１１ラクチンレベルに影響することなく眼圧をさげ
る（Ｂｒｏｒａｏｃｒｉｐｔｉｎｅ　Ｅｙｅｄｒｏｐｓ
　ＬｏｗｅｒＩ　ｎＬｒａｏｃｕｌａｒ　Ｐｒｅｓｓｕ
ｒｅ　ｗｉｔｂｏｕｔ　Ａｆｆ′ｅｃｔｉＢＰｒｏｌａ
ｃｔｉｎ　Ｌｅｖｅｌｓ）」メツキ（Ｍｅｋｋｉ）等著
、２８７〜２８８頁釡照１゜ さらに、ブロモクリプチンはレルゴトリルおよびベルゴ
リデと同様にウサギの眼圧を下げることが判明しており
、後者の２化合物はサルの眼圧をも下げている［デイ、
イー、ボッター（Ｄ、Ｅ。

Ｆ’ｏｔｌｅｒ）とジエイ、エイ、プルケ（Ｊ、Ａ、　
Ｂｕｒｋｅ）（１，９８２／１９８３）による［ウサギ
およびサルの眼圧および虹彩機能に対するエルゴリン誘
ｉり体の効果（Ｅ［ｅｃＬｓ　ｏｒ　Ｅｒｇｏｌｉｎｅ
　Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ｏｎＩ　　ｎｔｒａｏｃｕ
ｌｅｒ　　Ｐ　ｒｅｓｓｕｒｅ　　ａｎｄ　　Ｉ　　ｒ
ｉｓ　Ｆ　ｕｎｃＬｉｏ＋＋ｉｎ　Ｒａｂｂｉｔｓ　ａ
ｎｄ　Ｍｏｎｋｅｙｃ＋）」、ノル、アイレス（Ｃｕｒ
ｒ、Ｅ　ｃｒｅｓ、）−２，２８１〜２８８頁：および
デイ、イー、ボ・ツタ−、ジエイ、エイ、ブルゲおよび
エフ　ダブリュ、チャング（ｐ　、　Ｗ　、　ＣＩ＋ａ
ｕｇ）（１９８４年）による、［ウサギにおけるエルゴ
リン誘導体の眼圧降下作用：交感神経切除術とトムペリ
トン１萌処置の効果（Ｏｃｕｌａｒ　Ｈｙｐｏｔｅｎｓ
ｉｖｅＡｃｔｉｏｎ　　ｏｒ　　ｒＥｒｇｏｌ市ｌｅ　
　Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　　ｉｎＲａｂｂｉｔｓ：　
ＩＥ　ｒｒｅｃｔｓ　ｏｒ　Ｓ　ｙｍｐａｔｌ＋ｅｃｔ
ｏＢ　ａｎｄＤｏ＋ｎｐｅｒｉｄｏｎｅ　　ＰｒｅＬｒ
ｅａｔ＋内ｅｎｔ）」、〃Ｊヒエニ乙（１／２３．３０
７〜３１４頁参照］。

フェニルエチルアミンクラスのある一定のドパミン同族
体、例えばＮ−メチルドパミン、Ｎ、Ｎ−ジメチル−ド
パミンおよびＮ、Ｎ−ジ−ロープロピルドパミンが種々
な機構を通して作用することによって眼のＩｆｆ　ｆｊ
：を変えることも判明している。

しかし、Ｎ−メチルドパミンは眼房水形成を抑制するこ
とによって作用するように茫、われでいる。

［デイ、イー、ボッター、ジェイ、エイ、プルケおよび
エフ、ダブリュ、ナヤング（１９８４年）による、１ド
パミンのフェニルエチルアミン同族体によって誘導され
る眼機能の変化（Ａ　Ｉｔｅｒａｔｉｏｎ　　１ｎＯｃ
ｕｌａｒ　　　　Ｆ’１″　ｕｎｃｔｉｏｎ　　　　Ｉ
ｎｄｕｃｅｄ　　　　ｂｙ　　　　Ｐｂｅｎｙｌｅｔ−
ｌ＋ｙｌｕ＋ｎ１ｎｅ　　Ａｎａｌｏｇｓ　　ｏｆ　　
Ｄｏｐａ＋ａｉｎｅ）」、カル、アイレスラー、８５１
〜８５９頁襲照］。

最漫に、ある一定のアミノテトラリンはウサギの眼圧を
下げることが判明している［ジエイ、エイブルゲ、エフ
　ダブリュ、チャングおよびデイ。

（−、ボンター（１，９８４年）による、［ウサギの眼
圧と瞳孔機能に対するアミノテトラリンの効果（ＩＥｒ
ｒｅｃＬｓ　ｏｒ　Ａ＋ｎ１ｎｏｔｅＬｒａｌｉｎｓ　
ｏｎ　Ｉ　ｎｔｒａｏｃｕｌａｒＰｒｅｓ：＋ｕｒｅ　
ａｎｄ　Ｐｕｐｉｌｌａｒｙ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｉｎ
　Ｒａｂｂ−ｉＬｒ、）Ｉ、ジェイ　オウトン（Ｊ　、
　ＡｕＬｏｎ）、ファーマージ上旦］湯−リリ工免す−
土、１８５〜１９２頁参照］。

〈発明のｔ１゛１成） ｒｆＡ造式 ［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１はＨおよびＯＡから成る
群からそれぞれ選択され；ＡはＨであるかまたは例えば
低級アルキルラジカル、すなわちメチル、エチル、プロ
ピル等のヒドロカルビルラジカル、または−ＣＲ５（Ｒ
５は例えばアルキル残基または芳香族残基のようなヒド
ロカルビルラジカルから成る群から選択される）で示さ
れるラジカルから成る群から選択され、＋１は２または
３であり、Ｒ３は融合芳香環を有する有機ラジカル、す
なわち１対の炭素原子または炭素原子と窒素原子を共有
する少なくとも２個の環を含むラジカルから成る群から
選択される］ で示されるある新規な化合物が今回発見された。

Ｒ，が３個以下の融合芳香環を有するのが好ましく、２
個の融合芳香環を有するのがさらに好ましい、Ｒ１に適
したラジカルの例にはナフチル、アントラシル、フェナ
ントリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリ
ル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピ
リジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベン
ゾキサジアゾリル、ベンゾピラニル、キノリル、フタラ
ジニル、プリニル、ナフトチエニル、インドリジニル、
キノリジニル、ナフタレニル、キノキサリニル、キナゾ
リニル、シノリニル等がある。上記ラジカルを種々の官
能基によってＷ損することも可能である。特に、このよ
うな置換基はヒドロキシ、ニトロ、アジド、スルホンア
ミド、ハロゲンならびに炭素数１〜１２のヒドロカルビ
ルラジカルおよびヘテロ原子置換ヒドロカルビルラジカ
ル（ヘテロ原子はハロゲン、窒素、酸素、硫黄およびリ
ンから成る群から選択される）から成る群から選択され
ることができる。本発明の化合物では、Ｒ２、ｎ　ｙお
よびＲ１の少なくとも１つが４■であり、Ｒ２、Ｒ３お
よびＲ１の少なくとも１つはＨでなく、Ｒ２およびＲ４
がともにＯＡであることはない。

これらの化合物はドパミンアゴニストとして有用であり
、特に中枢神経系、心血管系および内分泌系の障害、例
えばパーキンソン病と関連障害、高血圧および高プロラ
クチン血症の治療用のドパミンＤ−２レセプタアゴニス
トとして有用である。

特に、本発明の化合物は哺乳動物の緑内障の治療に有用
である。

本発明の化合物は上記参考文献として列挙した先願特許
出願に開示されているいずれかの方法によって製造され
る。

Ｒ，は−数式： Ｕ式中、Ｘはヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ
、アジド、アミノ、トリフルオロメチル、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、ハロ、カルボキシル、カルボア
ルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
アルキル、アリール、アシルアミノ、カルボキシアミド
、スルホンアミドおよび５ｏｎ−低級アルキル、（ｍは
０．１または２であり、ａはＯ〜３の整数である）から
成る群から選択される−１ で示されるラジカルから成る群から選択されるのが好ま
しい。Ｘが炭素数５以下であり、ａが０または１である
ことがさらに好ましい。上記−数式の範囲内で特に好ま
しい化合物には、２　　（Ｎ　−ｎ−１０ピル−Ｎ−２
−［ナフタレニルコニチルアミノ）−５−ヒドロキシテ
トラリン、２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ　−２−［４−
インドリル］エチルアミン）−５−ヒドロキシテトラリ
ン、２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−２−［ベンゾチエニ
ル］エチルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリン、２−
（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−３−［ベンゾチエニル］エチ
ルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリンがある。

本発明の好ましい実施態様は患者に前記化合物の１種類
の治療有効量を投与することによってドパミン作用性反
応を誘導することを含む治療方法である。薬理学的に有
効な１日量は一般に１日につき０．０１ｍｙ／Ａｇ〜１
００ｍｙ／Ａｇであり、好ましくは１日につき約Ｑ、ｌ
＠ｇ／＆ｇ〜２５ｓｙ／Ａｔであるが、特定の場合に適
当な用量を選択する際に患者の体重、全身健康、代謝、
年令および薬物に対する反応に影響するその他の要素を
考慮しなければならないことは当然留意する必要がある
。特に好ましい用量は１日に１．０日ｇ／ｋｇである。

本発明の他の実施態様は上記式の化合物的２ｍｇ〜５０
０ｍｇを含む単位剤形での薬剤学的組成物の製造である
。

薬剤学的組成物は例えば錠剤、水性もしくは油性懸濁剤
、分散性粉剤もしくは顆粒剤、エマルジョン、硬質もし
くは軟質カプセル剤、またはシロップもしくはエリキシ
ル剤のような、経口投与に適した形状である。経口投与
用組成物は薬剤学的組成物製造に用いる技術上周知の方
法で製造することができ、このような組成物は薬剤学的
に高品質で、口に合った製剤を形成するために、甘味剤
、矯味矯臭剤、着色剤および保存剤から成る群から選択
された１種類以上の物質を含むことができる。

錠剤は錠剤の製造に適した、無毒の薬剤学的に受容でき
る賦形剤との混合物として有効成分を含む。

これらの賦形剤は例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナト
リウムのような不活性な希釈剤；例えばとうもろこし殿
粉またはアルギン酸のような顆粒化剤および崩壊剤；例
えば殿粉、ゼラチンまたはアラビアゴムのような結合剤
；および例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸またはタルクのような滑沢剤である。錠剤を被覆しな
いことも可能であるが、被覆して胃腸管内での崩壊、吸
収を遅延させ長期間にわたって持続作用を及ぼすように
することもできる。

経口投与用製剤は有効成分を例えば炭酸カルシウム、リ
ン酸カルシウムまたはカオリンのような不活性固体希釈
剤と混合した硬質ゼラチンカプセル剤として、または有
効成分を例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリ
ーブ油のような油性媒買と混合した軟質ゼラチンカプセ
ル剤として製造することができる。

水性懸濁剤は有効成分を水性懸濁剤の製造に適した賦形
剤との混合物として含む、このような賦形ｆｆｌ＋は例
えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アル
ギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカン
トゴム、およびアラビアゴムのような懸濁化剤である二
分散剤または潤滑剤は例えばレシチンのような天然に産
するリン脂質：または例えばポリオキシエチレンステア
レートのようなアルキレンオキシドと脂肪酸とのｍき生
成物：または例えばヘプタデカエチレンオキシセタノー
ルのような、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール
との縮合生成物；または例えばポリオキシエチレンソル
ビトールモノオレエートのような、エチレンオキシドと
、脂肪酸とへキシトールとから誘導される部分エステル
との縮合エステル；または例えばポリオキシエチレンソ
ルビトールモノオレエートのような、エチレンオキシド
と、脂肪酸と無水へキシトールとから誘導された部分エ
ステルとの縮合生成物である。前記水性懸濁剤には例え
ばエチルベンゾエート、ｎ−プロピルベンゾエートもし
くはｐ−ヒドロキシベンゾエートのような１種類以上の
保存剤；１種類以上の着色剤；１種類以上の矯味矯臭剤
；および例えばスクロース、サッカリン、またはサイク
ラミン酸ナトリウムもしくはサイクラミン酸カルシウム
のような、１種類以上の甘味剤がある。

水の添加による水性懸濁剤の製造に適した分散性粉末お
よび顆粒は分散剤または潤滑剤、懸濁化剤および１種類
以上の保存剤との混合物として有効成分を含む。適当な
分散剤または潤滑剤および懸濁化剤の例はすでに上記し
た通りである０例えば甘味剤、矯味矯臭剤および着色剤
のような、付加的な添加剤も存在することができる。

シロップおよびエリキシル剤も例えばグリセロール、ソ
ルビトールまたはスクロースのような４を味剤を用いて
製造することができる。このような製剤は粘滑剤、保存
剤、矯味矯臭剤および着色剤を含むことができる。薬剤
学的組成物は例えば注入可能な無菌水性懸濁剤のような
、注入可能な無菌製剤の形状である。この懸濁剤は上記
したような、適当な分散剤または潤滑剤および懸濁化剤
を用いて公知の方法によって処方することができる。

注入可能な無菌製剤は例えば１．３−ブタンジオール溶
液のような、無毒の非経口的に受容可能な希釈剤または
溶媒中の注入ＩｉＴ能な無菌溶液または懸濁液である。

薬剤学的組成物は、組成物１００重量部につき有効成分
５〜９５の重量部が存在するように錠剤１ヒまたは池の
形式で処方することができる。単位剤形は一般に上記式
の有効成分的Ｉ＋１ｆ〜１００Ｂを含有する。

前記の処方の説明から１本発明の組成物が経口投４また
は非経口投与可ｔｉであることは理解されよう。ここで
用いるかぎり非経口的なる用語は皮下注射、静脈内注射
、筋肉内注射または胸骨的注射または注入方法を含むも
のとする。

さらに詳しくは、本発明の方法は上記化合物を１１？乳
動物の眼に投与して眼圧を下げることから成る。さらに
、これらの置換化合物の左旋性（−）異性体は本発明の
方法への使用に適したより有効なソロ性体であると考え
られる。

適当な眼科用キャリヤは当業者に公知であり、このよう
な通常のキャリヤの全てを本発明に用いることができる
９従って、特定のキャリヤは無菌の眼ｆ４川軟・ｎ、ク
リーム、ゲル、溶液または分散系の形態をとることがで
きるが、溶液が特に好ましい。適当な眼科用キャリヤに
は、持続放出性ポリマー、例えば「オクセルト（Ｏｃｕ
ｓｅｒｔ）」ポリマー、１ヒドロン（Ｈｙｄｒｏｎ）Ｉ
ポリマー等が含まれる。また、（列えばＥＤＴＡのよう
なキレート剤としての安定剤を用いることができる。例
えば亜硫酸水素ナトリウム、チオ亜硫酸ナトリウム、８
−ヒドロキシギノリンまたはアスコルビン酸のような酸
化防止剤も用いることができる。無菌性は水性製剤用の
例えばクロルブタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化
セチルピリジニウム、フェニル第二水銀塩、チメロザー
ル、フェネチルアルコール等のような通常の眼科用保存
剤によって維持することができる。これらの保存剤は無
害な量で、−ｍに水溶液の約０．００１〜約０，１重量
％の範囲内の量で用いられる。軟膏に適した通常の保存
剤には、メチルパラベンおよびプロピルパラベンがある
。典型的な軟′＃基剤には、白色ペトロラタムと鉱油ま
たは液体ペトロラタムがある。しかし、保存剤入り水性
キャリヤが好ましい、溶液は例えば点眼薬のような適当
な剤形として、手によって眼に投与される、または計量
された薬剤量を典型的に投与するための適当なミクロ滴
びんまたはスビレー装置によって投与することができる
。適当な眼科用キャリヤまたは安定剤の例には、微量す
なわち約５重量％未満のヒドロキシプロピルメチルセル
ロース。

ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、
ヒドロキシエチルセルロース、グリセリン、ＥＤＴＡ、
亜ＴｉＱ酸水素ナトリウムおよびアスコルビン酸を含む
無菌の実質的に等偏性の水溶液がある。

緑内障の治療に用いる有効化合物の量は患者の年令と緑
内障の重症度によって変化する。−最に前記水溶ｉｒｉ
　１　、２滴１日４回の用量レベルが適当な用量である
。一般に、有効化合物の濃度は前記眼科用組成物の約０
．０１〜約５％（遊離塩基を基準にして計算した重Ｉｔ
／容積％）の範囲内、好ましくは約０．０５〜約５％の
範囲内である。

本発明の眼科用組成物は局所用である場合には、好まし
くは約４，０〜９．０の範囲内のｐＨを有するべきであ
る。このｐＨ範囲より大きいまたは小さいｐｉ−ｆでは
、溶液の使用者の眼を刺激し眼に痛みを与える。本発明
の溶液はホウ酸塩、炭酸塩、リン酸塩、トリス（ヒドロ
キシメチルアミノメタン）、酢酸塩およびクエン酸塩緩
衝剤を含めたＮＬＷＩ剤の適址によって約ｐＨ４，０〜
７．５の範囲に維持することができる。

好ましい眼科用組成物は記載した大体の濃度で次の成分
を含む保存剤入り水溶液である。

−ノし− 有効化合物　　　　　　　　ｏ、ｏｏｔ〜１ｆｆｉ旦％
安定剤　　　　　　　　　　０．０ｉ〜０．１重量％保
存７ｐｌ　　　　　　　　　　　０．００５〜０．５重
址％充分な量） ＮａＣ４’　　充分な量　　　　（等偏性）水　　　充
分なＭ　　　　　　１００１本発明の実施方法を説明す
るために、次の実施例を述べる。しかし、これらの実施
例が説明のためのらのであり、本発明が実施例中の特定
の物質または条件のいずれかに限定されるものと見なす
べきでないことは理解されよう。

乾燥キシレン中の２−（Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−５
−メトキシテトラリン、２−ナフチル酢酸およびトリメ
チルアミノヒト°リドの混合物を、ホーン（Ｈｏｒｎ）
等が７　−ム、　　−プル′、。

１Ｆ、　　（Ｆ”ｌ＋ａｒｍ、　　Ｗｃｃｋｂｌｄ　　
Ｓｃｉ、　　［Ｅｄ、　　）ツー。

２０８〜２　ｔ　ｔ　ｔ′ｒ（ｔ　９８５）に述べてい
るように、窒素雰囲気下で還流加熱した。生成したメト
キシ中間体を上記文献に述べられているように三臭化ホ
ウ素によって脱メチル化して、目的生成物を得た。

４灼−天ｉ１ 乾燥キシレン中の２−　（Ｎ−ｎ−プロピルアミン）−
５−メトキシテトラリン 酢酸およびトリメチルアミノボロヒドリドの混な物をポ
ーン等のファーム、ウィークブルド，　　イ。

晃Ｆ．７，２０８〜２１１頁（１９８５年）に述べられ
ているように、窒素雰囲気下で還流加熱した。

生成したメトキシ中間体を上記文献に述べられているよ
うに、三臭化ホウ素を用いて脱メチルＣヒして、目的生
成物３得た。

実」ら劃−３− ２−　Ｎ−１−プロピル−Ｎ−２−　４−　ノド１天ｊ
ｔ ２−ベンゾチエニル酢酸の代りに４−インドリル酢酸分
用いて実施例２の方法分くり返して対応するメトキシ中
間体を得た．この中間体もポーンの文献に述べられてい
る方法によって脱メチル化して、目的生成物を得た。

尺Ｉ匠上 実施例２の生成物の薬理学的油性分ウシ脳線条体ホモシ
ネ−１・に対する２−（Ｎ−プロピル−Ｎ＝２−チエニ
ルエチルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリンの特異的
Ｄ−２ドパミ〉ルセプタ結合ｆ：置換するか否かについ
て調べることによって測定した．ムルダー（Ｍｕｌｄｅ
ｒ）等が［ラット線条体膜に対する効果的なドパミン（
１三川薬’Ｈ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−２−アミノテトラ
リンのインヒドロ結合の：！Ａ物動ｒ「的ｊ３よび薬理
学的プロフィル（Ｋｉｎ−ｃｔｉｃａｎｄ　　Ｐｂａｒ
ｍｎｃｏｌｏ）Ｉｉｃａｌ　ＰｒｏｒｉｌＣｓ　　ｏｒ
　　１ｎＶｉＬｒｏ　［３ｉｎｄｉＢ　　ｏｆ　ｔｌ＋
ｅ　Ｆ’ｏＬｒｎｔ　　Ｄｏｐａ＋＊ｉｎｅ＾Ｈｏｎｉ
＊Ｌ　　Ｉｌ　−　Ｎ　、Ｎ−ｄｉｐｒｏｐｙｌ−　２
　−　Ａ＋ｓｉｎｏ−Ｌｒｔｒａｌｉｎｅ　　Ｌｏ　Ｌ
Ｌ　　ＳＬｒｉａｔａｌ　　Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ）」旦
ニーＤ　、ｐ　７−　（　、）７゛−マコル　Ｅｕｒ．
Ｊ　、　Ｐｌ＋ｕｒｍａｃａ１．　）１１２る（ＩＱ８
’）７３〜７つ頁に述べている１票本の数丁１法である
この標本では、＋ーリチウム含有うセミ混ａ糊がラッｔ
−　１１ｉ’ｉ線条体に対して１．６ナノモルのアフィ
ニティ定数（Ｋｄ）および２６．０ピコモルｒ”Ｊのｈ
＋ａｘを（ｒ　した。実施例２の生成物のＩＣ，。値（
１嘆識築鞠の結αを５０２６阻害するために・ｇ・要な
薬物−ｊｌｊ　）は０．５６ナノモルであった。

ライズマン（　Ｒ　ａ　ｉ　ｓｍａｎ　）笠がヨー口、
ジェーイユニしｌ−マ：Ｉ／Ｌ−．　　ｌ　ｌ　３を（
１　９　８　５）、４　６　７〜・１６８頁に述べてい
る、ウシ脳線条体から単Ｍした１模を用いる方法によっ
て、Ｌ’）　−　１ドパミンレセプタにχ・１ずろ活性
ｆ！：４Ｊ！Ｊべた。この製造法では、実施例２の化音
物は１０−１〜１０１モルの濃度範囲にわたって、公知
の選択的Ｄ−１アンタゴニストで１ｅ）ろｌ・書ノナウ
ｌ，ｌ畠二．λＳＣ１１２３３９０化α物装置１負しな
かった．ＩＩ（つで、実施例２の化音物のｒＣ，。

値は１）−ルセ１夕において＞　ｔｏｏ，ｏｏｏである
。

実施ＦＡ２の化合物は、Ｄ−ルセブタおよびＤ−２レセ
プタに対して実質的に等しい結合性を示すドパミンおよ
びアポモルフインとは対照的に、Ｄ−１結き性に比べて
特に選択的なり一２結き性を示す。

本発明の特定の実施悪様を説明してきたが、多くの明白
な変更を行うことが可能であり、特許請求の範囲に含ま
れるような変更は本発明に含むように意図されているの
で、本発明がこれらの実施態様に限定されないことは理
解されよう。

（外４名）

Claims (32)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４はそれぞれＨおよ
   びＯＡから成る群からそれぞれ選択され、Ａは水素、ヒ
   ドロカルビル基および一般式：▲数式、化学式、表等が
   あります▼（式中、Ｒ＿５はヒドロカルビル基から成る
   群から選択される）で表わされる基から成る群から選択
   され、ｎは２または３であり、Ｒ＿１は融合した芳香族
   環を有する有機基から成る群から選択される、但しＲ＿
   ２、Ｒ＿３およびＲ＿４の中の少なくとも１つはＨであ
   り、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４の中の少なくとも１つ
   はＨではなく、Ｒ＿２とＲ＿４がともにＯＡであること
   はない］で示される光学活性化合物またはラセミ化合物
   および薬剤学的に受容されるその塩。
2. （２）Ｒ＿１が３個以下の融合環を有する特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。
3. （３）Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４が水素および▲数式
   、化学式、表等があります▼から成る群から選択される
   特許請求の範囲第２項記載の化合物。
4. （４）Ｒ＿５が炭素数２０以下のアルキルまたは芳香族
   残基である特許請求の範囲第３項記載の化合物。
5. （５）Ｒ＿１がナフチル、アントラシル、フェナントリ
   ル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イ
   ンダゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニ
   ル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサ
   ジアゾリル、ベンゾピラニル、キノリル、フタラジニル
   、プリニル、ナフトチエニル、インドリジニル、キノリ
   ジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニ
   ル、シノリニル等、およびこれらの置換誘導体から成る
   群から選択された基であり、前記置換誘導体の置換基が
   ヒドロキシ、ニトロ、アジド、スルホンアミド、サルフ
   ェート、ハロゲン、炭素数１２以下の炭化水素およびヘ
   テロ原子置換炭化水素（ヘテロ原子はハロゲン、窒素、
   硫黄およびリンから成る群から選択される）から成る群
   から選択された基である特許請求の範囲第４項記載の化
   合物。
6. （６）Ｒ＿１がナフチルである特許請求の範囲第５項記
   載の化合物。
7. （７）Ｒ＿４およびＲ＿３が水素である特許請求の範囲
   第６項記載の化合物
8. （８）Ａが水素である特許請求の範囲第７項記載の化合
   物。
9. （９）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４はＨおよびＯＡか
   ら成る群からそれぞれ選択され、Ａは水素、ヒドロカル
   ビル基および一般式：−Ｃ−Ｒ＿５（式中、Ｒ＿５はヒ
   ドロカルビル基から成る群から選択される）によって示
   される基から成る群から選択され；ｎは２または３であ
   り、Ｒ＿１は融合芳香族環を有する有機基から成る群か
   ら選択される、但しＲ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４の中の
   少なくとも１つはＨであり、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿
   ４の中の少なくとも１つはＨでなく、Ｒ＿２およびＲ＿
   ４がともにＯＡであることはない］で示される化合物か
   ら成る群から選択した化合物および薬剤学的に受容でき
   るその塩の有効量を投与することよりなる、哺乳動物の
   眼圧低下方法。
10. （１０）Ｒ＿１が３個以下の融合環を含む特許請求の範
    囲第９項記載の方法。
11. （１１）Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４が水素および−Ｃ
    −Ｒ＿５から成る群から選択される特許請求の範囲第１
    ０項記載の方法。
12. （１２）Ｒ＿５が炭素数１０以下のアルキル残基または
    芳香族残基である特許請求の範囲第１１項記載の方法。
13. （１３）Ｒ＿１がナフチル、アントラシル、フェナント
    リル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、
    インタゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジ
    ニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキ
    サジアゾリル、ベンゾピラニル、キノリル、フタラジニ
    ル、プリニル、ナフトチエニル、インドリジニル、キノ
    リジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリ
    ニル、シノリニル等、およびこれらの置換誘導体から成
    る群から選択された基であり、前記置換半導体の置換基
    がヒドロキシ、ニトロ、アジド、スルホンアミド、サル
    フェート、ハロゲン、炭素数１２以下の炭化水素および
    ヘテロ原子置換炭化水素（ヘテロ原子はハロゲン、窒素
    、硫黄およびリンから成る群から選択される）から成る
    群から選択された基である特許請求の範囲第１２項記載
    の方法。
14. （１４）Ｒ＿１がナフチルである特許請求の範囲第１３
    項記載の方法。
15. （１５）Ｒ＿４およびＲ＿３が水素である特許請求の範
    囲第１４項記載の方法。
16. （１６）Ａが水素である特許請求の範囲第１５項記載の
    方法。
17. （１７）構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４はＨおよびＯＡか
    ら成る群からそれぞれ選択され、Ａは水素、ヒドロカカ
    ルビル基および一般式：▲数式、化学式、表等がありま
    す▼（式中、Ｒ＿５はヒドロカルビル基から成る群から
    選択される）で示される基から成る群から選択され、ｎ
    は２または３であり、Ｒ＿１は融合芳香族環を有する有
    機基から成る群から選択される、但しＲ＿２、Ｒ＿３お
    よびＲ＿４の中の少なくとも１つはＨであり、Ｒ＿２、
    Ｒ＿３およびＲ＿４の中の少なくとも１つはＨではなく
    、Ｒ＿２とＲ＿４がともにＯＡであることはない］ で示される化合物から成る群から選択された化合物また
    は薬剤学的に受容されるその塩の有効量および前記化合
    物のための眼科用担体を含む、哺乳動物の眼圧を低下さ
    せるための組成物。
18. （１８）Ｒ＿１が３個以下の融合環を有する特許請求の
    範囲第１７項記載の組成物。
19. （１９）Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４が水素および▲数
    式、化学式、表等があります▼から成る群から選択され
    る特許請求の範囲第１８項記載の組成物。
20. （２０）Ｒ＿５が炭素数２０以下のアルキル残基または
    芳香族残基である特許請求の範囲第１９項記載の組成物
    。
21. （２１）Ｒ＿１がナフチル、アントラシル、フェナント
    リル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、
    インタゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジ
    ニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキ
    サジアゾリル、ベンゾピラニル、キノリル、フタラジニ
    ル、プリニル、ナフトチエニル、インドリジニル、キノ
    リジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリ
    ニル、シノリニル等、およびこれらの置換誘導体から成
    る群から選択された基であり、前記置換半導体の置換基
    がヒドロキシ、ニトロ、アジド、スルホンアミド、サル
    フェート、ハロゲン、炭素数１２以下の炭化水素および
    ヘテロ原子置換炭化水素（ヘテロ原子はハロゲン、窒素
    、硫黄およびリンから成る群から選択される）から成る
    群から選択された基である特許請求の範囲第２０項記載
    の組成物。
22. （２２）Ｒ＿５がナフチルである特許請求の範囲第２１
    項記載の組成物。
23. （２３）Ｒ＿４およびＲ＿３が水素である特許請求の範
    囲第２２項記載の組成物。
24. （２４）Ａが水素である特許請求の範囲第２３項記載の
    組成物。
25. （２５）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４はＨおよびＯＡか
    ら成る群からそれぞれ選択され、Ａは水素、ヒドロカル
    ビル基および一般式：▲数式、化学式、表等があります
    ▼（式中、Ｒ＿５はヒドロカルビル基から成る群から選
    択される）によって示される基から成る群から選択され
    、ｎは２または３であり、Ｒ＿１は融合芳香族環を有す
    る有機基から成る群から選択される、但しＲ＿２、Ｒ＿
    ３およびＲ＿４の中の少なくとも１つはＨであり、Ｒ＿
    ２、Ｒ＿３およびＲ＿４の中の少なくとも１つはＨでは
    なく、Ｒ＿２とＲ＿４がともにＯＡであることはない］
    で示される化合物および薬剤学的に受容されるその塩の
    薬理学的有効量を投与することによって、患者にドパミ
    ン作用性反応を誘発する方法。
26. （２６）Ｒ＿１が３個以下の融合環を含む特許請求の範
    囲第２５項記載の方法。
27. （２７）Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４が水素および▲数
    式、化学式、表等があります▼から成る群から選択され
    る特許請求の範囲第２６項記載の方法。
28. （２８）Ｒ＿５が炭素数２０以下のアルキル残基または
    芳香族残基である特許請求の範囲第２７項記載の方法。
29. （２９）Ｒ＿１がナフチル、アントラシル、フェナント
    リル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、
    インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジ
    ニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキ
    サジアゾリル、ベンゾピラニル、キノリル、フタラジニ
    ル、プリニル、ナフトチエニル、インドリジニル、キノ
    リジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリ
    ニル、シノリニル等、およびこれらの置換誘導体から成
    る群から選択された基であり、前記置換半導体の置換基
    がヒドロキシ、ニトロ、アジド、スルホンアミド、サル
    フェート、ハロゲン、炭素数１２以下の炭化水素および
    ヘテロ原子置換炭化水素（ヘテロ原子はハロゲン、窒素
    、硫黄およびリンから成る群から選択する）から成る群
    から選択された基である特許請求の範囲第２３項記載の
    方法。
30. （３０）Ｒ＿５がナフチルである特許請求の範囲第２９
    項記載の方法。
31. （３１）Ｒ＿４およびＲ＿３が水素である特許請求の範
    囲第３０項記載の方法。
32. （３２）Ａが水素である特許請求の範囲第３１項記載の
    方法。