JPH09301961A - オキサゾリドン化合物の製造法およびそれを用いるスレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル） セリンの製造法 - Google Patents
オキサゾリドン化合物の製造法およびそれを用いるスレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル） セリンの製造法Info
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- JPH09301961A JPH09301961A JP8123563A JP12356396A JPH09301961A JP H09301961 A JPH09301961 A JP H09301961A JP 8123563 A JP8123563 A JP 8123563A JP 12356396 A JP12356396 A JP 12356396A JP H09301961 A JPH09301961 A JP H09301961A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】スレオ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル) セリン
の製造法を提供すること。 【解決手段】化合物（１）（Ｒ1 、Ｒ2 は、水酸基の保
護基を、Ｒ3 はカルボン酸の保護基を、Ｘはハロゲン、
ｎは０、１、２、３）とハロゲンラジカル発生剤を反応
させるオキサゾリドン類（２）の製造法およびそれを用
いるスレオ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル) セリンの製
造法。
の製造法を提供すること。 【解決手段】化合物（１）（Ｒ1 、Ｒ2 は、水酸基の保
護基を、Ｒ3 はカルボン酸の保護基を、Ｘはハロゲン、
ｎは０、１、２、３）とハロゲンラジカル発生剤を反応
させるオキサゾリドン類（２）の製造法およびそれを用
いるスレオ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル) セリンの製
造法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、下記一般式（２）
で示されるラセミまたは光学活性オキサゾリドン類の製
造法およびそれを用いるラセミまたは光学活性スレオ-3
-(3,4-ジヒドロキシフェニル) セリンの製造法に関す
る。
で示されるラセミまたは光学活性オキサゾリドン類の製
造法およびそれを用いるラセミまたは光学活性スレオ-3
-(3,4-ジヒドロキシフェニル) セリンの製造法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】スレ
オ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル) セリン（以下、スレ
オＤＯＰＳと略す。）は、循環器系あるいは中枢神経系
に対して薬理活性を示し、末梢性起立性低血圧症剤、抗
うつ剤、パーキンソン病治療剤等としての用途が知られ
ており、アミノ酸類（１）から4-位にアセトキシ基を有
するオキサゾリドン誘導体（４）を経由して製造するこ
とが知られている（例えば特開平１−２２８９４６号公
報）。
オ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル) セリン（以下、スレ
オＤＯＰＳと略す。）は、循環器系あるいは中枢神経系
に対して薬理活性を示し、末梢性起立性低血圧症剤、抗
うつ剤、パーキンソン病治療剤等としての用途が知られ
ており、アミノ酸類（１）から4-位にアセトキシ基を有
するオキサゾリドン誘導体（４）を経由して製造するこ
とが知られている（例えば特開平１−２２８９４６号公
報）。
【０００３】
【０００４】しかしながら、中間体として、4-位にアセ
トキシメチル基を有するオキサゾリドン誘導体（５）を
経由する上記方法では、出発原料であるアミノ酸類
（１）のカルボン酸エステルを還元してアルコールにし
た後、アセチル化してアセトキシ体を得、次いでこれに
銅触媒下に過硫酸カリウムを反応させるという３段の反
応を経て中間体（５）を製造し、しかる後に、これを開
環、アセトキシ基由来のアルコールを酸化してカルボン
酸に誘導し、次いで保護基を脱離せしめるという３段、
つまりアミノ酸類（１）から計６段の反応を経て目的物
を製造するため工程が長く操作が煩雑になるという問題
点があった。
トキシメチル基を有するオキサゾリドン誘導体（５）を
経由する上記方法では、出発原料であるアミノ酸類
（１）のカルボン酸エステルを還元してアルコールにし
た後、アセチル化してアセトキシ体を得、次いでこれに
銅触媒下に過硫酸カリウムを反応させるという３段の反
応を経て中間体（５）を製造し、しかる後に、これを開
環、アセトキシ基由来のアルコールを酸化してカルボン
酸に誘導し、次いで保護基を脱離せしめるという３段、
つまりアミノ酸類（１）から計６段の反応を経て目的物
を製造するため工程が長く操作が煩雑になるという問題
点があった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、このよう
な問題点を解決するために、鋭意検討した結果、出発原
料であるアミノ酸類（１）にハロゲンラジカルを作用さ
せれば、オキサゾリドン類（２）が得られることを見出
し、本発明を完成した。
な問題点を解決するために、鋭意検討した結果、出発原
料であるアミノ酸類（１）にハロゲンラジカルを作用さ
せれば、オキサゾリドン類（２）が得られることを見出
し、本発明を完成した。
【０００６】すなわち本発明は、一般式（１） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 は、それぞれ水酸基の保護基を示
し、Ｒ3 は、カルボン酸の保護基を示し、Ｘはハロゲン
原子を示し、ｎは０〜３の整数を示し、＊印は不斉炭素
であることを示す。）で示されるラセミまたは光学活性
アミノ酸類に、ハロゲンラジカル発生剤を反応させる一
般式（２） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｘ、ｎおよび＊印は前記と
同じ意味を有する。）で示されるラセミまたは光学活性
オキサゾリドン類の製造法および該化合物（２）を開
環、脱保護およびｎが１〜３の場合には更にＸの脱離を
行う式（３） で示されるラセミまたは光学活性スレオ-3-(3,4-ジヒド
ロキシフェニル) セリンの製造法を提供するものであ
る。
し、Ｒ3 は、カルボン酸の保護基を示し、Ｘはハロゲン
原子を示し、ｎは０〜３の整数を示し、＊印は不斉炭素
であることを示す。）で示されるラセミまたは光学活性
アミノ酸類に、ハロゲンラジカル発生剤を反応させる一
般式（２） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｘ、ｎおよび＊印は前記と
同じ意味を有する。）で示されるラセミまたは光学活性
オキサゾリドン類の製造法および該化合物（２）を開
環、脱保護およびｎが１〜３の場合には更にＸの脱離を
行う式（３） で示されるラセミまたは光学活性スレオ-3-(3,4-ジヒド
ロキシフェニル) セリンの製造法を提供するものであ
る。
【０００７】
【発明の実施の形態】以下本発明について詳細に説明す
る。一般式（２）で示されるオキサゾリドン化合物にお
いて、Ｒ1 、 Ｒ2 はそれぞれ水酸基の保護基を示すもの
であるが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブ
チル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６のア
ルキル基、ベンジル基、ナフチルメチル基等の炭素数７
〜１１のアラルキル基、アリル基などが挙げられる。ま
たＲ1 とＲ2 は連結して環を形成していてもよく、例え
ばメチレン基、2-プロピリデン基、2-ブチレン基、シク
ロヘキシリデン基、ベンジリデン基、ナフチルメチレン
基等の炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６から１０の
アリール基等が置換していることもあるメチレン基等が
挙げられる。Ｒ3 はカルボン酸の保護基を示すが、例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチ
ル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基、ベン
ジル基、ナフチルメチル基等の炭素数７〜１１のアルア
ルキル基、アリル基、フェニル基、トリル基、ナフチル
基等のアリール基などの炭素数６〜１０のアリール基等
が挙げられる。Ｘはハロゲン原子を示すが、例えば塩
素、臭素、沃素等が挙げられる。
る。一般式（２）で示されるオキサゾリドン化合物にお
いて、Ｒ1 、 Ｒ2 はそれぞれ水酸基の保護基を示すもの
であるが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブ
チル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６のア
ルキル基、ベンジル基、ナフチルメチル基等の炭素数７
〜１１のアラルキル基、アリル基などが挙げられる。ま
たＲ1 とＲ2 は連結して環を形成していてもよく、例え
ばメチレン基、2-プロピリデン基、2-ブチレン基、シク
ロヘキシリデン基、ベンジリデン基、ナフチルメチレン
基等の炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６から１０の
アリール基等が置換していることもあるメチレン基等が
挙げられる。Ｒ3 はカルボン酸の保護基を示すが、例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチ
ル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基、ベン
ジル基、ナフチルメチル基等の炭素数７〜１１のアルア
ルキル基、アリル基、フェニル基、トリル基、ナフチル
基等のアリール基などの炭素数６〜１０のアリール基等
が挙げられる。Ｘはハロゲン原子を示すが、例えば塩
素、臭素、沃素等が挙げられる。
【０００８】係るオキサゾリドン化合物（２）の具体例
としては、例えば、５−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−２−オキサゾリドン−４−カルボン酸メチル、５
−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−オキサ
ゾリドン−４−カルボン酸メチル、５−（３，４−メチ
レンジオキシフェニル）−２−オキサゾリドン−４−カ
ルボン酸メチル、５−［３，４−（２−プロピリデンジ
オキシ）フェニル］−２−オキサゾリドン−４−カルボ
ン酸メチル、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２
−オキサゾリドン−４−カルボン酸ベンジル、５−
（３，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−オキサゾ
リドン−４−カルボン酸ベンジル、５−（３，４−メチ
レンジオキシフェニル）−２−オキサゾリドン−４−カ
ルボン酸ベンジル、５−［３，４−（２−プロピリデン
ジオキシ）フェニル］−２−オキサゾリドン−４−カル
ボン酸ベンジル、５−（２−クロロ−４，５−ジメトキ
シフェニル）−２−オキサゾリドン−４−カルボン酸メ
チル、５−（２−クロロ−４，５−ジベンジルオキシフ
ェニル）−２−オキサゾリドン−４−カルボン酸メチ
ル、５−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシフェ
ニル）−２−オキサゾリドン−４−カルボン酸メチル、
５−［２−クロロ−４，５−（２−プロピリデンジオキ
シ）フェニル］−２−オキサゾリドン−４−カルボン酸
メチル、５−（２−クロロ−４，５−ジメトキシフェニ
ル）−２−オキサゾリドン−４−カルボン酸ベンジル、
５−（２−クロロ−４，５−ジベンジルオキシフェニ
ル）−２−オキサゾリドン−４−カルボン酸ベンジル、
５−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシフェニ
ル）−２−オキサゾリドン−４−カルボン酸ベンジル、
５−［２−クロロ−４，５−（２−プロピリデンジオキ
シ）フェニル］−２−オキサゾリドン−４−カルボン酸
ベンジル、５−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェ
ニル）−２−オキサゾリドン−４−カルボン酸メチル、
５−（２−ブロモ−４，５−ジベンジルオキシフェニ
ル）−２−オキサゾリドン−４−カルボン酸メチル、５
−（２−ブロモ−４，５−メチレンジオキシフェニル）
−２−オキサゾリドン−４−カルボン酸メチル、５−
［２−ブロモ−４，５−（２−プロピリデンジオキシ）
フェニル］−２−オキサゾリドン−４−カルボン酸メチ
ル、５−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）
−２−オキサゾリドン−４−カルボン酸ベンジル、５−
（２−ブロモ−４，５−ジベンジルオキシフェニル）−
２−オキサゾリドン−４−カルボン酸ベンジル、５−
（２−ブロモ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−
２−オキサゾリドン−４−カルボン酸ベンジル、５−
［２−ブロモ−４，５−（２−プロピリデンジオキシ）
フェニル］−２−オキサゾリドン−４−カルボン酸ベン
ジル等が挙げられる。また、本発明に係るオキサゾリド
ン化合物（２）にはラセミ体と光学活性体が存在し、本
発明はこれらのラセミ体および光学活性体のいずれをも
含むものである。
としては、例えば、５−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−２−オキサゾリドン−４−カルボン酸メチル、５
−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−オキサ
ゾリドン−４−カルボン酸メチル、５−（３，４−メチ
レンジオキシフェニル）−２−オキサゾリドン−４−カ
ルボン酸メチル、５−［３，４−（２−プロピリデンジ
オキシ）フェニル］−２−オキサゾリドン−４−カルボ
ン酸メチル、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２
−オキサゾリドン−４−カルボン酸ベンジル、５−
（３，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−オキサゾ
リドン−４−カルボン酸ベンジル、５−（３，４−メチ
レンジオキシフェニル）−２−オキサゾリドン−４−カ
ルボン酸ベンジル、５−［３，４−（２−プロピリデン
ジオキシ）フェニル］−２−オキサゾリドン−４−カル
ボン酸ベンジル、５−（２−クロロ−４，５−ジメトキ
シフェニル）−２−オキサゾリドン−４−カルボン酸メ
チル、５−（２−クロロ−４，５−ジベンジルオキシフ
ェニル）−２−オキサゾリドン−４−カルボン酸メチ
ル、５−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシフェ
ニル）−２−オキサゾリドン−４−カルボン酸メチル、
５−［２−クロロ−４，５−（２−プロピリデンジオキ
シ）フェニル］−２−オキサゾリドン−４−カルボン酸
メチル、５−（２−クロロ−４，５−ジメトキシフェニ
ル）−２−オキサゾリドン−４−カルボン酸ベンジル、
５−（２−クロロ−４，５−ジベンジルオキシフェニ
ル）−２−オキサゾリドン−４−カルボン酸ベンジル、
５−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシフェニ
ル）−２−オキサゾリドン−４−カルボン酸ベンジル、
５−［２−クロロ−４，５−（２−プロピリデンジオキ
シ）フェニル］−２−オキサゾリドン−４−カルボン酸
ベンジル、５−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェ
ニル）−２−オキサゾリドン−４−カルボン酸メチル、
５−（２−ブロモ−４，５−ジベンジルオキシフェニ
ル）−２−オキサゾリドン−４−カルボン酸メチル、５
−（２−ブロモ−４，５−メチレンジオキシフェニル）
−２−オキサゾリドン−４−カルボン酸メチル、５−
［２−ブロモ−４，５−（２−プロピリデンジオキシ）
フェニル］−２−オキサゾリドン−４−カルボン酸メチ
ル、５−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）
−２−オキサゾリドン−４−カルボン酸ベンジル、５−
（２−ブロモ−４，５−ジベンジルオキシフェニル）−
２−オキサゾリドン−４−カルボン酸ベンジル、５−
（２−ブロモ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−
２−オキサゾリドン−４−カルボン酸ベンジル、５−
［２−ブロモ−４，５−（２−プロピリデンジオキシ）
フェニル］−２−オキサゾリドン−４−カルボン酸ベン
ジル等が挙げられる。また、本発明に係るオキサゾリド
ン化合物（２）にはラセミ体と光学活性体が存在し、本
発明はこれらのラセミ体および光学活性体のいずれをも
含むものである。
【０００９】本発明のラセミまたは光学活性オキサゾリ
ドン化合物（２）は、対応するアミノ酸類（１）にハロ
ゲンラジカル発生剤を反応させることにより、容易に製
造することができる。かかる、ハロゲンラジカル発生剤
としては、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスク
シンイミド、臭素単体、塩素単体等が挙げられる。その
使用量はアミノ酸類（１）に対して、通常、約１〜約１
０モル倍、好ましくは約１〜約２モル倍である。また、
ラジカルの発生を促進するために、遊離基形成剤を共存
させてもよい。ここで、遊離基形成剤としては、アゾビ
スイソブチロニトリル、2,2'- アゾビス-(2,4-ジメチル
バレロニトリル) 、2,2'- アゾビス-(4-メトキシ-2,4-
ジメチルバレロニトリル) 、過酸化ベンゾイル、m-クロ
ロ過安息香酸、t-ブチルヒドロペルオキシド等が挙げら
れる。その使用量はアミノ酸類（１）に対して、通常約
０．０００１〜約１モル倍、好ましくは約０．００１〜
約０．１モル倍である。
ドン化合物（２）は、対応するアミノ酸類（１）にハロ
ゲンラジカル発生剤を反応させることにより、容易に製
造することができる。かかる、ハロゲンラジカル発生剤
としては、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスク
シンイミド、臭素単体、塩素単体等が挙げられる。その
使用量はアミノ酸類（１）に対して、通常、約１〜約１
０モル倍、好ましくは約１〜約２モル倍である。また、
ラジカルの発生を促進するために、遊離基形成剤を共存
させてもよい。ここで、遊離基形成剤としては、アゾビ
スイソブチロニトリル、2,2'- アゾビス-(2,4-ジメチル
バレロニトリル) 、2,2'- アゾビス-(4-メトキシ-2,4-
ジメチルバレロニトリル) 、過酸化ベンゾイル、m-クロ
ロ過安息香酸、t-ブチルヒドロペルオキシド等が挙げら
れる。その使用量はアミノ酸類（１）に対して、通常約
０．０００１〜約１モル倍、好ましくは約０．００１〜
約０．１モル倍である。
【００１０】上記反応は、通常溶媒の存在下に実施され
るが、溶媒としては、反応に不活性なものであれば特に
限定されず、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四
塩化炭素、モノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素
類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸
エチル、酢酸メチル等のエステル類、アセトニトリル、
プロピオニトリル等のニトリル類、酢酸、プロパン酸等
の有機酸類、水、これらの混合物などが挙げられる。そ
の使用量は、アミノ酸類（１）に対して、通常約１〜約
50重量倍程度である。反応温度は、通常約−３０〜約１
５０℃、好ましくは約０〜約８０℃であり、反応時間は
特に制限されることはなく、原料化合物（１）の消失、
あるいは減少の停止を終点とすることができる。
るが、溶媒としては、反応に不活性なものであれば特に
限定されず、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四
塩化炭素、モノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素
類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸
エチル、酢酸メチル等のエステル類、アセトニトリル、
プロピオニトリル等のニトリル類、酢酸、プロパン酸等
の有機酸類、水、これらの混合物などが挙げられる。そ
の使用量は、アミノ酸類（１）に対して、通常約１〜約
50重量倍程度である。反応温度は、通常約−３０〜約１
５０℃、好ましくは約０〜約８０℃であり、反応時間は
特に制限されることはなく、原料化合物（１）の消失、
あるいは減少の停止を終点とすることができる。
【００１１】反応終了後、必要により、残存するラジカ
ル発生剤をハイポあるいはヒドロキノン等で失活させた
後、反応液を水中にあけ、有機層を分離あるいはトルエ
ン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタンの
ごとき通常の抽出溶媒によって抽出し、有機層を分液、
濃縮し、本発明のオキサゾリドン化合物（２）を得るこ
とができる。また必要により、カラムクロマトグラフィ
ーあるいは再結晶等通常の方法によって精製することも
できる。
ル発生剤をハイポあるいはヒドロキノン等で失活させた
後、反応液を水中にあけ、有機層を分離あるいはトルエ
ン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタンの
ごとき通常の抽出溶媒によって抽出し、有機層を分液、
濃縮し、本発明のオキサゾリドン化合物（２）を得るこ
とができる。また必要により、カラムクロマトグラフィ
ーあるいは再結晶等通常の方法によって精製することも
できる。
【００１２】このようにして得られたオキサゾリドン化
合物（２）は、開環、脱保護により、対応するラセミま
たは光学活性スレオＤＯＰＳに誘導できる。開環、脱保
護は公知の方法に従い、例えば、以下の方法で実施する
ことができるが、これに限定されるものではない。ま
た、開環と脱保護の順序は特に限定されず、同時に実施
してもよい。
合物（２）は、開環、脱保護により、対応するラセミま
たは光学活性スレオＤＯＰＳに誘導できる。開環、脱保
護は公知の方法に従い、例えば、以下の方法で実施する
ことができるが、これに限定されるものではない。ま
た、開環と脱保護の順序は特に限定されず、同時に実施
してもよい。
【００１３】まず開環反応について述べる。オキサゾリ
ドン部は、たとえば水、含水メタノール、含水エタノー
ル、含水アセトン等の適当な溶媒に混和し、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の塩基を作
用させることにより容易に加水分解され、対応するアミ
ノアルコールへと開環させることができる。
ドン部は、たとえば水、含水メタノール、含水エタノー
ル、含水アセトン等の適当な溶媒に混和し、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の塩基を作
用させることにより容易に加水分解され、対応するアミ
ノアルコールへと開環させることができる。
【００１４】次にＲ1 および／またはＲ2 の脱保護につ
いて述べる。Ｒ1 および／またはＲ 2 がアルキル基であ
る場合、およびＲ1 とＲ2 が連結したメチレン基である
場合には、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三フッ化
ホウ素等のルイス酸で処理することにより脱保護でき
る。Ｒ1 および／またはＲ2 がアラルキル基である場
合、およびＲ1 とＲ2 が連結し、アリール基で置換され
たメチレン基である場合には、パラジウム等の貴金属触
媒の存在下に水素化分解することにより脱保護できる。
さらにＲ1 とＲ2 を連結する炭素が２つのアルキル基で
置換された４級炭素である場合には、酸性条件下、加水
分解することにより脱保護できる。
いて述べる。Ｒ1 および／またはＲ 2 がアルキル基であ
る場合、およびＲ1 とＲ2 が連結したメチレン基である
場合には、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三フッ化
ホウ素等のルイス酸で処理することにより脱保護でき
る。Ｒ1 および／またはＲ2 がアラルキル基である場
合、およびＲ1 とＲ2 が連結し、アリール基で置換され
たメチレン基である場合には、パラジウム等の貴金属触
媒の存在下に水素化分解することにより脱保護できる。
さらにＲ1 とＲ2 を連結する炭素が２つのアルキル基で
置換された４級炭素である場合には、酸性条件下、加水
分解することにより脱保護できる。
【００１５】次にＲ3 の脱保護基について述べる。Ｒ3
がアルキル基である場合には、酸性条件下あるいは塩基
性条件下で加水分解することにより脱保護できる。Ｒ3
がアラルキル基である場合には、パラジウム等の貴金属
触媒の存在下に水素化分解することにより脱保護でき
る。 また、ｎが１〜３である場合には、パラジウム等
の貴金属触媒の存在下に水素化分解することにより、ハ
ロゲン原子を脱離させることができる。
がアルキル基である場合には、酸性条件下あるいは塩基
性条件下で加水分解することにより脱保護できる。Ｒ3
がアラルキル基である場合には、パラジウム等の貴金属
触媒の存在下に水素化分解することにより脱保護でき
る。 また、ｎが１〜３である場合には、パラジウム等
の貴金属触媒の存在下に水素化分解することにより、ハ
ロゲン原子を脱離させることができる。
【００１６】
【発明の効果】本発明のラセミまたは光学活性オキサゾ
リドン化合物（２）は、医薬中間体として有用であり、
例えば、対応するスレオＤＯＰＳ（３）に誘導し得る。
また、本発明の製造法によれば、アミノ酸類（１）から
オキサゾリドン化合物（２）を経ることにより、少ない
工程数でスレオＤＯＰＳを得ることができ、工業的製造
法として有利である。
リドン化合物（２）は、医薬中間体として有用であり、
例えば、対応するスレオＤＯＰＳ（３）に誘導し得る。
また、本発明の製造法によれば、アミノ酸類（１）から
オキサゾリドン化合物（２）を経ることにより、少ない
工程数でスレオＤＯＰＳを得ることができ、工業的製造
法として有利である。
【００１７】
【実施例】以下、実施例により本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。 〔参考例１〕氷冷攪拌下、(2S)-2-t- ブトキシカルボニ
ルアミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニル) プロパン酸メチ
ル1.7gと酢酸−アセトニトリル(1:1) 混合溶液50mlから
なる溶液に、10％次亜塩素酸ナトリウム水溶液3.72g を
１時間かけて滴下し、同温度で１時間攪拌を続けた。
原料の消失を確認後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え
て、過剰の次亜塩素酸ナトリウムを失活、減圧濃縮、残
渣に水、酢酸エチルを加えて抽出、有機層を飽和食塩水
で洗浄、乾燥、濃縮、シリカゲルクロマトグラフィーで
処理することにより、(2S)-2-t- ブトキシカルボニルア
ミノ-3-(2-クロロ-4,5- ジメトキシフェニル)-プロパン
酸メチル1.73g(収率93％) を得た。1 H-NMR (δ) : 1.39(s,9H)、3.00-3.11(m,1H) 、3.15-
3.27(m,1H) 、3.71(s,3H)、3.86(s,6H)、4.52-4.63(m,1
H) 、5.02-5.16(m,1H) 、6.66(s,1H)、6.82(s,1H)
が、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。 〔参考例１〕氷冷攪拌下、(2S)-2-t- ブトキシカルボニ
ルアミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニル) プロパン酸メチ
ル1.7gと酢酸−アセトニトリル(1:1) 混合溶液50mlから
なる溶液に、10％次亜塩素酸ナトリウム水溶液3.72g を
１時間かけて滴下し、同温度で１時間攪拌を続けた。
原料の消失を確認後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え
て、過剰の次亜塩素酸ナトリウムを失活、減圧濃縮、残
渣に水、酢酸エチルを加えて抽出、有機層を飽和食塩水
で洗浄、乾燥、濃縮、シリカゲルクロマトグラフィーで
処理することにより、(2S)-2-t- ブトキシカルボニルア
ミノ-3-(2-クロロ-4,5- ジメトキシフェニル)-プロパン
酸メチル1.73g(収率93％) を得た。1 H-NMR (δ) : 1.39(s,9H)、3.00-3.11(m,1H) 、3.15-
3.27(m,1H) 、3.71(s,3H)、3.86(s,6H)、4.52-4.63(m,1
H) 、5.02-5.16(m,1H) 、6.66(s,1H)、6.82(s,1H)
【００１８】〔実施例１〕室温、攪拌下、(2S)-2-t- ブ
トキシカルボニルアミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)
プロパン酸メチル100mg の四塩化炭素10ml混合液中に、
N-ブロモスクシンイミド63mgを加え、更に、2,2'- アゾ
ビス-(2,4-ジメチルバレロニトリル)7mgを加え、70℃に
昇温し、同温度で30分間攪拌を続けた。 室温まで冷却
後、反応マスを減圧濃縮し、残渣に水と酢酸エチルを加
え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラ
フィー処理することにより、(4S,5R)-5-(3,4- ジメトキ
シフェニル)-2-オキサゾリドン-4- カルボン酸メチル4
4.8mg( 収率54％) を得た。1 H-NMR (δ) : 3.84(s,3H)、3.89(s,6H)、4.15(d,1H,J=
5.2Hz)、5.95(d,1H,J=5.2Hz)、6.80-7.11(m,4H)
トキシカルボニルアミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)
プロパン酸メチル100mg の四塩化炭素10ml混合液中に、
N-ブロモスクシンイミド63mgを加え、更に、2,2'- アゾ
ビス-(2,4-ジメチルバレロニトリル)7mgを加え、70℃に
昇温し、同温度で30分間攪拌を続けた。 室温まで冷却
後、反応マスを減圧濃縮し、残渣に水と酢酸エチルを加
え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラ
フィー処理することにより、(4S,5R)-5-(3,4- ジメトキ
シフェニル)-2-オキサゾリドン-4- カルボン酸メチル4
4.8mg( 収率54％) を得た。1 H-NMR (δ) : 3.84(s,3H)、3.89(s,6H)、4.15(d,1H,J=
5.2Hz)、5.95(d,1H,J=5.2Hz)、6.80-7.11(m,4H)
【００１９】〔実施例２〕実施例１において、(2S)-2-t
- ブトキシカルボニルアミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニ
ル) プロパン酸メチルの代わりに、(2S)-2-t- ブトキシ
カルボニルアミノ-3-(2-クロロ-4,5- ジメトキシフェニ
ル) プロパン酸メチル110mg を用いる以外は、実施例１
に準拠して実施することにより、(4S,5R)-5-(2- クロロ
-4,5- ジメトキシフェニル) -2- オキサゾリドン-4- カ
ルボン酸メチル69.6mg（収率75% ）を得た。1 H-NMR (δ) : 3.84(s,3H)、3.88(s,6H)、4.13(d,1H,J=
5.0Hz)、5.94(d,1H,J=5.0Hz)、6.89(s,1H)、6.94(s,1
H)、7.01(s,1H)
- ブトキシカルボニルアミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニ
ル) プロパン酸メチルの代わりに、(2S)-2-t- ブトキシ
カルボニルアミノ-3-(2-クロロ-4,5- ジメトキシフェニ
ル) プロパン酸メチル110mg を用いる以外は、実施例１
に準拠して実施することにより、(4S,5R)-5-(2- クロロ
-4,5- ジメトキシフェニル) -2- オキサゾリドン-4- カ
ルボン酸メチル69.6mg（収率75% ）を得た。1 H-NMR (δ) : 3.84(s,3H)、3.88(s,6H)、4.13(d,1H,J=
5.0Hz)、5.94(d,1H,J=5.0Hz)、6.89(s,1H)、6.94(s,1
H)、7.01(s,1H)
【００２０】〔実施例３〕実施例１において、(2S)-2-t
- ブトキシカルボニルアミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニ
ル) プロパン酸メチルの代わりに、(2S)-2-t- ブトキシ
カルボニルアミノ-3-(3,4-ジベンジルオキシフェニル)
プロパン酸メチル145mg を用いる以外は、実施例１に準
拠して実施することにより、(4S,5R)-5-(3,4- ジベンジ
ルオキシフェニル)-2-オキサゾリドン-4- カルボン酸メ
チル55.0mg（収率43% ）を得た。1 H-NMR (δ) : 3.80(s,3H)、4.19(d,1H,J=5.3Hz)、5.15
(s,4H)、5.52(d,1H,J=5.3Hz)、6.38(brs,1H)、6.92-7.0
0(m,3H) 、7.29-7.45(m,10H)
- ブトキシカルボニルアミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニ
ル) プロパン酸メチルの代わりに、(2S)-2-t- ブトキシ
カルボニルアミノ-3-(3,4-ジベンジルオキシフェニル)
プロパン酸メチル145mg を用いる以外は、実施例１に準
拠して実施することにより、(4S,5R)-5-(3,4- ジベンジ
ルオキシフェニル)-2-オキサゾリドン-4- カルボン酸メ
チル55.0mg（収率43% ）を得た。1 H-NMR (δ) : 3.80(s,3H)、4.19(d,1H,J=5.3Hz)、5.15
(s,4H)、5.52(d,1H,J=5.3Hz)、6.38(brs,1H)、6.92-7.0
0(m,3H) 、7.29-7.45(m,10H)
【００２１】〔実施例４−（１）〕イソプロパノール５
ｇに５％パラジウム炭素128mg と(4S,5R)-5-(3,4- ジベ
ンジルオキシフェニル)-2-オキサゾリドン-4- カルボン
酸メチル867mg を加え、室温常圧下に水素化分解を実施
した。 反応マスを濾過、濾液を減圧濃縮した後、シリ
カゲルクロマトグラフィーで精製することにより、(4S,
5R)-5-(3,4- ヒドロキシフェニル)-2-オキサゾリドン-4
- カルボン酸メチル400mg （収率79% ）を得た。 FD-M
S 253 IR 3318, 3080, 1781, 1725 cm -1
ｇに５％パラジウム炭素128mg と(4S,5R)-5-(3,4- ジベ
ンジルオキシフェニル)-2-オキサゾリドン-4- カルボン
酸メチル867mg を加え、室温常圧下に水素化分解を実施
した。 反応マスを濾過、濾液を減圧濃縮した後、シリ
カゲルクロマトグラフィーで精製することにより、(4S,
5R)-5-(3,4- ヒドロキシフェニル)-2-オキサゾリドン-4
- カルボン酸メチル400mg （収率79% ）を得た。 FD-M
S 253 IR 3318, 3080, 1781, 1725 cm -1
【００２２】〔実施例４−（２）〕３％水酸化ナトリウ
ム−エタノール溶液10g に(4S,5R)-5-(3,4- ヒドロキシ
フェニル)-2-オキサゾリドン-4- カルボン酸メチル253m
g を加えて、40℃で３時間攪拌した。 次いで酢酸で中
和し、析出した結晶を濾取することにより、L-スレオ-3
-(3,4-ジヒドロキシフェニル) セリン115mg(収率54％)
を得た。 融点 ２２３℃ 旋光度［α］D 20−３７．２°（Ｃ＝１、１Ｎ−塩酸）
ム−エタノール溶液10g に(4S,5R)-5-(3,4- ヒドロキシ
フェニル)-2-オキサゾリドン-4- カルボン酸メチル253m
g を加えて、40℃で３時間攪拌した。 次いで酢酸で中
和し、析出した結晶を濾取することにより、L-スレオ-3
-(3,4-ジヒドロキシフェニル) セリン115mg(収率54％)
を得た。 融点 ２２３℃ 旋光度［α］D 20−３７．２°（Ｃ＝１、１Ｎ−塩酸）
【００２３】〔実施例５〕実施例２において、2,2'- ア
ゾビス-(2,4-ジメチルバレロニトリル) の代わりに、2,
2'- アゾビス-(4-メトキシ-2,4- ジメチルバレロニトリ
ル)8mgを用い、反応温度を４０℃とする以外は、実施例
２に準拠して実施することにより、(4S,5R)-5-(2- クロ
ロ-4,5- ジメトキシフェニル) -2- オキサゾリドン-4-
カルボン酸メチル75.2mg（収率81％）を得た。
ゾビス-(2,4-ジメチルバレロニトリル) の代わりに、2,
2'- アゾビス-(4-メトキシ-2,4- ジメチルバレロニトリ
ル)8mgを用い、反応温度を４０℃とする以外は、実施例
２に準拠して実施することにより、(4S,5R)-5-(2- クロ
ロ-4,5- ジメトキシフェニル) -2- オキサゾリドン-4-
カルボン酸メチル75.2mg（収率81％）を得た。
Claims (5)
- 【請求項１】一般式（１） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 は、それぞれ水酸基の保護基を示
し、Ｒ3 は、カルボン酸の保護基を示し、Ｘはハロゲン
原子を示し、ｎは０〜３の整数を示し、＊印は不斉炭素
であることを示す。）で示されるラセミまたは光学活性
アミノ酸類に、ハロゲンラジカル発生剤を反応させるこ
とを特徴とする、一般式（２） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｘ、ｎおよび＊印は前記と
同じ意味を有する。）で示されるラセミまたは光学活性
オキサゾリドン類の製造法。 - 【請求項２】ハロゲンラジカル発生剤が、Ｎ−ブロモス
クシンイミドまたは臭素単体である請求項１記載の製造
法。 - 【請求項３】遊離基形成剤を併用する請求項１または２
記載の製造法。 - 【請求項４】遊離基形成剤が、有機過酸化物または有機
アゾ化合物である請求項３記載の製造法。 - 【請求項５】前記一般式（２）で示されるラセミまたは
光学活性オキサゾリドン類を開環、脱保護およびｎが１
〜３の場合には更にＸの脱離を行うことを特徴とする式
（３） で示されるラセミまたは光学活性スレオ-3-(3,4-ジヒド
ロキシフェニル) セリンの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8123563A JPH09301961A (ja) | 1996-05-17 | 1996-05-17 | オキサゾリドン化合物の製造法およびそれを用いるスレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル） セリンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8123563A JPH09301961A (ja) | 1996-05-17 | 1996-05-17 | オキサゾリドン化合物の製造法およびそれを用いるスレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル） セリンの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09301961A true JPH09301961A (ja) | 1997-11-25 |
Family
ID=14863688
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8123563A Pending JPH09301961A (ja) | 1996-05-17 | 1996-05-17 | オキサゾリドン化合物の製造法およびそれを用いるスレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル） セリンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09301961A (ja) |
-
1996
- 1996-05-17 JP JP8123563A patent/JPH09301961A/ja active Pending
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