DE19619510A1 - Verfahren zur Herstellung von Threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)serin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)serinInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Threo-3-
(3,4-dihydroxyphenyl)serin.
Threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)serin [III] (nachstehend als Threo-DOPS be
schrieben) zeigt pharmakologische Wirksamkeit auf das Kreislaufsystem und zentrale
Nervensystem und wird als Arznei z. B. gegen periphäre orthostatische Hypotonie, als
Antidepressivum und gegen Parkinson-Krankheit verwendet. Es ist bekannt, daß diese
Verbindung zum Beispiel unter Verwendung eines Derivats [V] von N-Butoxycarbonyl-
DOPA hergestellt werden kann, das aus N-Acyl-3,4-dihydroxyphenylalanin
(nachstehend als DOPA bezeichnet) über drei oder vier Stufen erhalten wird (vgl. JP-A-
1-228946), hergestellt wird.
Bei diesem Verfahren wird das Oxazolidon [VII] mit einer Acetoxymethylgruppe
in der 4-Stellung über folgende drei Stufen hergestellt:
- (1) Reduktion der Alkoxycarbonyleinheit des Derivats [V] von N-Butoxycarbo nyl-DOPA, wobei ein Alkohol gebildet wird;
- (2) Acetylieren des Alkohols, wobei eine Acetoxyform [VI] gebildet wird; und
- (3) Umsetzung der Acetoxyform [VI] mit Kaliumpersulfat in Gegenwart eines Kupferkatalysators. Anschließend wird der Oxazolidonring geöffnet (4), die von der Acetoxygruppe abgeleitete Alkoholeinheit oxidiert, um sie in eine Carbonylgruppe (5) umzuwandeln, und dann werden die Schutzgruppe und Halogen abgespalten, wobei Threo-DOPS [III] als Endprodukt erhalten wird. Jedoch erfordert dieses Verfahren insgesamt sechs Stufen, und daher ist das Verfahren kompliziert und die Ausbeute des Endprodukts, basierend auf DOPA [A] als Ausgangssubstanz, gering.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein technisch vorteilhaftes Verfahren
zur Herstellung von Threo-DOPS [III] bereitzustellen.
Diese Aufgabe wurde auf der Basis der Feststellungen gelöst, daß racemische
oder optisch aktive Oxazoline [IV] über eine Stufe unter Umsetzung eines racemischen
oder optisch aktiven N-Acyl-DOPA-Derivats [I], das aus DOPA [A] über drei oder vier
Stufen erhalten wird, mit einem Halogenradikalerzeuger, einem Cer(IV)-Salz oder
einem Persulfatsalz in Gegenwart eines Kupferkatalysators erhalten werden können, und
daß racemisches oder optisch aktives Threo-DOPS [III] wirksam aus dem N-Acyl-
DOPA-Derivat [I] über nur zwei oder drei Stufen unter Öffnung des Oxazolinrings die
ser Oxazoline, Abspaltung der Schutzgruppe und, falls erforderlich, Abspaltung von
Halogen hergestellt werden kann.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung
von racemischem oder optisch aktivem Threo-DOPS der Formel [III],
in der * die nachstehend angegebene Bedeutung hat, das die Umsetzung eines racemi
schen oder optisch aktiven N-Acyl-DOPA-Derivats der Formel [I]:
in der X ein Halogenatom ist, n 0, 1, 2 oder 3 ist, R¹ und R² unabhängig voneinander
eine Schutzgruppe einer Hydroxylgruppe bedeuten, R³ eine Schutzgruppe einer
Carboxylgruppe ist, R⁴ ein Alkylrest, der einen Substituenten aufweisen kann, oder eine
Phenylgruppe ist, die einen Substituenten aufweisen kann, und das mit dem Symbol *
markierte Kohlenstoffatom ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ist, mit einem
Halogenradikalerzeuger, einem Cer(IV)-Salz in Gegenwart oder Abwesenheit eines
Kupferkatalysators, oder einem Persulfatsalz in Gegenwart eines Kupferkatalysators,
wobei racemische oder optisch aktive Oxazoline der Formel [IV]:
hergestellt werden, in der R¹, R², R³, R⁴, X, n und * die vorstehend angegebene Be
deutung haben, und dann Durchführen einer Öffnung eines Oxazolinrings der Oxazoline
und Abspaltung von R¹, R² und R³ und ferner Abspaltung von X, wenn n 1, 2 oder 3
ist, umfaßt.
Bei dem N-Acyl-DOPA-Derivat [I] als Ausgangssubstanz im erfindungsgemäßen
Verfahren sind R¹ und R² gleich oder verschieden und bedeuten eine Schutzgruppe
einer Hydroxylgruppe, zum Beispiel einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
(z. B. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-, sec- oder tert-Butyl-, Pentyl- oder
Hexylgruppe), einen Aralkylrest mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Benzyl-,
Naphthylmethyl- oder Phenethylgruppe) und eine Allylgruppe. R¹ und R² können
zusammen eine Methylengruppe, die mit einem Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
(d. h. einer Methyl-, Ethyl-, n-Propyl oder Isopropylgruppe), einem Alkylenrest mit 4
bis 5 Kohlenstoffatomen (d. h. einer Tetra- oder Pentamethylengruppe) oder einem
Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen (d. h. einer Phenyl-, Tolyl- oder
Naphthylgruppe) substituiert sein kann, wie eine Methylen-, 2-Propyliden-, 2-Butylen-,
Cyclohexyliden-, Benzyliden- oder Napthylmethylengruppe, bedeuten. Von ihnen sind
Aralkyl-, Allyl- und substituierte Methylengruppen wegen der leichten Abspaltung
bevorzugt.
R³ ist eine Schutzgruppe einer Carboxylgruppe, zum Beispiel ein Niederalkylrest
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-,
sec- oder tert-Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Cyclohexylgruppe), ein Aralkylrest mit 7 bis
11 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Benzyl-, Naphthylmethyl- oder Phenethylgruppe), eine
Allylgruppe und ein Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Phenyl-, Tolyl-
oder Naphthylgruppe).
R⁴ ist ein Alkylrest, der einen Substituenten aufweisen kann, oder eine Phenyl
gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann. Beispiele davon schließen Niederalkyl
reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-,
n-Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Cyclohexylgruppe),
Niederalkylhalogenidreste (z. B. eine Chlormethyl-, Dichlormethyl-, Trichlormethyl-,
Fluormethyl- oder Trifluormethylgruppe), niederalkoxylierte Niederalkylreste (z. B. eine
Methoxymethyl-, Methoxyethoxymethyl- oder Methoxypropylgruppe), nie
deralkoxylierte Phenylgruppen (z. B. eine o-, m- oder p-Methoxyphenylgruppe), Phe
nylhalogenidreste (z. B. eine o-, m- oder p-Chlorphenyl- oder o-, m- oder p-Brom
phenylgruppe), niederalkylierte Phenylgruppen (z. B. eine o-, m- oder p-Tolylgruppe)
und Nitroarylgruppen, wie eine o-, m- oder p-Nitrophenylgruppe ein. Bei der
vorliegenden Erfindung bedeutet "nieder" "mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen".
X ist ein Halogenatom, zum Beispiel ein Chlor-, Brom-, Jodatom. Wenn n 1, 2
oder 3 ist, das heißt, wenn das N-Acyl-DOPA-Derivat [I] ein halogensubstituiertes De
rivat ist, können Oxazoline [IV] mit größerer Ausbeute erhalten werden.
Unter den N-Acyl-DOPA-Derivaten [I] sind die Verbindungen, in denen n 1, 2
oder 3 ist und R¹ und R² unabhängig voneinander einen Alkyl-, Aralkylrest oder eine
Allylgruppe bedeuten oder R¹ und R² zusammen eine Methylengruppe bedeuten, die
einen Substituenten aufweisen kann, oder in denen n 0 ist und R¹ und R² unabhängig
voneinander einen Aralkylrest oder eine Allylgruppe bedeuten oder R¹ und R²
zusammen eine Methylengruppe bedeuten, die einen Substituenten aufweisen kann, neue
und wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch wirksamer
Verbindungen, wie Threo-DOPS [III]. Im Fall der Verbindung sind Aralkyl-, Allyl- und
substituierte Methylengruppen als R¹ und R² wegen der leichten Abspaltung bevorzugt.
Wenn n 1, 2 oder 3 ist, können Oxazoline [IV] in höherer Ausbeute erhalten werden.
Typische Beispiele des N-Acyl-DOPA-Derivats [I] schließen racemische und op
tisch aktive N-Acyl-DOPA-Derivate, wie 2-Acetylamino-3-(3,4-dimethoxyphe
nyl)propionsäuremethylester, 2-Acetylamino-3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)propionsäure
ethylester, 2-Acetyiamino 3-(3,4-diallyloxyphenyl)propionsäurephenylester, 2-Benzoyl
amino-3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)propionsäurebenzylester, 2-Benzoylamino-3-(2-chlor-
4,5-dimethoxyphenyl)propionsäurebenzylester, 2-Benzoylamino-3-(3,4-dibenzyloxyphe
nyl)propionsäuremethylester, 2-Dichloracetylamino-3-(3,4-methylendioxyphenyl)pro
pionsäureallylester, 3(3,4-Isopropylidendioxyphenyl)-2-(4-methoxyphenylamino)pro
pionsäureisopropylester, 2-Benzoylamino-3-(2-chlor-4,5-dibenzyloxyphenyl)propion
säurebenzylester, 2-Benzoylamino-3-(2-brom-4,5-dibenzyloxyphenyl)propionsäure
benzylester, 2-Benzoylamino-3-(2-brom-4,5-dimethoxyphenyl)propionsäuremethylester-,
ein.
Die racemischen oder optisch aktiven Oxazoline der Formel [IV]:
in der R¹, R², R³, R⁴, X, n und * die vorstehend angegebene Bedeutung haben, wer
den durch Umsetzung des N-Acyl-DOPA-Derivats [I] mit dem Halogenradikalerzeuger,
einem Cer(IV)-Salz in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kupferkatalysators, oder
einem Persulfat in Gegenwart des Kupferkatalysators gemäß nachstehend beschriebenen
Verfahren erhalten. Die Oxazoline sind äußerst wichtige Zwischenprodukte für die
Herstellung von racemischem oder optisch aktivem Threo-DOPS [III].
Die Oxazoline [IV] können unter Umsetzung des N-Acyl-DOPA-Derivats [I] mit
dem Halogenradikalerzeuger hergestellt werden.
Als Halogenradikalerzeuger werden zum Beispiel N-Halogensuccinimide, wie N-
Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, molekulares Brom oder Chlor, 1,3-Dibrom-5,5-
Dimethylhydantoin oder 5-Brom-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion verwendet. Der
Halogenradikalerzeuger wird normalerweise in einer Menge von etwa 1 bis etwa 10
mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 mol, bezogen auf 1 mol des N-Acyl-DOPA-
Derivats [I], verwendet. Um die Erzeugung des Halogenradikals zu beschleunigen, kann
ein Radikalbildner, wenn gewünscht, in Kombination mit dem Halogenradikalerzeuger
verwendet werden. Als Radikalbildner können organische Azoverbindungen (z. B. Azo
bisisobutyronitril, 2,2′-Azobis(2,4-dimethylvaleronitril) oder 2,2′-Azobis(4-methoxy-
2,4-dimethylvaleronitril)) und organische Peroxide (z. B. Benzoylperoxid, m-
Chlorperbenzoesäure oder tert-Butylhydroperoxid) verwendet werden. Wenn eingesetzt,
wird der Radikalbildner normalerweise in einer Menge von etwa 0.0001 bis etwa 10
mol, vorzugsweise etwa 0.001 bis etwa 1 mol, bezogen auf 1 mol des N-Acyl-DOPA-
Derivats [I], verwendet.
Die Oxazoline [IV] können auch durch Umsetzung des N-Acyl-DOPA-Derivats
[I] mit einem Cer(IV)-Salz hergestellt werden.
Als Cer(IV)-Salz wird zum Beispiel Ammoniumcer(IV)-nitrat, Cer(IV)-hydroxid,
Cer(IV)-sulfat oder Ammoniumcer(IV)-sulfat verwendet.
Das Cer(IV)-Salz wird normalerweise in einer Menge von etwa 1 bis etwa 6 mol,
vorzugsweise etwa 2 bis etwa 5 mol, bezogen auf 1 mol des N-Acyl-DOPA-Derivats [I],
verwendet. Wenn ein Kupferkatalysator in Kombination mit dem Cer(IV)-Salz verwen
det wird, ist es möglich, daß die Reaktion effizienter vonstatten geht. Als Kupferkataly
sator wird zum Beispiel Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(II)-chlorid, Kupferacetat, Kupfer
sulfat oder Kupfer(II)-hydroxid verwendet. Der Kupferkatalysator wird normalerweise
in einer Menge von etwa 0.01 bis etwa 100 Mol-%, vorzugsweise etwa 0.1 bis etwa 50
Mol-%, bezogen auf das N-Acyl-DOPA-Derivat [I], verwendet.
Die Oxazoline können auch durch Umsetzung des N-Acyl-DOPA-Derivats [I]
mit einem Persulfatsalz in Gegenwart eines Kupferkatalysators hergestellt werden.
Als Persulfatsalz wird zum Beispiel ein Alkali- oder Ammoniumpersulfat, wie
Natriumpersulfat, Kaliumpersulfat oder Ammoniumpersulfat verwendet. Das
Persulfatsalz wird normalerweise in einer Menge von etwa 1 bis etwa 6 mol,
vorzugsweise etwa 2 bis etwa 5 mol, bezogen auf 1 mol des N-Acyl-DOPA-Derivats [I],
verwendet. Als Kupferkatalysator wird zum Beispiel Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(II)-
chlorid, Kupferacetat, Kupfersulfat oder Kupfer(II)-hydroxid verwendet. Der
Kupferkatalysator wird normalerweise in einer Menge von etwa 0.01 bis etwa 100 Mol-%,
vorzugsweise etwa 0.1 bis etwa 50 Mol- %, bezogen auf das N-Acyl-DOPA-Derivat
[I], verwendet.
Die Reaktion zur Herstellung der Oxazoline aus dem N-Acyl-DOPA-Derivat [I]
wird normalerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel
können Lösungsmittel verwendet werden, die zur Reaktion inaktiv sind, zum Beispiel
Kohlenwasserstoffhalogenide (z. B. Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff
oder Monochlorbenzol), Ketone, wie Niederalkylketone einschließlich Aceton und
Methylethylketon, Ester, einschließlich Niederalkylester von Essigsäure, wie Essigsäure
ethylester und Essigsäurebutylester, Nitrile (z. B. Acetonitril und Propionitril), Ether
(z. B. Diethylether, Methyl-tert-butylether, Tetrahydrofuran und Dioxan), organische
Säuren, einschließlich Niederalkylcarbonsäuren, wie Essigsäure und Propansäure,
Wasser, Schwefelkohlenstoff oder Gemische davon. Das Lösungsmittel wird
normalerweise in einer Menge von etwa 1- bis etwa 100-fach, vorzugsweise etwa 1- bis
etwa 10-fach das Gewicht, bezogen auf das N-Acyl-DOPA-Derivat [I], verwendet.
Bei Verwendung des Halogenradikalerzeugers beträgt die Reaktionstemperatur
normalerweise etwa -30 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 80°C. Bei
Verwendung des Cer(IV)-Salzes beträgt die Reaktionstemperatur normalerweise etwa
-30 bis etwa 100°C, vorzugsweise etwa -20 bis etwa 50°C. Bei Verwendung des Per
sulfatsalzes beträgt die Reaktionstemperatur normalerweise etwa 20 bis etwa 130°C,
vorzugsweise etwa 50 bis etwa 100°C.
Das Verschwinden des N-Acyl-DOPA-Derivats [I] oder eine Beendigung der
Abnahme des N-Acyl-DOPA-Derivats [I] kann als Vervollständigung der Reaktion an
gesehen werden.
Nach vollständiger Reaktion können die Oxazoline [IV] unter Eingießen des
Reaktionsgemisches in Wasser und Abtrennen der organischen Schicht erhalten werden.
Falls erforderlich kann vor dem Eingießen eine wäßrige basische Lösung von
Hydrochinon zum Reaktionsgemisch gegeben werden, um den restlichen
Halogenradikalerzeuger, das Cer(IV)-Salz oder Persulfatsalz zu desaktivieren. Die
Oxazoline [IV] können auch durch Extraktion mit einem bekannten geeigneten
Extraktionslösungsmittel (z. B. Toluol, Essigsäureethylester, Diethylether oder
Dichlormethan) nach Eingießen des Reaktionsgemisches in Wasser und dann Abtrennen
und Konzentrieren der organischen Schicht erhalten werden. Die Oxazoline [IV] können
weiter mit Säulenchromatografie usw. gereinigt werden.
Beispiele der so erhaltenen Oxazoline [IV] schließen racemischen und optisch
aktiven 5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-methyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester-, 5-
(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-2-methyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester-, 5-(3,4-Methy
lendioxyphenyl)-2-methyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester, 5-[3,4-(2-Propylidendi
oxy)phenyl]-2-methyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester, 5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-
2-methyl-2-oxazolin-4-carbonsäurebenzylester, 5-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-2-methyl-2-
oxazolin-4-carbonsäurebenzylester, 5-[3,4-(2-Propylidendioxy)phenyl]-2-methyl-2-oxa
zolin-4-carbonsäurebenzylester, 5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-phenyl-2-oxazolin-4-car
bonsäuremethylester, 5-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-2-phenyl-2-oxazolin-4-carbonsäureme
thylester, 5-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-phenyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremethyle-ster,
5-[3,4-(2-Propylidendioxy)phenyl]-2-phenyl-2-oxazolin-4-carbonsäurem-ethylester, 5-
(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-phenyl-2-oxazolin-4-carbonsäurebenzylester, 5-(3,4-Dibenzyl
oxyphenyl)-2-phenyl-2-oxazolin-4-carbonsäurebenzylester, 5-[3,4-(2-Propylidenoxy)
phenyl]-2-phenyl-2-oxazolin-4-carbonsäurebenzylester, 5-(2-Chlor-4,5-dimethoxy
phenyl)-2-methyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester, 5-(2-Chlor-4,5-dibenzyloxyphe
nyl)-2-methyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester, 5-(2-Chlor-4,5-methylendioxyphe
nyl]-2-methyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester, 5-[2-Chlor-4,5-(2-propylidendi
oxy)phenyl]-2-methyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester, 5-(2-Chlor-4,5-dimethoxy
phenyl)-2-methyl-2-oxazolin-4-carbonsäurebenzylester, 5-(2-Chlor-4,5-dibenzyloxyphe
nyl)-2-methyl-2-oxazolin-4-carbonsäurebenzylester, 5-[2-Chlor-4,5-(2-propylidendioxy)
phenyl]-2-methyl-2-oxazolin-4-carbonsäurebenzylester, 5-(2-Chlor-4,5-dimethoxyphe
nyl)-2-phenyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester, 5-(2-Chlor-4,5-dibenzyloxyphenyl)-
2-phenyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester, 5-(2-Chlor-4,5-methylendioxyphenyl)-2-
phenyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester, 5-[2-Chlor-4,5-(2-propylidendioxy)phe
nyl]-2-phenyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester, 5-(2-Chlor-4,5-dimethoxyphenyl)-2-
phenyl-2-oxazolin-4-carbonsäurebenzylester, 5-(2-Chlor-4,5-dibenzyloxyphenyl)-2-phe
nyl-2-oxazolin-4-carbonsäurebenzylester, 5-[2-Chlor-4,5-(2-propylidendioxy)phenyl]-2-
phenyl-2-oxazolin-4-carbonsäurebenzylester, 5-(2-Brom-4,5-dimethoxyphenyl)-2-me
thyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester, 5-(2-Brom-4,5-dibenzyloxyphenyl)-2-methyl-
2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester, 5-(2-Brom-4,5-methylendioxyphenyl)-2-methyl-2-
oxazolin-4-carbonsäuremethylester, 5-[2-Brom-4,5-(2-propylidendioxy)phenyl]-2-me
thyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester, 5-(2-Brom-4,5-dimethoxyphenyl)-2-methyl-2-
oxazolin-4-carbonsäurebenzylester, 5-(2-Brom-4,5-dibenzyloxyphenyl)-2-methyl-2-oxa
zolin-4-carbonsäurebenzylester, 5-[2-Brom-4,5-(2-propylidendioxy)phenyl]-2-methyl-2-
oxazolin-4-carbonsäurebenzylester, 5-(2-Brom-4,5-dimethoxyphenyl)-2-phenyl-2-oxazo
lin-4-carbonsäuremethylester, 5-(2-Brom-4,5-dibenzyloxyphenyl)-2-phenyl-2-oxazolin-
4-carbonsäuremethylester, 5-(2-Brom-4,5-methylendioxyphenyl)-2-phenyl-2-oxazolin-4-
carbonsäuremethylester, 5-[2-Brom-4,5-(2-propylidendioxy)phenyl]-2-phenyl-2-oxazo
lin-4-carbonsäuremethylester, 5-(2-Brom-4,5-dimethoxyphenyl)-2-phenyl-2-oxazolin-4-
carbonsäurebenzylester, 5-(2-Brom-4,5-dibenzyloxyphenyl)-2-phenyl-2-oxazolin-4-car
bonsäurebenzylester und 5-[2-Brom-4,5-(2-propylidendioxy)phenyl]-2-phenyl-2
oxazolin-4-carbonsäurebenzylester ein.
Racemisches oder optisch aktives Threo-DOPS [III] kann aus den Oxazolinen
[IV] unter Durchführen der Öffnung des Oxazolinrings, Abspaltung der Schutzgruppen
R¹, R² und R³ und ferner Abspaltung von X, wenn n 1, 2 oder 3 ist, gemäß folgendem
Verfahren hergestellt werden.
Die Öffnung des Oxazolinrings kann durch Behandeln der Oxazoline [IV] mit
Säuren, wie einer anorganischen Säure (z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure),
Ameisensäure, Trifluoressigsäure oder Methansulfonsäure in einem Lösungsmittel (z. B.
Wasser, wasserhaltiges Methanol oder wasserhaltiges Aceton) durchgeführt werden.
Durch die Ringöffnung werden Aminoalkohole hergestellt.
Die Abspaltung von R¹ und R² kann zum Beispiel durch Behandeln einer
Verbindung mit R¹ und R² mit einer Lewissäure (z. B. Aluminiumchlorid,
Titantetrachlorid oder Bortrifluorid) durchgeführt werden, wenn R¹ und R² einen
Alkylrest bedeuten oder R¹ und R² zusammen eine nicht substituierte Methylengruppe
bedeuten. Wenn R¹ und R² einen Aralkylrest bedeuten oder R¹ und R² zusammen eine
mit einem Arylrest substituierte Methylengruppe bedeuten, ist eine Hydrogenolyse in
Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium, Rhodium oder Platin, wirksam.
Wenn R¹ und R² einen Arylrest bedeuten, ist eine Behandlung durch Palladium in
Gegenwart eines p-Toluolsulfonsäurekatalysators wirksam. Wenn R¹ und R² zusammen
eine mit zwei Alkylresten oder einem Alkylenrest substituierte Methylengruppe
bedeuten, ist eine Hydrolyse unter saueren Bedingungen wirksam.
Wenn R³ ein Alkyl- oder Arylrest ist, kann R³ zum Beispiel durch Behandeln
einer R³ enthaltenden Verbindung mit einer wäßrigen basischen Lösung eines
Metallhydroxids, Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder mit
einer Säure (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure) abgespalten werden.
Wenn R³ ein Aralkylrest ist, kann R³ zum Beispiel durch Hydrogenolyse in Gegenwart
eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium, Rhodium oder Platin, abgespalten werden.
Wenn R³ eine Allylgruppe ist, kann R³ zum Beispiel durch Behandeln mit Tetrakis(tri
phenylphosphin)palladium abgespalten werden.
Wenn n 1 bis 3 ist, kann Threo-DOPS [III] durch Abspalten eines Halogenatoms
einer mit Halogen substituierten Vorstufe durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines
Edelmetallkatalysators, wie Palladium, Rhodium oder Platin, hergestellt werden.
Die Öffnung des Oxazolinrings und die Abspaltung der Schutzgruppe R³ kann
gleichzeitig durchgeführt werden, gefolgt von der Abspaltung der Schutzgruppen R¹ und
R². Die Schutzgruppen R¹ und R² können auch zuerst abgespalten werden, gefolgt von
der Ringöffnung und gleichzeitiger Abspaltung der Schutzgruppe R³. Die Ringöffnung
und Abspaltung der Schutzgruppen R¹, R² und R³ kann auch gleichzeitig durchgeführt
werden.
Das N-Acyl-DOPA-Derivat [I] kann zum Beispiel mit dem nachstehend be
schriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindung [VIII] kann durch Umsetzung von DOPA [A] mit einem Acylie
rungsmittel in Gegenwart einer Base hergestellt werden.
Als Base werden anorganische Basen (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid
oder Lithiumhydroxid) und organische Basen (z. B. Triethylamin, Tributylamin oder
Pyridin) verwendet. Die Base wird normalerweise in einer Menge von etwa 1 bis etwa
100 mol, vorzugsweise etwa 3 bis etwa 20 mol, bezogen auf 1 mol DOPA [A],
verwendet.
Als Acylierungsmittel wird ein Derivat einer Carbonsäure R⁴COOH, zum Bei
spiel ein Säurehalogenid (z. B. Säurechlorid oder Säurebromid), Säureanhydrid oder
Säureimidazolid, verwendet. Das Acylierungsmittel wird normalerweise in einer Menge
von etwa 0. 1 bis etwa 20 mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 4 mol, bezogen auf 1 mol
DOPA [A], verwendet.
Die Acylierung wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels
durchgeführt. Beispiele des Lösungsmittels schließen Lösungsmittel, die zur Reaktion
inaktiv sind, zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Toluol oder Xylol),
Kohlenwasserstoffhalogenide (z. B. Dichlormethan, Chloroform oder Monochlorbenzol),
Ketone (z. B. Aceton oder Methylethylketon), Ester (z. B. Essigsäuremethylester,
Essigsäureethylester oder Essigsäurebutylester), Wasser oder Gemische davon, ein.
Wenn die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird, wird das
Lösungsmittel in einer Menge von etwa 1- bis etwa 50-fach, vorzugsweise etwa 1- bis
etwa 10-fach das Gewicht, bezogen auf DOPA [A], verwendet.
Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise etwa -50 bis etwa 100°C, vor
zugsweise etwa -20 bis etwa 60°C. Ein Verschwinden des DOPA [A] oder eine Beendi
gung der Abnahme von DOPA [A], bestimmt durch HPLC oder TLC, kann als
Vervollständigung der Reaktion angesehen werden.
Nach vollständiger Reaktion kann eine Verbindung [VIII] unter Konzentrieren
der Reaktionslösung, Eingießen der konzentrierten Lösung in Wasser, Zugabe einer
anorganischen Säure (z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure) oder organischen Säure (z. B.
Essigsäure oder Methansulfonsäure) zur Freisetzung der Verbindung [VIII], gefolgt von
Abtrennen, erhalten werden. Die Verbindung [VIII] kann auch durch Extraktion mit
einem Lösungsmittel (z. B. Toluol, Essigsäureethylester, Diethylether oder
Dichlormethan) nach dem Eingießen in Wasser und Verteilen der organischen Schicht,
gefolgt von Konzentrieren, erhalten werden. Falls erforderlich, kann die Verbindung
[VIII] auch durch Umkristallisation oder Säulenchromatografie weiter gereinigt werden.
Die Verbindung [IX] kann durch Veresterung der Verbindung [VIII] hergestellt
werden.
Die Veresterung wird zum Beispiel durch Umsetzung der Verbindung [VIII] mit
Alkoholen der Formel R³OH in Gegenwart eines Aktivierungsmittels oder eines saueren
Katalysators durchgeführt. Als Aktivierungsmittel werden zum Beispiel Thionylchlorid,
Phosphortrichlorid oder Oxalylchlorid verwendet. Das Aktivierungsmittel wird in einer
Menge von etwa 1 bis etwa 50 mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 mol, bezogen auf
1 mol der Verbindung [VIII], verwendet. Statt des Aktivierungsmittels kann auch ein
sauerer Katalysator (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure) verwendet
werden. Der sauere Katalysator wird in einer Menge von etwa 0.001 bis etwa 10 mol,
vorzugsweise etwa 0.01 bis etwa 1 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung [VIII], ver
wendet. Als sauerer Katalysator kann auch ein stark saueres Ionenaustauscherharz, wie
Amberlyst 15, verwendet werden. Die Reaktion kann durch Entfernen des bei der
Reaktion gebildeten Wassers durch azeotrope Destillation oder unter Verwendung eines
Entwässerungsmittels (z. B. Schwefelsäure, wasserfreies Calciumchlorid oder
Molekularsiebe) beschleunigt werden.
Die Alkohole werden normalerweise in einer Menge von etwa 0. 1 bis etwa 100
mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 50 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung [VIII],
verwendet.
Die Veresterung wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels
durchgeführt. Beispiele des Lösungsmittels schließen Lösungsmittel, die zur Reaktion
inaktiv sind, zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe, Kohlenwasserstoffhaloge
nide, Ketone, Ester oder Gemische davon ein, die die gleichen wie die vorstehend be
schriebenen sind. Wenn die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt
wird, wird das Lösungsmittel normalerweise in einer Menge von etwa 1- bis etwa 50-
fach, vorzugsweise etwa 1- bis etwa 10-fach das Gewicht, bezogen auf das Gewicht der
Verbindung [VIII], verwendet.
Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise etwa -50 bis etwa 100°C, vor
zugsweise etwa -20 bis etwa 60°C. Das Verschwinden der Verbindung [VIII] oder eine
Beendigung der Abnahme der Verbindung [VIII] kann als Vervollständigung der Reak
tion angesehen werden.
Nach vollständiger Umsetzung kann eine Verbindung [IX] zum Beispiel durch
Konzentrieren der Reaktionslösung, Eingießen der konzentrierten Lösung in Wasser und
dann Abtrennen der organischen Schicht erhalten werden. Die Verbindung [IX] kann
auch durch Extrahieren mit dem gleichen Extraktionslösungsmittel wie vorstehend be
schrieben, Verteilen und Konzentrieren der organischen Schicht erhalten werden. Falls
erforderlich, kann die Verbindung [IX] auch durch Umkristallisation oder
Säulenchromatografie weiter gereinigt werden.
Die Verbindung [IX] kann auch unter Austauschen der Schritte (1) und (2), das
heißt zuerst Schützen einer Carboxylgruppe und dann Schützen einer Aminogruppe, her
gestellt werden.
Die Verbindung [Ia] ist eine Verbindung [I], in der n 0 ist. Die Verbindung [Ia]
kann durch Veretherung der Verbindung [IX] hergestellt werden.
Die Reaktionsbedingungen der Etherbildung variieren gemäß der Art des zu ver
wendenden Etherbildungsmittels.
Wenn ein Alkylrest, Aralkylrest oder eine Allylgruppe als R¹ und R² durch
Etherbildung eingeführt wird, werden ein Alkylhalogenid, Aralkylhalogenid oder Sulfo
nat als Etherbildungsmittel verwendet. Das Etherbildungsmittel wird normalerweise in
einer Menge von etwa 0.1 bis etwa 20 mol, vorzugsweise etwa 2 bis 10 mol, bezogen
auf 1 mol der Verbindung [IX], verwendet. Wenn ein solches Etherbildungsmittel ver
wendet wird, wird die Etherbildung unter Umsetzung der Verbindung [IX] mit dem
Etherbildungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als Base können anorgani
sche Basen (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid
oder Lithiumhydroxid) und organische Basen (z. B. Triethylamin, Tributylamin oder
Pyridin) verwendet werden. Die Base wird normalerweise in einer Menge von etwa 1
bis etwa 100 mol, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 20 mol, bezogen auf 1 mol der
Verbindung [IX], verwendet.
Andererseits werden, wenn eine Methylengruppe, die einen Substituenten auf
weisen kann, durch Etherbildung eingeführt wird, zum Beispiel Ketone (z. B. Aceton,
Cyclohexanon oder Benzophenon), Acetale (z. B. 1,1-Dimethoxyethan oder 2,2-
Dimethoxypropan) und Olefine (z. B. 2-Methoxypropan) als Etherbildungsmittel
verwendet. Das Etherbildungsmittel wird normalerweise in einer Menge von etwa 1 bis
etwa 20 mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 mol, bezogen auf die Verbindung [IX],
verwendet. Bei der Verwendung eines solchen Etherbildungsmittels wird die
Etherbildung normalerweise durch Umsetzung der Verbindung [IX] mit dem
Etherbildungsmittel in Gegenwart eines saueren Katalysators durchgeführt. Als sauerer
Katalysator werden Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure verwendet. Der
sauere Katalysator wird normalerweise in einer Menge von etwa 0.001 bis etwa 10 mol,
vorzugsweise etwa 0.01 bis etwa 1 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung [IX],
verwendet. Als sauerer Katalysator kann auch ein stark saueres Ionenaustauscherharz
verwendet werden.
Bei der Verwendung jeder Art von Etherbildungsmittel wird die Etherbildung in
Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele des Lö
sungsmittels schließen Lösungsmittel, die gegenüber der Reaktion inaktiv sind, zum Bei
spiel aromatische Kohlenwasserstoffe, Kohlenwasserstoffhalogenide, Ketone, Ester oder
Gemische davon ein, die die gleichen wie vorstehend beschrieben sind. Wenn die Re
aktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird, wird das Lösungsmittel in
einer Menge von etwa 1- bis etwa 50-fach, vorzugsweise von etwa 1- bis etwa 10-fach
das Gewicht, bezogen auf die Verbindung [IX], verwendet.
Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise etwa -50 bis etwa 100°C, vor
zugsweise etwa -20 bis etwa 60°C. Ein Verschwinden der Verbindung [IX] oder eine
Beendigung der Abnahme der Verbindung [IX] kann als Vervollständigung der Reaktion
angesehen werden.
Nach vollständiger Reaktion kann eine Verbindung [Ia] zum Beispiel durch Kon
zentrieren der Reaktionslösung, Eingießen der konzentrierten Lösung in Wasser und
dann Abtrennen der organischen Schicht erhalten werden. Die Verbindung [Ia] kann
auch durch Extrahieren mit dem gleichen Extraktionslösungsmittel wie vorstehend
beschrieben, Verteilen und Konzentrieren der organischen Schicht erhalten werden.
Falls erforderlich kann die Verbindung [Ia] auch durch Umkristallisation oder
Säulenchromatografie weiter gereinigt werden.
Wenn die Schutzgruppen R¹, R² und R³ die gleichen sind, kann die Verbindung
[Ia] auch aus DOPA [A] über zwei Schritte unter Durchführen des vorstehenden Schritts
(3) unter Verwendung der Verbindung [VIII] statt Verbindung [IX] ohne Durchführen
des vorstehenden Schritts (2) hergestellt werden. In diesem Fall werden z. B. Alkylhalo
genide, Aralkylhalogenide oder Sulfonate als Veresterungs-/Etherbildungsmittel
verwendet. Das Veresterungs-/Etherbildungsmittel wird normalerweise in einer Menge
von etwa 0.1 bis etwa 20 mol, vorzugsweise etwa 3 bis etwa 10 mol, bezogen auf 1 mol
der Verbindung [VIII], verwendet. Bei Verwendung des Veresterungs-/Ether
bildungsmittels wird die Veresterung/Etherbildung normalerweise unter Umsetzung der
Verbindung [VIII] mit dem Veresterungs-/Etherbildungsmittel in Gegenwart einer Base
durchgeführt. Als Base werden anorganische Basen (z. B. Natriumcarbonat,
Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid) oder
organische Basen (z. B. Triethylamin, Tributylamin oder Pyridin) verwendet. Die Base
wird normalerweise in einer Menge von etwa 1 bis etwa 100 mol, vorzugsweise etwa 3
bis etwa 20 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung [VIII], verwendet. Die Reaktion
wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele des
Lösungsmittels schließen Lösungsmittel, die gegenüber der Reaktion inaktiv sind, zum
Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe, Kohlenwasserstoffhalogenide, Ketone, Ester
oder Gemische davon ein, die die gleichen wie vorstehend beschrieben sind. Wenn die
Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird, wird das Lösungsmittel
normalerweise in einer Menge von etwa 1- bis etwa 50-fach, vorzugsweise etwa 1- bis
etwa 10-fach das Gewicht, bezogen auf die Verbindung [VIII], verwendet.
Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise etwa -50 bis etwa 100°C, vor
zugsweise etwa -20 bis etwa 60°C. Ein Verschwinden der Verbindung [VIII] oder eine
Beendigung der Abnahme der Verbindung [VIII] kann als Vervollständigung der Reakti
on angesehen werden.
Nach vollständiger Reaktion kann eine Verbindung [Ia] durch Konzentrieren der
Reaktionslösung, Gießen der konzentrierten Lösung in Wasser und dann Abtrennen der
organischen Schicht erhalten werden. Die Verbindung [Ia] kann auch durch Extrahieren
mit dem gleichen Extraktionslösungsmittel wie vorstehend beschrieben, Verteilen und
Konzentrieren der organischen Schicht erhalten werden. Falls erforderlich, kann die
Verbindung [Ia] auch durch Umkristallisation oder Säulenchromatografie weiter
gereinigt werden.
Die Verbindung [Ib] ist eine Verbindung [I], in der n 1, 2 oder 3 ist. Die Ver
bindung [Ib] kann durch Halogenierung der Verbindung [Ia] hergestellt werden.
Die Halogenierung wird unter Umsetzung der Verbindung [Ia] mit einem Halo
genierungsmittel durchgeführt. Als Halogenierungsmittel werden zum Beispiel ein auf
Halogen basierendes anorganisches saueres Salz (z. B. Natriumchlorat, Natriumchlorit,
Natriumhypochlorit, Kaliumchlorat oder Kaliumhypochlorit), Chlor, Brom, ein N-
Halogensuccinimid, wie N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid, 1,3-Dibrom-5,5-
dimethylhydantoin oder 5-Brom-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion verwendet. Das
Halogenierungsmittel wird normalerweise in einer Menge von etwa 0.5 bis etwa 100
mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 20 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung [Ia],
verwendet.
Die Halogenierung wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels
durchgeführt. Beispiele des Lösungsmittels schließen Lösungsmittel, die gegenüber der
Reaktion inaktiv sind, zum Beispiel Kohlenwasserstoffhalogenide, die die gleichen wie
vorstehend beschrieben sind, Nitrile (z. B. Acetonitril oder Propionitril), organische
Säuren (z. B. Essigsäure oder Propionsäure), Wasser oder Gemische davon ein. Wenn
die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird, wird das
Lösungsmittel in einer Menge von etwa 1- bis etwa 50-fach, vorzugsweise etwa 1- bis
etwa 10-fach das Gewicht, bezogen auf die Verbindung [Ia], verwendet.
Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise etwa -50 bis etwa 100°C, vor
zugsweise etwa -20 bis etwa 60°C. Ein Verschwinden der Verbindung [Ia] oder eine Be
endigung der Abnahme der Verbindung [Ia] kann als Vervollständigung der Reaktion
angesehen werden.
Nach vollständiger Reaktion kann eine Verbindung [Ib] zum Beispiel durch Inak
tivieren des restlichen Halogenierungsmittels mit z. B. Natriumthiosulfat, Hydrochinon
oder Natriumsulfat, Konzentrieren der Reaktionslösung, Eingießen der konzentrierten
Lösung in Wasser und dann Abtrennen der organischen Schicht erhalten werden. Die
Verbindung [Ib] kann auch durch Extraktion der Reaktionslösung mit dem gleichen
Extraktionslösungsmittel wie vorstehend beschrieben, Verteilen und Konzentrieren der
organischen Schicht erhalten werden. Falls erforderlich, kann die Verbindung [Ib] auch
durch Umkristallisation oder Säulenchromatografie weiter gereinigt werden.
Wie vorstehend beschrieben sind das erfindungsgemäße neue N-Acyl-DOPA-De
rivat [I] und Oxazoline [IV] äußerst wichtig als Zwischenprodukt von Threo-DOPS [III]
als Arzneistoff. Die erfindungsgemäßen Oxazoline [IV] können aus dem N-Acyl-DOPA-
Derivat [I] mit einem Schritt gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung herge
stellt werden. Das Threo-DOPS [III] kann aus den erfindungsgemäßen Oxazolinen [IV]
über wenige Stufen, wie zwei oder drei Stufen, hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung weiter im
einzelnen, sind aber nicht als Einschränkung ihres Bereichs aufzufassen.
Zu einer Lösung von Natriumhydroxid (85.0 g, 2.13 mol) und Wasser (500 g)
wurde L-DOPA ((2S-2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propansäure) (100 g, 0.51 mol)
bei -10 bis 0°C unter Rühren gegeben. Dann wurde Benzoylchlorid (71.3 g, 0.51 mol)
innerhalb 3 Stunden bei der gleichen Temperatur zugetropft und das Gemisch 6 Stunden
auf Raumtemperatur (etwa 25°C) erwärmt.
Dann wurde 1 n Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts auf 1.0 zugegeben und
die freigesetzte organische Substanz mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische
Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsul
fat getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 145.0 g (0.48
mol, Ausbeute: 95%) (2S)-2-Benzoylamino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propansäure erhal
ten wurden.
¹H-NMR (δ): 3.00 (dd, 1H, J=8.6 Hz, 13.9 Hz), 3.18 (dd, 1H, J=5.1 Hz, 13.9 Hz),
4.79 (dd, 1H, J=5.1 Hz, 8.6 Hz), 4.88 (brs, 4H), 6.57-6.61 (m, 1H), 6.67-6.73 (m, 2H),
7.38-7.54 (m, 3H), 7.71-7.82 (m, 2H).
Zu einer Lösung von (2S)-2-Benzoylamino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propionsäure
(93.9 g, 0.315 mol) und Methanol (400 ml) wurde unter Rühren Thionylchlorid (74.2 g,
0.624 mol) getropft. Nach einer Stunde Rühren bei der gleichen Temperatur wurde das
Gemisch für 12 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt.
Dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert, um
das restliche Thionylchlorid und Methanol abzudestillieren. Nachdem der Rückstand
unter Zugabe von Wasser und Essigsäureethylester extrahiert worden war, wurde die or
ganische Schicht mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesium
sulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 97.2 g (0.308
mol, Ausbeute: 99%) (2S)-2-Benzoylamino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propionsäureme
thylester erhalten wurden.
¹H-NMR (δ): 2.97-3.05 (m, 1H), 3.06-3.14 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.92-5.00 (m, 1H),
6.40-6.50 (m, 1H), 6.67-6.84 (m, 3H), 6.97 (brs, 2H), 7.26-7.47 (m, 3H), 7.63-7.67 (m, 2H).
Ein Gemisch aus (2S)-2-Benzoylamino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propionsäureme
thylester (3.15 g, 10.0 mmol), Methyljodid (2.98 g, 21.0 mmol), Kaliumcarbonat (2.9 g,
21.0 mmol) und Aceton (20 ml) wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck
konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie behandelt, wobei
3.38 g (9.9 mmol, Ausbeute: 99%) (2S)-2-Benzoylamino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pro
pionsäuremethylester erhalten wurden.
¹H-NMR (δ): 3.11-3.29 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.00-5.09
(m, 1H), 6.63-6.83 (m, 4H), 7.38-7.53 (m, 3H), 7.66-7.75 (m, 2H).
Wie bei Beispiel 1(3) beschrieben, außer daß Benzylbromid (3.59 g, 21.0 mmol)
statt Methyljodid verwendet wurde, wurden 4.76 g (20.2 mmol, Ausbeute: 96%) (2S)-
2-Benzoylamino-3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)propionsäuremethylester erhalten.
FD-MS: 495.
¹H-NMR (δ): 3.05 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.95 (m, 1H), 5.05-5.11 (m, 4H), 6.53 (dd,
1H, J=2.0 Hz, 8.2 Hz), 6.70-7.81 (m, 3H), 7.24-7.50 (m, 13H), 7.65 (m, 2H).
Wie bei Beispiel 1(3) beschrieben, außer daß Methylenjodid (2.68 g, 10.0 mmol)
statt Methyljodid verwendet wurde, wurden 1.93 g (5.90 mmol, Ausbeute: 59%) (2S)-
2-Benzoylamino-3-(3,4-methylendioxyphenyl)propionsäuremethylester erhalten.
¹H-NMR (δ): 3.08-3.24 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.99-5.07 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 6.55-
6.73 (m, 4H), 7.38-7.49 (m, 3H), 7.72-7.77 (m, 2H).
Zu einer Lösung von (2S)-2-Benzoylamino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propion
säuremethylester (3.23 g, 10.2 mmol), p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (195 mg, 1.03
mmol) und Chloroform (100 ml) wurde innerhalb 30 Minuten bei Raumtemperatur 2-
Methoxypropen (886 mg, 12.3 mmol) getropft. Die Lösung wurde auf 40°C erwärmt
und 8 Stunden bei der gleichen Temperatur (40°C) gerührt.
Nachdem das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert worden
war, wurde der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst und die entstandene Lösung in
der Reihenfolge mit einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser
und gesättigter Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein
Rohprodukt erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde durch Kieselgelchromatografie be
handelt, wobei 3.10 g (Ausbeute: 85%) (2S)-2-Benzoylamino-3-[3,4-(dimethylendi
oxy)phenyl]propionsäuremethylester erhalten wurden.
¹H-NMR (δ): 1.65 (s, 6H), 3.08-3.23 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.98-5.04 (m, 1H), 6.51-
6.66 (m, 4H), 7.38-7.53 (m, 3H), 7.71-7.76 (m, 2H)
Wie bei Beispiel 1(3) beschrieben, außer daß (2S)-2-Benzoylamino-3-(3,4-dihy
droxyphenyl)propionsäure (1.53 g, 5.1 mmol) statt (2S)-2-Benzoylamino-3-(3,4-
dihydroxyphenyl)propionsäuremethylester verwendet wurde und Benzylbromid (3.59 g,
21.0 mmol) statt Methyljodid verwendet wurde, wurden 2.85 g (5.0 mmol, Ausbeute:
98%) (2S)-2-Benzoxylamino-3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)propionsäurebenzyleste-r erhalten.
FD-MS: 571.
¹H-NMR (δ): 3.10 (m, 2H), 4.96 (m, 1H), 5.04-5.10 (m, 6H), 6.54 (dd, 1H, J=2.0 Hz,
8.2 Hz), 6.77-7.70 (m, 23H).
Zu einer Lösung von (2S)-2-Benzoylamino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propionsäure
(5.00 g, 15.9 mmol) und Chloroform (50 ml) wurde bei -10 bis 0°C unter Rühren
Thionylchlorid (2.26 g, 19.0 mmol) getropft. Nach 30 Minuten Rühren bei der gleichen
Temperatur wurde Benzylalkohol (2.06 g, 19.1 mmol) bei der gleichen Temperatur zu
getropft. Nach einer Stunde Rühren bei der gleichen Temperatur wurde das Gemisch für
12 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt.
Dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert.
Nachdem der Rückstand unter Zugabe von Wasser und Essigsäureethylester extrahiert
worden war, wurde die organische Schicht mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzen
triert, wobei 5.90 g (15.1 mmol, Ausbeute: 95%) (2S)-2-Benzoylamino-3-(3,4-dihy
droxyphenyl)propionsäurebenzylester erhalten wurden.
¹H-NMR (δ): 3.10 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 5.04-5.10 (m, 1H), 6.70-7.68 (m, 16H).
Wie bei Beispiel 1(3) beschrieben, außer daß (2S)-2-Benzoylamino-3-(3,4-dihy
droxyphenyl)propionsäurebenzylester (3.91 g, 10.0 mmol) statt (2S)-2-Benzoylamino-3-
(3,4-dihydroxyphenyl)propionsäuremethylester verwendet wurde und Benzylbromid
(3.59 g, 21.0 mmol) statt Methyljodid verwendet wurde, wurden 5.6 g (9.8 mmol,
Ausbeute: 98%) (2S)-2-Benzoylamino-3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)propionsäurebenzyl
ester erhalten.
Wie bei Beispiel 1 beschrieben, außer daß Essigsäurechlorid (40.0 g, 0.51 mol)
statt Benzoylchlorid verwendet wurde, wurden 87.5 g (0.31 mmol, Gesamtausbeute: 61%)
(2S)-2-Acetylamino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionsäuremethylester erhalten.
¹H-NMR (δ): 1.98 (s, 3H), 3.10-3.29 (m 2H), 3.74 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.85 (s, 8H),
4.80-4.91 (m, 1H), 6.65-6.88 (m, 4H).
Zu einer Lösung einer Essigsäure-Acetonitril (1:1)-Lösung (100 ml) und (2S)-2-
Benzoylamino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionsäuremethylester (2.0 g, 5.82 mmol)
wurde eine wäßrige 10%ige Natriumhypochloridlösung (4.96 g, 6.66 mmol) unter Eis
kühlung unter Rühren innerhalb einer Stunde getropft und dann das Gemisch kontinuier
lich eine Stunde gerührt.
Eine wäßrige Natriumthiosulfatlösung wurde zugegeben, um das restliche Natri
umhypochlorit zu desaktivieren und das Gemisch unter vermindertem Druck konzen
triert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie behandelt, wobei 1.58 g
(4.18 mmol, Ausbeute: 72%) (2S)-2-Benzoylamino-3-(2-chlor-4,5-dimethoxyphenyl)
propionsäuremethoxyester erhalten wurden.
¹H-NMR (δ): 3.24-3.43 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.00-5.08
(m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.72-6.82 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.38-7.53 (m, 3H), 7.73-7.76 (m,
2H).
Wie bei Beispiel 8 beschrieben, außer daß (2S)-2-Benzoylamino-3-[3,4-(di
methylmethylendioxy)phenyl]propionsäuremethylester (2.07 g, 5.82 mmol) statt (2S)-2-
Benzoylamino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionsäuremethylester verwendet wurde, wur
den 1.95 g (5.00 mmol, Ausbeute: 86%) (2S)-2-Benzoylamino-3-[2-chlor-4,5-(dime
thylmethylendioxy)phenyl]propionsäuremethylester erhalten.
¹H-NMR (δ): 1.64 (s, 6H), 3.17-3.35 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.95-5.05 (m, 1H), 6.61
(s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.76 (brs. 1H), 7.38-7.53 (m, 3H), 7.73-7.77 (m, 2H).
Wie bei Beispiel 8 beschrieben, außer daß (2S)-2-Acetylamino-3-(3,4-dimethoxy
phenyl)propionsäuremethylester (1.64 g, 5.82 mmol) statt (2S)-2-Benzoylamino-3-(3,4-
dimethoxyphenyl)propionsäuremethylester verwendet wurde, wurden 1.29 g (4.07
mmol, Ausbeute: 70%) (2S)-2-Acetylamino-3-(2-chlor-4,5-dimethoxyphenyl)propion
säuremethylester erhalten.
¹H-NMR (δ): 1.99 (s, 3H), 3.10-3.29 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.86 (s, 3H),
4.83-4.91 (m, 1H), 6.10-6.19 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.84 (s. 1H).
Wie bei Beispiel 8 beschrieben, außer daß (2S)-2-Benzoylamino-3-(3,4-methy
lendioxyphenyl)propionsäuremethylester (1.91 g, 5.82 mmol) statt (2S)-2-
Benzoylamino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionsäuremethylester verwendet wurde,
wurden 1.64 g (4.54 mmol, Ausbeute: 78%) (2S)-2-Benzoylamino-3-(2-chlor-4,5-
methylendioxyphenyl)propionsäuremethylester erhalten.
¹H-NMR (δ): 3.24-3.44 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.02-5.10 (m, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.70
(s, 1H), 6.73-6.83 (m, 1H), 6.84 (s. 1H), 7.38-7.49 (m, 3H), 7.73-7.77 (m, 2H)
Zu einer Lösung von (2S)-2-Benzoylamino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propion
säuremethylester (100 mg, 0.291 mmol) und Tetrachlorkohlenstoff (10 ml) wurde N-
Bromsuccinimid (52 mg, 0.29 mmol) gegeben und weiter 2,2′-Azobis(2,4-dimethylvale
ronitril) (7 mg, 0.028 mmol) unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch
wurde auf 70°C erhitzt und dann 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt.
Nach Abkühlen auf Raumtemperatur, wurde das Reaktionsgemisch unter vermin
dertem Druck konzentriert und der Rückstand unter Zugabe von Wasser und Essigsäure
ethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewa
schen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck
konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie behandelt, wobei
24.8 mg (0.073 mol, Ausbeute: 25%) (4S,5R)-5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-phenyl-2-
oxazolin-4-carbonsäuremethylester erhalten wurden.
¹H-NMR (δ): 3.85 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.84 (d, 1H, J=7.6 Hz), 5.84 (d,
1H, J=7.6 Hz), 6.81-7.06 (m, 3H), 7.41-7.54 (m, 3H), 8.04-8.08 (m, 2H).
Wie bei Beispiel 12 beschrieben, außer daß (2S)-2-Benzoylamino-3-(2-chlor-4,5-
dimethoxyphenyl)propansäuremethylester (110 mg, 0.291 mmol) statt (2S)-2-Benzoyl
amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propansäuremethylester verwendet wurde, wurden 81
mg (0.25 mmol, Ausbeute: 74%) (4S,5R)-5-(2-Chlor-4,5-dimethoxyphenyl)-2-phenyl-
2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester erhalten.
¹H-NMR (δ): 3.79 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.78 (d, 1H, J=6.9 Hz), 6.22 (d,
1H, J=6.9 Hz), 6.83 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.42-7.58 (m, 3H), 8.05-8.09 (m, 2H).
Wie bei Beispiel 13 beschrieben, außer daß 2,2′-Azobis(4-methoxy-2,4-dimethyl
valeronitril) (8.6 mg, 0.028 mmol) statt 2,2′-Azobis(2,4-dimethylvaleronitril) verwendet
wurde und die Reaktionstemperatur auf 40°C eingestellt wurde, wurden 94 mg (0.25
mmol, Ausbeute: 86%) (4S,5R)-5-(2-Chlor-4,5-dimethoxyphenyl)-2-phenyl-2-oxazolin-
4-carbonsäuremethylester erhalten.
Wie bei Beispiel 14 beschrieben, außer daß die Verbindung [I] in Tabelle 1 statt
(2S)-2-Benzoylamino-3-(2-chlor-4,5-dimethoxyphenyi)propionsäuremethy-lester verwen
det wurde, wurden die Oxazoline [IV] in Tabelle 1 erhalten.
¹H-NMR (δ) Daten von (4S,5R)-5-[3,4-(Dimethylmethylendioxy)phenyl]-2-
phenyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester:
1.64 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.70 (d, 1H, J=6.3 Hz), 6.19 (d, 1H, J=6.3 Hz), 6.70-7.00 (m, 3H), 7.41-7.61 (m, 3H), 8.00-8.09 (m, 2H).
1.64 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.70 (d, 1H, J=6.3 Hz), 6.19 (d, 1H, J=6.3 Hz), 6.70-7.00 (m, 3H), 7.41-7.61 (m, 3H), 8.00-8.09 (m, 2H).
¹H-NMR (δ) Daten von (4S,5R)-5-[2-Chlor-4,5-(dimethylmethylendioxy)phe
nyl]-2-phenyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester: 1.64 (s, 3H), 1.65 (s,
3H), 3.84 (s, 3H), 4.72 (d, 1H, J=6.6 Hz), 6.21 (d, 1H, J=6.6 Hz), 6.71 (s, 1H), 6.78 (s, 1H),
7.41-7.60 (m, 3H), 8.00-8.08 (m, 2H).
¹H-NMR (δ) Daten von (4S,5R)-5-(2-Chlor-4,5-dimethoxyphenyl)-2-methyl-2-
oxazolin-4-carbonsäuremethylester: 2.16 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.89 (s, 3H),
4.56 (d, 1H, J=7.2 Hz), 6.00 (d, 1H, J=7.2 Hz), 6.76 (s, 1H), 6.88 (s, 1H).
¹H-NMR (δ) Daten von (4S,5R)-5-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-phenyl-2-oxa
zolin-4-carbonsäuremethylester:
3.86 (s, 3H), 4.69 (d, 1H, J=6.3 Hz), 5.97 (s, 2H), 6.19 (d, 1H, J=6.3 Hz), 6.80-7.10 (m, 3H), 7.42-7.58 (m, 3H), 8.04-8.09 (m, 2H)
3.86 (s, 3H), 4.69 (d, 1H, J=6.3 Hz), 5.97 (s, 2H), 6.19 (d, 1H, J=6.3 Hz), 6.80-7.10 (m, 3H), 7.42-7.58 (m, 3H), 8.04-8.09 (m, 2H)
¹H-NMR (δ) Daten von (4S,5R)-5-(2-Chlor-4,5-methylendioxyphenyl)-2-
phenyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester:
3.85 (s, 3H), 4.71 (d, 1H, J=6.6 Hz), 5.98 (s, 2H), 6.21(d, 1H, J=6.6 Hz), 6.81 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.42-7.58 (m, 3H), 8.04-8.08 (m, 2H).
3.85 (s, 3H), 4.71 (d, 1H, J=6.6 Hz), 5.98 (s, 2H), 6.21(d, 1H, J=6.6 Hz), 6.81 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.42-7.58 (m, 3H), 8.04-8.08 (m, 2H).
Ein Gemisch aus (2S)-2-Benzoylamino-3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)propionsäure
methylester (1.98 g, 4.00 mmol), Kupfersulfat (0.13 g, 0.82 mmol), Ammoniumpersul
fat (1.83 g, 8.02 mmol), Acetonitril (60 g) und Wasser (60 g) wurde 2 Stunden bei
60°C gerührt.
Dann wurde der niedrigsiedende Bestandteil abdestilliert und nach Extrahieren
mit Essigsäureethylester (100 ml) wurde die organische Schicht mit gesättigter Salz
lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie behandelt, wo
bei 1.3 g (2.6 mmol, Ausbeute: 66%) (4S,5R)-5-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-2-phenyl-2-
oxazolin-4-carbonsäuremethylester erhalten wurden.
FD-MS: 493.
¹H-NMR (δ): 3.79 (s, 3H), 4.78 (d, 1H, J=6.9 Hz), 5.08-5.21 (m, 4H), 6.22 (d, 1H,
J=6.9 Hz), 6.92-7.55 (m, 16H), 8.05-8.09 (m, 2H).
Zu einem Gemisch aus (2S)-2-Benzoylamino-3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)propion
säurebenzylester (2.29 g, 4.00 mmol), Kupferacetat-Monohydrat (8 mg, 0.04 mmol)
und Aceton (30 g) wurde innerhalb 0.5 Stunden eine Lösung von Ammoniumcer(IV)
nitrat (5.92 g, 10.8 mmol) und Wasser (25 g) gegeben und dann das Gemisch 8 Stunden
bei der gleichen Temperatur gerührt.
Nachdem Hydrochinon (0.18 g) und eine wäßrige 10%ige Natriumhydroxidlö
sung (4.3 g) zugegeben worden waren, wurde der niedrigsiedende Bestandteil abdestil
liert. Nachdem Essigsäureethylester (50 ml) zur entstandenen Aufschlämmung gegeben
worden war, wurde 10%ige Salzsäure zugegeben, um ein anorganisches Salz zu lösen,
und danach wurde ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter
Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie
behandelt, wobei 1.71 g (3.00 mmol, Ausbeute: 75%) (4S,5R)-5-(3,4-
Dibenzyloxyphenyl)-2-phenyl-2-oxazolin-4-carbonsäurebenzylester erhalten wurden.
FD-MS: 569.
¹H-NMR (δ): 4.75 (d, 1H, J=6.9 Hz), 5.05-5.31 (m, 6H), 6.23 (d, 1H, J=6.9 Hz),
6.83-7.52 (m, 21H), 8.03-8.10 (m, 2H).
Wie bei Beispiel 21 beschrieben, außer daß (2S)-2-Benzoylamino-3-(3,4-dimeth
oxyphenyl)propionsäuremethylester (1.68 g, 4.89 mmol) statt (2S)-2-Benzoylamino-3-
(3,4-dibenzyloxyphenyl)propionsäurebenzylester verwendet wurde, wurden 0.97 g (2.8
mmol, Ausbeute: 58%) (4S ,5R)-5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-phenyl-2-oxazolin-4-car
bonsäuremethylester erhalten.
¹H-NMR (δ): 3.85 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.84 (d, 1H, J=7.6 Hz), 5.84 (d,
1H, J=7.6 Hz), 6.81-7.06 (m, 3H), 7.41-7.54 (m, 3H), 8.04-8.08 (m, 2H).
Wie bei Beispiel 21 beschrieben, außer daß (2S)-2-Benzoylamino-3-(2-chlor-4,5-
dimethoxyphenyl)propionsäuremethylester (1.85 g, 4.90 mmol) statt (2S)-2-Benzoyl
amino-3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)propionsäurebenzylester verwendet wurde, wurden
1.46 g (3.89 mmol, Ausbeute: 79%) (4S,5R)-5-(2-Chlor-4,5-dimethoxyphenyl)-2-phe
nyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester erhalten.
¹H-NMR (δ): 3.79 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.78 (d, 1H, J=6.9 Hz), 6.22 (d,
1H, J=6.9 Hz), 6.83 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.42-7.58 (m, 3H), 8.05-8.09 (m, 2H).
(4S,5R)-5-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-2-phenyl-2-oxazolin-4-carbonsäurem-ethyl
ester (987 mg, 2.00 mmol) wurde unter Rühren zu 1 n Salzsäure (20 ml) gegeben und
das Gemisch 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur
wurde das Reaktionsgemisch mit 1 n Natriumhydroxid neutralisiert, und die ausgefalle
nen Kristalle wurden filtriert, wobei 637 mg (1.63 mmol, Ausbeute: 81%) L-Threo-3-
(3,4-dibenzyloxyphenyl)serin erhalten wurden.
Ein Gemisch aus L-Threo-3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)serin (597 mg, 1.52 mmol),
5%igem Palladium auf Aktivkohle (10 mg), Isopropanol (5 g) und wäßriger 5%iger
Essigsäure wurde 15 Stunden unter Atmosphärendruck bei Raumtemperatur mit Wasser
stoff reduziert. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 1 n Salzsäure auf pH-Wert 1 ein
gestellt und filtriert. Nachdem das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert und
mit 1 n Natriumhydroxid neutralisiert worden war, wurden die ausgefallenen Kristalle
filtriert, wobei 291 mg (1.36 mmol, Ausbeute: 91%) L-Threo-DOPS erhalten wurden.
Schmelzpunkt des L-Threo-DOPS: 223°C
Optische Drehung: [└]D²⁰ -37.2 (c = 1, 1 n Salzsäure)
Ein Gemisch aus (4S,5R)-5-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-2-phenyl-2-oxazolin-4-car
bonsäuremethylester (494 mg, 1.00 mmol), 5%igem Palladium auf Aktivkohle (64 mg)
und Isopropanol (5 g) wurde 15 Stunden unter Atmosphärendruck bei Raumtemperatur
mit Wasserstoff reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und dann das Filtrat
unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromato
grafie behandelt, wobei 263 mg (0.84 mmol, Ausbeute: 84%) (4S,5R)-5-(3,4-dihy
droxyphenyl)-2-phenyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester erhalten wurden.
(4S,5R)-5-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-phenyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremet-hylester
(157 mg, 0.50 mmol) wurde unter Rühren zu 1 n Salzsäure (5 ml) gegeben und das Ge
misch 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde
das Reaktionsgemisch mit Ether gewaschen und mit 1 n Natriumhydroxid neutralisiert,
und dann wurden die ausgefallenen Kristalle filtriert, wobei 76 mg (0.36 mmol, Aus
beute: 71%) L-Threo-DOPS erhalten wurden.
(4S,5R)-5-[3,4-Dimethylmethylendioxy)phenyl]-2-phenyl-2-oxazolin-4-c-arbon
säuremethylester (500 mg, 1.41 mmol) wurde unter Rühren bei Raumtempertur zu 2 n
Salzsäure (10 ml) gegeben und das Gemisch 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach
Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck
konzentriert und mit wäßriger 1 n Natriumhydroxidlösung neutralisiert, und dann
wurden die ausgefallenen Kristalle filtriert, wobei 265 mg (1.24 mmol, Ausbeute: 88%)
L-Threo-DOPS erhalten wurden.
Claims (22)
1. Verfahren zur Herstellung von racemischem oder optisch aktivem Threo-3-(3,4-
dihydroxyphenyl)serin der Formel [III]:
wobei * die nachstehend angegebene Bedeutung hat, umfassend die Umsetzung
eines racemischen oder optisch aktiven N-Acyl-3,4-dihydroxyphenyl
alaninderivats der Formel [I]:
in der R¹ und R² unabhängig voneinander eine Schutzgruppe einer
Hydroxylgruppe bedeuten, R³ eine Schutzgruppe einer Carboxylgruppe ist, R⁴
ein Alkylrest, der einen Substituenten aufweisen kann, oder eine Phenylgruppe
ist, die einen Substituenten aufweisen kann; X ein Halogenatom ist; n 0, 1, 2
oder 3 ist, und das mit dem Symbol * markierte Kohlenstoffatom ein
asymmetrisches Kohlenstoffatom ist, mit einem Halogenradikalerzeuger, einem
Cer(IV)-Salz in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kupferkatalysators, oder
einem Persulfatsalz in Gegenwart eines Kupferkatalysators, wobei racemische
oder optisch aktive Oxazoline der Formel [IV] gebildet werden:
in der R¹, R², R³, R⁴, X, n und * die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
und dann Durchführen einer Öffnung des Oxazolinrings der Oxazoline und Ab
spaltung von R¹, R² und R³ und ferner Abspaltung von X, wenn n 1 bis 3 ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Halogenradikalerzeuger ausgewählt ist
aus N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, molekularem Brom, molekularem
Chlor, 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin und 5-Brom-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-
4,6-dion.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Halogenradikalerzeuger in einer Menge
von etwa 1 bis etwa 10 mol, bezogen auf 1 mol des N-Acyl-3,4-dihydroxyphe
nylalaninderivats [I], verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Umsetzung mit dem
Halogenradikalerzeuger in Gegenwart eines Radikalbildners stattfindet.
5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei der Radikalbildner aus einer organischen
Azoverbindung und einem organischen Peroxid ausgewählt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Cer(IV)-Salz aus Ammoniumcer(IV)-ni
trat, Cer(IV)-hydroxid und Ammoniumcer(IV)-sulfat ausgewählt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Cer(IV)-Salz in einer Menge von etwa 1
bis etwa 6 mol, bezogen auf 1 mol des N-Acyl-3,4-dihydroxyphenylalaninderi
vats [I], verwendet wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Cer(IV)-Salz in Gegenwart eines Kupfer
katalysators umgesetzt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei der Kupferkatalysator aus Kupfer(I)-chlorid,
Kupfer(II)-chlorid, Kupferacetat, Kupfersulfat und Kupfer(II)-hydroxid ausge
wählt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Persulfatsalz aus Natriumpersulfat, Kali
umpersulfat und Ammoniumpersulfat ausgewählt wird und der Kupferkatalysator
aus Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(II)-chlorid, Kupferacetat, Kupfersulfat und
Kupfer(II)-hydroxid ausgewählt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Persulfatsalz in einer Menge von etwa 1
bis etwa 6 mol, bezogen auf 1 mol des N-Acyl-3,4-dihydroxyphenylalaninderi
vats [I], verwendet wird.
12. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Kupferkatalysator aus Kupfer(I)-chlorid,
Kupfer(II)-chlorid, Kupferacetat, Kupfersulfat und Kupfer(II)-hydroxid ausge
wählt wird.
13. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Kupferkatalysator in einer Menge von
etwa 0.1 bis etwa 100 Mol-%, bezogen auf das N-Acyl-3,4-dihydroxyphenylala
ninderivat [I], verwendet wird.
14. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R¹ und R² unabhängig voneinander einen
Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 11
Kohlenstoffatomen oder eine Allylgruppe bedeuten, oder R¹ und R² zusammen
eine Methylengruppe bedeuten können, die mit einem Alkylrest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen, einen Alkylenrest mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen oder einen
Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, R³ ein Alkylrest
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Aralkylrest mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen,
eine Allylgruppe oder ein Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, R⁴ ein
Niederalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Niederalkylhalogenidrest, ein
niederalkoxylierter Niederalkylrest, eine Phenylgruppe, ein Niederalkoxy
phenylrest, ein Phenylhalogenidrest, ein niederalkylierter Phenylrest oder eine
nitrierte Phenylgruppe ist und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist.
15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei R¹ und R² unabhängig voneinander einen
Aralkylrest mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine Allylgruppe bedeuten, oder
R¹ und R² zusammen eine Methylengruppe bedeuten können, die mit einem
Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Alkylenrest mit 4 oder 5
Kohlenstoffatomen oder einem Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen
substituiert sein kann.
16. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Öffnung des Oxazolinrings unter Behand
lung mit einer Säure durchgeführt wird.
17. Verfahren nach Anspruch 16, wobei die Säure aus Salzsäure, Schwefelsäure,
Salpetersäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure
ausgewählt wird.
18. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Abspaltung von R¹, R² und R³ durch
Behandlung mit einer Lewissäure, Hydrogenolyse in Gegenwart eines
Edelmetallkatalysators, Behandlung mit Palladium in Gegenwart eines p-
Toluolsulfonsäurekatalysators oder Hydrolyse unter saueren Bedingungen,
durchgeführt wird.
19. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Abspaltung von X, wenn n 1, 2 oder 3
ist, durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchgeführt
wird.
20. Verfahren zur Herstellung racemischer oder optisch aktiver Oxazoline der Formel [IV]:
wobei R¹, R², R³, R⁴, X, n und * die nachstehend angegebene Bedeutung haben,
umfassend die Umsetzung eines racemischen oder optisch aktiven N-Acyl-
3,4-dihydroxyphenylalaninderivats der Formel [I]
wobei R¹ und R² unabhängig voneinander eine Schutzgruppe einer
Hydroxylgruppe bedeuten, R³ eine Schutzgruppe einer Carboxylgruppe ist, R⁴
ein Alkylrest, der einen Substituenten aufweisen kann, oder eine Phenylgruppe
ist, die einen Substituenten aufweisen kann; X ein Halogenatom ist; n 0, 1, 2
oder 3 ist, und das mit dem Symbol * markierte Kohlenstoffatom ein
asymmetrisches Kohlenstoffatom ist, mit einem Halogenradikalerzeuger, einem
Cer(IV)-Salz in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kupferkatalysators, oder
einem Persulfatsalz in Gegenwart eines Kupferkatalysators.
21. Racemische oder optisch aktive Oxazoline der Formel [IV]:
in der R¹ und R² unabhängig voneinander eine Schutzgruppe einer
Hydroxylgruppe bedeuten, R³ eine Schutzgruppe einer Carboxylgruppe ist, R⁴
ein Alkylrest, der einen Substituenten aufweisen kann, oder eine Phenylgruppe
ist, die einen Substituenten aufweisen kann; X ein Halogenatom ist; n 0, 1, 2
oder 3 ist, und das mit dem Symbol * markierte Kohlenstoffatom ein
asymmetrisches Kohlenstoffatom ist.
22. Racemisches oder optisch aktives N-Acyl-3,4-dihydroxyphenylalaninderivat der
Formel [I]:
in der X ein Halogenatom ist, n 0, 1, 2 oder 3 ist, R¹ und R² unabhängig
voneinander einen Alkyl- oder Aralkylrest oder eine Allylgruppe bedeuten, wenn
n 1, 2 oder 3 ist, oder R¹ und R² zusammen eine Methylengruppe bedeuten
können, die einen Substituenten aufweisen kann, und R¹ und R² unabhängig
voneinander einen Aralkylrest oder eine Allylgruppe bedeuten, wenn n 0 ist, oder
R¹ und R² zusammen eine Methylengruppe bedeuten können, die einen
Substituenten aufweisen kann, R³ eine Schutzgruppe einer Carbonsäure ist, R⁴
ein Alkylrest, der einen Substituenten aufweisen kann, oder eine Phenylgruppe
ist, die einen Substituenten aufweisen kann, und das mit dem Symbol * markierte
Kohlenstoffatom ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ist.
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