JPH0931038A - オキサゾリン類、その製造法およびそれを用いるスレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル） セリンの製造法 - Google Patents
オキサゾリン類、その製造法およびそれを用いるスレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル） セリンの製造法Info
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- JPH0931038A JPH0931038A JP8123562A JP12356296A JPH0931038A JP H0931038 A JPH0931038 A JP H0931038A JP 8123562 A JP8123562 A JP 8123562A JP 12356296 A JP12356296 A JP 12356296A JP H0931038 A JPH0931038 A JP H0931038A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】スレオ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル) セリン
の製造法を提供すること。 【解決手段】化合物（１）（Ｒ1 、Ｒ2 は、水酸基の保
護基を、Ｒ3 はカルボキシル基の保護基を、Ｒ4 は置換
基を有していてもよいアルキル基、フェニル基を、Ｘは
ハロゲン、ｎは０、１、２、３）とハロゲンラジカル発
生剤を、セリウム(IV)塩を、または銅触媒の共存下に過
硫酸塩を反応させるオキサゾリン類（２）の製造法およ
びオキサゾリン類（２）を用いるスレオ-3-(3,4-ジヒド
ロキシフェニル) セリンの製造法。
の製造法を提供すること。 【解決手段】化合物（１）（Ｒ1 、Ｒ2 は、水酸基の保
護基を、Ｒ3 はカルボキシル基の保護基を、Ｒ4 は置換
基を有していてもよいアルキル基、フェニル基を、Ｘは
ハロゲン、ｎは０、１、２、３）とハロゲンラジカル発
生剤を、セリウム(IV)塩を、または銅触媒の共存下に過
硫酸塩を反応させるオキサゾリン類（２）の製造法およ
びオキサゾリン類（２）を用いるスレオ-3-(3,4-ジヒド
ロキシフェニル) セリンの製造法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、下記一般式（２）
で示されるラセミまたは光学活性オキサゾリン類、その
製造法およびそれを用いるスレオ-3-(3,4-ジヒドロキシ
フェニル) セリンの製造法に関する。
で示されるラセミまたは光学活性オキサゾリン類、その
製造法およびそれを用いるスレオ-3-(3,4-ジヒドロキシ
フェニル) セリンの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】下記
式（３）で示されるスレオ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニ
ル) セリン（以下、スレオＤＯＰＳと記す）は、循環器
系および中枢神経系に対して薬理活性を示し、末梢性起
立性低血圧症剤、抗うつ剤、パーキンソン病治療剤等と
して使用されている。スレオＤＯＰＳの製造法として
は、例えば、特開平1-228946号公報に、2-アミノ-3-(3,
4-ジヒドロキシフェニル) プロパン酸（以下、ＤＯＰＡ
と記す）から３〜４工程を経て得られるN-ブトキシカル
ボニルＤＯＰＡの誘導体（Ａ）からスレオＤＯＰＳを製
造する方法が記載されている。 上記方法では、（Ａ）のアルコキシカルボニル部を還元
してアルコールを生成させる工程、アルコールをアセチ
ル化してアセトキシ体（４）を生成させる工程、銅触媒
の存在下にアセトキシ体（４）と過硫酸カリウムを反応
させる工程を経て4-位にアセトキシメチル基を有するオ
キサゾリドン（５）が製造される。その後に、オキサゾ
リドン環が開かれ、アセトキシ基に由来するアルコール
部が酸化によりカルボキシル基に変換され、次いで保護
基およびハロゲンが脱離されて、最終生成物であるスレ
オＤＯＰＳ（３）が製造される。
式（３）で示されるスレオ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニ
ル) セリン（以下、スレオＤＯＰＳと記す）は、循環器
系および中枢神経系に対して薬理活性を示し、末梢性起
立性低血圧症剤、抗うつ剤、パーキンソン病治療剤等と
して使用されている。スレオＤＯＰＳの製造法として
は、例えば、特開平1-228946号公報に、2-アミノ-3-(3,
4-ジヒドロキシフェニル) プロパン酸（以下、ＤＯＰＡ
と記す）から３〜４工程を経て得られるN-ブトキシカル
ボニルＤＯＰＡの誘導体（Ａ）からスレオＤＯＰＳを製
造する方法が記載されている。 上記方法では、（Ａ）のアルコキシカルボニル部を還元
してアルコールを生成させる工程、アルコールをアセチ
ル化してアセトキシ体（４）を生成させる工程、銅触媒
の存在下にアセトキシ体（４）と過硫酸カリウムを反応
させる工程を経て4-位にアセトキシメチル基を有するオ
キサゾリドン（５）が製造される。その後に、オキサゾ
リドン環が開かれ、アセトキシ基に由来するアルコール
部が酸化によりカルボキシル基に変換され、次いで保護
基およびハロゲンが脱離されて、最終生成物であるスレ
オＤＯＰＳ（３）が製造される。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、スレオＤ
ＯＰＳ（３）の工業的に有利な製造法の開発について鋭
意検討し、ＤＯＰＡから３〜４工程を経て得られる下記
一般式（１）で示されるラセミまたは光学活性N-アシル
ＤＯＰＡ誘導体と、ハロゲンラジカル発生剤またはセリ
ウム(IV)塩とまたは銅触媒の存在下に過硫酸塩とを反応
させて、一段階で下記一般式（４）で示されるラセミま
たは光学活性オキサゾリン類（２）を得ることができる
ことを見出し、更にこのオキサゾリン類（２）のオキサ
ゾリン環の開環、保護基の脱離、および必要によりハロ
ゲンの脱離により、N-アシルＤＯＰＡ誘導体（１）から
わずか２〜３段階で、ラセミまたは光学活性スレオＤＯ
ＰＳ（３）を製造することができることを見出し、本発
明を完成させた。
ＯＰＳ（３）の工業的に有利な製造法の開発について鋭
意検討し、ＤＯＰＡから３〜４工程を経て得られる下記
一般式（１）で示されるラセミまたは光学活性N-アシル
ＤＯＰＡ誘導体と、ハロゲンラジカル発生剤またはセリ
ウム(IV)塩とまたは銅触媒の存在下に過硫酸塩とを反応
させて、一段階で下記一般式（４）で示されるラセミま
たは光学活性オキサゾリン類（２）を得ることができる
ことを見出し、更にこのオキサゾリン類（２）のオキサ
ゾリン環の開環、保護基の脱離、および必要によりハロ
ゲンの脱離により、N-アシルＤＯＰＡ誘導体（１）から
わずか２〜３段階で、ラセミまたは光学活性スレオＤＯ
ＰＳ（３）を製造することができることを見出し、本発
明を完成させた。
【０００４】すなわち、本発明は、一般式（１） （式中、Ｒ1 およびＲ2 は、それぞれ水酸基の保護基
を、Ｒ3 はカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ4 は置換
基を有していてもよいアルキル基または置換基を有して
いてもよいフェニル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示
し、ｎは０、１、２または３であり、＊印は不斉炭素で
あることを示す。）で示されるラセミまたは光学活性N-
アシルドーパ誘導体に、ハロゲンラジカル発生剤を、セ
リウム(IV)塩を、または銅触媒の共存下に過硫酸塩を反
応させることを特徴とする一般式（２） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｘ、ｎおよび＊印は
前記と同じ意味を有する。）で示されるラセミまたは光
学活性オキサゾリン類の製造法、かかるオキサゾリン類
のオキサゾリン環の開環、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 の脱
離、およびｎが１〜３の場合には更にＸの脱離を行うこ
とを特徴とする式（３） （式中、＊印は前記と同じ意味を有する。）で示される
ラセミまたは光学活性スレオＤＯＰＳの工業的に優れた
製造法およびラセミまたは光学活性オキサゾリン類
（２）を提供するものである。
を、Ｒ3 はカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ4 は置換
基を有していてもよいアルキル基または置換基を有して
いてもよいフェニル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示
し、ｎは０、１、２または３であり、＊印は不斉炭素で
あることを示す。）で示されるラセミまたは光学活性N-
アシルドーパ誘導体に、ハロゲンラジカル発生剤を、セ
リウム(IV)塩を、または銅触媒の共存下に過硫酸塩を反
応させることを特徴とする一般式（２） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｘ、ｎおよび＊印は
前記と同じ意味を有する。）で示されるラセミまたは光
学活性オキサゾリン類の製造法、かかるオキサゾリン類
のオキサゾリン環の開環、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 の脱
離、およびｎが１〜３の場合には更にＸの脱離を行うこ
とを特徴とする式（３） （式中、＊印は前記と同じ意味を有する。）で示される
ラセミまたは光学活性スレオＤＯＰＳの工業的に優れた
製造法およびラセミまたは光学活性オキサゾリン類
（２）を提供するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】本発明の方法における出発物質で
あるN-アシルＤＯＰＡ誘導体（１）において、Ｒ1 およ
びＲ2 は、同一または相異なる水酸基の保護基であり、
例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの炭素数１〜６のアル
キル基、ベンジル、ナフチルメチル、フェネチルなどの
炭素数７〜11のアラルキル基、アリル基などが挙げら
れ、また、Ｒ1 とＲ2 とが繋がって、例えばメチレン、
2-プロピリデン、2-ブチレン、シクロヘキシリデン、ベ
ンジリデン、ナフチルメチレンなどの、炭素数１〜３の
アルキル基、炭素数４〜５のアルキレン基、炭素数６〜
10のアリール基などで置換されていてもよいメチレン基
であってもよい。特に、アラルキル基、アリル基、置換
メチレン基などが、脱離が容易であり好ましい。Ｒ3 は
カルボキシル基の保護基であり、例えばメチル、エチ
ル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘ
キシル等の炭素数１〜６の低級アルキル基、ベンジル、
ナフチルメチル、フェネチル等の炭素数７〜11のアラル
キル基、アリル基、フェニル、トリル、ナフチル等の炭
素数６〜10のアリール基などが挙げられる。Ｒ4 は置換
基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有し
ていてもよいフェニル基であり、例えば、メチル、エチ
ル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert- ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル等の炭素数１〜６の低級アルキ
ル基、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチ
ル、フルオロメチル、トリフルオロメチル等のハロ低級
アルキル基、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキ
シプロピル等の低級アルコキシ低級アルキル基、フェニ
ル基、o-、m-、p-メトキシフェニル等の低級アルコキシ
フェニル基、o-、m-、p-クロロフェニル、o-、m-、p-ブ
ロモフェニル等のハロフェニル基、o-、m-、p-トリル等
の低級アルキルフェニル基、p-ニトロフェニル基などが
挙げられる。なお、本発明において「低級」とは、「炭
素数１〜６の」を意味する。Ｘは、ハロゲン原子であ
り、例えば塩素、臭素、ヨウ素等である。ｎが１、２ま
たは３である場合、すなわち、n-アシルＤＯＰＡ誘導体
（１）がハロゲン置換体である場合には、より優れた収
率でオキサゾリン類（２）が得られる。
あるN-アシルＤＯＰＡ誘導体（１）において、Ｒ1 およ
びＲ2 は、同一または相異なる水酸基の保護基であり、
例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの炭素数１〜６のアル
キル基、ベンジル、ナフチルメチル、フェネチルなどの
炭素数７〜11のアラルキル基、アリル基などが挙げら
れ、また、Ｒ1 とＲ2 とが繋がって、例えばメチレン、
2-プロピリデン、2-ブチレン、シクロヘキシリデン、ベ
ンジリデン、ナフチルメチレンなどの、炭素数１〜３の
アルキル基、炭素数４〜５のアルキレン基、炭素数６〜
10のアリール基などで置換されていてもよいメチレン基
であってもよい。特に、アラルキル基、アリル基、置換
メチレン基などが、脱離が容易であり好ましい。Ｒ3 は
カルボキシル基の保護基であり、例えばメチル、エチ
ル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘ
キシル等の炭素数１〜６の低級アルキル基、ベンジル、
ナフチルメチル、フェネチル等の炭素数７〜11のアラル
キル基、アリル基、フェニル、トリル、ナフチル等の炭
素数６〜10のアリール基などが挙げられる。Ｒ4 は置換
基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有し
ていてもよいフェニル基であり、例えば、メチル、エチ
ル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert- ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル等の炭素数１〜６の低級アルキ
ル基、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチ
ル、フルオロメチル、トリフルオロメチル等のハロ低級
アルキル基、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキ
シプロピル等の低級アルコキシ低級アルキル基、フェニ
ル基、o-、m-、p-メトキシフェニル等の低級アルコキシ
フェニル基、o-、m-、p-クロロフェニル、o-、m-、p-ブ
ロモフェニル等のハロフェニル基、o-、m-、p-トリル等
の低級アルキルフェニル基、p-ニトロフェニル基などが
挙げられる。なお、本発明において「低級」とは、「炭
素数１〜６の」を意味する。Ｘは、ハロゲン原子であ
り、例えば塩素、臭素、ヨウ素等である。ｎが１、２ま
たは３である場合、すなわち、n-アシルＤＯＰＡ誘導体
（１）がハロゲン置換体である場合には、より優れた収
率でオキサゾリン類（２）が得られる。
【０００６】N-アシルＤＯＰＡ誘導体（１）のうち、ｎ
が１、２または３であり、Ｒ1 とＲ 2 がそれぞれアルキ
ル基、アラルキル基またはアリル基であるか、またはＲ
1 とＲ2 が繋がって置換基を有していてもよいメチレン
基である、あるいは、ｎが０であり、Ｒ1 とＲ2 がそれ
ぞれアラルキル基またはアリル基であるか、またはＲ 1
とＲ2 が繋がって、置換基を有していてもよいメチレン
基である化合物は、新規で有用な中間体である。このよ
うな化合物の場合にも、Ｒ1 およびＲ2 としてはアラル
キル基、アリル基、置換メチレン基などが、脱離が容易
であり好ましい。また、ｎが１、２または３のとき、よ
り優れた収率でオキサゾリン類（２）を得ることができ
る。
が１、２または３であり、Ｒ1 とＲ 2 がそれぞれアルキ
ル基、アラルキル基またはアリル基であるか、またはＲ
1 とＲ2 が繋がって置換基を有していてもよいメチレン
基である、あるいは、ｎが０であり、Ｒ1 とＲ2 がそれ
ぞれアラルキル基またはアリル基であるか、またはＲ 1
とＲ2 が繋がって、置換基を有していてもよいメチレン
基である化合物は、新規で有用な中間体である。このよ
うな化合物の場合にも、Ｒ1 およびＲ2 としてはアラル
キル基、アリル基、置換メチレン基などが、脱離が容易
であり好ましい。また、ｎが１、２または３のとき、よ
り優れた収率でオキサゾリン類（２）を得ることができ
る。
【０００７】原料化合物であるN-アシルＤＯＰＡ誘導体
（１）の具体例としては、2-アセチルアミノ-3-(3,4-ジ
メトキシフェニル）プロパン酸メチル、2-アセチルアミ
ノ-3-(3,4-ジベンジルオキシフェニル) プロパン酸エチ
ル、2-アセチルアミノ-3-(3,4-ジアリルオキシフェニ
ル) プロパン酸フェニル、2-ベンゾイルアミノ-3-(3,4-
ジベンジルオキシフェニル) プロパン酸ベンジル、2-ベ
ンゾイルアミノ-3-(2-クロロ-4,5- ジメトキシフェニ
ル) プロパン酸ベンジル、2-ベンゾイルアミノ-3-(3,4-
ジベンジルオキシフェニル) プロパン酸メチル、2-ジク
ロロアセチルアミノ-3-(3,4-メチレンジオキシフェニ
ル) プロパン酸アリル、3-(3,4- イソプロピリデンジオ
キシフェニル)-2-(4- メトキシフェニルアミノ) プロパ
ン酸イソプロピル、2-ベンゾイルアミノ-3-(2-クロロ-
4,5- ジベンジルオキシフェニル) プロパン酸ベンジ
ル、2-ベンゾイルアミノ-3-(2-ブロモ-4,5- ジベンジル
オキシフェニル) プロパン酸ベンジル、2-ベンゾイルア
ミノ-3-(2-ブロモ-4,5- ジメトキシフェニル) プロパン
酸メチル等のラセミ体および光学活性体が挙げられる。
（１）の具体例としては、2-アセチルアミノ-3-(3,4-ジ
メトキシフェニル）プロパン酸メチル、2-アセチルアミ
ノ-3-(3,4-ジベンジルオキシフェニル) プロパン酸エチ
ル、2-アセチルアミノ-3-(3,4-ジアリルオキシフェニ
ル) プロパン酸フェニル、2-ベンゾイルアミノ-3-(3,4-
ジベンジルオキシフェニル) プロパン酸ベンジル、2-ベ
ンゾイルアミノ-3-(2-クロロ-4,5- ジメトキシフェニ
ル) プロパン酸ベンジル、2-ベンゾイルアミノ-3-(3,4-
ジベンジルオキシフェニル) プロパン酸メチル、2-ジク
ロロアセチルアミノ-3-(3,4-メチレンジオキシフェニ
ル) プロパン酸アリル、3-(3,4- イソプロピリデンジオ
キシフェニル)-2-(4- メトキシフェニルアミノ) プロパ
ン酸イソプロピル、2-ベンゾイルアミノ-3-(2-クロロ-
4,5- ジベンジルオキシフェニル) プロパン酸ベンジ
ル、2-ベンゾイルアミノ-3-(2-ブロモ-4,5- ジベンジル
オキシフェニル) プロパン酸ベンジル、2-ベンゾイルア
ミノ-3-(2-ブロモ-4,5- ジメトキシフェニル) プロパン
酸メチル等のラセミ体および光学活性体が挙げられる。
【０００８】本発明において、N-アシルＤＯＰＡ誘導体
（１）を、ハロゲンラジカル発生剤またはセリウム(IV)
塩または銅触媒の存在下に過硫酸塩と反応させて、ラセ
ミまたは光学活性オキサゾリン類（２）を製造すること
ができが、このオキサゾリン類（２）は、ラセミまたは
光学活性スレオＤＯＰＳ（３）の製造のための極めて有
用な中間体である。以下に、この製造法について説明す
る。 N-アシルＤＯＰＡ誘導体（１）に、ハロゲンラジカル
発生剤を反応させる場合。 ハロゲンラジカル発生剤としては、N-ブロモスクシンイ
ミド、N-クロロスクシンイミド、臭素単体、塩素単体、
1,3-ジブロモ-5,5- ジメチルヒダントイン、臭素化メル
ドルム酸などが使用される。ハロゲンラジカル発生剤
は、N-アシルＤＯＰＡ誘導体（１）１モルに対して、通
常約1 モル〜約10モル、好ましくは約1 モル〜約2 モル
使用される。またハロゲンラジカルの発生を促進するた
めに、ハロゲンラジカル発生剤とともに遊離基形成剤を
使用することができる。かかる遊離基形成剤としては、
アゾビスイソブチロニトリル、2,2'- アゾビス-(2,4-ジ
メチルバレロニトリル）、2,2'- アゾビス-(4-メトキシ
-2,4- ジメチルバレロニトリル）などの有機アゾ化合
物、過酸化ベンゾイル、m-クロロ過安息香酸、tert- ブ
チルヒドロペルオキシドなどの有機過酸化物などが使用
される。遊離基形成剤は、N-アシルＤＯＰＡ誘導体
（１）１モルに対して、通常約0.0001モル〜約10モル、
好ましくは約0.001 モル〜約１モル使用される。
（１）を、ハロゲンラジカル発生剤またはセリウム(IV)
塩または銅触媒の存在下に過硫酸塩と反応させて、ラセ
ミまたは光学活性オキサゾリン類（２）を製造すること
ができが、このオキサゾリン類（２）は、ラセミまたは
光学活性スレオＤＯＰＳ（３）の製造のための極めて有
用な中間体である。以下に、この製造法について説明す
る。 N-アシルＤＯＰＡ誘導体（１）に、ハロゲンラジカル
発生剤を反応させる場合。 ハロゲンラジカル発生剤としては、N-ブロモスクシンイ
ミド、N-クロロスクシンイミド、臭素単体、塩素単体、
1,3-ジブロモ-5,5- ジメチルヒダントイン、臭素化メル
ドルム酸などが使用される。ハロゲンラジカル発生剤
は、N-アシルＤＯＰＡ誘導体（１）１モルに対して、通
常約1 モル〜約10モル、好ましくは約1 モル〜約2 モル
使用される。またハロゲンラジカルの発生を促進するた
めに、ハロゲンラジカル発生剤とともに遊離基形成剤を
使用することができる。かかる遊離基形成剤としては、
アゾビスイソブチロニトリル、2,2'- アゾビス-(2,4-ジ
メチルバレロニトリル）、2,2'- アゾビス-(4-メトキシ
-2,4- ジメチルバレロニトリル）などの有機アゾ化合
物、過酸化ベンゾイル、m-クロロ過安息香酸、tert- ブ
チルヒドロペルオキシドなどの有機過酸化物などが使用
される。遊離基形成剤は、N-アシルＤＯＰＡ誘導体
（１）１モルに対して、通常約0.0001モル〜約10モル、
好ましくは約0.001 モル〜約１モル使用される。
【０００９】N-アシルＤＯＰＡ誘導体（１）にセリウ
ム(IV)塩を反応させる場合。 セリウム(IV)塩としては、例えば硝酸セリウム(IV)アン
モニウム、水酸化セリウム(IV)、硫酸セリウム(IV)、硫
酸セリウム(IV)アンモニウム等が使用される。セリウム
(IV)塩は、N-アシルＤＯＰＡ誘導体（１）１モルに対し
て、通常約１モル〜約６モル、好ましくは約２モル〜約
５モル使用される。セリウム(IV)塩とともに銅触媒を使
用すると、より効率的に反応を進行させることができ
る。かかる銅触媒としては、例えば塩化銅(I) 、塩化銅
(II)、酢酸銅、硫酸銅、水酸化銅(II)等が使用される。
銅触媒は、N-アシルＤＯＰＡ誘導体（１）に対して、通
常約0.01モル％〜約100 モル％、好ましくは約0.1 モル
％〜約50モル％使用される。
ム(IV)塩を反応させる場合。 セリウム(IV)塩としては、例えば硝酸セリウム(IV)アン
モニウム、水酸化セリウム(IV)、硫酸セリウム(IV)、硫
酸セリウム(IV)アンモニウム等が使用される。セリウム
(IV)塩は、N-アシルＤＯＰＡ誘導体（１）１モルに対し
て、通常約１モル〜約６モル、好ましくは約２モル〜約
５モル使用される。セリウム(IV)塩とともに銅触媒を使
用すると、より効率的に反応を進行させることができ
る。かかる銅触媒としては、例えば塩化銅(I) 、塩化銅
(II)、酢酸銅、硫酸銅、水酸化銅(II)等が使用される。
銅触媒は、N-アシルＤＯＰＡ誘導体（１）に対して、通
常約0.01モル％〜約100 モル％、好ましくは約0.1 モル
％〜約50モル％使用される。
【００１０】N-アシルＤＯＰＡ誘導体（１）に、銅触
媒の存在下に過硫酸塩を反応させる場合。 過硫酸塩としては、例えば過硫酸ナトリウム、過硫酸カ
リウム、過硫酸アンモニウム等が使用される。過硫酸塩
は、N-アシルＤＯＰＡ誘導体（１）１モルに対して、通
常約１モル〜約６モル、好ましくは約２モル〜約５モル
使用される。銅触媒としては、例えば塩化銅(I) 、塩化
銅(II)、酢酸銅、硫酸銅、水酸化銅(II)等が使用され
る。銅触媒は、N-アシルＤＯＰＡ誘導体（１）に対し
て、通常約0.01モル％〜約100 モル％、好ましくは約0.
1 モル％〜約50モル％使用される。
媒の存在下に過硫酸塩を反応させる場合。 過硫酸塩としては、例えば過硫酸ナトリウム、過硫酸カ
リウム、過硫酸アンモニウム等が使用される。過硫酸塩
は、N-アシルＤＯＰＡ誘導体（１）１モルに対して、通
常約１モル〜約６モル、好ましくは約２モル〜約５モル
使用される。銅触媒としては、例えば塩化銅(I) 、塩化
銅(II)、酢酸銅、硫酸銅、水酸化銅(II)等が使用され
る。銅触媒は、N-アシルＤＯＰＡ誘導体（１）に対し
て、通常約0.01モル％〜約100 モル％、好ましくは約0.
1 モル％〜約50モル％使用される。
【００１１】N-アシルＤＯＰＡ誘導体（１）からオキサ
ゾリン類（４）を製造する反応は、通常は溶媒の存在下
に実施される。溶媒としては、反応に不活性な溶媒、例
えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、モノ
クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、アセトン、
メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸エチル、酢酸ブ
チル等のエステル類、アセトニトリル、プロピオニトリ
ル等のニトリル類、ジエチルエーテル、メチル-tert-ブ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの
エーテル類、酢酸、プロパン酸などの有機酸、水、二硫
化炭素等およびこれらの混合物が使用される。溶媒は、
N-アシルＤＯＰＡ誘導体（１）に対して、通常約１〜約
100 重量倍使用される。
ゾリン類（４）を製造する反応は、通常は溶媒の存在下
に実施される。溶媒としては、反応に不活性な溶媒、例
えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、モノ
クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、アセトン、
メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸エチル、酢酸ブ
チル等のエステル類、アセトニトリル、プロピオニトリ
ル等のニトリル類、ジエチルエーテル、メチル-tert-ブ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの
エーテル類、酢酸、プロパン酸などの有機酸、水、二硫
化炭素等およびこれらの混合物が使用される。溶媒は、
N-アシルＤＯＰＡ誘導体（１）に対して、通常約１〜約
100 重量倍使用される。
【００１２】また反応温度は、ハロゲンラジカル発生剤
を用いる場合には、通常約-30 〜約150 ℃、好ましくは
約0 〜約80℃であり、セリウム(IV)塩を用いる場合は、
通常約-30 〜約100 ℃、好ましくは約-20 〜約50℃であ
り、過硫酸塩を用いる場合は、通常約20〜約130 ℃、好
ましくは約50〜約100 ℃である。N-アシルＤＯＰＡ誘導
体（１）の消失、あるいは減少の停止を反応の終点と見
なすことができる。反応終了後、必要により、反応混合
物に、例えばヒドロキノンのアルカリ水溶液を加えて、
残存するハロゲンラジカル発生剤、セリウム(IV)塩、ま
たは過硫酸塩を失活させた後、生じた混合物を水に注入
し、有機層を分離することにより、オキサゾリン類
（２）を得ることができる。また、水への注入に続い
て、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロ
ロメタンなどの汎用の抽出溶媒を用いて抽出を行い、有
機層を分離、濃縮することによりオキサゾリン類（２）
を得ることができる。更にカラムクロマトグラフィー等
により精製することができる。
を用いる場合には、通常約-30 〜約150 ℃、好ましくは
約0 〜約80℃であり、セリウム(IV)塩を用いる場合は、
通常約-30 〜約100 ℃、好ましくは約-20 〜約50℃であ
り、過硫酸塩を用いる場合は、通常約20〜約130 ℃、好
ましくは約50〜約100 ℃である。N-アシルＤＯＰＡ誘導
体（１）の消失、あるいは減少の停止を反応の終点と見
なすことができる。反応終了後、必要により、反応混合
物に、例えばヒドロキノンのアルカリ水溶液を加えて、
残存するハロゲンラジカル発生剤、セリウム(IV)塩、ま
たは過硫酸塩を失活させた後、生じた混合物を水に注入
し、有機層を分離することにより、オキサゾリン類
（２）を得ることができる。また、水への注入に続い
て、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロ
ロメタンなどの汎用の抽出溶媒を用いて抽出を行い、有
機層を分離、濃縮することによりオキサゾリン類（２）
を得ることができる。更にカラムクロマトグラフィー等
により精製することができる。
【００１３】このようにして得られるオキサゾリン類
（２）としては、例えば、５−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−２−メチル−２−オキサゾリン−４−カルボ
ン酸メチル、５−（３，４−ジベンジルオキシフェニ
ル）−２−メチル−２−オキサゾリン−４−カルボン酸
メチル、５−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−
２−メチル−２−オキサゾリン−４−カルボン酸メチ
ル、５−〔３，４−（２−プロピリデンジオキシ）フェ
ニル〕−２−メチル−２−オキサゾリン−４−カルボン
酸メチル、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−
メチル−２−オキサゾリン−４−カルボン酸ベンジル、
５−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−メチ
ル−２−オキサゾリン−４−カルボン酸ベンジル、５−
〔３，４−（２−プロピリデンジオキシ）フェニル〕−
２−メチル−２−オキサゾリン−４−カルボン酸ベンジ
ル、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−フェニ
ル−２−オキサゾリン−４−カルボン酸メチル、５−
（３，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−フェニル
−２−オキサゾリン−４−カルボン酸メチル、５−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−フェニル
−２−オキサゾリン−４−カルボン酸メチル、５−
〔３，４−（２−プロピリデンジオキシ）フェニル〕−
２−フェニル−２−オキサゾリン−４−カルボン酸メチ
ル、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−フェニ
ル−２−オキサゾリン−４−カルボン酸ベンジル、５−
（３，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−フェニル
−２−オキサゾリン−４−カルボン酸ベンジル、５−
〔３，４−（２−プロピリデンジオキシ）フェニル〕−
２−フェニル−２−オキサゾリン−４−カルボン酸ベン
ジル、５−（２−クロロ−４，５−ジメトキシフェニ
ル）−２−メチル−２−オキサゾリン−４−カルボン酸
メチル、５−（２−クロロ−４，５−ジベンジルオキシ
フェニル）−２−メチル−２−オキサゾリン−４−カル
ボン酸メチル、５−（２−クロロ−４，５−メチレンジ
オキシフェニル）−２−メチル−２−オキサゾリン−４
−カルボン酸メチル、５−〔２−クロロ−４，５−（２
−プロピリデンジオキシ）フェニル〕−２−メチル−２
−オキサゾリン−４−カルボン酸メチル、５−（２−ク
ロロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−メチル−２
−オキサゾリン−４−カルボン酸ベンジル、５−（２−
クロロ−４，５−ジベンジルオキシフェニル）−２−メ
チル−２−オキサゾリン−４−カルボン酸ベンジル、５
−〔２−クロロ−４，５−（２−プロピリデンジオキ
シ）フェニル〕−２−メチル−２−オキサゾリン−４−
カルボン酸ベンジル、５−（２−クロロ−４，５−ジメ
トキシフェニル）−２−フェニル−２−オキサゾリン−
４−カルボン酸メチル、５−（２−クロロ−４，５−ジ
ベンジルオキシフェニル）−２−フェニル−２−オキサ
ゾリン−４−カルボン酸メチル、５−（２−クロロ−
４，５−メチレンジオキシフェニル）−２−フェニル−
２−オキサゾリン−４−カルボン酸メチル、５−〔２−
クロロ−４，５−（２−プロピリデンジオキシ）フェニ
ル〕−２−フェニル−２−オキサゾリン−４−カルボン
酸メチル、５−（２−クロロ−４，５−ジメトキシフェ
ニル）−２−フェニル−２−オキサゾリン−４−カルボ
ン酸ベンジル、５−（２−クロロ−４，５−ジベンジル
オキシフェニル）−２−フェニル−２−オキサゾリン−
４−カルボン酸ベンジル、５−〔２−クロロ−４，５−
（２−プロピリデンジオキシ）フェニル〕−２−フェニ
ル−２−オキサゾリン−４−カルボン酸ベンジル、５−
（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−メ
チル−２−オキサゾリン−４−カルボン酸メチル、５−
（２−ブロモ−４，５−ジベンジルオキシフェニル）−
２−メチル−２−オキサゾリン−４−カルボン酸メチ
ル、５−（２−ブロモ−４，５−メチレンジオキシフェ
ニル）−２−メチル−２−オキサゾリン−４−カルボン
酸メチル、５−〔２−ブロモ−４，５−（２−プロピリ
デンジオキシ）フェニル〕−２−メチル−２−オキサゾ
リン−４−カルボン酸メチル、５−（２−ブロモ−４，
５−ジメトキシフェニル）−２−メチル−２−オキサゾ
リン−４−カルボン酸ベンジル、５−（２−ブロモ−
４，５−ジベンジルオキシフェニル）−２−メチル−２
−オキサゾリン−４−カルボン酸ベンジル、５−〔２−
ブロモ−４，５−（２−プロピリデンジオキシ）フェニ
ル〕−２−メチル−２−オキサゾリン−４−カルボン酸
ベンジル、５−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェ
ニル）−２−フェニル−２−オキサゾリンン−４−カル
ボン酸メチル、５−（２−ブロモ−４，５−ジベンジル
オキシフェニル）−２−フェニル−２−オキサゾリン−
４−カルボン酸メチル、５−（２−ブロモ−４，５−メ
チレンジオキシフェニル）−２−フェニル−２−オキサ
ゾリン−４−カルボン酸メチル、５−〔２−ブロモ−
４，５−（２−プロピリデンジオキシ）フェニル〕−２
−フェニル−２−オキサゾリン−４−カルボン酸メチ
ル、５−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）
−２−フェニル−２−オキサゾリン−４−カルボン酸ベ
ンジル、５−（２−ブロモ−４，５−ジベンジルオキシ
フェニル）−２−フェニル−２−オキサゾリン−４−カ
ルボン酸ベンジル、５−〔２−ブロモ−４，５−（２−
プロピリデンジオキシ）フェニル〕−２−フェニル−２
−オキサゾリン−４−カルボン酸ベンジル等のラセミ体
および光学活性体が挙げられる。
（２）としては、例えば、５−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−２−メチル−２−オキサゾリン−４−カルボ
ン酸メチル、５−（３，４−ジベンジルオキシフェニ
ル）−２−メチル−２−オキサゾリン−４−カルボン酸
メチル、５−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−
２−メチル−２−オキサゾリン−４−カルボン酸メチ
ル、５−〔３，４−（２−プロピリデンジオキシ）フェ
ニル〕−２−メチル−２−オキサゾリン−４−カルボン
酸メチル、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−
メチル−２−オキサゾリン−４−カルボン酸ベンジル、
５−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−メチ
ル−２−オキサゾリン−４−カルボン酸ベンジル、５−
〔３，４−（２−プロピリデンジオキシ）フェニル〕−
２−メチル−２−オキサゾリン−４−カルボン酸ベンジ
ル、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−フェニ
ル−２−オキサゾリン−４−カルボン酸メチル、５−
（３，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−フェニル
−２−オキサゾリン−４−カルボン酸メチル、５−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−フェニル
−２−オキサゾリン−４−カルボン酸メチル、５−
〔３，４−（２−プロピリデンジオキシ）フェニル〕−
２−フェニル−２−オキサゾリン−４−カルボン酸メチ
ル、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−フェニ
ル−２−オキサゾリン−４−カルボン酸ベンジル、５−
（３，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−フェニル
−２−オキサゾリン−４−カルボン酸ベンジル、５−
〔３，４−（２−プロピリデンジオキシ）フェニル〕−
２−フェニル−２−オキサゾリン−４−カルボン酸ベン
ジル、５−（２−クロロ−４，５−ジメトキシフェニ
ル）−２−メチル−２−オキサゾリン−４−カルボン酸
メチル、５−（２−クロロ−４，５−ジベンジルオキシ
フェニル）−２−メチル−２−オキサゾリン−４−カル
ボン酸メチル、５−（２−クロロ−４，５−メチレンジ
オキシフェニル）−２−メチル−２−オキサゾリン−４
−カルボン酸メチル、５−〔２−クロロ−４，５−（２
−プロピリデンジオキシ）フェニル〕−２−メチル−２
−オキサゾリン−４−カルボン酸メチル、５−（２−ク
ロロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−メチル−２
−オキサゾリン−４−カルボン酸ベンジル、５−（２−
クロロ−４，５−ジベンジルオキシフェニル）−２−メ
チル−２−オキサゾリン−４−カルボン酸ベンジル、５
−〔２−クロロ−４，５−（２−プロピリデンジオキ
シ）フェニル〕−２−メチル−２−オキサゾリン−４−
カルボン酸ベンジル、５−（２−クロロ−４，５−ジメ
トキシフェニル）−２−フェニル−２−オキサゾリン−
４−カルボン酸メチル、５−（２−クロロ−４，５−ジ
ベンジルオキシフェニル）−２−フェニル−２−オキサ
ゾリン−４−カルボン酸メチル、５−（２−クロロ−
４，５−メチレンジオキシフェニル）−２−フェニル−
２−オキサゾリン−４−カルボン酸メチル、５−〔２−
クロロ−４，５−（２−プロピリデンジオキシ）フェニ
ル〕−２−フェニル−２−オキサゾリン−４−カルボン
酸メチル、５−（２−クロロ−４，５−ジメトキシフェ
ニル）−２−フェニル−２−オキサゾリン−４−カルボ
ン酸ベンジル、５−（２−クロロ−４，５−ジベンジル
オキシフェニル）−２−フェニル−２−オキサゾリン−
４−カルボン酸ベンジル、５−〔２−クロロ−４，５−
（２−プロピリデンジオキシ）フェニル〕−２−フェニ
ル−２−オキサゾリン−４−カルボン酸ベンジル、５−
（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−メ
チル−２−オキサゾリン−４−カルボン酸メチル、５−
（２−ブロモ−４，５−ジベンジルオキシフェニル）−
２−メチル−２−オキサゾリン−４−カルボン酸メチ
ル、５−（２−ブロモ−４，５−メチレンジオキシフェ
ニル）−２−メチル−２−オキサゾリン−４−カルボン
酸メチル、５−〔２−ブロモ−４，５−（２−プロピリ
デンジオキシ）フェニル〕−２−メチル−２−オキサゾ
リン−４−カルボン酸メチル、５−（２−ブロモ−４，
５−ジメトキシフェニル）−２−メチル−２−オキサゾ
リン−４−カルボン酸ベンジル、５−（２−ブロモ−
４，５−ジベンジルオキシフェニル）−２−メチル−２
−オキサゾリン−４−カルボン酸ベンジル、５−〔２−
ブロモ−４，５−（２−プロピリデンジオキシ）フェニ
ル〕−２−メチル−２−オキサゾリン−４−カルボン酸
ベンジル、５−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェ
ニル）−２−フェニル−２−オキサゾリンン−４−カル
ボン酸メチル、５−（２−ブロモ−４，５−ジベンジル
オキシフェニル）−２−フェニル−２−オキサゾリン−
４−カルボン酸メチル、５−（２−ブロモ−４，５−メ
チレンジオキシフェニル）−２−フェニル−２−オキサ
ゾリン−４−カルボン酸メチル、５−〔２−ブロモ−
４，５−（２−プロピリデンジオキシ）フェニル〕−２
−フェニル−２−オキサゾリン−４−カルボン酸メチ
ル、５−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）
−２−フェニル−２−オキサゾリン−４−カルボン酸ベ
ンジル、５−（２−ブロモ−４，５−ジベンジルオキシ
フェニル）−２−フェニル−２−オキサゾリン−４−カ
ルボン酸ベンジル、５−〔２−ブロモ−４，５−（２−
プロピリデンジオキシ）フェニル〕−２−フェニル−２
−オキサゾリン−４−カルボン酸ベンジル等のラセミ体
および光学活性体が挙げられる。
【００１４】次に、オキサゾリン類（２）からのスレオ
ＤＯＰＳ（３）の製造について説明する。オキサゾリン
類（２）から、以下に示す方法によって、オキサゾリン
環の開環、保護基Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 の脱離、またｎ
が１、２または３である場合には、更にＸの脱離を行う
ことにより、ラセミまたは光学活性スレオＤＯＰＳ
（３）を製造することができる。開環、保護基の脱離お
よびＸの脱離の順序は特に限定されない。また、例え
ば、開環と保護基Ｒ3 の脱離を同時に行い、次いで保護
基Ｒ1 及びＲ2 の脱離を行うことも、保護基Ｒ1 及びＲ
2 の脱離を行い、次いで開環と保護基Ｒ3 の脱離を同時
に行うことも、また、開環、保護基Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ
3 の脱離を同時に行うこともできる。
ＤＯＰＳ（３）の製造について説明する。オキサゾリン
類（２）から、以下に示す方法によって、オキサゾリン
環の開環、保護基Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 の脱離、またｎ
が１、２または３である場合には、更にＸの脱離を行う
ことにより、ラセミまたは光学活性スレオＤＯＰＳ
（３）を製造することができる。開環、保護基の脱離お
よびＸの脱離の順序は特に限定されない。また、例え
ば、開環と保護基Ｒ3 の脱離を同時に行い、次いで保護
基Ｒ1 及びＲ2 の脱離を行うことも、保護基Ｒ1 及びＲ
2 の脱離を行い、次いで開環と保護基Ｒ3 の脱離を同時
に行うことも、また、開環、保護基Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ
3 の脱離を同時に行うこともできる。
【００１５】オキサゾリン環の開環は、水、含水メタノ
ール、含水エタノール、含水アセトンなどの溶媒中で、
塩酸、硫酸などの鉱酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタ
ンスルホン酸等の酸でオキサゾリン類（２）を処理する
ことにより行うことができる。開環により、アミノアル
コール類が生成する。
ール、含水エタノール、含水アセトンなどの溶媒中で、
塩酸、硫酸などの鉱酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタ
ンスルホン酸等の酸でオキサゾリン類（２）を処理する
ことにより行うことができる。開環により、アミノアル
コール類が生成する。
【００１６】Ｒ1 およびＲ2 の脱離は、例えば、Ｒ1 、
Ｒ2 がアルキル基、またはＲ1 とＲ 2 が繋がって無置換
のメチレン基である場合には、例えば塩化アルミニウ
ム、四塩化チタン、三フッ化ホウ素等のルイス酸で処理
することにより行うことができる。Ｒ1 、Ｒ2 がアラル
キル基である場合、またはＲ1 とＲ2 とが繋がってアリ
ール基で置換されたメチレン基である場合には、パラジ
ウム等の貴金属触媒の存在下における水素化分解を行う
ことが有効である。Ｒ1 、Ｒ2 がアリル基の場合には、
例えば、p-トルエンスルホン酸触媒下でのパラジウムに
よる処理を行うことが有効である。また、Ｒ1 とＲ2 と
が繋がって２つのアルキル基で置換されたメチレン基で
ある場合には、酸性条件下における加水分解が有効であ
る。
Ｒ2 がアルキル基、またはＲ1 とＲ 2 が繋がって無置換
のメチレン基である場合には、例えば塩化アルミニウ
ム、四塩化チタン、三フッ化ホウ素等のルイス酸で処理
することにより行うことができる。Ｒ1 、Ｒ2 がアラル
キル基である場合、またはＲ1 とＲ2 とが繋がってアリ
ール基で置換されたメチレン基である場合には、パラジ
ウム等の貴金属触媒の存在下における水素化分解を行う
ことが有効である。Ｒ1 、Ｒ2 がアリル基の場合には、
例えば、p-トルエンスルホン酸触媒下でのパラジウムに
よる処理を行うことが有効である。また、Ｒ1 とＲ2 と
が繋がって２つのアルキル基で置換されたメチレン基で
ある場合には、酸性条件下における加水分解が有効であ
る。
【００１７】カルボン酸の保護基であるＲ3 の脱離は、
例えばＲ3 がアルキル基、アリール基の場合には、例え
ば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム
等のアルカリ水溶液又は塩酸、硫酸、硝酸等の酸で処理
することにより、Ｒ3 がアラルキル基の場合には、例え
ばパラジウム等の貴金属触媒の存在下に水素化分解する
ことにより、またＲ3 がアリル基の場合には、例えばテ
トラキス( トリフェニルホスフィン) パラジウムで処理
することにより実施することができる。
例えばＲ3 がアルキル基、アリール基の場合には、例え
ば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム
等のアルカリ水溶液又は塩酸、硫酸、硝酸等の酸で処理
することにより、Ｒ3 がアラルキル基の場合には、例え
ばパラジウム等の貴金属触媒の存在下に水素化分解する
ことにより、またＲ3 がアリル基の場合には、例えばテ
トラキス( トリフェニルホスフィン) パラジウムで処理
することにより実施することができる。
【００１８】ｎが１〜３である場合、即ちベンゼン環に
ハロゲン原子が置換している場合には、例えば、パラジ
ウム等の貴金属触媒の存在下での水素化分解により、ハ
ロゲン原子で置換されている前駆体のハロゲン原子を脱
離させて、スレオＤＯＰＳ（１）とすることができる。
ハロゲン原子が置換している場合には、例えば、パラジ
ウム等の貴金属触媒の存在下での水素化分解により、ハ
ロゲン原子で置換されている前駆体のハロゲン原子を脱
離させて、スレオＤＯＰＳ（１）とすることができる。
【００１９】本発明で用いられるN-アシルＤＯＰＡ誘導
体（１）は、ＤＯＰＡから、例えば下記の方法で製造す
ることができる。 工程：化合物（６）は、塩基の存在下に、ＤＯＰＡに
アシル化剤を反応させて製造することができる。塩基と
しては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化リチウム等の無機塩基、トリエチルアミン、トリブ
チルアミン、ピリジン等の有機塩基が使用される。塩基
は、ＤＯＰＡ１モルに対して、通常約１モル〜約100 モ
ル、好ましくは約３モル〜約20モル使用される。アシル
化剤としては、Ｒ4 ＣＯＯＨで示されるカルボン酸の誘
導体、例えば酸クロリド、酸ブロミド等の酸ハライド、
酸無水物、酸イミダゾリド等が使用される。アシル化剤
は、ＤＯＰＡ１モルに対して、通常約0.1 モル〜約20モ
ル、好ましくは約１モル〜約４モル使用される。アシル
化は溶媒の存在下又は不存在下に行われ、溶媒として
は、反応に対して不活性な溶媒、例えばトルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素、ジクロロメタン、クロロホル
ム、モノクロルベンゼン等のハロゲン化炭化水素、アセ
トン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸エチル、
酢酸ブチル等のエステル類、水、これらの混合物などが
挙げられる。反応が溶媒の存在下に行われる場合には、
溶媒は、ＤＯＰＡ〔Ａ〕に対して、通常約1 〜約50重量
倍程度使用される。反応温度は、通常約-50 ℃〜約100
℃、好ましくは約-20 ℃〜約60℃である。ＤＯＰＡの消
失、あるいはその減少の停止を反応の終点と見なすこと
ができる。反応終了後、例えば反応液を濃縮した後に水
中に注入し、塩酸、硫酸等の鉱酸、または酢酸、メタン
スルホン酸等の有機酸を加えて化合物（６）を遊離させ
てこれを分離することにより、化合物（６）を得ること
ができる。また、水への注入の後に、トルエン、酢酸エ
チル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン等の溶媒を用
いて抽出を行い、有機層を分液、濃縮することにより化
合物（６）を得ることもできる。更に、必要により、再
結晶、カラムクロマトグラフィー等により精製すること
もできる。
体（１）は、ＤＯＰＡから、例えば下記の方法で製造す
ることができる。 工程：化合物（６）は、塩基の存在下に、ＤＯＰＡに
アシル化剤を反応させて製造することができる。塩基と
しては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化リチウム等の無機塩基、トリエチルアミン、トリブ
チルアミン、ピリジン等の有機塩基が使用される。塩基
は、ＤＯＰＡ１モルに対して、通常約１モル〜約100 モ
ル、好ましくは約３モル〜約20モル使用される。アシル
化剤としては、Ｒ4 ＣＯＯＨで示されるカルボン酸の誘
導体、例えば酸クロリド、酸ブロミド等の酸ハライド、
酸無水物、酸イミダゾリド等が使用される。アシル化剤
は、ＤＯＰＡ１モルに対して、通常約0.1 モル〜約20モ
ル、好ましくは約１モル〜約４モル使用される。アシル
化は溶媒の存在下又は不存在下に行われ、溶媒として
は、反応に対して不活性な溶媒、例えばトルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素、ジクロロメタン、クロロホル
ム、モノクロルベンゼン等のハロゲン化炭化水素、アセ
トン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸エチル、
酢酸ブチル等のエステル類、水、これらの混合物などが
挙げられる。反応が溶媒の存在下に行われる場合には、
溶媒は、ＤＯＰＡ〔Ａ〕に対して、通常約1 〜約50重量
倍程度使用される。反応温度は、通常約-50 ℃〜約100
℃、好ましくは約-20 ℃〜約60℃である。ＤＯＰＡの消
失、あるいはその減少の停止を反応の終点と見なすこと
ができる。反応終了後、例えば反応液を濃縮した後に水
中に注入し、塩酸、硫酸等の鉱酸、または酢酸、メタン
スルホン酸等の有機酸を加えて化合物（６）を遊離させ
てこれを分離することにより、化合物（６）を得ること
ができる。また、水への注入の後に、トルエン、酢酸エ
チル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン等の溶媒を用
いて抽出を行い、有機層を分液、濃縮することにより化
合物（６）を得ることもできる。更に、必要により、再
結晶、カラムクロマトグラフィー等により精製すること
もできる。
【００２０】工程：化合物（７）は、化合物（６）を
エステル化することにより製造することができる。エス
テル化は、例えば活性化剤または酸触媒の存在下に、化
合物（６）にＲ3ＯＨで示されるアルコール類を作用さ
せることによ行われる。活性化剤としては、例えば塩化
チオニル、三塩化リン、塩化オキサリル等が使用され
る。活性化剤は、化合物（６）１モルに対して、約１モ
ル〜約50モル、好ましくは約１モル〜約10モル使用され
る。また、活性化剤の代わりに、塩酸、硫酸、p-トルエ
ンスルホン酸等の酸触媒を使用することもできる。酸触
媒は、化合物（６）１モルに対して、約0.001 モル〜約
10モル、好ましくは約0.01モル〜約１モル使用される。
酸触媒として強酸性イオン交換樹脂を用いることもでき
る。また反応で生成する水を共沸蒸留あるいは硫酸、無
水塩化カルシウム、モレキュラーシーブ等の脱水剤の使
用により除去することにより、反応を促進させることが
できる。
エステル化することにより製造することができる。エス
テル化は、例えば活性化剤または酸触媒の存在下に、化
合物（６）にＲ3ＯＨで示されるアルコール類を作用さ
せることによ行われる。活性化剤としては、例えば塩化
チオニル、三塩化リン、塩化オキサリル等が使用され
る。活性化剤は、化合物（６）１モルに対して、約１モ
ル〜約50モル、好ましくは約１モル〜約10モル使用され
る。また、活性化剤の代わりに、塩酸、硫酸、p-トルエ
ンスルホン酸等の酸触媒を使用することもできる。酸触
媒は、化合物（６）１モルに対して、約0.001 モル〜約
10モル、好ましくは約0.01モル〜約１モル使用される。
酸触媒として強酸性イオン交換樹脂を用いることもでき
る。また反応で生成する水を共沸蒸留あるいは硫酸、無
水塩化カルシウム、モレキュラーシーブ等の脱水剤の使
用により除去することにより、反応を促進させることが
できる。
【００２１】アルコール類は、化合物（６）１モルに対
して、通常約0.1 モル〜約100 モル、好ましくは約１モ
ル〜約50モル使用される。エステル化は溶媒の存在下ま
たは不存在下に行われ、かかる溶媒としては、反応に対
して不活性な溶媒、例えば前記と同様の芳香族炭化水
素、ハロゲン化炭化水素、ケトン類、エステル類および
これらの混合物などが挙げられる。反応が溶媒の存在下
に行われる場合には、溶媒は、化合物（６）に対して、
通常約１〜約50重量倍使用される。反応温度は、通常約
-50 ℃〜約100 ℃、好ましくは約-20 ℃〜約60℃であ
る。反応の進行は、原料化合物量をチェックすればよ
く、化合物（６）の消失、あるいはその減少の停止を反
応の終点と見なすことができる。反応終了後、例えば反
応液を濃縮した後、水中に注入し、有機層を分離するこ
とにより、化合物（７）を得ることができる。また、前
記と同様の抽出溶媒を用いて抽出し、有機層を分液、濃
縮することにより化合物（７）を得ることもできる。更
に、必要により、再結晶、カラムクロマトグラフィー等
により精製することもできる。
して、通常約0.1 モル〜約100 モル、好ましくは約１モ
ル〜約50モル使用される。エステル化は溶媒の存在下ま
たは不存在下に行われ、かかる溶媒としては、反応に対
して不活性な溶媒、例えば前記と同様の芳香族炭化水
素、ハロゲン化炭化水素、ケトン類、エステル類および
これらの混合物などが挙げられる。反応が溶媒の存在下
に行われる場合には、溶媒は、化合物（６）に対して、
通常約１〜約50重量倍使用される。反応温度は、通常約
-50 ℃〜約100 ℃、好ましくは約-20 ℃〜約60℃であ
る。反応の進行は、原料化合物量をチェックすればよ
く、化合物（６）の消失、あるいはその減少の停止を反
応の終点と見なすことができる。反応終了後、例えば反
応液を濃縮した後、水中に注入し、有機層を分離するこ
とにより、化合物（７）を得ることができる。また、前
記と同様の抽出溶媒を用いて抽出し、有機層を分液、濃
縮することにより化合物（７）を得ることもできる。更
に、必要により、再結晶、カラムクロマトグラフィー等
により精製することもできる。
【００２２】工程：化合物（1a) は、ｎが０である化
合物（１）である。化合物（1a) は、化合物（７）をエ
ーテル化することにより製造することができる。エーテ
ル化の反応条件は、使用するエーテル化剤の種類によっ
て変更される。エーテル化によって、Ｒ1 およびＲ2 と
してアルキル基、アラルキル基またはアリル基を導入す
る場合には、エーテル化剤として、例えばハロゲン化ア
ルキル、ハロゲン化アラルキル、スルホン酸エステル類
等が使用される。エーテル化剤は、化合物（７）１モル
に対して、通常約0.1 モル〜約20モル、好ましくは約２
モル〜約10モル使用される。これらのエーテル化剤を用
いる場合には、エーテル化は、通常は塩基の存在下に、
化合物（７）にエーテル化剤を作用させることにより行
われる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウ
ム等の無機塩基や、トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ピリジン等の有機塩基が使用される。塩基は、化合
物（７）１モルに対して通常約１モル〜約100 モル、好
ましくは約２モル〜約20モル使用される。
合物（１）である。化合物（1a) は、化合物（７）をエ
ーテル化することにより製造することができる。エーテ
ル化の反応条件は、使用するエーテル化剤の種類によっ
て変更される。エーテル化によって、Ｒ1 およびＲ2 と
してアルキル基、アラルキル基またはアリル基を導入す
る場合には、エーテル化剤として、例えばハロゲン化ア
ルキル、ハロゲン化アラルキル、スルホン酸エステル類
等が使用される。エーテル化剤は、化合物（７）１モル
に対して、通常約0.1 モル〜約20モル、好ましくは約２
モル〜約10モル使用される。これらのエーテル化剤を用
いる場合には、エーテル化は、通常は塩基の存在下に、
化合物（７）にエーテル化剤を作用させることにより行
われる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウ
ム等の無機塩基や、トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ピリジン等の有機塩基が使用される。塩基は、化合
物（７）１モルに対して通常約１モル〜約100 モル、好
ましくは約２モル〜約20モル使用される。
【００２３】一方、エーテル化によって、置換基を有し
ていてもよいメチレン基を導入する場合には、エーテル
化剤として、例えばアセトン、シクロヘキサノン、ベン
ゾフェノンなどのケトン類、1,1-ジメトキシエタン、2,
2-ジメトキシプロパンなどのアセタール類または2-メト
キシプロペンなどのオレフィン類等が使用される。エー
テル化剤は、化合物（７）に対して、通常約１モル〜約
20モル、好ましくは約１モル〜約10モル使用される。こ
れらのエーテル化剤を用いる場合には、エーテル化は、
通常は酸触媒の存在下に、化合物（７）にエーテル化剤
を作用させることにより行われる。酸触媒としては、塩
酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸などが使用される。酸
触媒は、化合物（７）１モルに対して、約0.001 モル〜
約10モル、好ましくは約0.01モル〜約1 モル使用され
る。酸触媒として強酸性イオン交換樹脂を用いることも
できる。
ていてもよいメチレン基を導入する場合には、エーテル
化剤として、例えばアセトン、シクロヘキサノン、ベン
ゾフェノンなどのケトン類、1,1-ジメトキシエタン、2,
2-ジメトキシプロパンなどのアセタール類または2-メト
キシプロペンなどのオレフィン類等が使用される。エー
テル化剤は、化合物（７）に対して、通常約１モル〜約
20モル、好ましくは約１モル〜約10モル使用される。こ
れらのエーテル化剤を用いる場合には、エーテル化は、
通常は酸触媒の存在下に、化合物（７）にエーテル化剤
を作用させることにより行われる。酸触媒としては、塩
酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸などが使用される。酸
触媒は、化合物（７）１モルに対して、約0.001 モル〜
約10モル、好ましくは約0.01モル〜約1 モル使用され
る。酸触媒として強酸性イオン交換樹脂を用いることも
できる。
【００２４】いずれのタイプのアシル化剤を用いる場合
にも、エーテル化は溶媒の存在または不存在下に行われ
る。溶媒としては、反応に対して不活性な溶媒、例えば
前記と同様の芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、ケ
トン類、エステル類、これ等の混合物などが挙げられ
る。反応が溶媒の存在下に行われる場合には、溶媒は、
化合物（７）に対して、通常約１〜約50重量倍使用され
る。反応温度は、通常約-50 ℃〜約100 ℃、好ましくは
約-20 ℃〜約60℃である。反応の進行は、原料化合物量
をチェックすればよく、化合物（７）の消失、あるいは
その減少の停止を反応の終点と見なすことができる。反
応終了後、例えば反応液を濃縮した後、水中に注入し、
有機層を分離することにより、化合物（1a) を得ること
ができる。また、前記と同様の抽出溶媒により抽出し、
有機層を分液、濃縮することにより化合物（1a) を得る
こともできる。更に、必要により、再結晶、カラムクロ
マトグラフィー等により精製することもできる。
にも、エーテル化は溶媒の存在または不存在下に行われ
る。溶媒としては、反応に対して不活性な溶媒、例えば
前記と同様の芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、ケ
トン類、エステル類、これ等の混合物などが挙げられ
る。反応が溶媒の存在下に行われる場合には、溶媒は、
化合物（７）に対して、通常約１〜約50重量倍使用され
る。反応温度は、通常約-50 ℃〜約100 ℃、好ましくは
約-20 ℃〜約60℃である。反応の進行は、原料化合物量
をチェックすればよく、化合物（７）の消失、あるいは
その減少の停止を反応の終点と見なすことができる。反
応終了後、例えば反応液を濃縮した後、水中に注入し、
有機層を分離することにより、化合物（1a) を得ること
ができる。また、前記と同様の抽出溶媒により抽出し、
有機層を分液、濃縮することにより化合物（1a) を得る
こともできる。更に、必要により、再結晶、カラムクロ
マトグラフィー等により精製することもできる。
【００２５】保護基Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 が同一の場合
には、上記の工程を行わず、化合物（７）の代わりに
化合物（６）を用いて上記の工程を行うことにより、
ＤＯＰＡから２工程で化合物（1a) を製造することもで
きる。この場合には、エステル化兼エーテル化剤とし
て、例えばハロゲン化アルキル、ハロゲン化アラルキ
ル、スルホン酸エステル類などが使用される。エステル
化兼エーテル化剤は、化合物（６）１モルに対して、通
常約0.1 モル〜約20モル、好ましくは約３モル〜約10モ
ル使用される。これらのエステル化兼エーテル化剤が使
用される場合には、エステル化およびエーテル化は、通
常は塩基の存在下に、化合物（６）に対してエステル化
兼エーテル化剤を作用させることにより行われる。塩基
としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の無機塩基
や、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン等
の有機塩基が使用される。塩基は、化合物（６）１モル
に対して通常約１モル〜約100モル、好ましくは約３モ
ル〜約20モル使用される。反応は、溶媒の存在下または
不存在下に行われる。溶媒としては、反応に対して不活
性な溶媒、例えば前記と同様の芳香族炭化水素、ハロゲ
ン化炭化水素、ケトン類、エステル類、これ等の混合物
などが挙げられる。反応が溶媒の存在下に行われる場合
には、溶媒は、化合物（６）に対して、通常約１〜約50
重量倍使用される。反応温度は、通常約-50 ℃〜約100
℃、好ましくは約-20 ℃〜約60℃である。反応の進行
は、原料化合物量をチェックすればよく、化合物（６）
の消失、あるいはその減少の停止を反応の終点と見なす
ことができる。反応終了後、例えば反応液を濃縮した
後、水中に注入し、有機層を分離することにより、化合
物（1a) を得ることができる。また、前記と同様の抽出
溶媒により抽出し、有機層を分液、濃縮することにより
化合物（1a) を得ることもできる。更に、必要により、
再結晶、カラムクロマトグラフィー等により精製するこ
ともできる。また工程と工程を入れ替える、すなわ
ち先にカルボキシル基を保護し、次いでアミノ基を保護
することによっても化合物（７）を製造することができ
る。
には、上記の工程を行わず、化合物（７）の代わりに
化合物（６）を用いて上記の工程を行うことにより、
ＤＯＰＡから２工程で化合物（1a) を製造することもで
きる。この場合には、エステル化兼エーテル化剤とし
て、例えばハロゲン化アルキル、ハロゲン化アラルキ
ル、スルホン酸エステル類などが使用される。エステル
化兼エーテル化剤は、化合物（６）１モルに対して、通
常約0.1 モル〜約20モル、好ましくは約３モル〜約10モ
ル使用される。これらのエステル化兼エーテル化剤が使
用される場合には、エステル化およびエーテル化は、通
常は塩基の存在下に、化合物（６）に対してエステル化
兼エーテル化剤を作用させることにより行われる。塩基
としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の無機塩基
や、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン等
の有機塩基が使用される。塩基は、化合物（６）１モル
に対して通常約１モル〜約100モル、好ましくは約３モ
ル〜約20モル使用される。反応は、溶媒の存在下または
不存在下に行われる。溶媒としては、反応に対して不活
性な溶媒、例えば前記と同様の芳香族炭化水素、ハロゲ
ン化炭化水素、ケトン類、エステル類、これ等の混合物
などが挙げられる。反応が溶媒の存在下に行われる場合
には、溶媒は、化合物（６）に対して、通常約１〜約50
重量倍使用される。反応温度は、通常約-50 ℃〜約100
℃、好ましくは約-20 ℃〜約60℃である。反応の進行
は、原料化合物量をチェックすればよく、化合物（６）
の消失、あるいはその減少の停止を反応の終点と見なす
ことができる。反応終了後、例えば反応液を濃縮した
後、水中に注入し、有機層を分離することにより、化合
物（1a) を得ることができる。また、前記と同様の抽出
溶媒により抽出し、有機層を分液、濃縮することにより
化合物（1a) を得ることもできる。更に、必要により、
再結晶、カラムクロマトグラフィー等により精製するこ
ともできる。また工程と工程を入れ替える、すなわ
ち先にカルボキシル基を保護し、次いでアミノ基を保護
することによっても化合物（７）を製造することができ
る。
【００２６】工程：化合物（1b) は、ｎが１、２また
は３である化合物（１）であり、化合物（1a) をハロゲ
ン化することにより製造することができる。ハロゲン化
は、化合物（1a) にハロゲン化剤を作用させることによ
り行われる。ハロゲン化剤として、例えば塩素酸ナトリ
ウム、亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、塩
素酸カリウム、次亜塩素酸カリウム等のハロゲン酸塩、
塩素、臭素、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシ
ンイミド等が使用される。ハロゲン化剤は、化合物（1
a) １モルに対して、通常約0.5 モル〜約100 モル、好
ましくは約１モル〜約20モル使用される。ハロゲン化
は、溶媒の存在下または不存在下に行われ、かかる溶媒
としては、反応に対して不活性な溶媒、例えば前記と同
様のハロゲン化炭化水素、アセトニトリル等のニトリル
類、酢酸等の有機酸、水、これ等の混合物などが挙げら
れる。反応が溶媒の存在下に行われる場合には、溶媒
は、化合物（1a) に対して、通常約１〜約50重量倍であ
る。反応温度は、通常-50 〜100 ℃、好ましくは-20 〜
60℃である。反応の進行は、原料化合物量をチェックす
ればよく、化合物（1a) の消失、あるいはその減少の停
止を反応の終点と見なすことができる。反応終了後、残
存するハロゲン化剤を例えばハイポ等で失活させた後、
反応液を濃縮した後、水中に注入し、有機層を分離する
ことにより、化合物（1b) を得ることができる。また、
前記と同様の抽出溶媒を用いて抽出し、有機層を分液、
濃縮することにより化合物（1b) を得ることができる。
更に、必要により、再結晶、カラムクロマトグラフィー
等により精製することもできる。
は３である化合物（１）であり、化合物（1a) をハロゲ
ン化することにより製造することができる。ハロゲン化
は、化合物（1a) にハロゲン化剤を作用させることによ
り行われる。ハロゲン化剤として、例えば塩素酸ナトリ
ウム、亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、塩
素酸カリウム、次亜塩素酸カリウム等のハロゲン酸塩、
塩素、臭素、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシ
ンイミド等が使用される。ハロゲン化剤は、化合物（1
a) １モルに対して、通常約0.5 モル〜約100 モル、好
ましくは約１モル〜約20モル使用される。ハロゲン化
は、溶媒の存在下または不存在下に行われ、かかる溶媒
としては、反応に対して不活性な溶媒、例えば前記と同
様のハロゲン化炭化水素、アセトニトリル等のニトリル
類、酢酸等の有機酸、水、これ等の混合物などが挙げら
れる。反応が溶媒の存在下に行われる場合には、溶媒
は、化合物（1a) に対して、通常約１〜約50重量倍であ
る。反応温度は、通常-50 〜100 ℃、好ましくは-20 〜
60℃である。反応の進行は、原料化合物量をチェックす
ればよく、化合物（1a) の消失、あるいはその減少の停
止を反応の終点と見なすことができる。反応終了後、残
存するハロゲン化剤を例えばハイポ等で失活させた後、
反応液を濃縮した後、水中に注入し、有機層を分離する
ことにより、化合物（1b) を得ることができる。また、
前記と同様の抽出溶媒を用いて抽出し、有機層を分液、
濃縮することにより化合物（1b) を得ることができる。
更に、必要により、再結晶、カラムクロマトグラフィー
等により精製することもできる。
【００２７】
【発明の効果】以上に説明したように、本発明のN-アシ
ルＤＯＰＡ誘導体（１）およびオキサゾリン類（２）
は、医薬スレオＤＯＰＳ（３）の中間体として極めて重
要である。また、本発明のオキサゾリン類（４）は、
N-アシルＤＯＰＡ誘導体（２）から、本発明の方法によ
って、１段階で製造することができる。また、本発明の
オキサゾリン類（２）から、２〜３段階という極めて短
い工程で、スレオＤＯＰＳ（３）を製造することができ
る。
ルＤＯＰＡ誘導体（１）およびオキサゾリン類（２）
は、医薬スレオＤＯＰＳ（３）の中間体として極めて重
要である。また、本発明のオキサゾリン類（４）は、
N-アシルＤＯＰＡ誘導体（２）から、本発明の方法によ
って、１段階で製造することができる。また、本発明の
オキサゾリン類（２）から、２〜３段階という極めて短
い工程で、スレオＤＯＰＳ（３）を製造することができ
る。
【００２８】
【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。 （実施例１） N-アシルＤＯＰＡ誘導体（1a) の製造 (1) アシル化 攪拌下、-10 〜０℃で、水酸化ナトリウム85.0g(2.13mo
l)と水500gとからなる溶液にL-ＤＯＰＡ((2S)-2-アミノ
-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル) プロパン酸)100g(0.51
mol) を加えた後、同温度でベンゾイルクロリド71.3g
(0.51mol)を３時間かけて滴下し、６時間かけて室温ま
で昇温した。次いで、１N-塩酸を加えてpHを1.0 とし、
遊離した有機物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
に濃縮して、(2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-(3,4-ジヒド
ロキシフェニル) プロパン酸145.0g(0.48mol, 収率95
％) を得た。1 H-NMR (δ) : 3.00(dd,1H,J=8.6Hz,13.9Hz)、3.18(dd,
1H,J=5.1Hz,13.9Hz)、4.79(dd,1H,J=5.1Hz,8.6Hz) 、4.
88(brs,4H)、6.57-6.61(m,1H)6.67-6.73(m,2H) 、7.38-
7.54(m,3H) 、7.71-7.82(m,2H) (2) エステル化 攪拌下、-10 〜０℃で、(2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-
(3,4-ジヒドロキシフェニル) プロパン酸 93.9g(0.315m
ol)とメタノール400ml からなる溶液に、塩化チオニル7
4.2g(0.624mol) を滴下し、同温度で１時間攪拌した
後、12時間かけて室温まで昇温した。次いで、反応混合
物を減圧下に濃縮して残存する塩化チオニルとメタノー
ルを留去した後、残渣に水と酢酸エチルを加えて抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下に濃縮して、(2S)-2- ベンゾイルアミ
ノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル) プロパン酸メチル9
7.2g(0.308mol, 収率99％) を得た。1 H-NMR (δ) : 2.97-3.05(m,1H) 、3.06-3.14(m,1H) 、
3.69(s,3H)、4.92-5.00(m,1H)、6.40-6.50(m,1H) 、6.6
7-6.84(m,3H) 、6.97(brs,2H) 、7.26-7.47(m,3H) 、7.
63-7.67(m,2H) (3) エーテル化 攪拌下、(2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-(3,4-ジヒドロキ
シフェニル) プロパン酸メチル 3.15g(10.0mmol)、ヨウ
化メチル 2.98g(21.0mmol)、炭酸カリウム 2.9g(21.0mm
ol) 及びアセトン20mlからなる混合物を８時間還流し
た。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで処理し
て、(2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-(3,4-ジメトキシフェ
ニル) プロパン酸メチル 3.38 g(9.9mmol,収率99％) を
得た。1 H-NMR (δ) : 3.11-3.29(m,2H) 、3.75(s,3H)、3.77
(s,3H)、3.85(s,3H)、5.00-5.09(m,1H)、6.63-6.83(m,4
H) 、7.38-7.53(m,3H) 、7.66-7.75(m,2H)
するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。 （実施例１） N-アシルＤＯＰＡ誘導体（1a) の製造 (1) アシル化 攪拌下、-10 〜０℃で、水酸化ナトリウム85.0g(2.13mo
l)と水500gとからなる溶液にL-ＤＯＰＡ((2S)-2-アミノ
-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル) プロパン酸)100g(0.51
mol) を加えた後、同温度でベンゾイルクロリド71.3g
(0.51mol)を３時間かけて滴下し、６時間かけて室温ま
で昇温した。次いで、１N-塩酸を加えてpHを1.0 とし、
遊離した有機物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
に濃縮して、(2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-(3,4-ジヒド
ロキシフェニル) プロパン酸145.0g(0.48mol, 収率95
％) を得た。1 H-NMR (δ) : 3.00(dd,1H,J=8.6Hz,13.9Hz)、3.18(dd,
1H,J=5.1Hz,13.9Hz)、4.79(dd,1H,J=5.1Hz,8.6Hz) 、4.
88(brs,4H)、6.57-6.61(m,1H)6.67-6.73(m,2H) 、7.38-
7.54(m,3H) 、7.71-7.82(m,2H) (2) エステル化 攪拌下、-10 〜０℃で、(2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-
(3,4-ジヒドロキシフェニル) プロパン酸 93.9g(0.315m
ol)とメタノール400ml からなる溶液に、塩化チオニル7
4.2g(0.624mol) を滴下し、同温度で１時間攪拌した
後、12時間かけて室温まで昇温した。次いで、反応混合
物を減圧下に濃縮して残存する塩化チオニルとメタノー
ルを留去した後、残渣に水と酢酸エチルを加えて抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下に濃縮して、(2S)-2- ベンゾイルアミ
ノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル) プロパン酸メチル9
7.2g(0.308mol, 収率99％) を得た。1 H-NMR (δ) : 2.97-3.05(m,1H) 、3.06-3.14(m,1H) 、
3.69(s,3H)、4.92-5.00(m,1H)、6.40-6.50(m,1H) 、6.6
7-6.84(m,3H) 、6.97(brs,2H) 、7.26-7.47(m,3H) 、7.
63-7.67(m,2H) (3) エーテル化 攪拌下、(2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-(3,4-ジヒドロキ
シフェニル) プロパン酸メチル 3.15g(10.0mmol)、ヨウ
化メチル 2.98g(21.0mmol)、炭酸カリウム 2.9g(21.0mm
ol) 及びアセトン20mlからなる混合物を８時間還流し
た。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで処理し
て、(2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-(3,4-ジメトキシフェ
ニル) プロパン酸メチル 3.38 g(9.9mmol,収率99％) を
得た。1 H-NMR (δ) : 3.11-3.29(m,2H) 、3.75(s,3H)、3.77
(s,3H)、3.85(s,3H)、5.00-5.09(m,1H)、6.63-6.83(m,4
H) 、7.38-7.53(m,3H) 、7.66-7.75(m,2H)
【００２９】（実施例２） N-アシルＤＯＰＡ誘導体
（1a) の製造 ヨウ化メチルの代わりに臭化ベンジル3.59g(21.0mmol)
を用いた以外は実施例１(3) と同様にして、(2S)-2- ベ
ンゾイルアミノ-3-(3,4-ジベンジルオキシフェニル) プ
ロパン酸メチル4.76g(20.2 mmol,収率96％) を得た。 FD-MS : 4951 H-NMR (δ) : 3.05(m,2H)、3.68(s,3H)、4.95(m,1H)、
5.05-5.11(m,4H) 、6.53(dd,1H,J=2.0Hz,8.2Hz) 、6.70
-7.81(m,3H) 、7.24-7.50(m,13H)、7.65(m,2H)
（1a) の製造 ヨウ化メチルの代わりに臭化ベンジル3.59g(21.0mmol)
を用いた以外は実施例１(3) と同様にして、(2S)-2- ベ
ンゾイルアミノ-3-(3,4-ジベンジルオキシフェニル) プ
ロパン酸メチル4.76g(20.2 mmol,収率96％) を得た。 FD-MS : 4951 H-NMR (δ) : 3.05(m,2H)、3.68(s,3H)、4.95(m,1H)、
5.05-5.11(m,4H) 、6.53(dd,1H,J=2.0Hz,8.2Hz) 、6.70
-7.81(m,3H) 、7.24-7.50(m,13H)、7.65(m,2H)
【００３０】（実施例３） N-アシルＤＯＰＡ誘導体
（1a) の製造 ヨウ化メチルの代わりにヨウ化メチレン2.68g(10.0mmo
l) を用いた以外は実施例１(3) と同様にして、(2S)-2-
ベンゾイルアミノ-3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)
プロパン酸メチル1.93g(5.90 mmol,収率59％) を得
た。1 H-NMR (δ) : 3.08-3.24(m,2H) 、3.76(s,3H)、4.99-
5.07(m,1H) 、5.91(s,2H)、6.55-6.73(m,4H) 、7.38-7.
49(m,3H) 、7.72-7.77(m,2H)
（1a) の製造 ヨウ化メチルの代わりにヨウ化メチレン2.68g(10.0mmo
l) を用いた以外は実施例１(3) と同様にして、(2S)-2-
ベンゾイルアミノ-3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)
プロパン酸メチル1.93g(5.90 mmol,収率59％) を得
た。1 H-NMR (δ) : 3.08-3.24(m,2H) 、3.76(s,3H)、4.99-
5.07(m,1H) 、5.91(s,2H)、6.55-6.73(m,4H) 、7.38-7.
49(m,3H) 、7.72-7.77(m,2H)
【００３１】（実施例４） N-アシルＤＯＰＡ誘導体
（1a) の製造 攪拌下、(2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-(3,4-ジヒドロキ
シフェニル) プロパン酸メチル 3.23g(10.2mmol)、p-ト
ルエンスルホン酸−水和物 195mg(1.03mmol)及びクロロ
ホルム 100mlからなる溶液中に、2-メトキシプロペン 8
86mg(12.29mmol) を室温で30分間かけて滴下した。この
溶液を40℃に昇温し、同温度で８時間攪拌した。次い
で、反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、飽和重曹水溶液、水及び飽和食塩水で順次
洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下に濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーで処理して、(2S)-2- ベンゾイ
ルアミノ-3-[3,4-( ジメチルメチレンオキシ) フェニ
ル] プロパン酸メチル3.10g(収率85％) を得た。1 H-NMR (δ) : 1.65(s,6H)、3.08-3.23(m,2H) 、3.77
(s,3H)、4.98-5.04(m,1H) 、6.51-6.66(m,4H) 、7.38-
7.53(m,3H) 、7.71-7.76(m,2H)
（1a) の製造 攪拌下、(2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-(3,4-ジヒドロキ
シフェニル) プロパン酸メチル 3.23g(10.2mmol)、p-ト
ルエンスルホン酸−水和物 195mg(1.03mmol)及びクロロ
ホルム 100mlからなる溶液中に、2-メトキシプロペン 8
86mg(12.29mmol) を室温で30分間かけて滴下した。この
溶液を40℃に昇温し、同温度で８時間攪拌した。次い
で、反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、飽和重曹水溶液、水及び飽和食塩水で順次
洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下に濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーで処理して、(2S)-2- ベンゾイ
ルアミノ-3-[3,4-( ジメチルメチレンオキシ) フェニ
ル] プロパン酸メチル3.10g(収率85％) を得た。1 H-NMR (δ) : 1.65(s,6H)、3.08-3.23(m,2H) 、3.77
(s,3H)、4.98-5.04(m,1H) 、6.51-6.66(m,4H) 、7.38-
7.53(m,3H) 、7.71-7.76(m,2H)
【００３２】（実施例５） N-アシルＤＯＰＡ誘導体
（1a) の製造 (2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニ
ル) プロパン酸メチルの代わりに、(2S)-2- ベンゾイル
アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル) プロパン酸 1.5
3g(5.1 mmol)を用い、ヨウ化メチルの代わりに臭化ベン
ジル3.59g(21.0mmol) を用いた以外は実施例１(3) と同
様にして、(2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-(3,4-ジベンジ
ルオキシフェニル) プロパン酸ベンジル 2.85 g(5.0 mm
ol, 収率98％) を得た。 FD-MS ：5711 H-NMR (δ) :3.10 (m,2H)、4.96(m,1H)、5.04-5.10(m,
6H) 、6.54(dd,1H,J=2.0Hz,8.2Hz) 、6.77-7.70(m,23
H)、
（1a) の製造 (2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニ
ル) プロパン酸メチルの代わりに、(2S)-2- ベンゾイル
アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル) プロパン酸 1.5
3g(5.1 mmol)を用い、ヨウ化メチルの代わりに臭化ベン
ジル3.59g(21.0mmol) を用いた以外は実施例１(3) と同
様にして、(2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-(3,4-ジベンジ
ルオキシフェニル) プロパン酸ベンジル 2.85 g(5.0 mm
ol, 収率98％) を得た。 FD-MS ：5711 H-NMR (δ) :3.10 (m,2H)、4.96(m,1H)、5.04-5.10(m,
6H) 、6.54(dd,1H,J=2.0Hz,8.2Hz) 、6.77-7.70(m,23
H)、
【００３３】（実施例６） N-アシルＤＯＰＡ誘導体
（1a) の製造 (1) エステル化 (2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニ
ル) プロパン酸 5g(15.9mmol) をクロロホルム50mlに加
え、攪拌しながら-10 〜０℃で、塩化チオニル2.26g(1
9.0mmol) を滴下し、同温度で30分間攪拌した。更に同
温度でこの混合物中にベンジルアルコール2.06g(19.1mm
ol) を滴下し、同温度で１時間攪拌した後、12時間かけ
て室温まで昇温した。次いで、反応混合物を減圧下に濃
縮し、残渣に水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下に濃縮して、(2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-(3,4-
ジヒドロキシフェニル) プロパン酸ベンジル 5.90g(15.
1mmol 、収率95％ )を得た。1 H-NMR (δ) :3.10 (m,2H)、4.95(s,2H)、5.04-5.10(m,
1H) 、6.70-7.68(m,16H)、 (2) エーテル化 (2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニ
ル) プロパン酸メチルの代わりに、(2S)-2- ベンゾイル
アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル) プロパン酸ベン
ジル 3.91g(10.0mmol)を用い、ヨウ化メチルの代わりに
臭化ベンジル3.59g(21.0mmol) を用いた以外は実施例１
(3) と同様にして、(2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-(3,4-
ジベンジルオキシフェニル) プロパン酸ベンジル 5.6 g
(9.8mmol, 収率98％) を得た。
（1a) の製造 (1) エステル化 (2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニ
ル) プロパン酸 5g(15.9mmol) をクロロホルム50mlに加
え、攪拌しながら-10 〜０℃で、塩化チオニル2.26g(1
9.0mmol) を滴下し、同温度で30分間攪拌した。更に同
温度でこの混合物中にベンジルアルコール2.06g(19.1mm
ol) を滴下し、同温度で１時間攪拌した後、12時間かけ
て室温まで昇温した。次いで、反応混合物を減圧下に濃
縮し、残渣に水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下に濃縮して、(2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-(3,4-
ジヒドロキシフェニル) プロパン酸ベンジル 5.90g(15.
1mmol 、収率95％ )を得た。1 H-NMR (δ) :3.10 (m,2H)、4.95(s,2H)、5.04-5.10(m,
1H) 、6.70-7.68(m,16H)、 (2) エーテル化 (2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニ
ル) プロパン酸メチルの代わりに、(2S)-2- ベンゾイル
アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル) プロパン酸ベン
ジル 3.91g(10.0mmol)を用い、ヨウ化メチルの代わりに
臭化ベンジル3.59g(21.0mmol) を用いた以外は実施例１
(3) と同様にして、(2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-(3,4-
ジベンジルオキシフェニル) プロパン酸ベンジル 5.6 g
(9.8mmol, 収率98％) を得た。
【００３４】（実施例７） N-アシルＤＯＰＡ誘導体
（1a) の製造 ベンゾイルクロリドの代わりに、塩化アセチル40.0g(0.
51mol)を用いた以外は実施例１と同様にして、(2S)-2-
アセチルアミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン
酸メチル87.5g(0.31mol 、通算収率61％) を得た。1 H-NMR (δ) :1.98 (s,3H)、3.10-3.29(m,2H) 、3.74
(s,3H)、3.77(s,3H)、3.85(s,8H)、4.80-4.91(m,1H) 、
6.65-6.88(m,4H)
（1a) の製造 ベンゾイルクロリドの代わりに、塩化アセチル40.0g(0.
51mol)を用いた以外は実施例１と同様にして、(2S)-2-
アセチルアミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン
酸メチル87.5g(0.31mol 、通算収率61％) を得た。1 H-NMR (δ) :1.98 (s,3H)、3.10-3.29(m,2H) 、3.74
(s,3H)、3.77(s,3H)、3.85(s,8H)、4.80-4.91(m,1H) 、
6.65-6.88(m,4H)
【００３５】（実施例８） N-アシルＤＯＰＡ誘導体
（1b) の製造 氷冷下に攪拌しながら、酢酸−アセトニトリル（１：
１）溶液 100mlと(2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-(3,4-ジ
メトキシフェニル) プロパン酸メチル 2.0g (5.82mmol)
とからなる溶液に、10％次亜塩素酸ナトリウム水溶液4.
96g(6.66mmol) を１時間かけて滴下し、同温度で１時間
攪拌を続けた。次いで、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加
えて残存する次亜塩素酸ナトリウムを失活させ、混合物
を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーで処理して、(2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-(2-クロ
ロ-4,5- ジメトキシフェニル)プロパン酸メチル 1.58g
（4.18mmol, 収率72％）を得た。1 H-NMR (δ) : 3.24-3.43(m,2H) 、3.73(s,3H)、3.77
(s,3H)、3.84(s,3H)、5.00-5.08(m,1H) 、6.70(s,1H)、
6.72-6.82(m,1H) 、6.84(s,1H)、7.38-7.53(m,3H) 、7.
73-7.76(m,2H)
（1b) の製造 氷冷下に攪拌しながら、酢酸−アセトニトリル（１：
１）溶液 100mlと(2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-(3,4-ジ
メトキシフェニル) プロパン酸メチル 2.0g (5.82mmol)
とからなる溶液に、10％次亜塩素酸ナトリウム水溶液4.
96g(6.66mmol) を１時間かけて滴下し、同温度で１時間
攪拌を続けた。次いで、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加
えて残存する次亜塩素酸ナトリウムを失活させ、混合物
を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーで処理して、(2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-(2-クロ
ロ-4,5- ジメトキシフェニル)プロパン酸メチル 1.58g
（4.18mmol, 収率72％）を得た。1 H-NMR (δ) : 3.24-3.43(m,2H) 、3.73(s,3H)、3.77
(s,3H)、3.84(s,3H)、5.00-5.08(m,1H) 、6.70(s,1H)、
6.72-6.82(m,1H) 、6.84(s,1H)、7.38-7.53(m,3H) 、7.
73-7.76(m,2H)
【００３６】（実施例９） N-アシルＤＯＰＡ誘導体
（1b) の製造 (2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニ
ル) プロパン酸メチルの代わりに、(2S)-2- ベンゾイル
アミノ-3-[3,4-( ジメチルメチレンジオキシ)フェニル]
プロパン酸メチル 2.07g(5.82mmol)を用いた以外は実
施例８と同様にして、(2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-[2-
クロロ-4,5-(ジメチルメチレンジオキシ) フェニル] プ
ロパン酸メチル1.95g(5.00mmol, 収率86％) を得た。1 H-NMR (δ) : 1.64(s,6H)、3.17-3.35(m,2H) 、3.77
(s,3H)、4.95-5.05(m,1H) 、6.61(s,1H)、6.73(s,1H)、
6.76(brs,1H)、7.38-7.53(m,3H) 、7.73-7.77(m,2H)
（1b) の製造 (2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニ
ル) プロパン酸メチルの代わりに、(2S)-2- ベンゾイル
アミノ-3-[3,4-( ジメチルメチレンジオキシ)フェニル]
プロパン酸メチル 2.07g(5.82mmol)を用いた以外は実
施例８と同様にして、(2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-[2-
クロロ-4,5-(ジメチルメチレンジオキシ) フェニル] プ
ロパン酸メチル1.95g(5.00mmol, 収率86％) を得た。1 H-NMR (δ) : 1.64(s,6H)、3.17-3.35(m,2H) 、3.77
(s,3H)、4.95-5.05(m,1H) 、6.61(s,1H)、6.73(s,1H)、
6.76(brs,1H)、7.38-7.53(m,3H) 、7.73-7.77(m,2H)
【００３７】（実施例１０） N-アシルＤＯＰＡ誘導体
（1b) の製造 (2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニ
ル) プロパン酸メチルの代わりに、(2S)-2- アセチルア
ミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニル) プロパン酸メチル1.
64g(5.82mmol) を用いた以外は実施例８と同様にして、
(2S)-2- アセチルアミノ-3-(2-クロロ-4,5- ジメトキシ
フェニル) プロパン酸メチル 1.29g（4.07mmol, 収率70
％）を得た。1 H-NMR (δ) : 1.99(s,3H)、3.10-3.29(m,2H) 、3.74
(s,3H)、3.82(s,3H)、3.86(s,3H)、4.83-4.91(m,1H) 、
6.10-6.19(m,1H) 、6.71(s,1H)、6.84(s,1H)
（1b) の製造 (2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニ
ル) プロパン酸メチルの代わりに、(2S)-2- アセチルア
ミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニル) プロパン酸メチル1.
64g(5.82mmol) を用いた以外は実施例８と同様にして、
(2S)-2- アセチルアミノ-3-(2-クロロ-4,5- ジメトキシ
フェニル) プロパン酸メチル 1.29g（4.07mmol, 収率70
％）を得た。1 H-NMR (δ) : 1.99(s,3H)、3.10-3.29(m,2H) 、3.74
(s,3H)、3.82(s,3H)、3.86(s,3H)、4.83-4.91(m,1H) 、
6.10-6.19(m,1H) 、6.71(s,1H)、6.84(s,1H)
【００３８】（実施例１１） N-アシルＤＯＰＡ誘導体
（1b) の製造 (2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニ
ル) プロパン酸メチルの代わりに、(2S)-2- ベンゾイル
アミノ-3-(3,4-メチレンジオキシフェニル) プロパン酸
メチル 1.91g(5.82mmol)を用いた以外は実施例８と同様
にして、(2S)-2-ベンゾイルアミノ-3-(2-クロロ-4,5-
メチレンジオキシフェニル) プロパン酸メチル1.64g(4.
54mmol, 収率78％) を得た。1 H-NMR (δ) : 3.24-3.44(m,2H) 、3.75(s,3H)、5.02-
5.10(m,1H) 、5.94(s,2H)、6.70(s,1H)、6.73-6.83(m,1
H) 、6.84(s,1H)、7.38-7.49(m,3H) 、7.73-7.77(m,2H)
（1b) の製造 (2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニ
ル) プロパン酸メチルの代わりに、(2S)-2- ベンゾイル
アミノ-3-(3,4-メチレンジオキシフェニル) プロパン酸
メチル 1.91g(5.82mmol)を用いた以外は実施例８と同様
にして、(2S)-2-ベンゾイルアミノ-3-(2-クロロ-4,5-
メチレンジオキシフェニル) プロパン酸メチル1.64g(4.
54mmol, 収率78％) を得た。1 H-NMR (δ) : 3.24-3.44(m,2H) 、3.75(s,3H)、5.02-
5.10(m,1H) 、5.94(s,2H)、6.70(s,1H)、6.73-6.83(m,1
H) 、6.84(s,1H)、7.38-7.49(m,3H) 、7.73-7.77(m,2H)
【００３９】（実施例１２） オキサゾリン（２）の製
造 室温下に攪拌しながら、(2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-
(3,4-ジメトキシフェニル) プロパン酸メチル 100mg(0.
291mmol) と四塩化炭素10mlとからなる溶液中に、N-ブ
ロモスクシンイミド52mg(0.292mmol) を加え、更に、2,
2'- アゾビス(2,4- ジメチルバレロニトリル）7 mg(0.0
28mmol) を加え、70℃に昇温し、同温度で３０分間攪拌
した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下に濃縮
し、残渣に水と酢酸エチルとを加えて抽出を行った。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーで処理して、(4S,5R)-5-(3,4- ジメトキシフェニ
ル)-2-フェニル-2- オキサゾリン-4- カルボン酸メチル
24.8mg(0.073mmol,収率25％）を得た。1 H-NMR (δ) : 3.85(s,3H)、3.87(s,3H)、3.88(s,3H)、
4.84(d,1H,J=7.6Hz)、5.84(d,1H,J=7.6Hz)、6.81-7.06
(m,3H) 、7.41-7.54(m,3H) 、8.04-8.08(m,2H)
造 室温下に攪拌しながら、(2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-
(3,4-ジメトキシフェニル) プロパン酸メチル 100mg(0.
291mmol) と四塩化炭素10mlとからなる溶液中に、N-ブ
ロモスクシンイミド52mg(0.292mmol) を加え、更に、2,
2'- アゾビス(2,4- ジメチルバレロニトリル）7 mg(0.0
28mmol) を加え、70℃に昇温し、同温度で３０分間攪拌
した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下に濃縮
し、残渣に水と酢酸エチルとを加えて抽出を行った。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーで処理して、(4S,5R)-5-(3,4- ジメトキシフェニ
ル)-2-フェニル-2- オキサゾリン-4- カルボン酸メチル
24.8mg(0.073mmol,収率25％）を得た。1 H-NMR (δ) : 3.85(s,3H)、3.87(s,3H)、3.88(s,3H)、
4.84(d,1H,J=7.6Hz)、5.84(d,1H,J=7.6Hz)、6.81-7.06
(m,3H) 、7.41-7.54(m,3H) 、8.04-8.08(m,2H)
【００４０】（実施例１３） オキサゾリン（２）の製
造 (2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニ
ル) プロパン酸メチルの代わりに、(2S)-2- ベンゾイル
アミノ-3-(2-クロロ-4,5- ジメトキシフェニル)プロパ
ン酸メチル110 mg(0.291mmol) を用いた以外は実施例12
と同様にして、(4S,5R)-5-(2- クロロ-4,5- ジメトキシ
フェニル)-2-フェニル-2- オキサゾリン-4- カルボン酸
メチル81 mg(0.215mmol,収率74％）を得た。1 H-NMR (δ) : 3.79(s,3H)、3.85(s,3H)、3.88(s,3H)、
4.78(d,1H,J=6.9Hz)、6.22(d,1H,J=6.9Hz)、6.83(s,1
H)、6.90(m,1H)、7.42-7.58(m,3H) 、8.05-8.09(m,2H)
造 (2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニ
ル) プロパン酸メチルの代わりに、(2S)-2- ベンゾイル
アミノ-3-(2-クロロ-4,5- ジメトキシフェニル)プロパ
ン酸メチル110 mg(0.291mmol) を用いた以外は実施例12
と同様にして、(4S,5R)-5-(2- クロロ-4,5- ジメトキシ
フェニル)-2-フェニル-2- オキサゾリン-4- カルボン酸
メチル81 mg(0.215mmol,収率74％）を得た。1 H-NMR (δ) : 3.79(s,3H)、3.85(s,3H)、3.88(s,3H)、
4.78(d,1H,J=6.9Hz)、6.22(d,1H,J=6.9Hz)、6.83(s,1
H)、6.90(m,1H)、7.42-7.58(m,3H) 、8.05-8.09(m,2H)
【００４１】（実施例１４） オキサゾリン（２）の製
造 2,2'- アゾビス(2,4- ジメチルバレロニトリル）の代わ
りに、2,2'- アゾビス(4- メトキシ-2,4- ジメチルバレ
ロニトリル）8.6 mg(0.028mmol) を用い、反応温度を40
℃とした以外は実施例13と同様にして、(4S,5R)-5-(2-
クロロ-4,5- ジメトキシフェニル)-2-フェニル-2- オキ
サゾリン-4- カルボン酸メチル94 mg(0.250mmol,収率86
％）を得た。
造 2,2'- アゾビス(2,4- ジメチルバレロニトリル）の代わ
りに、2,2'- アゾビス(4- メトキシ-2,4- ジメチルバレ
ロニトリル）8.6 mg(0.028mmol) を用い、反応温度を40
℃とした以外は実施例13と同様にして、(4S,5R)-5-(2-
クロロ-4,5- ジメトキシフェニル)-2-フェニル-2- オキ
サゾリン-4- カルボン酸メチル94 mg(0.250mmol,収率86
％）を得た。
【００４２】（実施例１５） オキサゾリン（４）の製
造 (2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-(2-クロロ-4,5- ジメトキ
シフェニル) プロパン酸メチルの代わりに、表１中の化
合物（１）を使用した以外は実施例１４と同様にして、
表１および２に示すオキサゾリン（２）を製造した。
造 (2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-(2-クロロ-4,5- ジメトキ
シフェニル) プロパン酸メチルの代わりに、表１中の化
合物（１）を使用した以外は実施例１４と同様にして、
表１および２に示すオキサゾリン（２）を製造した。
【表１】
【表２】
【００４３】（４Ｓ，５Ｒ）−５−〔３，４（ジメチル
メチレンジオキシ）フェニル〕−２−フェニル−２−オ
キサゾリン−４−カルボン酸メチルの1H-NMRデータ：1 H-NMR (δ) :1.64(s,3H) 、1.65(s,3H)、3.85(s,3H)、
4.70(d,1H,J=6.3Hz)、6.19(d,1H,J=6.3Hz)、6.70-7.00
(m,3H) 、7.41-7.61(m,3H) 、8.00-8.09(m,2H) （４Ｓ，５Ｒ）−５−〔２−クロロ−４，５−（ジメチ
ルメチレンジオキシ）フェニル 〕−２−フェニル−２
−オキサゾリン−４−カルボン酸メチルの1H-NMRデー
タ：1 H-NMR (δ) :1.64(s,3H) 、1.65(s,3H)、3.84(s,3H)、
4.72(d,1H,J=6.6Hz)、6.21(d,1H,J=6.6Hz)、6.71(s,1
H)、6.78(s,1H)、7.41-7.60(m,3H) 、8.00-8.08(m,2H) （４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−４，５−ジメトキ
シフェニル）−２−メチル−２−オキサゾリン−４−カ
ルボン酸メチルの1H-NMRデータ：1 H-NMR (δ) :2.16(s,3H) 、3.82(s,3H)、3.87(s,3H)、
3.89(s,3H)、4.56(d,1H,J=7.2Hz)、6.00(d,1H,J=7.2H
z)、6.76(s,1H)、6.88(s,1H) （４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，４−メチレンジオキシフェ
ニル）−２−フェニル−２−オキサゾリン−４−カルボ
ン酸メチルの1H-NMRデータ：1 H-NMR (δ) :3.86(s,3H) 、4.69(d,1H,J=6.3Hz)、5.97
(s,2H)、6.19(d,1H,J=6.3Hz)、6.80-7.10(m,3H) 、7.42
-7.58(m,3H) 、8.04-8.09(m,2H) （４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−４，５−メチレン
ジオキシフェニル）−２−フェニル−２−オキサゾリン
−４−カルボン酸メチルの1H-NMRデータ：1 H-NMR (δ) :3.85(s,3H) 、4.71(d,1H,J=6.6Hz)、5.98
(s,2H)、6.21(d,1H,J=6.6Hz)、6.81(s,1H)、6.88(s,1
H)、7.42-7.58(m,3H) 、8.04-8.08(m,2H)
メチレンジオキシ）フェニル〕−２−フェニル−２−オ
キサゾリン−４−カルボン酸メチルの1H-NMRデータ：1 H-NMR (δ) :1.64(s,3H) 、1.65(s,3H)、3.85(s,3H)、
4.70(d,1H,J=6.3Hz)、6.19(d,1H,J=6.3Hz)、6.70-7.00
(m,3H) 、7.41-7.61(m,3H) 、8.00-8.09(m,2H) （４Ｓ，５Ｒ）−５−〔２−クロロ−４，５−（ジメチ
ルメチレンジオキシ）フェニル 〕−２−フェニル−２
−オキサゾリン−４−カルボン酸メチルの1H-NMRデー
タ：1 H-NMR (δ) :1.64(s,3H) 、1.65(s,3H)、3.84(s,3H)、
4.72(d,1H,J=6.6Hz)、6.21(d,1H,J=6.6Hz)、6.71(s,1
H)、6.78(s,1H)、7.41-7.60(m,3H) 、8.00-8.08(m,2H) （４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−４，５−ジメトキ
シフェニル）−２−メチル−２−オキサゾリン−４−カ
ルボン酸メチルの1H-NMRデータ：1 H-NMR (δ) :2.16(s,3H) 、3.82(s,3H)、3.87(s,3H)、
3.89(s,3H)、4.56(d,1H,J=7.2Hz)、6.00(d,1H,J=7.2H
z)、6.76(s,1H)、6.88(s,1H) （４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，４−メチレンジオキシフェ
ニル）−２−フェニル−２−オキサゾリン−４−カルボ
ン酸メチルの1H-NMRデータ：1 H-NMR (δ) :3.86(s,3H) 、4.69(d,1H,J=6.3Hz)、5.97
(s,2H)、6.19(d,1H,J=6.3Hz)、6.80-7.10(m,3H) 、7.42
-7.58(m,3H) 、8.04-8.09(m,2H) （４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−４，５−メチレン
ジオキシフェニル）−２−フェニル−２−オキサゾリン
−４−カルボン酸メチルの1H-NMRデータ：1 H-NMR (δ) :3.85(s,3H) 、4.71(d,1H,J=6.6Hz)、5.98
(s,2H)、6.21(d,1H,J=6.6Hz)、6.81(s,1H)、6.88(s,1
H)、7.42-7.58(m,3H) 、8.04-8.08(m,2H)
【００４４】（実施例２０） オキサゾリン（２）の製
造 (2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-(3,4-ジベンジルオキシフ
ェニル) プロパン酸メチル1.98g(4.00mmol) 、硫酸銅0.
13g(0.82mmol) 、過硫酸アンモニウム1.83g(8.02mmol)
、アセトニトリル60g 及び水60g からなる混合物を60
℃で２時間攪拌した。次いで、低沸点成分を留去した
後、酢酸エチル 100mlを用いて抽出し、有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に
濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで処理
して、(4S,5R)-5-(3,4- ジベンジルオキシフェニル)-2-
フェニル-2- オキサゾリン-4- カルボン酸メチル1.3g
(2.63 mmol,収率66％）を得た。 FD-MS : 4931 H-NMR (δ) : 3.79(s,3H)、4.78(d,1H,J=6.9Hz)、5.08
-5.21(m,4H) 、6.22(d,1H,J=6.9Hz)、6.92-7.55(m,16
H)、8.05-8.09(m,2H)
造 (2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-(3,4-ジベンジルオキシフ
ェニル) プロパン酸メチル1.98g(4.00mmol) 、硫酸銅0.
13g(0.82mmol) 、過硫酸アンモニウム1.83g(8.02mmol)
、アセトニトリル60g 及び水60g からなる混合物を60
℃で２時間攪拌した。次いで、低沸点成分を留去した
後、酢酸エチル 100mlを用いて抽出し、有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に
濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで処理
して、(4S,5R)-5-(3,4- ジベンジルオキシフェニル)-2-
フェニル-2- オキサゾリン-4- カルボン酸メチル1.3g
(2.63 mmol,収率66％）を得た。 FD-MS : 4931 H-NMR (δ) : 3.79(s,3H)、4.78(d,1H,J=6.9Hz)、5.08
-5.21(m,4H) 、6.22(d,1H,J=6.9Hz)、6.92-7.55(m,16
H)、8.05-8.09(m,2H)
【００４５】（実施例２１） オキサゾリン（２）の製
造 氷冷下に攪拌しながら、(2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-
(3,4-ジベンジルオキシフェニル) プロパン酸ベンジル
2.29g(4.00 mmol) 、酢酸銅一水和物 8mg(0.04mmol) 、
アセトン30g からなる混合物に、硝酸セリウム(IV)アン
モニウム5.92g(10.8 mmol)と水 25gとからなる溶液を
0.5時間かけて加えて、同温度で８時間攪拌した。次い
で、ヒドロキノン 0.18gと10％水酸化ナトリウム水溶液
4.3gを加えた後、低沸点成分を留去した。得られたスラ
リーに酢酸エチル50mlを加えた後、10％塩酸を加えて無
機塩を溶解させ、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで処理して、(4S,
5R)-5-(3,4- ジベンジルオキシフェニル)-2-フェニル-2
- オキサゾリン-4- カルボン酸ベンジル1.71g (3.00 mm
ol, 収率75％）を得た。 FD-MS : 5691 H-NMR (δ) : 4.75(d,1H,J=6.9Hz)、5.05-5.31(m,6H)
、6.23(d,1H,J=6.9Hz)、 6.83-7.52(m,2
1H)、8.03-8.10(m,2H)
造 氷冷下に攪拌しながら、(2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-
(3,4-ジベンジルオキシフェニル) プロパン酸ベンジル
2.29g(4.00 mmol) 、酢酸銅一水和物 8mg(0.04mmol) 、
アセトン30g からなる混合物に、硝酸セリウム(IV)アン
モニウム5.92g(10.8 mmol)と水 25gとからなる溶液を
0.5時間かけて加えて、同温度で８時間攪拌した。次い
で、ヒドロキノン 0.18gと10％水酸化ナトリウム水溶液
4.3gを加えた後、低沸点成分を留去した。得られたスラ
リーに酢酸エチル50mlを加えた後、10％塩酸を加えて無
機塩を溶解させ、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで処理して、(4S,
5R)-5-(3,4- ジベンジルオキシフェニル)-2-フェニル-2
- オキサゾリン-4- カルボン酸ベンジル1.71g (3.00 mm
ol, 収率75％）を得た。 FD-MS : 5691 H-NMR (δ) : 4.75(d,1H,J=6.9Hz)、5.05-5.31(m,6H)
、6.23(d,1H,J=6.9Hz)、 6.83-7.52(m,2
1H)、8.03-8.10(m,2H)
【００４６】（実施例２２） オキサゾリン（２）の製
造 (2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-(3,4-ジベンジルオキシフ
ェニル) プロパン酸ベンジルの代わりに、(2S)-2- ベン
ゾイルアミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニル) プロパン酸
メチル1.68g(4.89mmol) を用いた以外は実施例21と同様
にして、(4S,5R)-5-(3,4- ジメトキシフェニル)-2-フェ
ニル-2- オキサゾリン-4- カルボン酸メチル0.97g (2.8
4 mmol, 収率58％）を得た。1 H-NMR (δ) : 3.85(s,3H)、3.87(s,3H)、3.88(s,3H)、
4.84(d,1H,J=7.6Hz)、5.84(d,1H,J=7.6Hz)、6.81-7.06
(m,3H) 、7.41-7.54(m,3H) 、8.04-8.08(m,2H)
造 (2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-(3,4-ジベンジルオキシフ
ェニル) プロパン酸ベンジルの代わりに、(2S)-2- ベン
ゾイルアミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニル) プロパン酸
メチル1.68g(4.89mmol) を用いた以外は実施例21と同様
にして、(4S,5R)-5-(3,4- ジメトキシフェニル)-2-フェ
ニル-2- オキサゾリン-4- カルボン酸メチル0.97g (2.8
4 mmol, 収率58％）を得た。1 H-NMR (δ) : 3.85(s,3H)、3.87(s,3H)、3.88(s,3H)、
4.84(d,1H,J=7.6Hz)、5.84(d,1H,J=7.6Hz)、6.81-7.06
(m,3H) 、7.41-7.54(m,3H) 、8.04-8.08(m,2H)
【００４７】（実施例２３） オキサゾリン（２）の製
造 (2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-(3,4-ジベンジルオキシフ
ェニル) プロパン酸ベンジルの代わりに、(2S)-2- ベン
ゾイルアミノ-3-(2-クロロ-4,5- ジメトキシフェニル)
プロパン酸メチル1.85g(4.90mmol) を用いた以外は実施
例21と同様にして、(4S,5R)-5-(2- クロロ-4,5- ジメト
キシフェニル)-2-フェニル-2- オキサゾリン-4- カルボ
ン酸メチル1.46g (3.89 mmol, 収率79％）を得た。1 H-NMR (δ) : 3.79(s,3H)、3.85(s,3H)、3.88(s,3H)、
4.78(d,1H,J=6.9Hz)、6.22(d,1H,J=6.9Hz)、6.83(s,1
H)、6.90(s,1H)、7.42-7.58(m,3H) 、8.05-8.09(m,2H)
造 (2S)-2- ベンゾイルアミノ-3-(3,4-ジベンジルオキシフ
ェニル) プロパン酸ベンジルの代わりに、(2S)-2- ベン
ゾイルアミノ-3-(2-クロロ-4,5- ジメトキシフェニル)
プロパン酸メチル1.85g(4.90mmol) を用いた以外は実施
例21と同様にして、(4S,5R)-5-(2- クロロ-4,5- ジメト
キシフェニル)-2-フェニル-2- オキサゾリン-4- カルボ
ン酸メチル1.46g (3.89 mmol, 収率79％）を得た。1 H-NMR (δ) : 3.79(s,3H)、3.85(s,3H)、3.88(s,3H)、
4.78(d,1H,J=6.9Hz)、6.22(d,1H,J=6.9Hz)、6.83(s,1
H)、6.90(s,1H)、7.42-7.58(m,3H) 、8.05-8.09(m,2H)
【００４８】（実施例２４） オキサゾリン（２）から
の化合物（１）の製造 (1) オキサゾリン環の開環及び保護基Ｒ3 の脱離 攪拌下に、1N塩酸20mlに(4S,5R)-5-(3,4- ジベンジルオ
キシフェニル)-2-フェニル-2- オキサゾリン-4- カルボ
ン酸メチル 987mg(2.00mmol)を加えて、17時間還流し
た。室温まで冷却した後、1N水酸化ナトリウムで中和
し、析出した結晶を濾取して、L-スレオ-3-(3,4-ジベン
ジルオキシフェニル) セリン 637mg(1.63mmol, 収率81
％) を得た。 (2) 保護基Ｒ1 、Ｒ2 の脱離 室温大気圧下に、L-スレオ-3-(3,4-ジベンジルオキシフ
ェニル) セリン 597mg(1.52mmol)、５％パラジウム−炭
素 10mg 、イソプロパノール5g、５％酢酸水5gからなる
混合物の水素還元を15時間行った。次いで反応混合物を
1N- 塩酸でpH 1に調整した後、濾過した。濾液を減圧下
に濃縮した後、1N- 水酸化ナトリウムで中和し、析出し
た結晶を濾取して、L-スレオ-3-(3,4-ジヒドロキシフェ
ニル) セリン 291mg(1.36mmol,収率91％) を得た。 L-スレオ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル) セリン の融
点：２２３℃ 旋光度： [α] D 20−３７．２ （Ｃ＝１，１N-塩酸）
の化合物（１）の製造 (1) オキサゾリン環の開環及び保護基Ｒ3 の脱離 攪拌下に、1N塩酸20mlに(4S,5R)-5-(3,4- ジベンジルオ
キシフェニル)-2-フェニル-2- オキサゾリン-4- カルボ
ン酸メチル 987mg(2.00mmol)を加えて、17時間還流し
た。室温まで冷却した後、1N水酸化ナトリウムで中和
し、析出した結晶を濾取して、L-スレオ-3-(3,4-ジベン
ジルオキシフェニル) セリン 637mg(1.63mmol, 収率81
％) を得た。 (2) 保護基Ｒ1 、Ｒ2 の脱離 室温大気圧下に、L-スレオ-3-(3,4-ジベンジルオキシフ
ェニル) セリン 597mg(1.52mmol)、５％パラジウム−炭
素 10mg 、イソプロパノール5g、５％酢酸水5gからなる
混合物の水素還元を15時間行った。次いで反応混合物を
1N- 塩酸でpH 1に調整した後、濾過した。濾液を減圧下
に濃縮した後、1N- 水酸化ナトリウムで中和し、析出し
た結晶を濾取して、L-スレオ-3-(3,4-ジヒドロキシフェ
ニル) セリン 291mg(1.36mmol,収率91％) を得た。 L-スレオ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル) セリン の融
点：２２３℃ 旋光度： [α] D 20−３７．２ （Ｃ＝１，１N-塩酸）
【００４９】（実施例２５） オキサゾリン（２）から
の化合物（１）の製造 (1) 保護基Ｒ1 、Ｒ2 の脱離 室温大気圧下に、(4S,5R)-5-(3,4- ジベンジルオキシフ
ェニル)-2-フェニル-2- オキサゾリン-4- カルボン酸メ
チル 494mg(1.00 mmol) 、５％パラジウム−炭素 64mg
、イソプロパノール5gからなる混合物の水素還元を15
時間行った。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで処理し
て、(4S,5R)-5-(3,4- ジヒドロキシフェニル)-2-フェニ
ル-2- オキサゾリン-4- カルボン酸メチル 263mg(0.84
mmol, 収率84％) を得た。 (2) オキサゾリン環の開環及び保護基Ｒ3 の脱離 攪拌下に、1N- 塩酸5ml に(4S,5R)-5-(3,4- ジヒドロキ
シフェニル)-2-フェニル-2- オキサゾリン-4- カルボン
酸メチル 157mg(0.50 mmol) を加えて17時間還流した。
室温まで冷却した後、反応混合物をエーテルで洗浄し、
1N- 水酸化ナトリウムで中和し、析出した結晶を濾取し
て、L-スレオ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル) セリン 7
6mg (0.36 mmol, 収率71％) を得た。
の化合物（１）の製造 (1) 保護基Ｒ1 、Ｒ2 の脱離 室温大気圧下に、(4S,5R)-5-(3,4- ジベンジルオキシフ
ェニル)-2-フェニル-2- オキサゾリン-4- カルボン酸メ
チル 494mg(1.00 mmol) 、５％パラジウム−炭素 64mg
、イソプロパノール5gからなる混合物の水素還元を15
時間行った。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで処理し
て、(4S,5R)-5-(3,4- ジヒドロキシフェニル)-2-フェニ
ル-2- オキサゾリン-4- カルボン酸メチル 263mg(0.84
mmol, 収率84％) を得た。 (2) オキサゾリン環の開環及び保護基Ｒ3 の脱離 攪拌下に、1N- 塩酸5ml に(4S,5R)-5-(3,4- ジヒドロキ
シフェニル)-2-フェニル-2- オキサゾリン-4- カルボン
酸メチル 157mg(0.50 mmol) を加えて17時間還流した。
室温まで冷却した後、反応混合物をエーテルで洗浄し、
1N- 水酸化ナトリウムで中和し、析出した結晶を濾取し
て、L-スレオ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル) セリン 7
6mg (0.36 mmol, 収率71％) を得た。
【００５０】（実施例２６） オキサゾリン（２）から
の化合物（３）の製造 室温下に攪拌しながら、(4S,5R)-5-[3,4-(ジメチルメチ
レンジオキシ）フェニル]-2-フェニル-2- オキサゾリン
-4- カルボン酸メチル 500mg(1.41mmol)を2N-塩酸10ml
に加え、攪拌下に16時間還流した。室温まで冷却した
後、反応混合物を減圧下に濃縮し、1N- 水酸化ナトリウ
ム水溶液で中和し、析出した結晶を濾取して、L-スレオ
-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル) セリン 265mg(1.24mmo
l, 収率88％) を得た。
の化合物（３）の製造 室温下に攪拌しながら、(4S,5R)-5-[3,4-(ジメチルメチ
レンジオキシ）フェニル]-2-フェニル-2- オキサゾリン
-4- カルボン酸メチル 500mg(1.41mmol)を2N-塩酸10ml
に加え、攪拌下に16時間還流した。室温まで冷却した
後、反応混合物を減圧下に濃縮し、1N- 水酸化ナトリウ
ム水溶液で中和し、析出した結晶を濾取して、L-スレオ
-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル) セリン 265mg(1.24mmo
l, 収率88％) を得た。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成８年５月２１日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項２
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００４】すなわち、本発明は、一般式（１） （式中、Ｒ1 およびＲ2 は、それぞれ水酸基の保護基
を、Ｒ3 はカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ4 は置換
基を有していてもよいアルキル基または置換基を有して
いてもよいフェニル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示
し、ｎは０、１、２または３であり、＊印は不斉炭素で
あることを示す。）で示されるラセミまたは光学活性N-
アシルドーパ誘導体に、ハロゲンラジカル発生剤を反応
させるか、セリウム(IV)塩を反応させるか、または銅触
媒の共存下に過硫酸塩を反応させることを特徴とする一
般式（２） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｘ、ｎおよび＊印は
前記と同じ意味を有する。）で示されるラセミまたは光
学活性オキサゾリン類の製造法、かかるオキサゾリン類
のオキサゾリン環の開環、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 の脱
離、およびｎが１〜３の場合には更にＸの脱離を行うこ
とを特徴とする式（３） （式中、＊印は前記と同じ意味を有する。）で示される
ラセミまたは光学活性スレオＤＯＰＳの工業的に優れた
製造法およびラセミまたは光学活性オキサゾリン類
（２）を提供するものである。
を、Ｒ3 はカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ4 は置換
基を有していてもよいアルキル基または置換基を有して
いてもよいフェニル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示
し、ｎは０、１、２または３であり、＊印は不斉炭素で
あることを示す。）で示されるラセミまたは光学活性N-
アシルドーパ誘導体に、ハロゲンラジカル発生剤を反応
させるか、セリウム(IV)塩を反応させるか、または銅触
媒の共存下に過硫酸塩を反応させることを特徴とする一
般式（２） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｘ、ｎおよび＊印は
前記と同じ意味を有する。）で示されるラセミまたは光
学活性オキサゾリン類の製造法、かかるオキサゾリン類
のオキサゾリン環の開環、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 の脱
離、およびｎが１〜３の場合には更にＸの脱離を行うこ
とを特徴とする式（３） （式中、＊印は前記と同じ意味を有する。）で示される
ラセミまたは光学活性スレオＤＯＰＳの工業的に優れた
製造法およびラセミまたは光学活性オキサゾリン類
（２）を提供するものである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００８】本発明において、N-アシルＤＯＰＡ誘導体
（１）を、ハロゲンラジカル発生剤と反応させるか、セ
リウム(IV)塩と反応させるか、または銅触媒の存在下に
過硫酸塩と反応させて、ラセミまたは光学活性オキサゾ
リン類（２）を製造することができが、このオキサゾリ
ン類（２）は、ラセミまたは光学活性スレオＤＯＰＳ
（３）の製造のための極めて有用な中間体である。以下
に、この製造法について説明する。 N-アシルＤＯＰＡ誘導体（１）に、ハロゲンラジカル
発生剤を反応させる場合。 ハロゲンラジカル発生剤としては、N-ブロモスクシンイ
ミド、N-クロロスクシンイミド、臭素単体、塩素単体、
1,3-ジブロモ-5,5- ジメチルヒダントイン、臭素化メル
ドルム酸などが使用される。ハロゲンラジカル発生剤
は、N-アシルＤＯＰＡ誘導体（１）１モルに対して、通
常約1 モル〜約10モル、好ましくは約1 モル〜約2 モル
使用される。またハロゲンラジカルの発生を促進するた
めに、ハロゲンラジカル発生剤とともに遊離基形成剤を
使用することができる。かかる遊離基形成剤としては、
アゾビスイソブチロニトリル、2,2'- アゾビス-(2,4-ジ
メチルバレロニトリル）、2,2'- アゾビス-(4-メトキシ
-2,4- ジメチルバレロニトリル）などの有機アゾ化合
物、過酸化ベンゾイル、m-クロロ過安息香酸、tert- ブ
チルヒドロペルオキシドなどの有機過酸化物などが使用
される。遊離基形成剤は、N-アシルＤＯＰＡ誘導体
（１）１モルに対して、通常約0.0001モル〜約10モル、
好ましくは約0.001 モル〜約１モル使用される。
（１）を、ハロゲンラジカル発生剤と反応させるか、セ
リウム(IV)塩と反応させるか、または銅触媒の存在下に
過硫酸塩と反応させて、ラセミまたは光学活性オキサゾ
リン類（２）を製造することができが、このオキサゾリ
ン類（２）は、ラセミまたは光学活性スレオＤＯＰＳ
（３）の製造のための極めて有用な中間体である。以下
に、この製造法について説明する。 N-アシルＤＯＰＡ誘導体（１）に、ハロゲンラジカル
発生剤を反応させる場合。 ハロゲンラジカル発生剤としては、N-ブロモスクシンイ
ミド、N-クロロスクシンイミド、臭素単体、塩素単体、
1,3-ジブロモ-5,5- ジメチルヒダントイン、臭素化メル
ドルム酸などが使用される。ハロゲンラジカル発生剤
は、N-アシルＤＯＰＡ誘導体（１）１モルに対して、通
常約1 モル〜約10モル、好ましくは約1 モル〜約2 モル
使用される。またハロゲンラジカルの発生を促進するた
めに、ハロゲンラジカル発生剤とともに遊離基形成剤を
使用することができる。かかる遊離基形成剤としては、
アゾビスイソブチロニトリル、2,2'- アゾビス-(2,4-ジ
メチルバレロニトリル）、2,2'- アゾビス-(4-メトキシ
-2,4- ジメチルバレロニトリル）などの有機アゾ化合
物、過酸化ベンゾイル、m-クロロ過安息香酸、tert- ブ
チルヒドロペルオキシドなどの有機過酸化物などが使用
される。遊離基形成剤は、N-アシルＤＯＰＡ誘導体
（１）１モルに対して、通常約0.0001モル〜約10モル、
好ましくは約0.001 モル〜約１モル使用される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 227/12 Ｃ０７Ｃ 227/12 231/02 231/02 233/51 233/51 233/87 9547−4Ｈ 233/87 Ｃ０７Ｄ 263/16 Ｃ０７Ｄ 263/16 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００
Claims (10)
- 【請求項１】一般式（１） （式中、Ｒ1 およびＲ2 は、それぞれ水酸基の保護基
を、Ｒ3 はカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ4 は置換
基を有していてもよいアルキル基または置換基を有して
いてもよいフェニル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示
し、ｎは０、１、２または３であり、＊印は不斉炭素で
あることを示す。）で示されるラセミまたは光学活性N-
アシルドーパ誘導体に、ハロゲンラジカル発生剤を、セ
リウム(IV)塩を、または銅触媒の共存下に過硫酸塩を反
応させることを特徴とする一般式（２） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｘ、ｎおよび＊印は
前記と同じ意味を有する。）で示されるラセミまたは光
学活性オキサゾリン類の製造法。 - 【請求項２】前記一般式（１）で示されるラセミまたは
光学活性N-アシルドーパ誘導体に、ハロゲンラジカル発
生剤を、セリウム(IV)塩を、または銅触媒の共存下に過
硫酸塩を反応させて前記一般式（２）で示されるラセミ
または光学活性オキサゾリン類を製造し、次いで、該オ
キサゾリン類のオキサゾリン環の開環、Ｒ1 、Ｒ2 およ
びＲ3 の脱離、およびｎが１〜３の場合には更にＸの脱
離を行うことを特徴とする式（３） で示されるラセミまたは光学活性スレオ-3-(3,4-ジヒド
ロキシフェニル) セリンの製造法。 - 【請求項３】ハロゲンラジカル発生剤が、N-ブロモスク
シンイミド、N-クロロスクシンイミド、臭素単体、塩素
単体、1,3-ジブロモ-5,5- ジメチルヒダントインまたは
臭素化メルドルム酸である請求項１または２記載の製造
法。 - 【請求項４】遊離基形成剤の存在下にハロゲンラジカル
発生剤を反応させる請求項１または２記載の製造法。 - 【請求項５】遊離基形成剤が、有機アゾ化合物または有
機過酸化物である請求項４記載の製造法。 - 【請求項６】セリウム(IV)塩が、硝酸セリウム(IV)アン
モニウム、水酸化セリウム(IV)または硫酸セリウム(IV)
アンモニウムである請求項１または２記載の製造法。 - 【請求項７】過硫酸塩が、過硫酸ナトリウム、過硫酸カ
リウムまたは過硫酸アンモニウムであり、銅触媒が、塩
化銅(I) 、塩化銅(II)、酢酸銅、硫酸銅または水酸化銅
(II)である請求項１または２記載の製造法。 - 【請求項８】一般式（１）において、Ｒ1 およびＲ
2 が、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数７〜11のアラ
ルキル基、アリル基、あるいはＲ1 とＲ2 とが繋がっ
て、炭素数１〜３のアルキル基が置換していてもよいメ
チレン基または炭素数６〜10のアリール基が置換してい
てもよいメチレン基であり、Ｒ3 が、炭素数１〜６のア
ルキル基、炭素数７〜11のアラルキル基、アリル基また
は炭素数６〜10のアリール基であり、Ｒ4 が、炭素数１
〜６の低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アル
コキシ低級アルキル基、フェニル基、低級アルコキシフ
ェニル基、ハロフェニル基、低級アルキルフェニル基ま
たはニトロフェニル基、Ｘが、塩素、臭素またはヨウ素
である請求項１または２記載の製造法。 - 【請求項９】前記一般式（２）で示されるラセミまたは
光学活性オキサゾリン類。 - 【請求項１０】一般式（１） （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、ｎは０、１、２また
は３であり、Ｒ1 、Ｒ2は、ｎが１、２または３の場合
はそれぞれアルキル基、アラルキル基またはアリル基を
示すか、あるいはＲ1 、Ｒ2 が一緒になって、置換基を
有していてもよいメチレン基を示し、ｎが０の場合はそ
れぞれアラルキル基またはアリル基を示すか、あるいは
Ｒ1 、Ｒ2 が一緒になって、置換基を有していてもよい
メチレン基を示し、Ｒ3 はカルボキシル基の保護基を、
Ｒ4 は置換基を有していてもよいアルキル基または置換
基を有していてもよいフェニル基を示し、＊印は不斉炭
素であることを示す。）で示されるラセミまたは光学活
性N-アシルドーパ誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8123562A JPH0931038A (ja) | 1995-05-18 | 1996-05-17 | オキサゾリン類、その製造法およびそれを用いるスレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル） セリンの製造法 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7-119865 | 1995-05-18 | ||
| JP11986495 | 1995-05-18 | ||
| JP11986595 | 1995-05-18 | ||
| JP7-119864 | 1995-05-18 | ||
| JP8123562A JPH0931038A (ja) | 1995-05-18 | 1996-05-17 | オキサゾリン類、その製造法およびそれを用いるスレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル） セリンの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0931038A true JPH0931038A (ja) | 1997-02-04 |
Family
ID=27313925
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8123562A Pending JPH0931038A (ja) | 1995-05-18 | 1996-05-17 | オキサゾリン類、その製造法およびそれを用いるスレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル） セリンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0931038A (ja) |
-
1996
- 1996-05-17 JP JP8123562A patent/JPH0931038A/ja active Pending
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